KR100406739B1 - 파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 수용성프로드럭 화합물, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약제조성물 - Google Patents
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Abstract
파클리탁셀 또는 이의 유도체를 포함하는 수용성 프로드럭 화합물에 관한 것으로서, 이 프로드럭 화합물은 수용성을 나타냄에 따라 우수한 생체 이용율을 나타낸다.
Description
[발명이 속하는 기술분야]
본 발명은 파클리탁셀(paclitaxel) 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 수용성 프로드럭 화합물, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약제 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 생체 이용률이 향상되고, 용해 보조제에 의한 부작용을 줄일 수 있는 파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 수용성 프로드럭, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
[종래기술]
파클리탁셀(탁솔(taxol)로 알려짐)은 주목나무의 수피로부터 얻어지는 천연물이고, 파클리탁셀의 유도체(예 도세탁셀)는 주목나무의 수피에서 유도되는 바카틴 III(baccatin III) 유도체로부터 합성하여 얻어지는 반합성 물질이다. 이러한 파클리탁셀 또는 이의 유도체는 하기 화학식 α의 디테르펜(diterpene) 구조를 갖는다.
[화학식 α]
상기 화학식 α에서,
R1이 C6H6, R2가 CH3CO이면, 파클리탁셀이고,
R1이 (CH3)3CO, R2가 H이면 도세탁셀이다.
이 파클리탁셀은 1967년 Wall과 Wani에 의해 처음으로 분리된 후 그 작용 메카니즘 등에 대한 연구가 광범위하게 진행되었으며, 강한 세포 독성과 항암 작용을 나타낸다는 것을 발견하여 1992년 미국 브리스톨-마이어 스퀴브사 (Bristol-Myers Squibb)에 의해 상업화되어 항암제로 사용되고 있다.
파클리탁셀은 기존 항암제와는 달리 유사 분열기의 암세포 분열을 억제함으로써 비교적 낮은 독성과 강력한 항암 작용으로 인하여 1990년대에 가장 널리 사용되는 항암제가 되었다. 이러한 파클리탁셀은 미국 식품의약국 (FDA)에 의해 1992년에 난소암, 1994년에 유방암에 탁월한 효능이 있음이 확인되어 사용이 허가된 이후, 1997년에는 카포시종양(Kaposi's sarcoma) 치료에도 사용이 허가되었다. 이 외에도 간암, 폐암, 류마티스성 관절염, 알츠하이머 등의 치료 목적으로 적응증이확대되고 있고 다른 여러 약물들과 복합 처방에 대한 임상시험이 다각도로 진행 중에 있어 수요는 크게 늘어날 전망이다.
파클리탁셀은 물에 난용성인 물질로서, 크로모퍼 이엘(cremophor-EL, polyoxyethylated castor oil) 또는 폴리소르베이트 등의 계면 활성제와 함께 투여되고 있다. 예를 들어, 현재 임상에 사용되고 있는 탁솔 주사제 (Taxol , Bristol-Myers Squibb)는 49.7 퍼센트 (v/v) 알코올 용액 1 밀리리터에 파클리탁셀 6 밀리그램과 계면활성제인 크레모퍼 이엘 527 밀리그램이 함유되어 있으며, 파클리탁셀 유도체인 도세탁셀을 제제화한 탁소테레 주사제는 (Taxotere , Rhone-Poulenc Rorer) 13 퍼센트 (w/w) 알코올 용액 1.83 밀리리터에 도세탁셀 20 밀리그램과 계면활성제인 폴리소르베이트 80이 0.5 밀리리터가 함유되어 있다.
이와 같이 일반적으로 파클리탁셀을 투여하기 위해서 사용되는 계면활성제인 크레모포 이엘 및 폴리소르베이트 성분은 일부 환자에게서 과민성 반응 (Lorence, W., et al,Agents and actions, 12, 64-80, 1982)의 심각한 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있다. 또한, 크레모포 이엘과 같은 식물성 기름을 사용함에 따라 생체 이용률이 낮을 뿐만 아니라 과민성 반응 (hypersensitive) 등의 부작용이 발생된다. 아울러, 주사제 개발에 알코올과 크로모퍼 이엘과 같은 점도가 매우 높은 물질(온도에 따라 고체인 물질)을 첨가하는 방법은 비경구적인 사용에 고려해야 할 사항이다. 또한 알코올과 같은 유기 용매의 사용은 주사 부위에서의 용혈 현상과 국소 자극의 문제점이 있다.
이러한 이유들로 인해서, 최근 임상 실험 결과에서 파클리탁셀(탁솔)의 경우신경병증(neuropathy), 근증(myopathy), 근육통(myalgia), 호중구감소증 (neutropenia) 등의 부작용이 나타났으며, 도세탁셀(탁소티어(Taxotere))의 경우에는 구내염(stomatitis), 부종(edema), 불쾌감(malaise) 등의 부작용이 나타났다.
따라서 이러한 부작용을 줄이고 생체 이용률을 높이기 위해 세계 각지에서 파클리탁셀을 포함하는 수용성 프로드럭(prodrug) 화합물을 개발하기 위한 노력이 광범위하게 진행되고 있다. 그중에서도 폴리에틸렌글리콜 (PEG)을 이용한 프로드럭 화합물의 개발은 과학자들의 깊은 관심의 대상이며 많은 연구가 진행되고 있다. 최근 Greenwald(Enzon, Inc.) 등은 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 이용하여 여러 가지 파클리탁셀 프로드럭을 합성하였으며(U.S. Pat. 5,614,549, 5,880,131, 5,965,566), Desai(Vivorx, Inc) 등) 또한 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 이용한 수용성 프로드럭(prodrug)을 합성한바 있다(U.P. Pat. 5,648,506). Chun Li(PG-TXL Company) 등은 파클리탁셀과 썩시닉 언하이드라이드(succinic anhydride)를 반응시켜 2'-썩시닐-파클리탁셀(2'-succinyl-paclitaxel)을 합성하고 여기에 메톡시폴리옥시에틸렌아민(methoxypolyoxyethylene amine)을 결합시켜 수용성 프로드럭을 합성한 바 있다(U.S. Pat. 5,977,163). 그러나 지금까지 합성된 이러한 화합물들은 제제화 하기에는 문제점이 있다. 파클리탁셀 프로드럭은 생체 내에서 가수분해효소에 의해 신속하게 가수분해되어 생리활성을 갖는 약물인 파클리탁셀로 전환되어야 한다. 그러나 이들이 합성한 파클리탁셀 프로드럭이 파클리탁셀로 전환되는 반감기(T1/2)는 랫드 플라즈마(Rat Plasma)에서 1-8시간으로 나타났으며, 제제화를 위해서는 반감기를 약 10분 이내로 줄일 필요가 있다.
본 발명의 목적은 생체 내에서 신속하게 가수분해되어 향상된 생체 이용률을 나타내는 파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 수용성 프로드럭 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 용해보조제에 의한 부작용이 거의 없는 파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 수용성 프로드럭 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 반감기가 짧아 제제화가 가능한 수용성 프로드럭 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 수용성 프로드럭 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 수용성 프로드럭 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 2'-모노메톡시 폴리에틸렌글리콜 5000-썩시닐옥시메틸옥시카보닐-파클리탁셀[2'-monomethoxy poly (ethylene glycol ) 5000-succinyloxymethyloxycarbonyl-paclitaxel]의 37 ℃ 랫드 플라즈마 (Rat Plasma)에서의 시간에 따른 가수분해 결과를 나타낸 그래프.
도 2는 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 2'-모노메톡시 폴리에틸렌글리콜 5000-썩시닐옥시메틸옥시카보닐-파클리탁셀[2'-monomethoxy poly (ethylene glycol ) 5000-succinyloxymethyloxycarbonyl-paclitaxel]의 37 ℃ 랫드플라즈마에서의 시간에 따른 가수 분해 결과를 나타낸 선형 그래프.
도 3은 본 발명의 실시예 6에 따라 제조된 7-모노메톡시 폴리에틸렌글리콜 5000-썩시닐옥시메틸옥시카보닐-파클리탁셀[7-monomethoxy poly (ethylene glycol) 5000-succinyloxymethyloxycarbonyl-paclitaxel]의 37 ℃ 랫드 플라즈마에서의 시간에 따른 가수 분해 결과를 나타낸 그래프.
도 4는 본 발명의 실시예 6에 따라 제조된 7-모노메톡시 폴리에틸렌글리콜5000-썩시닐옥시메틸옥시카보닐-파클리탁셀[7-monomethoxy poly (ethylene glycol) 5000-succinyloxymethyloxycarbonyl-paclitaxel]의 37 ℃ 랫드 플라즈마에서의 가수 분해 결과를 나타낸 선형 그래프.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 하기 화학식 1의 수용성 프로드럭 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R은 하기 화학식 a 또는 b이고,
[화학식 a]
OCH3
[화학식 b]
D는 파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 나타내며,
m은 1 내지 6의 정수이고, n은 10 내지 1,000의 정수이며,
X는 O, S 또는 NH를 나타내고,
R'는 H 또는 CH3을 나타낸다.)
본 발명은 또한 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 폴리에틸렌 글리콜 유도체 화합물과 반응시켜 파클리탁셀 및 이의 유도체의 잔기를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 수용성 프로드럭 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 2]
[화학식 3]
(상기 화학식 2 내지 3에서,
R은 하기 화학식 a 또는 b이고,
[화학식 a]
OCH3
[화학식 b]
D는 파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 나타내며,
m은 1 내지 6의 정수이고, n은 10 내지 1,000의 정수이며,
X는 O, S 또는 NH를 나타내고,
R'는 H 또는 CH3을 나타내고,
Y는 할로겐과 같은 적당한 이탈기이다.)
화학식 2의 화합물은 파클리탁셀 또는 이의 유도체와 하기 화학식 4의 화합물과 에스테르화 반응시켜 제조하거나, 또는 파클리탁셀 또는 이의 유도체와 실릴화제를 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하고, 이 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하고, 이 화학식 6의 화합물을 약산으로 탈보호 반응시켜 제조된다.
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
(상기 화학식 4 내지 6에서,
R1은 C6H6또는 (CH3)3CO이고,
R2는 CH3CO 또는 H이고,
Pt는 실릴 보호기이며,
D'은 상기 화학식 5의 화합물의 잔기이고,
R'은 H 또는 CH3이며,
Y는 할로겐과 같은 적당한 이탈기이다.)
본 발명은 또한 파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 상기 화학식 1의 수용성 프로드럭 화합물을 유효 성분으로 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명은 파클리탁셀 또는 이의 유도체를 포함하는 수용성 프로드럭 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 수용성 프로드럭 화합물은 파클리탁셀과 수용성 고분자 사이에 자발적으로 분해가 가능한 새로운 중간 결합체 (self-immolating linker)를 도입하고 여기에 수용성 고분자를 결합시켜 제조된 것으로서, 가수분해효소가 약물에 용이하게 접근할 수 있어서, 생체 내에서 빠르게 다시 생리활성을 갖는 파클리탁셀로 가수분해될 수 있는 프로드럭 화합물이다.
본 발명의 수용성 프로드럭 화합물은 하기 화학식 1로 표현된다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R은 하기 화학식 a 또는 b이고,
[화학식 a]
OCH3
[화학식 b]
D는 파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 나타내며, 예를 들어 도세탁셀의 잔기이고,
m은 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3의 정수이고,
n은 10 내지 1,000, 바람직하게는, 10 내지 460, 더욱 바람직하게는 40 내지 230의 정수이고,
X는 O, S 또는 NH를 나타내며,
R'는 H 또는 CH3을 나타낸다.
상기 화학식 1의 프로드럭 화합물은 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 폴리에틸렌 글리콜 화합물 유도체를 벤젠, 톨루엔 또는 클로로벤젠의 용매 하에서 반응시켜 제조된다. 이때, 화학식 3의 폴리에틸렌 글리콜 화합물 유도체는 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여, 1 내지 3 당량 사용하는 것이 적당하다. 상기 폴리에틸렌 글리콜 화합물 유도체의 사용량이 1 당량 미만일 경우에는 반응이 완결되지 않고, 3 당량을 초과하는 경우에는 원하지 않는 부반응이 발생될 수 있어 바람직하지 않다.
이 반응은 반응 가속화 촉매, 염기 및 양이온 캡쳐(capture) 존재 하에서 실시한다. 상기 반응 가속화 촉매로는 요오드 또는 요오드화 칼륨을 사용할 수 있으며, 그 사용량은 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 5 당량이 적당하다. 상기 염기로는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용할 수 있으며, 그 사용량은 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 5 당량이 적당하다. 또한, 상기 양이온 캡쳐로는 18-크라운-6 에테르와 같은 크라운 에테르를 사용할 수 있으며, 그 사용량은 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 0.3 내지 5 당량이 적당하다.
[화학식 2]
[화학식 3]
(상기 화학식 2 내지 3에서,
R은 하기 화학식 a 또는 b이고,
[화학식 a]
OCH3
[화학식 b]
(상기 화학식 2 내지 3에서,
R, D, m, n, X 및 R'은 상술한 정의와 동일하며, Y는 할로겐과 같은 적당한 이탈기이다)
상기 화학식 2의 화합물은 파클리탁셀 또는 이의 유도체와 하기 화학식 4의 카르보닐기를 갖는 화합물을 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로퓨란 또는 에틸 에테르의 용매 하에서 에스테르 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 카르보닐기를 갖는 화합물은 상기 파클리탁셀 또는 이의 유도체 1 당량에 대하여 1 내지 3 당량을 사용하는 것이 적당하다. 상기 카르보닐기를 갖는 화합물을 1 당량 미만으로 사용할 경우에는 반응이 완결되지 않고, 3 당량을 초과하여 사용할 경우에는 원하지 않는 부반응이 일어날 수 있다. 이 반응은 디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine), 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재 하에서 실시한다. 이때, 염기 사용량은 상기 파클리탁셀 또는 이의 유도체 1 당량에 대하여, 1 내지 3 당량을 사용하는 것이 적당하다. 이때, 파클리탁셀 또는 이의 유도체의 2' 위치의 OH에서 반응이 일어난다.
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
(상기 화학식 4 내지 6에서,
R1은 C6H6또는 (CH3)3CO이고,
R2는 CH3CO 또는 H이고,
Pt는 실릴 보호기이며,
D'은 상기 화학식 5의 화합물의 잔기이고,
R'은 H 또는 CH3이며,
Y는 할로겐과 같은 적당한 이탈기이다.)
(상기 화학식 4에서, R' 및 Y는 상술한 정의와 동일하다.)
또는, 화학식 2의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조될 수도 있다. 파클리탁셀 또는 이의 유도체를 실릴화제와 디클로로메탄과 같은 용매 하에서 반응시켜, 하기 화학식 5의 화합물을 제조한다.
상기 실릴화제는 파클리탁셀 또는 이의 유도체에서 2' 위치의 OH를 실릴기로 보호시키는 역할을 하며, 이러한 실릴화제로는 t-부틸 디메틸 실릴 클로라이드, 트리메틸 실릴 클로라이드, 트리메틸 실릴 시아나이드, 헥사 메틸 디실라진 또는 트리메틸실릴 디에틸 아민을 사용할 수 있다. 상기 실릴화제의 사용량은 상기 파클리탁셀 또는 이의 유도체 1 당량에 대하여 1 내지 3 당량 사용하는 것이 적당하다. 이 반응은 파클리탁셀 또는 이의 유도체를 용매에 첨가한 후, 이 용액에 실릴화제, 염기 및 용해보조제를 동시에 첨가하여 실시할 수 있다. 또는 염기를 용해보조제에 용해시킨 후, 이 용액과 실릴화제를 상기 파클리탁셀 또는 이의 유도체 용액에 첨가할 수도 있다. 상기 염기의 대표적인 예로는 이미다졸을 들 수 있으며, 상기용해보조제로는 N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아라이드 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 용매에 용해시킨 실릴화제 용액을 사용한다.
이어서, 화학식 5의 화합물과 상기 화학식 4의 카르보닐기를 갖는 화합물을 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 디클로라이드, 사염화탄소, 테트라히드로퓨란 또는 에틸 에테르의 용매 하에서 에스테르 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조한다. 이 공정에서, 디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine), 트리에틸아민 또는 피리딘을 더욱 첨가할 수도 있다. 이때, 파클리탁셀 또는 이의 유도체의 7 위치의 OH에서 반응이 일어난다.
화학식 6의 화합물을 아세토니트릴, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 디에틸에테르의 용매 하에서 HF, 시트르산(citric acid), 아세트산(acetic acid), 폴리스티렌 포름산(polystyrene formic acid), 포름산(formic acid), 테트라암모늄 플루오라이드(tetraammonium fluoride)의 약산으로 탈보호 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조한다. 약산은 0.1% 내지 10% 농도의 용액을 사용하며, 이때, 용매로는 아세토니트릴, 메틸알콜 또는 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다.
[화학식 5]
[화학식 6]
(상기 화학식 5 내지 6에서, R' 및 Y는 상술한 정의와 동일하며,
R1은 C6H6또는 (CH3)3CO이고,
R2는 CH3CO 또는 H이고,
Pt는 실릴 보호기이며,
D'은 상기 화학식 5의 화합물의 잔기이고,
할로겐과 같은 적당한 이탈기이다)
본 발명의 프로드럭 화합물은 생체 내에서 가수분해 효소에 의해 가수분해되어 활성 성분인 파클리탁셀로 가수분해된다. 본 발명의 프로드럭 화합물은 효소에 의해 가수분해될 때, 자발적으로 분해가 가능한 새로운 중간 결합체(self-immolating linker)가 도입되어 있어 생체 내에서 효소의 접근 시 파크리탁셀의 구조적 입체 장애를 줄여줌에 따라 빠르게 가수분해가 이루어지고, 2차적으로 새로운 중간 결합체(self-immolating linker)의 자발적인 분해가 신속하게 이루어져 파클리탁셀로의 전환이 신속하게 이루어진다.
본 발명의 프로드럭 화합물을 제조하기 위해서 사용된 폴리에틸렌글리콜 유도체에서 폴리에틸렌글리콜은 직선형이나 가지 형태의 중성 고분자로 다양한 분자량을 가지고 있으며, 유기 용매인 메틸렌크로라이드와 물에 잘 용해되는 물질로서,무독성이며, 미국 식품의약국(FDA)에 의해서 내복용으로 사용이 승인되어 있는 안전한 물질이다. 결과적으로 수용성 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 사용함에 따라 본 발명의 프로드럭 화합물은 물에 잘 용해될 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 프로드럭 화합물은 물에 매우 잘 용해되기 때문에(물에 대한 용해도 > 400 mg/ml), 이 화합물을 투여할 때 환자에 심각한 과민반응을 일으키는 요인이 되는 계면활성제와 유기용제를 사용하지 않아도 된다. 따라서, 현재 임상에 사용되고 있는 기존 제품(Taxol, Taxotere )에서 용해보조제인 계면활성제와 유기용제에 의해 발생되는 신경병증 (neuropathy), 근증 (myopathy), 근육통 (myalgia), 호중구 감소증 (neutropenia), 구내염 (stomatitis), 부종 (edema), 불쾌감 (malaise) 등의 부작용을 극복할 수 있다는 장점을 가지고 있다.
본 발명의 프로드럭 화합물은 유방암, 난소암, 폐암 및 카포시종양 (Kaposi's sarcoma) 치료 목적으로 사용되는 약제 조성물에서 유효 성분으로 사용될 수 있으며, 이 외에도 간암, 위암, 류마티스성 관절염, 알츠하이머 등의 치료 목적으로도 사용이 가능하다. 본 발명의 프로드럭 화합물을 유효 성분으로 포함하는 약제 조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더욱 포함할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 대표적인 실시예에 의하여 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
<실시예1> 2'-클로로메틸옥시카보닐 파클리탁셀 (2'-Chloromethyloxycarbony l paclitaxel)의 합성 (1)
파클리탁셀(1.0 g, 1.171 mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 10 ㎖에 녹였다.이 용액에 디이소프로필에틸아민(307.6 ㎕, 1.76 mmol)을 가해 준 다음 얼음 수조에서 반응 용액을 0℃로 냉각시켰다. 클로로메틸 클로로포메이트 (167.3 ㎕, 1.76 mmol)를 상기 반응 용액에 서서히 가해 주고 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 얻어진 반응 용액을 회전식 진공 증발기에서 감압 건조시킨 다음 에틸아세테이트/n-헥산에서 재결정하여 생성물 900 mg (81%)을 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.71 (s, 3H, 3'-H, OCOOCH 2 Cl), 5.48 (d, 1H,J=2.74 Hz, 2'-H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 152.64 (OCOOCH2Cl)
<실시예 2> 2'-모노메톡시폴리에틸렌글리콜 5000-썩시닐옥시메틸옥시카보닐-파클리탁셀 (2'-mPEG 5000-succinyloxymethyloxycarbonyl-paclitaxel)의 합성 (2)
2'-클로로메틸옥시카보닐 파클리탁셀 (250 mg, 0.264 mmol)을 무수 벤젠에 용해하였다. 이 용액에 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 5000-석시네이트 (1.32 g, 0.264 mmol), 요오드화 나트륨 (79.1 mg, 0.528 mmol), 탄산칼륨 (109.5 mg, 0.792 mmol), 18-크라운-6 에테르(34.9 mg, 0.132 mmol)을 가하고, 얻어진 혼합물을 20시간 동안 환류하였다. 얻어진 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고 무기물은 여과하여 거르고 여액은 감압 건조하였다. 잔류물을 메틸렌클로라이드/에테르에서 재결정하여 생성물 1.2 g (75.4%)을 얻었다. 미 반응물 모노메톡시폴리에틸렌글리콜은 분취용 고성능 크로마토그라프장치 (Prep. HPLC)에서 제거하였다. MS(MALDI/TOF)는 평균 분자량이 5,996인 반응물과 5,050인 출발물질의 모노메톡시폴리에틸렌 5000-석시네이트를 나타냈다. 질량차 (946)는 파클리탁셀 2'-클로로메틸 카본네이트기와 일치하였다. MS(MALDI/TOF) m/z 5996 (ave. M. Wt.); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.22-3.37 (m, mPEG), 5.77 (m, 2H, OCOOCH2O), 5.46 (s, 1H, 2'-H)
<실시예 3> 2'-(tert-부틸디메틸실릴)-파클리탁셀 [2'-(tert-Butyldimethyl silyl)- paclitaxel]의 합성 (3)
파클리탁셀 500 mg (0.586 mmol)을 무수 디클로로메탄 10 ml에 녹였다. 이 용액에tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 106.0mg (0.70mmole)와 이미다졸 71.8 mg(1.05 mmole)을N,N-디메틸포름아마이드 1 ml에 녹인 용액을 가한 후, 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 디클로로메탄 20 ml를 가하여 희석하고 5% 염산(HCl) 용액으로 2회, 물로 1회 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리하여 함유한 수분을 제거한 다음 감압 건조하여 생성물 540 mg (95%)을 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.10 (s, 3H, -CH3), 0.03 (s, 3H, -CH3), -0.02 (s, 3H, -CH3), -0.26 (s, 3H, -CH3)
<실시예 4> 2'-(tert-부틸디메틸실릴)-7-클로로메틸옥시카보닐-파클리탁셀 [2'- (tert-Butyldimethylsilyl)-7-chloromethyloxycarbonyl -paclitaxel]의 합성 (4)
2'-(tert-부틸디메틸실릴)-파클리탁셀 540 mg(0.558 mmol)을 무수 디클로로메탄 10 ml에 녹였다. 이 용액에 클로로메틸클로로포메이트 107.9 mg(0.837 mmol)을 가하였다. 여기에 피리딘 91.4 mg(1.116 mmol)을 서서히 적가한 다음, 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 디클로로메탄 20 ml를 가하여 희석하고 5% 염산(HCl) 용액과 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 처리하여 함유한 수분을 제거한 다음 감압 건조하여 생성물 572 mg (97%)을 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.98 (d, 1H,J=6.48 Hz), 5.70 (m, 1H), 5.51 (d, 1H,J=6.48 Hz), 0.00 (s, 3H, -CH3), -0.01 (s, 3H, -CH3), -0.03 (s, 3H, -CH3), -0.30 (s, 3H, -CH3)
<실시예 5> 7-클로로메틸옥시카보닐-파클리탁셀 (7-chloromethyloxycarb onyl- paclitaxel)의 합성 (5)
2'-(tert-부틸디메틸실릴)-7-클로로메틸옥시카보닐-파클리탁셀 572 mg (0.54 mmol)을 아세토니트릴 10 ml에 녹였다. 이 용액에 아세토니트릴에 녹아 있는 1% 불화 수소산 10 ml를 혼합하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 아세토니트릴을 감압 증류하여 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르 30 ml에 녹이고 포화 중탄산나트륨 용액 및 증류수로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 처리하여 함유한 수분을 제거한 후 감압 건조하여 생성물 456 mg(91%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.97 (d, 1H,J=6.47 Hz, OCOOCH 2 Cl), 5.51 (d, 1H,J=6.40 Hz, OCOOCH 2 Cl), 3.92 (d, 1H,J=6.77 Hz, 7-H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.83 (OCOOCH2Cl)
<실시예 6> 7-모노메톡시폴리에틸렌글리콜 5000-썩시닐옥시메틸옥시카보닐-파클리탁셀(7-mPEG 5000-succinyloxymethyloxycarbonyl- paclitaxel)의 합성 (6)
7-클로로메틸옥시카보닐-파클리탁셀 1g (1.057 mmol)을 무수 벤젠 100 ml에 녹였다. 이 용액에 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 5000-썩시네이트 5.285g(1.057 mmol), 요오드화 나트륨 475 mg (3.171 mmol), 탄산칼륨 262.8 mg (1.902 mmol), 18-크라운-6 에테르 195.5 mg (0.739 mmol)을 혼합하였다. 이 혼합물을 환류 하에서 36시간 동안 교반한 다음 벤젠을 감압 건조하여 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 50 ml에 용해하였다. 녹지 않은 물질은 여과하여 제거하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리하여 함유한 수분을 제거한후. 감압건조한 다음 이소프로필 알코올에서 재결정하여 고형물을 얻었다. 상기 고형물을 분취용 고성능크로마토그라프 장치 (Prep. HPLC)를 이용하여 순수한 생성물 433 mg (68%)을 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.39-3.38 (m, mPEG), 5.88 (d, 1H,J=5.85 Hz, OCOOCH 2 O), 5.71 (d, 1H,J=5.85 Hz, OCOOCH 2 O)
<실시예 7> 7-폴리에틸렌글리콜 6000-디(썩시닐옥시메틸옥시카보닐-파크리탁셀)(7-PEG 6000-di(succinyloxymethyloxycarbonyl -paclitaxel)의 합성 (7)
7-크로로메틸옥시카보닐-파클리탁셀 180 mg(0.19 mmol)을 무수 벤젠 20 ml에 녹였다. 이 용액에 폴리에틸렌글리콜 6000-디썩시네이트 570 mg(0.095 mmol), 요오드화 나트륨 34 mg(0.228 mmol), 탄산칼륨 79 mg(0.57 mmol), 18-크라운-6 에테르 27 mg (0.1 mmol)을 혼합하였다. 이 혼합물을 환류 하에서 18시간 동안 교반한다음 벤젠을 감압 건조하여 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 10 ml에 용해하였다. 녹지 않은 물질은 여과하여 제거하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리하여 함유한 수분을 제거한 후. 감압 건조한 다음 이소프로필 알콜에서 재결정하여 고형물을 얻었다. 얻은 고형물을 분취용 고성능 크로마토그라프 장치 (Prep. HPLC)를 이용하여 순수한 생성물 560 mg (42%)을 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.33-3.39 (m, PEG), 5.88 (d, 1H,J=5.79 Hz, OCOOCH2O), 5.71 (d, 1H,J=5.79 Hz, OCOOCH 2 O), 2.70 (m, 4H, COCH 2 CH 2 CO)
<실시예 8> 2'-모노메톡시폴리에틸렌글리콜 20000-썩시닐옥시 메틸옥시카보닐-파클리탁셀(2'-mPEG 20000-succinyloxymethyloxycarbonyl- paclitaxel)의 합성 (8)
2'-클로로메틸옥시카보닐 파클리탁셀(995mg, 1.050mmole)을 무수 벤젠 150ml에 용해하였다. 이 용액에 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 20000-석시네이트(11.1g, 1.1mmole), 요오드화 나트륨(472.mg, 3.149 mmole), 탄산칼륨(261mg, 1.888mmole), 18-크라운-6 에테르(396.5mg, 1.5mmole)을 가한 후 20시간 동안 환류 시켰다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고 무기물은 여과하여 거르고 여액은 감압 건조시켰다. 잔류물에 메틸렌클로라이드/에테르에서 재결정하였다. 분취용 고성능크로마토그라프 장치 (Prep. HPLC)를 이용하여 순수한 생성물 13.4mg (60.7%)을 얻었다;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.20-3.41 (m, mPEG), 5.77 (m, 2H, OCOOCH 2 O), 5.42(s, 1H, 2'-H)
<실시예 9> 2'-폴리에틸렌글리콜 20000-디(썩시닐옥시메틸옥시카보닐-파클리탁셀)(2'-PEG 20000-di(succinyloxymethyloxycarbonyl -paclitaxel)의 합성 (9)
2'-클로로메틸옥시카보닐 파클리탁셀 (995mg, 1.050mmole)을 무수 벤젠 150ml에 용해하였다. 이 용액에 폴리에틸렌 글리콜 20000-디석시네이트(5.5 g, 0.55 mmole), 요오드화 나트륨(472 mg, 3.149 mmole), 탄산칼륨(261mg, 1.888mmole), 18-크라운-6 에테르(396.5mg, 1.5mmole)을 가한 후 20시간 동안 환류 시켰다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고 무기물은 여과하여 거르고 여액은 감압 건조하였다. 잔류물을 메틸렌클로라이드/에테르에서 재결정하였다. 분취용 고성능크로마토그라프 장치(Prep. HPLC)를 이용하여 순수한 생성물 12.3g (53%)을 얻었다;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.23-3.45 (m, mPEG), 5.79 (m, 2H, OCOOCH 2 O), 5.50 (s, 1H, 2'-H)
<실시예 10> 7-모노메톡시폴리에틸렌글리콜 20000-썩시닐옥시메틸옥시카보닐 -파클리탁셀(7-mPEG 20000-succinyloxymethyloxycarbonyl -paclitaxel)의 합성 (10)
7-클로로메틸옥시카보닐 파클리탁셀 (995mg, 1.050mmole)을 무수 벤젠 150ml에 용해하였다. 이 용액에 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 20000-석시네이트(11.1g, 1.1 mmole), 요오드화 나트륨(472.mg, 3.149mmole), 탄산칼륨(261mg, 1.888mmole), 18-크라운-6 에테르(396.5mg, 1.5mmole)을 가한 후 20시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 상온까지 냉각하고 무기물은 여과하여 거르고 여액은 감압 건조하였다. 잔류물에 메틸렌클로라이드/에테르에서 재결정하였다. 분취용 고성능 크로마토그라프 장치(Prep. HPLC)를 이용하여 순수한 생성물 14.6g(66%)을 얻었다;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.21-3.37 (m, mPEG), 5.89 (d, 1H,J=5.78Hz, OCOOCH 2 O), 5.74 (d, 1H,J=5.78Hz, OCOOCH 2 O), 5.46 (s, 1H, 2'-H)
<실시예 11> 7-폴리에틸렌글리콜 20000-디(썩시닐옥시메틸옥시카보닐-파클리탁셀) (7-PEG 20000-di(succinyloxymethyloxycarbonyl -paclitaxel)의 합성 (11)
7-클로로메틸옥시카보닐 파클리탁셀 (995mg, 1.050mmole)을 무수 벤젠 150ml에 용해하였다. 이 용액에 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 20000-석시네이트(5.5 g, 0.55 mmole), 요오드화 나트륨(472.mg, 3.149mmole), 탄산칼륨(261mg, 1.888mmole ), 18-크라운-6 에테르(396.5mg, 1.5mmole)을 가한 후 20시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고 무기물은 여과하여 거르고 여액은 감압 건조하였다. 잔류물에 메틸렌클로라이드/에테르에서 재결정하였다. 분취용 고성능 크로마토그라프 장치(Prep. HPLC)를 이용하여 순수한 생성물 13.3g(57.5%)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.22-3.37 (m, mPEG), 5.91 (d, 1H,J=5.80Hz, OCOOCH 2 O), 5.74 (d, 1H,J=5.78Hz, OCOOCH 2 O), 5.46 (s, 1H, 2'-H)
<실시예 12> 7-모노메톡시폴리에틸렌글리콜 5000-썩시닐티오메틸옥시카보닐-파클리탁셀(7-mPEG5000-succinylthiomethyloxy carbonyl- paclitaxel)의 합성
7-클로로메틸옥시카보닐-파클리탁셀 (2g, 2.114mmole )을 무수 벤젠 100 ml에 용해하였다. 이 용액에 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 5000-썩시닐티오산(5.29g, 1.057mmole), 요오드화 나트륨(475 mg 3.171 mmol), 탄산칼륨(262.8mg, 1.902mmole ), 18-크라운-6 에테르(396.5mg, 1.5mmole)을 혼합하였다. 혼합물을 환류 하에서 36시간 동안 교반한 다음 벤젠을 감압 건조하여 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 50 ml에 용해하였다. 녹지 않은 물질은 여과하여 제거하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리하여 함유한 수분을 제거한 후. 감압건조한 다음 이소프로필 알콜에서 재결정하여 고형물을 얻었다. 얻은 고형물을 분취용 고성능크로마토그라프 장치(Prep. HPLC)를 이용하여 순수한 생성물 9.2g (72%)을 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.39-3.38 (m, mPEG), 5.98 (d, 1H,J=5.85Hz, OCOOCH 2 S), 5.81 (d, 1H,J=5.85Hz, OCOOCH 2 S), 5.44(s, 1H, 2'H)
1) 용해도 실험
증류수 1ml에 상기 실시예 2 및 6 내지 12의 방법으로 제조된 프로드럭 화합물을 첨가량을 증가시키면서 용해하여 Hazemeter(NHD-300A, Nippon denshoku IND.)를 측정하였다. 측정 결과 유동성이 있고 측정치가 0.5이하를 나타내는 프로드럭 화합물 첨가량을 용해도로 하였다. 그 결과를 하기 표 1에 기술하였다.
| 프로드럭 | 용해양 |
| 실시예 2 | 400㎎ 이상 |
| 실시예 6 | 400㎎ 이상 |
| 실시예 7 | 400㎎ 이상 |
| 실시예 8 | 400㎎ 이상 |
| 실시예 9 | 400㎎ 이상 |
| 실시예 10 | 400㎎ 이상 |
| 실시예 11 | 400㎎ 이상 |
| 실시예 12 | 400㎎ 이상 |
상기 표 2에 나타낸 것과 같이, 실시예 2, 6 내지 12의 프로드럭 화합물은 모두 물에 대한 용해도가 400mg 이상으로 매우 우수하게 나타났다.
2) 프로드럭의 가수분해 실험
랫드 플라즈마 10 ml를 37 ℃ 수조에서 미리 평형을 맞춘 다음 여기에 실시예 2 및 실시예 6에 따라 제조된 프로드럭 화합물(포함된 파클리탁셀의 양이 0.5mg에 해당하는 양으로 첨가)을 넣어 용해하였다. 시간별로 (0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 10분) 상기 용액을 100 ㎕씩 취하여 아세토니트릴 200 ㎕가 담긴 튜브에 넣어 혼합한 후 11,000 rpm에서 5분간 원심분리 한 뒤, 상층액 200 ㎕를 취하여 고성능 크로마토그라프 장치 (HPLC)로 분석하였다. 사람 플라즈마(Human plasma), 인산 완충액 및 증류수에서의 가수분해 실험은 랫드 플라즈마에서와 같은 방법으로 실시하였으며, 인산 완충액 및 증류수에서의 가수분해 실험 검체는 24시간 간격으로 채취하여 분석하였다. 완충액, 랫드 플라즈마, 사람 플라즈마 및 증류수에서의 가수분해 반감기를 측정하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| T½ 가수분해 | ||||
| PBS 완충액(pH 7.4) | 랫드 플라즈마(pH 7.3) | 사람 플라즈마(pH 6.8) | 증류수(pH 6.0) | |
| 실시예 2 | 28.6시간 | 1.12분 | 2.56분 | 232.8시간 |
| 실시예 6 | 26.7시간 | 0.94분 | 2.31분 | 201.5시간 |
상기 표 2에 나타낸 것과 같이, 실시예 2 및 6의 방법으로 제조된 프러드럭 화합물은 랫드 플라즈마 내에서는 2분 이내로 나타났으며, 또한 사람 플라즈마 내에서 약 3분정도의 매우 짧은 반감기를 갖는 것으로 나타났다. 반면에 인산완충액 (PBS buffer) 및 증류수에서의 비효소적인 가수분해속도는 각각 26시간 이상과 200시간 이상으로 나타났다.
상기 실시예 2 및 6의 방법으로 제조된 프로드럭 화합물의 시간에 따른 파클리탁셀로의 전환율을 알아보기 위하여, 시료에서 프로드럭의 농도와 파클리탁셀의 농도를 측정하여 그 결과를 도 1 및 도 3에 각각 나타내었다. 또한, 이 결과의 선형 그래프를 도 2 및 도 4에 각각 나타내었다. 도 1 내지 도 4에 나타낸 것과 같이, 실시예 2 및 6의 프로드럭 화합물은 약 2분 이내에 50% 이상 파클리탁셀로 전환되었으며, 10분 이내에 100% 파클리탁셀로 전환되었음을 알 수 있다.
본 발명의 프로드럭 화합물은 수용성을 나타냄에 따라 우수한 생체 이용율을 나타낸다.
Claims (12)
- 파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 하기 화학식 1의 수용성 프로드럭 화합물.[화학식 1](상기 화학식 1에서,R은 하기 화학식 a 또는 b이고,[화학식 a]OCH3[화학식 b]D는 파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 나타내며,m은 1 내지 6의 정수이고, n은 10 내지 1,000의 정수이며,X는 O, S 또는 NH를 나타내고,R'는 H 또는 CH3을 나타낸다.)
- 제 1 항에 있어서, 상기 파클리탁셀의 유도체가 도세탁셀인 수용성 프로드럭 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 m은 1 내지 3인 정수인 수용성 프로드럭 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 n은 10 내지 460인 정수인 것을 수용성 프로드럭 화합물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 n은 40 내지 230의 정수인 수용성 프로드럭 화합물.
- 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 폴리에틸렌 글리콜 유도체 화합물과 반응시키는공정을 포함하는 파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 수용성 프로드럭 화합물의 제조 방법.[화학식 1][화학식 2][화학식 3](상기 화학식 1 내지 3에서,R은 하기 화학식 a 또는 b이고,[화학식 a]OCH3[화학식 b]D는 파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 나타내며,m은 1 내지 6의 정수이고, n은 10 내지 1,000의 정수이며,X는 O, S 또는 NH를 나타내고,R'는 H 또는 CH3을 나타내고,Y는 할로겐과 같은 적당한 이탈기이다.)
- 제 6 항에 있어서, 화학식 2의 화합물은 파클리탁셀 또는 이의 유도체를 하기 화학식 4의 화합물과 에스테르 반응시켜 제조되는 것인 제조 방법.[화학식 4](상기 화학식 4에서,R'는 H 또는 CH3을 나타내고,Y는 할로겐과 같은 적당한 이탈기이다.)
- 제 6 항에 있어서, 화학식 2의 화합물은 파클리탁셀 또는 이의 유도체를 실릴화제와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하고;화학식 5의 화합물과 하기 화학식 4의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하고;제조된 화학식 6의 화합물을 약산으로 탈보호 반응시켜 제조되는 것인 제조 방법.[화학식 4][화학식 5][화학식 6](상기 화학식 4 내지 6에서,R1은 C6H6또는 (CH3)3CO이고,R2는 CH3CO 또는 H이고,Pt는 실릴 보호기이며,D'은 상기 화학식 5의 화합물의 잔기이고,R'은 H 또는 CH3이며,Y는 할로겐과 같은 적당한 이탈기이다)
- 제 6 항에 있어서, 상기 에스테르 반응은 염기 존재 하에서 실시하는 것인 제조 방법.
- 제 6 항에 있어서, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 공정은 반응 가속화 촉매, 염기 및 양이온 캡쳐 존재 하에서 실시하는 것인 제조 방법.
- 파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 하기 화학식 1의 수용성 프로드럭 화합물을 유효성분으로 포함하는 약제 조성물.[화학식 1](상기 화학식 1에서,R은 하기 화학식 a 또는 b이고,[화학식 a]OCH3[화학식 b]D는 파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 나타내며,m은 1 내지 6의 정수이고, n은 10 내지 1,000의 정수이며,X는 O, S 또는 NH를 나타내고,R'는 H 또는 CH3을 나타낸다.)
- 제 11 항에 있어서, 상기 파클리탁셀의 유도체가 도세탁셀인 약제 조성물.
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