KR100420370B1 - 진해 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 테오브로민 및/또는 이의 염 및/또는 이의 착체를 임의의 그 밖의 공지된 활성 성분, 불활성 고체 또는 액체 담체, 첨가제 및 보조제와의 혼합물 형태로 사용하여 해소 증후군을 경감시키는데 적합한 약제 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 유효량의 테오브로민 및/또는 이의 염 및/또는 이의 착체를 그 밖의 공지된 활성 성분, 불활성 고체 또는 액체 담체, 첨가제 및 보조제와의 혼합물 형태로 투여하는 단계를 포함하여, 해소의 경감이 요망되는 상태에 있는 사람 또는 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

진해 조성물 {ANTITUSSIVE COMPOSITIONS}

세 개의 천연 메틸크산틴 알칼로이드, 즉, 하기 화학식(I)의 테오필린, 하기 화학식(II)의 카페인 및 하기 화학식(III)의 테오브로민은 차잎(테아 시넨시스(Thea sinensis)), 카카오 열매(테오브로마 카카오(Theobroma cacao)) 및 커피 열매(커피 아라비카(Coffea arabica))에서 발견되는 것으로 알려져 있다:

이들 식물은 광범위하게 소비되는 수가지 상품 및 음료의 원료이기 때문에 사람의 영양과 많은 관련성을 갖는다.

테오필린(theophilline) 및 테오브로민 이외의 차에서, 카페인은 주 알칼로이드이다. 커피에서, 카페인은 우세한 알칼로이드지만 초콜릿의 기본 재료인 초콜릿액 및 코코아 가루에서, 테오브로민은 주 알칼로이드지만 또한 약간의 카페인도 함유한다.

세 개의 천연 메틸크산틴(I, II, III)은 복합적 생물학적 효과를 갖지만, 화학적인 성질이 매우 유사함에도 불구하고, 효능의 강도 및 이들 효과의 연속성에 있어서 상당한 차이를 보인다.

문헌에서는 일반적으로 메틸크산틴의 광범위한 약리 효과가 두 개의 주된 분자 메카니즘으로부터 추론될 수 있는 것으로 인정되어 있다. 첫 번째는 고리형 누클레오티드 포스포디에스테라아제(PDE)의 비특이적 억제이고, 두 번째는 아데노신 수용체의 길항작용이다. 다수의 알킬크산틴이 연구되어 왔으며, 대체로 상기된 효과 둘 모두는, 상응하는 1,3-디알킬크산틴과 비교하여 크산틴 잔기의 N1 원자에 어떠한 치환체도 없는 경우나 N7 원자가 치환체를 함유하는 경우에 감소되는 것으로 알려져 있다.

N1 원자가 존재하지 않고 단지 N7 원자만이 일반 법칙에 따라서 이와 같이 치환되는 테오브로민의 경우에, 테오브로민의 활성은 카페인 또는 테오필린의 활성보다 약해야 한다. 사실상, PDE 억제 및 아데노신 길항작용과 관련하여 세 개의 천연 메틸크산틴의 활성 등급 순서는 테오필린>카페인>테오브로민 순이다.

메틸크산틴, 특히 테오필린이 생체내 및 생체외 둘 모두에서 상이한 형태의 평활근을 이완시킨다는 것은 매우 중요하고, 임상적으로 매우 관련성이 있는 특징이다. 기관지 평활근 이완 효과 및 테오필린의 그 밖의 우수한 치료 특성은 천식 치료에 광범위하게 사용된다. 테오브로민 및 카페인의 유사한 효과는 테오필린의 효과보다 훨씬 덜 현저하다.

카페인 및 테오필린 둘 모두는 강한 중추신경계(CNS) 자극 효과를 갖는다는 것은 차 및 카페인 함유 음료를 소비하는 다수의 대중에 의해 알려져 있으며 지지되고 있다. CNS에 대한 테오브로민의 효과는 카페인 또는 테오필린의 효과보다 약하다[참고: Mumford, G.K. et al., Psychopharmacology, 1994, 115:1].

카페인 및 테오필린 둘 모두 심근 및 심혈관계에 대해 강력하고 복합적인 효과를 갖는다. 이들 화합물은 두드러진 말초 혈관 팽창 효과를 갖지만, 이들은 또한 빈맥을 야기시킨다. 테오브로민은 훨씬 약한 심혈관 효과를 갖는다.

이뇨 효과는 이들 메틸크산틴(I, II, III), 특히 테오필린의 매우 특징이 되는 특성이다. 테오브로민은 테오필린 또는 카페인의 어느 것과 비교해도 약한 이뇨 효과만을 가질 뿐이다.

천연 메틸크산틴의 유용한 치료 효과에서의 차이는 부작용 및 독성효과에서 또한 발견될 수 있다. 테오필린의 좁은 치료 용량 범위로 인해, 과다 용량의 위험성은 높지만, 이러한 위험성은 카페인의 경우에는 보다 약하다. 테오브로민에 의해 야기되는 위험한 부작용의 위험은 테오필린 또는 카페인 중 어느 것과 비교해도 무시할 만한 수준이다[참고: Stavric, B., Fd. Chem. Toxic. 1988, 26:725].

천연 메틸크산틴, 특히 테오필린 및 카페인을 다루는 과학 문헌은 매우 광범위하다. 데이터는 수천의 과학 논문, 특허 명세서, 평론 및 이러한 주제와 관련된 책에서 발견될 수 있다. 이들 연구는 테오브로민의 불량한 생물학적 활성으로 인해 화합물이 어떠한 치료적 관련성도 갖지 않음을 시사한다. 상기 견해는 가장 널리 공지된 약리학 책 중의 하나에 의해 지지되어 있다.

"테오필린, 카페인 및 테오브로민은 치료적 관심의 공통적인 수가지 약리학적 작용을 공유한다. 이들은 평활근, 특히 기관지 근육을 이완시키고, 중추신경계(CNS)를 자극하고, 심근을 자극하고, 신장에 작용하여 이뇨를 생성시킨다. 테오트롬빈이 이들 약리 작용에 있어서 낮은 효능을 보이므로, 테오트롬빈은 치료의 장에서 거의 사라졌다."[참고: T.V., In: Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., p. 620, Pergamon Press, New York, 1990]. 테오브로민의 진해 효과에 대한 문헌은 어느 것도 발견되지 않았다.

상기 사실을 완전하게 이해하고서, 본 발명자들은 테오브로민(III)이 강하고 장기간 지속되는 진해 효과를 보인다는 예기치 않은 결과에 도달하게 되었다는 것은 매우 놀라운 것이었다. 테오브로민의 이러한 효과는 가장 널리 사용되는 진해성 모르핀 유도체 중의 하나인 코데인의 효과와 비교할 만하다.

테오브로민이 낮은 독성을 가지며 위험한 부작용을 전혀 갖지 않기 때문에, 테오브로민의 이러한 예기치 않은 유리한 진해 효과는 치료에 우수하게 사용될 수 있다. 본 발명자들은 모르핀으로 구성된 진해 화합물과는 대조적으로 테오브로민이 어떠한 호흡 저하 효과와도 무관하며, 더욱이 테오브로민이 진해 효과 이외에 어느 정도 유리한 폐기관 효과를 갖는다. 본 발명의 데이터에 따르면, 테오브로민은 분비성 약물인 브롬헥신과 유사하게 점막모양체 클리어런스(mucociliary clearance) 기능을 상당히 자극한다는 사실의 중요성을 강조한다.

문헌에 따르면, 테오필린은 기니아피그에 있어서 시트르산 스프레이 유도된 해소(cough)에 대한 약한 진해 활성을 갖는다. 이러한 약한 진해 활성은 테오필린의 용량을 증가시킴으로써 개선될 수 없는데, 그 이유는 해로운 부작용이 나타나기 때문이다[참고: Forsberg, K. et al., Respiration, 1992, 59:72]. 아미노필린(테오필린 에틸렌디아민)은 모든 시험된 용량에서 동일한 시험 모델에서 실제적으로 효과가 없다[참고: Franzone, J.S. et al., II Farmaco, Ed.Sc. 1981, 36:201].

유사한 진해 효과는 카페인 또는 테오브로민에 의해 입증되지 않았다. 본 발명자들은 기준 화합물로서 코데인-HCl을 사용하여 시트르산 스프레이 유도된 해소 모델에 대한 이들의 진해 활성을 조사하였다.

급성 진해 활성에 대한 실험은 체중이 250-300g인 하틀리 알비노(Hartley albino) 기니아피그(찰즈 리버(Charles River)) 암컷 또는 수컷에서 수행하였다. 타르도스(Tardos)의 방법은 약간 변경되어 적용되었다[참고: Tardos, L., Erdely, I., Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 1966, 16:617]. 스프레이는 투명한 챔버(6.7ℓ 용적)에 연결된 스프레이어에 의해 발생되었다. 0.16ℓ/초의 유속 및 0.5bar의 압력을 갖는 압축 공기가 스프레이를 생성시켰다. 증기는 일정한 공기 흐름에 의해 유도된 짧은 관을 통해 챔버내로 관통하였다. 동물은 개별적으로 투명한 챔버내로 정위되고 3분 동안 시트르산(증류수중에 용해된 15w/v% 시트르산) 에어로졸에 노출되었다. 해소의 수는 스프레이에 노출된 때부터 종료시까지 숙련된 관찰자에 의해 계수되었다. 동물의 해소는 복부의 강한 수축 후 동물의 개방된 입을 통해 강한 호기로서 정의되었다. 물질을 시험하기 위해서, 첫 번째 연구중에 3분 동안 6회 이상의 해소를 보인 동물만이 사용되었다. 선택된 동물은 연구된 크산틴 또는 0.1% 메틸셀룰로오스 중의 현탁액으로서 기준 코데인으로 일단 구강으로(처리군), 또는 0.1% 메틸셀룰로오스 단독(대조군)으로 처리되었다. 100g의 체중당 0.1ml 용적의 비히클이 적용되었다. 강한 시트르산 상해는 시험 물질 처리 1시간 후에 야기되었다. 진해 활성은 두 번째 자극과 첫 번째 자극 간의 해소의 수의 증가율(%)로서 계산되었다. 약물 처리된 군은 비히클 처리된 대조군과 비교되었다.

도 1에 도시된 바와 같이, 테오브로민 및 기준물질인 코데인은 단일 경구 처리 후 해소의 수를 용량 의존적으로 감소시켰다.

테오브로민의 진해 효과는 코데인의 효과만큼 강하였다. 테오브로민 및 코데인의 진해 효과는 각각 4mg/kg 용량 및 8mg/kg 용량에서 이미 상당하였다. 해소 수의 강한 증가(69.0±1.9%)는 64mg/kg 용량의 테오브로민으로 도달되었다. 동일 용량의 코데인은 해소의 수를 약간 더 적은 정도로(54.2±5.7%) 감소시켰다. 테오브로민 및 코데인의 계산된 ED₅₀값은 각각 37mg/kg 및 49mg/kg 이었다. 이와 대조적으로, 카페인은 2-16mg/kg의 용량 범위에서 진해 효과를 갖지 않는다. 보다 높은 용량(32 및 64mg/kg)에서, 카페인은 해소 수를 상당히 감소시켰지만(각각 17.5±3.7% 및 48.4±3.1%), 이들 용량은 화합물의 독성 용량에 가까워 카페인의 진해 효과는 치료에 관련성이 없다. 래트에서 세 가지 화합물의 급성 경구 독성은 다음과 같다(LD₅₀mg/kg): 카페인: 192; 테오브로민: 1265; 코데인: 427 [The Sigma-Aldrich Library of Chemical Safety Data, ed. Lenga R.E., Edition II., Sigma-Aldrich Corporation, USA, 1988]. 제시된 ED₅₀및 LD₅₀값으로부터, 계산된 테오브로민의 진해 치료 지수(LD₅₀/ED₅₀)는 34이고, 코데인의 지수는 8.7이다. 테오브로민의 진해 치료 지수가 코데인의 지수보다 대략 4배 높다.

테오브로민의 우수한 진해 효과가 수시간 동안 존재하는 것이 추가의 실험에 의해 밝혀졌다. 하틀리 기니아피그에 대한 32mg/kg의 경구 투여된 테오브로민의 진해 효과의 시간 의존성이 1시간 급성 실험에서 설명된 바와 같이 결정되었다. 도 2에 도시된 바와 같이, 테오브로민은 장기 지속되는 진해 활성을 갖는다.

32mg/kg 비경구 용량의 테오브로민 유도된 진해 효과의 시간에 따른 추이는 기니아피그에서 32mg/kg 경구 용량에서 또한 측정된 테오브로민의 혈장 수준의 시간에 따른 추이와 거의 평행하다(도 2 참조). 이들 두 개의 시간에 따른 추이 간의 이러한 밀접한 평행관계를 입증하는 것은 본 발명의 요지와 관련하여 매우 중요하며 유리하다. 약물의 경구 투여 후 짧은 시간내에 기대된 치료 효과에 도달하는 것은 중요한 특징이다. 최근의 사람 연구의 결과는 초콜릿 기재 테오브로민 제형이 등량의 테오브로민 용량을 사용한 경우에, 순수한 테오브로민 함유 캡슐과 비교하여 제형 둘 모두에서 테오브로민의 혈장 농도 및 장 흡수 속도 둘 모두를 현저하게 증가시켰음을 나타내었다. 테오브로민의 최대 혈장 수준이 캡슐을 투여한 지 3시간 후에 도달한 반면에, 초콜릿 기재 제형을 사용한 경우에 흡수는 매우 신속하게 이루어져 처리한 지 2시간 후에 최대 혈장 농도에 도달하였다[참고: Mumford, G.K. et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996, 51:319]. 기니아피그에서 처리한 지 4시간 후에 테오브로민 혈장 수준의 감소는 비교적 급격한 반면에 사람에서의 테오브로민 혈장 반감기는 연장됨(t_1/2=6.1-10시간)에 주목해야 한다[참조: Shively, C.A. et al., Clin. Pharmacol. Ther. 1985, 37:415]. 사람 혈장에서의 코데인의 반감기는 훨씬 짧다(2-4시간)[참고: Raisine T., Pasternak G., In: Goodman and Gilman's The pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., Mc Graw-Hill, New York, 1996, p.534].

테오브로민의 사람 혈장 수준 감소가 테오필린 또는 카페인보다 느리다는 것또한 언급될 만하다[참고: Birkett, D.J., Methylxanthine metabolism in man. In: Anti-asthma xanthines and adenosine, p. 235. Eds. Andersson K.E. and Persson C.G.A., Excerpta Medica, Amsterdam, 1985]. 기니아피그에서 테오브로민 혈장 수준과 이의 진해 효과 간의 밀접한 관계가 마찬가지로 사람에서의 장기간 지속되는 진해 효과를 명백하게 시사한다.

기니아피그에서 테오브로민, 이의 유리한 독물학적 프로파일 및 최소의 부작용의 용량-반응 곡선을 고려할 때, 테오브로민의 제안된 성인 진해 용량 범위는 200mg 내지 500mg이며, 하루에 2회 또는 3회 투여된다.

상기된 바와 같이, 테오브로민의 초콜릿 기재 제형은 캡슐 제형과 비교하여 사람에게 혈장 수준을 높게 도달하도록 도와주므로(Mumford,G.K. et al., Eur.J.Clin.Pharmacol. 1996, 51:319), 본 발명자들은 요구되는 진해 효과가 보통의 초콜릿을 단순히 섭취함으로써 달성될 수 있는 지의 여부를 조사하였다.

밀크 초콜릿에서부터 다크(dark) 초콜릿에 이르기까지 상이한 유형의 보통 초콜릿이 상이한 양의 테오브로민을 함유한다는 것은 공지되어 있다. 다크 초콜릿은 밀크 초콜릿보다 대략 세 배 더 많은 테오브로민을 함유한다. 특별한 다크 초콜릿 바(41g)(Harshey's Special Dark, New and Improved)는 185mg의 테오브로민 및 36mg의 카페인을 함유한다[참고: Mumford, G.K. et al., Eur.J.Clin.Pharmacol. 1996, 51:319]. 이것은 요구되는 진해 효과에 도달하기 위해 하루에 2-3회 이들 다크 초콜릿(41-123g) 바를 적어도 1-3개 섭취해야 한다는 것을 의미한다. 물론, 보다 적은 테오브로민을 함유하는 초콜릿의 경우는 보다 많은 초콜릿 바를 섭취해야 한다. 특히 장기간(장기간 투여) 동안 매우 많은 초콜릿을 섭취하는 것은 명백히 건강상의 이유로 인해 금기시된다. 특징적인 CNS 자극 및 그 밖의 약리학적인 효과를 야기시킬 수 있는 초콜릿의 카페인 함량은 보다 중요한 문제를 제기한다[참고: Mumford, G.K., et al., Psychopharmacology, 1994, 115:1].

보통의 코코아 제품(코코아 음료 및 코코아 함유 식품)에서 진해 용량의 테오브로민을 적용시키기를 원한다면, 이러한 상황은, 상이한 코코아 제품의 테오브로민 및 카페인 함량을 토대로 하여, 초콜릿의 경우에서와 같이 유사하다[참고: Zoumas, B.L., Methylxanthine composition and consumption patterns of cocoa and chocolate products, in: CAFFEINE, ed. Spiller, G., CRC Press, USA, 1997].

(카페인 및 테오필린 둘 모두의 진해 효과보다 우수한) 테오브로민의 강한 진해 효과의 분자 메카니즘은 공지되어 있지 않다. 앞서 주지된 바와 같이, 이러한 효과는 테오브로민의 그 밖의 모든 효과가 그 밖의 두 개의 천연 크산틴 유도체의 효과에 떨어지기 때문에 실제적으로 놀라운 것이다. 본 발명자들은 메틸크산틴의 수가지 복합적인 효과가 진해 효과에 중요한 역할을 한다고 제안한다. 테오브로민의 매우 우수한 진해 활성은 복합적인 다단계 효과로부터 아데노신 수용체(주로 A1) 길항 효과가 테오필린 또는 카페인의 어느 것보다 상당히 약하다는 사실에 의해 현저하게 야기된다. 일부 실험은 습관 형성 연구를 위해 수행되었다. 이들 실험의 목적은 약물의 반복(장기간) 투여 후 테오브로민의 진해 활성이 일정하게 유지되는 지의 여부를 조사하기 위한 것이었다. 동일한 방법이 상기 기재된 바와 같이 적용되었다. 선택된 하틀리 알비노 기니아피그는 0.1% 메틸셀룰로오스 중의 현탁액으로서 32mg/kg 테오브로민(처리군)으로 또는 메틸셀룰로오스 단독(대조군)으로 14일 동안 하루에 한번씩 처리되었다. 진해 효과는 1일, 7일 및 14일째에 시험되었다. 해소의 수는 지시된 날 처리 바로 전에 그리고 1시간 후에 계수되었다. 대조군(n=12)은 테오브로민 처리군(n=13)과 동일한 원안을 따랐다. 1일, 7일 및 14일째에 대조값으로 조정된 진해 효과는 각각 46.1±2.3%, 54.1±3.4% 및 49.0±4.9%였다. 기니아피그에서 테오브로민의 진해 효과는 심지어 높은 경구 용량(32mg/kg)으로 14일 동안 지속적으로 처리한 후에도 습관 형성에 의해 감소되지 않았다.

1주일 동안 다크 초콜릿(6mg/kg/일) 형태로 남성에게 투여된 테오브로민의 비교적 높은 일일 용량은 테오브로민의 대사 또는 이의 클리어런스 중 어떠한 것도 변경시키지 않았음을 주지해야 한다[참고: Shively, C.A., et al., Clin. Pharmacol. Ther. 1985, 37:415]. 테오브로민의 대사와 관련하여, 본 발명자들의 실험에 따르면, 테오브로민의 주 대사산물인 3-메틸크산틴이 협소한 용량 범위에서 약간의 진해 효과를 갖는다는 점에 주목해야 한다. 그러나, 높은 용량에서는 용량-활성 곡선은 무너진다. 호흡 기도의 주 방어 메카니즘인 점막모양체 클리어런스는 만성 기관지염에 의해 상당히 손상된다[참고: Dirksen, H., et al., Eur.J.Respir.Dis. 1987, 71(Suppl. 153):145]. 기관지염을 앓는 환자는 대부분 진해성 약물을 자주 사용하는 사람들이다. 코데인과 같은 통상의 오피오이드(opioide) 진해제는 호흡 인자를 손상시킬 뿐만 아니라 점막모양체 클리어런스에 감압 작용을 한다[참고: Melville, G.N., Iravani, J., Can.J.Physiol.Pharmacol. 1975, 53:1122]. 사람 및 생체외 동물 실험에서 테오필린이 상당한 점막모양체 클리어런스 개선 활성을 가짐을 주지해야 한다[참고: Wanner, A., Am.J.Med. 1985, 79(Suppl. 6A):16; Wagner, U., et al., Eur.J.Pharmaco., 1996, 298:265]. 본 연구의 목적은 (테오필린과 대조되는 바와 같이 코데인의 활성과 세기에 있어 유사한 강한 진해 활성을 갖는) 테오브로민이 토끼의 호흡 기도의 점막모양체 클리어런스에 영향을 미치는 지의 여부를 조사하기 위한 것이다. 점막모양체 클리어런스 활성의 테오브로민의 효과를 조사하기 위해, 아크테라쓰-투케르만(Achterrath-Tuckerman)의 방법이 사용되었다[참고: Achterrath-Tuckerman, U., et al., Lung, 1992, 170:201]. 공지된 분비성 제(agent)인 브롬헥신-HCl은 기준 물질로서 사용되었다.

이러한 모델은 흡입에 의한^99m테크네슘 표지된 동족체 적혈구 현탁액의 투여를 포함한다. 테오브로민 및 기준 물질인 브롬헥신은 표지된 적혈구의 표지된 적혈구의 흡입 30분 전에 정맥내로 투여되었다. 분무된 세포 현탁액의 마지막 흡입 후, 60분 동안 닫힌 흉부 상에 감마 카메라로 방사능이 측정되었다. 시간-활성 곡선이 발생되었으며 측정점에 맞추어졌다. 점막모양체 클리어런스 값은 단위 시간 당 제거율(%)로 방사성 마아커의 양으로서 제시되었다. 점막모양체 클리어런스 값의 증가는 점막모양체 활성이 이전의 약물 처리에 의해 증가되었는지를 수량적으로 나타내었다. 통계적인 평가를 위해, 약물 처리군은 학생의 시험을 사용하여 비히클 처리군과 비교되었다. 2, 4 및 8mg/kg 용량에서 정맥내 테오브로민은 점막모양체 클리어런스를 용량 의존적으로 증가시켰다. 가장 높은 주입 용량의 테오브로민(8mg/kg)은 클리어런스를 60%(p<0.05) 증가시키는 결과를 가져왔다. 20mg/kg 브롬헥신은 유사한 클리어런스를 유발시킬 수 있었다. 테오브로민은 본 발명의 앞서 언급된 연구에서 수립된 진해 용량-범위에서 토끼의 점막모양체 클리어런스 작용을 상당히 증가시켰다.

진해제는 일반적으로 해소-자극-해소의 악순환을 유발시키는 해로운 자극 해소를 중단시키기 위해 제공된다.

완전하거나 심지어 해소의 지나치게 강한 억제는 이로운 해소도 억제하기 때문에 바람직하지 않다는 것이 강조되어야 한다. 이상적인 진해성 약물이라면 해소의 빈도수를 감소시키고 덜 괴롭게 하지만 해소 반사작용은 손상되지 않은 채로 유지시킬 것이다, 즉, 이상적인 진해제는 해로운 해소를 억제할 수 있지만 유용한 해소를 손상시키지 않는다. 또한, 이상적인 진해제는 기관지확장제 활성을 가지며, 점막모양체 클리어런스 작용을 촉진시키며, 독성적인 부작용을 갖지 않는다. 테오브로민은 상기된 모든 요건을 충족시키는 것으로 보인다. 본 발명에 따르면, 테오브로민은 진해성 약물로서 상이한 질환의 치료에 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 분비 효과를 고려할 때, 단독으로 또는 조합하여 기도 질환(기관지염, 도관 등)의 약물치료에 특히 유용할 수 있다. 상기의 내용을 기초로 하여, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식(III)의 테오브로민 및/또는 이의 염 및/또는 이의 착체를 임의의 그 밖의 공지된 활성 성분, 불활성 고체 또는 액체 담체, 첨가제 및 보조제와의 혼합물 형태로 포함하는, 해소 증후군을 경감시키는데 적합한 약제 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 일면은 테오브로민 및/또는 이의 염 및/또는 이의 착체를 임의의 그 밖의 활성 성분, 불활성 고체 또는 액체 담체와의 혼합물 형태로 사용하여 해소 증후군을 경감시키는데 적합한 약제 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 유효량의 테오브로민 및/또는 이의 염 및/또는 이의 착체를 그 밖의 공지된 활성 성분, 적합한 불활성 고체 또는 액체 담체, 첨가제 및 보조제와의 혼합물 형태로 투여하는 단계를 포함하여, 해소의 경감이 요망되는 상태에 있는 사람 또는 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.

테오브로민 함유 약물 또는 준 약물을 제조하기 위해, 상이한 제형, 예를 들어 주사, 시럽, 당의정, 정제, 향정, 좌약, 캡슐, 및 리포솜과 같은 이들 모두의 지연형이 적합하다. 사람 흡광도 데이터를 기초로 하여, 초콜릿 기재 향정 및 당의정 제형, 특히 테오브로민 풍부 초콜릿 제품 및 리포솜이 유망하다. 바람직하게는, 테오브로민 및/또는 이의 염 및/또는 이의 착체가 부분적으로 또는 전체적으로 코코아 가루, 인스턴트 코코아 또는 초콜릿의 성분으로서 해소 증후군을 경감시키는데 적합한 약제 조성물을 제조하는데 사용된다. 본 발명에 따라 기재된 제형은 통상적인 약제학적 및 영양 기술을 사용함으로써 제조된다. 본 발명을 이용하기 위한 약물 제형의 테오브로민 함량은 0.1-99.9w/w%, 바람직하게는 1-30w/w%이다. 일일 용량은 환자의 연령 및 투여 경로에 따라서 10-3000mg이다.

본 발명은 진해제로서 테오브로민의 사용을 이들 실시예로 한정하지 않으면서 하기의 제형 실시예에 의해 지지된다.

본 발명은 진해제로서 하기 화학식(III)의 테오브로민 [3,7-디히드로-3,7-디메틸-1H-푸린-2,6-디온} 또는 이의 염 또는 이의 착체를 함유하는 진해 제형에 관한 것이다.

실시예 1. 정제

테오브로민 500g

옥수수 전분 130g

인산칼슘 209g

마그네슘 스테아레이트1.0g

840g

배합된 화합물을 공지된 방법 그 자체에 의해 과립화시키고, 840mg의 정제 1000 개를 압축시켰으며, 각각의 정제는 500mg의 활성 성분을 함유하였다.

실시예 2. 저류물(depot) 당의정 :

테오브로민 450g

카르복시-메틸-셀룰로오스 300g

스테아르산 20g

셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트30g

800g

활성 성분, 즉, 카르복시-메틸-셀룰로오스와 스테아르산을 배합시키고 200cm³에틸아세테이트-에탄올 중의 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 용액으로 과립화시키고 800mg의 정제를, 공지된 방법 자체에 의해 당을 함유하는 5% 폴리비닐 피롤리돈 수용액으로 압축 코팅시켰다. 모든 당의정은 450mg의 활성 성분을 함유하였다.

실시예 3. 캡슐:

테오브로민 350g

폴리-비닐-피롤리돈 200g

탈쿰 60g

마그네슘-스테아레이트 60g

나트륨-전분-글리콜레이트100g

770g

모든 성분을 배합시키고 공지된 방법에 의해 과립화시켰다. 1000 캡슐을 이러한 과립으로 충전시켜 캡슐을 함유하는 350mg의 활성 성분이 되게 하였다.

실시예 4. 좌약:

테오브로민 50g

아뎁스 솔리더스(Adeps solidus)150g

200g

아뎁스 솔리더스를 용융시키고 활성 성분을 그 안에서 교반시켰다. 이러한 현탁액을 100개의 냉각된 좌약 모울드에 부어 500mg의 활성 성분을 함유하는 좌약을 만들었다.

실시예 5. 시럽:

테오브로민 25g

카르복시-메틸-셀룰로오스 1g

사카로오스 30g

아로마 0.1g

착색제 0.01g

보존제 0.01g

증류수 전체 100g이 되게 함

40g의 증류수 및 사카로오스를 비등시켰다. 이것을 냉각시키고, 아로마, 착색제 및 팽창된 카르복시-메틸-셀룰로오스(10cm³증류수 + 1g 카르복시-메틸-셀룰로오스) 중에 현탁된 테오브로민을 혼합시키고 시럽을 증류수로 100g이 되게 하였다. 이러한 시럽 1g은 250mg의 활성 성분을 함유하였다.

실시예 6. 초콜릿 향정:

테오브로민 약 50g

코코아 가루 20g

사카로오스 20g

분유 5g

에틸-바닐린 0.01g

코코아 버터 전체 250g이 되게 함

코코아 가루의 테오브로민 함량을 고려하여 활성 성분을 측정하여 250g의 초콜릿 조성물 당 50g의 테오브로민이 되게 하였다. 150g의 코코아 버터를 융점보다 높은 온도에서 용융시키고, 코코아 가루, 사카로오스, 분유, 에틸-바닐린 및 활성 성분을 여기에 혼합시켰다. 이러한 현탁액을 용융된 코코아 버터로 최종적으로 250g에 되게 하였다. 이러한 혼합물을 냉각된 모울드에 부었다. 각각이 500mg의 테오브로민을 함유하는 100개의 캡슐 향정을 얻었다.

실시예 7. 리포솜:

테오브로민 살리실레이트 15g

포스포리폰(Phospholipon) 90H 30g

에틸 알코올 22.5g

정화수, USP 82.5g

제형 방법에 따라서 성분을 조합시켰다. 지질상의 온도를 포스포리피드의 전이 온도로 상승시키고 동일 온도에서 물을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 20분 동안 약 50RPM의 속도로 교반시키고 열을 제거하고 제조물이 25℃에 이를 때까지 계속해서 교반하였다.

Claims (14)

1. 치료적 유효량의 하기 화학식(III)의 테오브로민, 이의 염, 이의 착체 또는 이들의 혼합물을 불활성 고체 또는 액체 담체, 첨가제 및 보조제와의 혼합물 형태로 포함하는 진해성 약제 조성물:

   화학식(III)
2. 제 1항에 있어서, 주사, 시럽, 당의정, 정제, 향정, 좌약, 캡슐 형태 및 이들의 지연 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
3. 삭제
4. 삭제
5. 진해 유효량의 테오브로민, 이의 염, 이의 착체 또는 이들의 혼합물을 불활성 고체 또는 액체 담체, 첨가제 및 보조제의 혼합물 형태로 투여하여 동물을 치료하는 방법.
6. 제 5항에 있어서, 테오브로민, 이의 염, 이의 착체 또는 이들의 혼합물을 주사, 시럽, 당의정, 정제, 향정, 좌약, 캡슐의 형태 및 이들의 지연 형태로 사용함을 특징으로 하는 방법.
7. 삭제
8. 삭제
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 삭제
14. 제 2항에 있어서, 상기 지연 형태가 리포솜 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.