KR100406627B1

KR100406627B1 - 17-데옥시코르티코스테로이드-21-[0]-카복실산에스테르,이의제조방법및이를함유하는약제

Info

Publication number: KR100406627B1
Application number: KR1019950030850A
Authority: KR
Inventors: 울리히슈타체; 한스-게오르크알페르만; 만프레트본
Original assignee: 훽스트 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1994-09-20
Filing date: 1995-09-20
Publication date: 2004-02-19
Anticipated expiration: 2015-09-20
Also published as: GR3032688T3; HUT72969A; NZ280038A; PT708111E; IL115331A0; CA2158610A1; NO305210B1; DE4433374A1; CZ242595A3; NO953695D0; NO953695L; CN1124250A; JP3902255B2; SI9500295A; AU3172895A; ATE188480T1; US5824670A; HU9502735D0; RU2161624C2; DE59507565D1

Abstract

본 발명은 다음 일반식(I)의 17-데옥시코르티코스테로이드-21-[O]-카복실산 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제에 관한 것이다.

상기식에서,

A, Y, Z, R(1) 및 R(2)는 명세서에서 정의한 바와 같다.

일반식(I)의 화합물은 매우 강력한 국부 및 국소 소염 작용을 나타내며, 소염 효능의 국부/전신 비가 매우 우수하며, 종종 이 비는, 구조적으로 관련된, 21-에스테르 잔기에 어떠한 아릴 또는 헤트아릴 그룹도 수반하지 않는 코르티코이드 21-에스테르 또는 에스테르화되지 않은, 즉 유리 21-하이드록실 그룹을 포함하는 유사한 17-데옥시코르티코이드의 비에 비해 매우 우수하다.

Description

17-데옥시코르티코스테로이드-21-[O]-카복실산 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제

본 발명은 다음 일반식(I)의 17-데옥시코르티코이드-21-카복실산 에스테르에 관한 것이다.

상기식에서,

A는 임의의 입체 배열 상태로 존재하는 CHOH 및 CHCl; CH₂; C=0 또는 9(11) 이중 결합이고,

Y는 수소, 불소 또는 염소이며,

Z는 수소, 불소 또는 메틸이고,

R(1)은 임의로 치환되거나 융합된 아릴 또는 헤트아릴이거나, 포화되거나, C₂에서 1회 불포화되거나, C₃에서 1회 이상 불포화되거나 또는 추가의 알킬 그룹에 의해 환식으로 측쇄화되거나 헤테로 원자 O, S 또는 N에 의해 치환되거나 삽입된 [(C₁-C₄)-알킬][여기서, 1, 2 위치는 포화되거나 불포화된 (1,2-이중 결합) 상태로 존재한다]이고,

R(2)는 수소, α -메틸 또는 β -메틸이다.

R(1)이 위에서 정의한 바와 동일하며,

A가 (β 배열 상태로 존재하는) CHOH이고,

Y가 F이며,

Z가 수소이고,

R(2)가 α -메틸인 일반식(I)의 17-데옥시코르티코이드-21-카복실산 에스테르가 바람직하다.

본 발명은 또한

(a) 일반식(II)의 화합물을 (a1) R(5)가 Cl, Br, -O[-CO-[(C₁-C₄)알킬]-R(1)],-O-C(O)CF₃또는 다른 활성 산 라디칼인 일반식(III)의 활성화 카복실산, 바람직하게는 할라이드 또는 무수물 또는 아졸라이드와 반응시키거나 또는 (a2) 탈수제(DCCI 등)의 존재하에 R(5)가 OH인 일반식(III)의 카복실산 자체와 반응시키거나,

(b) 일반식(II)의 화합물을 R(5)가 -[O^-Me⁺](여기서, Me⁺는 바람직하게는 알칼리 금속염 또는 트리알킬암모늄 염의 양이온이다)인 일반식(III)의 카복실산의 염, 바람직하게는 K 또는 Na 염 또는 트리알킬암모늄 염과 반응시켜, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서,

A, Y, Z, R(1) 및 R(2)는 위에서 정의한 바와 동일하며,

R(4)는 방법(a)에서는 OH이고, 방법(b)에서는 Br, I 또는 설폰산 아릴 에스테르 그룹 또는 설폰산 알킬 에스테르 그룹이다.

탄소원자 1과 탄소원자 2 사이의 점선은 이 결합이 단일 결합 또는 불포화 결합일 수 있음을 나타낸다.

아릴 및 헤트아릴 그룹으로 바람직한 것은 페닐, 나프틸, 바이페닐릴, 페닐옥시, 페닐티오, 벤조일, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 인돌릴, 크산톤옥시 및 플라보닐이다. 이러한 아릴 및 헤트아릴 그룹은 치환되지않거나 (포화 또는 불포화)(C₁-C₁₂)-알킬, F, Cl, Br, I, (포화 또는 불포화)(C₁-C₈)-알콕시(2개의 인접한 그룹은 또한 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수도 있다), NO₂, (C₁-C₄)-알킬티오, 페녹시, 벤조일 및 NR(6)R(7){여기서, R(6) 및 R(7)은 동일하거나 상이하며, 수소, (C₁-C₄)-알킬, (C₁-C₄)-아실, t-부틸옥시카보닐 또는 (CH₂)-CH₂Cl이다}로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 추가로, 아릴 및 헤트아릴 그룹의 치환체 중의 방향족 환은, 부분적으로, 치환되지 않거나 (C₁-C₄)-알킬, (C₁-C₄)-알콕시, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.

일반적으로는, 출발 화합물로서 요구되는, R(4)가 OH인 일반식(II)의 유리 21-하이드록실 그룹 함유 17-데옥시 스테로이드는 문헌에 공지되어 있다.

일반식(II)에서, R(4)가 Br, I, -OSO₂-아릴 또는 -OSO₂-알킬인 17-데옥시 스테로이드는 미합중국 특허 제4,377,575호에서와 유사하게 제조한다. 다음의 17-데옥시 코르티코스테로이드는 여기에 적합한 예들이다:

코르티코스테론(11β , 21-디하이드록시프레근-4-온-3,20-디온),

데옥시코르티코스테론(11-데옥시코르티코스테론),

16α -메틸-1(2)-데하이드로코르티코스테론,

6α-플루오로-16α -메틸-1(2)-데하이드로코르티코스테론(=플루오코르톨론),

9α-플루오로-16α -메틸-1(2)-데하이드로코르티코스테론(=데옥시메타손),

디플루코르톨론,

클로코르톨론,

16α -메틸-1(2), 9(11)-디-데하이드로코르티코스테론,

6α ,9α -디플루오로코르티코스테론,

9α -플루오로코르티코스테론,

6α -메틸코르티코스테론,

6α -플루오로코르티코스테론,

11α -하이드록시-1(2)-데하이드로-11-데옥시코르티코스테론,

6α ,16α -디메틸코르티코스테론,

11-데하이드로데옥시메타손.

반응짝으로서 사용되는, R(5)가 OH인 일반식(III)의 카복실산과 이의 활성화 유도체[예: R(5)가 Cl, Br 또는 I인 할라이드 또는 이의 무수물, 또는 R(5)가 이미다졸라이드 또는 트리아졸라이드인 이의 아졸라이드, 또는 R(5)가 (Me⁺O^-)-, 바람직하게는 (K⁺O^-)- 또는 (Na⁺O^-)-인 이의 염]는 일반적으로 공지되어 있으며, 경우에 따라 일반적인 제조방법에 의해 제조된다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는, R(5)가 OH인 일반식(III)의 카복실산의 예는 청구범위 앞의 명세서의 마지막 부분의 목록에 기재하였다.

본 발명의 범주에 포함되는 모든 카복실산은 이의 산 라디칼에 할로겐, 알킬, 알콕실, 아실, 티오알킬, 티오아실, 니트로, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 시아노, 옥시아실, 옥시아릴 등에 의해 임의로 치환되거나 또는 임의로 융합된 아릴 또는 헤트아릴 그룹을 함유한다. 아릴 및 헤트아릴 그룹은 본 발명의 필수 성분이다.

약리학적 분야에서 입증되고 있듯이, 이러한 유형의 17-데옥시코르티코이드-21-카복실산 에스테르(=21-아릴 에스테르 또는 21-헤트아릴 에스테르 유형)는, 특히, 소염 효과의 국소/전신비 면에서, 21-산 잔기에 아릴 또는 헤트아릴 그룹을 함유하지 않는, 구조적으로 관련된 코르티코이드 21-카복실산 에스테르 및/또는 에스테르화되지 않은 유리 21-하이드록시 그룹을 포함하는 17-데옥시코르티코이드에 비해 매우 우수한 효과를 나타낸다.

본 발명에 따르는 일반식(I)의 생성물의 제조방법에서 각각의 반응을 수행하는 것에 대한 상세한 설명을 아래에 기재한다.

공정(a)에 관해:

위에서 언급한 유형의 21-카복실산 에스테르를 제조하기 위하여 일반식(IV)의 카보닐 할라이드 또는 카복실 아졸라이드 또는 일반식(V)의 카복실산 무수물을 사용하는 것이 바람직하다.

상기식에서,

R(1) 및 (C₁-C₄)-알킬은 일반식(III)에서 정의한 바와 동일하다.

두가지 경우 모두에서, 기제가 되고 목록에 열거되어 있는 카복실산, 바람직하게는 카보닐 클로라이드, 카복실산 무수물, 카복실산 이미다졸라이드 및 카복실 트리아졸라이드를 사용할 수 있다.

일반식(IV)에서의 R(5)는, 예를 들어, -O-CO-CF₃과 같은 에스테르화용 카복실산 중의 카복실 그룹을 활성화시키는 다른 그룹, 또는 포스폰산 무수물 또는 포스핀산 무수물(예: 프로필포스폰산 무수물) 또는 폴리인산 무수물(PPA)로부터 제조할 수 있는 활성화 카복실산을 포함할 수 있다.

코르티코이드 17-알킬 카보네이트의 21-알콜 그룹으로 유기 카복실산을 완만하게 에스테르화시킬 수 있는 추가의 인 시약은 다음의 참고 문헌에 인용되거나 기재되어 있다[참조: Synth. Commun. 13, 471 ff (1983) 및 Synth. Commun. 14, 515 ff (1984)].

카보닐 할라이드 또는 카복실산 무수물을 사용하여 에스테르화시키기 위하여, 스테로이드 성분을 불활성 용매(예: 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 디글림과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔, 사이클로헥산, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 임의로 할로겐화된 탄화수소, 아세톤 또는 이러한 용매들의 혼합물)에 용해시킨다. 반응에서 생성된 하이드로할산을 제거하기 위하여 3급 염기(예: 피리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)를 1 내지 1000 몰 당량 첨가한다. 한편, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼슘과 같은 무기 염기도 산을 제거하는데 사용할 수 있다. 위에서 나열된 아실화제 중의 하나 1 내지 200몰 당량(바람직하게는, 1 내지 3몰 당량)을 임의로 위에서 나열한 용매 중의 하나에 용해시킨 다음, -40℃ 내지 사용된 용매의 비점 사이의 온도(바람직하게는, 0℃ 내지 25℃의 온도)에서 적가한다. 계속해서, 반응 혼합물을 -40℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도(바람직하게는, 0℃ 내지 25℃의 온도)에서 1 내지 120시간 동안 그대로 방치해둔다.

아실화제로서 카복실산 무수물을 사용하는 경우, 때때로 용매를 첨가하지 않는 것이 유리하다. 일반적으로는, 단지 유기 염기, 바람직하게는 피리딘을 임의로 과량 사용할 수 있는 산 무수물에 첨가하는 것으로 충분하다.

특히, 앞서 언급한 유형의 민감한(때때로 불안정한) 카복실산 유도체의 경우, 특히 페닐아세틸 클로라이드 또는 무수물 및 헤트아릴아세틸 클로라이드 및 무수물을 사용하는 경우, 유리 21-하이드록실 그룹을 포함하는 17-데옥시코르티코이드를 -10℃ 내지 +6℃(최대 20℃)에서 1 내지 4몰 당량의 당해 클로라이드 또는 무수물과, 바람직하게는, 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소 속에서 반응시키고, 1 내지 4몰 당량의 피리딘 염기(바람직하게는, 디메틸아미노피리딘)와 반응시킬 때, 제조상 매우 유리하고 반응의 선택성 면에서 큰 잇점이 있다.

이러한 상황하에서, 일반식(I)의 반응 생성물은 부산물의 양이 거의 무시할정도로 고순도로 수득되며, 특히 11-아실화 생성물[박막 크로마토그래피(TLC)로 반응 과정을 확인함]은 21-하이드록실 그룹의 전환에 대해 위치 선택성이 우수한 반응 생성물이다.

카보닐 클로라이드와의 반응의 경우, 무수 디옥산 또는 테트라하이드로푸란을 자주 유용하게 반응 혼합물에 첨가하는데, 즉, 벤조일 클로라이드의 경우, 디옥산/피리딘의 비가 대략 1:1이며, 추가로 반응을 가속화시키기 위해, 반응 혼합물을 종종 특히 입체 장애되거나 반응성이 약한 카보닐 클로라이드 또는 카복실 무수물의 경우에 약 60℃로 가열한다(TLC로 반응 과정을 확인함).

반응 생성물은 TLC를 사용하여 특성화시킬 수 있으며, 당해 반응 생성물은 R_f값이 약 0.6 내지 0.8이다. 일반적으로, 반응 생성물은 MS=m/z= ... (M+H⁺)(대개, FAB 스펙트럼)을 사용하여 질량 스펙트럼으로 특성화시키며, 단일동위원소 몰 질량을 각각의 경우에 대해 기록한다. 각각의 경우에 M+H⁺값을 총괄한다. 또한, IR 스펙트럼,¹H-NMR 스펙트럼 및 UV 스펙트럼도 특성화에 도움을 줄 수 있다.

후처리를 위해, 반응 혼합물을 물에 부으며, 경우에 따라 염화나트륨 및 중탄산나트륨을 첨가하여, 반응 생성물을 통상적으로 결정 형태로 석출시키는데, 종종 꽤 오랜 시간이 소요되어야 한다. 유성 또는 납성 반응 생성물은 적합한 추출제와 함께 진탕하면서 추출한 다음, 증발시킴으로써 농축시킨다. 필요한 경우, 반응 생성물은 재결정화 또는 크로마토그래피로 분별 또는 정제할 수 있다. 반응 생성물을 용해시키지 않거나 가능한 한 거의 용해시키지 않는 유기 용매(예: 디에틸 에테르 또는 사이클로헥산 또는 이들의 혼합물) 중에서 강력 온침시킬 경우 종종 반응 생성물이 추가로 충분히 정제된다.

카복실산 아졸라이드를 사용하는 경우, 에스테르화는 편의상 1단계(one-pot) 반응으로 수행한다. 이러한 경우에, 아릴아세트산 또는 헤트아릴아세트산, 또는 R(5)가 OH인 또 다른 일반식(III)의 카복실산을 무수 피리딘에 용해시키고, 바람직하게는 동몰량의 N,N-카보닐디이미다졸 또는 N,N-카보닐[1H-1,2,4-트리아졸]을 첨가하여, 0° 내지 20° 에서 상응하는 산 아졸라이드를 형성시킨다. 거의 동몰량의 일반식(II)의 코르티코이드 17-알킬 카보네이트[R(5)=OH]와 촉매량의 염기, 바람직하게는 수소화나트륨 또는 나트륨 이미다졸라이드를 첨가한 후, 혼합물을 0° 내지 40℃(특히, 20℃)에서 피리딘 중에서 교반시킨 다음, 일반적인 방법으로 후처리한다.

그러나, N,N'-카보닐아졸라이드와 카복실산을 동몰량 사용하여 무수 테트라하이드로푸란 중에서 예비제조된 다음 분리된 카복실산 아졸라이드는 용매(예: 피리딘, 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란)에 용해된 스테로이드에 첨가할 수 있으며, 다음 공정은 위에서 기재한 바와 같다[참조: Chem. Ber. 95, pp. 1284 ff. (1962)].

포스폰산 무수물 또는 포스핀산 무수물을 사용하여 에스테르화시키는 경우, 무수 피리딘 중의 동몰량의 카복실산과 코르티코이드 21-알콜을 20 내지 60℃에서 메틸렌 클로라이드 중에서 50% 농도의 프로판인산 무수물에 첨가하며, 산 포착제로서 4-디메틸아미노피리딘도 첨가하고, 통상의 방법으로 후처리한다(빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 5% KHSO₄로 세척하고, 증류 및 결정화시킨다). 또한, 폴리인산 무수물(PPA)은 포스폰산 무수물 대신에 사용할 수 있다.

R(5)가 OH인 일반식(III)의 카복실산 또는 목록에 나열된 카복실산에 적용할 수 있는 추가의 유용한 에스테르화 공정은 카보디이미드, 바람직하게는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCCI)와 같은 탈수제를 사용하는, R(4)가 OH인 일반식(II)의 17-데옥시코르티코이드의 직접 반응이다. 몇몇 경우에 있어서는, DCCI 대신에 탈수제로서 "분자체"를 사용할 수도 있다.

에스테르화는 촉매적으로 가속화되거나(특히 유리하게는, 할로겐화 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 또는 디메틸포름아미드 중의) 산(예: 황산, 인산, 염산, 디페닐인산 또는 p-톨루엔 설폰산) 또는 이의 피리디늄 염, 또는 유기 염기(예: 디메틸아미노피리딘)의 첨가에 의해 최적화되며, 특히 민감하거나 또는 반응하기가 어려운 카복실산(예: 인돌릴아세트산, 피롤카복실산, 아릴아세트산 및 헤트아릴아세트산 유형 등)의 경우에 매우 유용하다. 이와 관련하여, 사용된 17-데옥시코르티코이드의 2급 11-하이드록실 그룹이, 때때로 상응하는 산 할라이드를 사용한 에스테르화의 경우 관찰되는 바와 같이, 일반적으로 일제히 에스테르화가 일어나지 않는 것은 놀라운 일이다.

특정 공정에서, 황산의 피리디늄 염의 촉매량을 무수 피리딘 중의 R(4)가 OH인 일반식(II)의 17-데옥시코르티코이드-21-알콜 1몰 당량과 R(5)가 OH인일반식(III)의 카복실산 1 내지 4몰 당량, 특히 2몰 당량과의 용액에 첨가한 다음, 20분 후에 디사이클로헥실카보디이미드를 1 내지 4몰 당량, 특히 1 내지 2몰 당량 첨가한다. 혼합물을, TLC로 샘플을 조사한 결과 출발 물질인 카복실산이 소멸되고, 단지 목적하는 물질인 일반식(I)의 17-데옥시코르티코이드-21-카복실산 에스테르만이 존재할 때 까지 0° 내지 50℃, 바람직하게는 20℃에서 교반시킨다. 형성된 디사이클로헥실우레아를 여과하고, 여액을 편의상 물에 부은 후, 이를 여과하거나(이 경우에는 결정이 형성됨) 경사(이 경우에는 유성 또는 납성 침전이 형성됨)시키고, 물로 세척하고(필요한 경우, 특히 디클로로메탄과 같은 추출제로 추출할 수 있다), 건조시킨 다음, 보통 재결정화시키며, 또는 필요에 따라 반응 생성물을 바람직하게는 실리카 겔 상에서 일반적인 크로마토그래피로 정제한다.

특정 경우 피리딘 대신에, 기타 불활성 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메틸렌 클로라이드 또는 디메틸포름아미드)에 편의상 3급 염기(예: 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘)를 첨가한 것을 사용할 수도 있다. 탈수제로 분자체를 사용하는 경우에는 후자의 용매가 더 바람직하다.

이에 추가로, 하기의 공정은 민감한 아릴아세트산 및 헤트아릴아세트산으로 에스테르화시키는 경우의 유용함을 증명하고 있다. 카복실산 1당량을 무수 디클로로메탄에 0℃에서 용해시킨 것과 DCCI 1당량, 4-N,N'-디메틸아미노피리딘 0.2당량 및 17-데옥시코르티코스테로이드-21-알콜 1당량 용액을 무수 디클로로메탄에 용해시킨 것을 연속해서 첨가하고 혼합물을 18 내지 48시간 동안 20℃에서 교반시킨다. 일반적인 후처리 후, 목적하는 일반식(I)의 에스테르를 순수한 형태로 수득할 수있다. DCCI 대신에 분자체를 사용할 수도 있다.

추가의 에스테르화 방법으로는, 카복실산과 트리플루오로아세트산 무수물 1 몰 당량을 무수 테트라하이드로푸란 중의 21-데옥시코르티코이드-21-[3급-부틸디메틸실릴-(O)-에테르]의 용액에 첨가하고, 약 1 내지 6시간 동안 20℃에서 교반시킨 후 일반적인 후처리를 수행한다.

그러나, 카복실산과 17-데옥시코르티코이드-21-알콜(유리 형태)을 트리플루오로아세트산 무수물과 직접 반응시켜, 목적하는 21-카복실산 에스테르를 수득할 수도 있다(카복실산과 트리플루오로아세트산으로부터 형성된 혼합 무수물을 21-알콜과 반응시켜 21-에스테르를 수득한다).

공정(b)에 관해:

본 발명에 따라 코르티코이드를 제공하는 추가의 유용한 공정은 17-데옥시코르티코이드-21-할라이드(바람직하게는, 21-요오다이드 또는 21-브로마이드 또는 21-설포네이트, 특히 21-p-클로로벤젠설폰산 에스테르 또는 21-메탄설폰산 에스테르)와 하기 목록 2에 포함된 카복실산의 금속염(바람직하게는, 알칼리 금속염 또는 트리알킬암모늄 염)을 불활성 유기 용매(바람직하게는, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 2-부타논, 아세톤 또는 아세토니트릴) 중에서 20℃ 내지 사용되는 용매의 비점까지의 온도(바람직하게는, 약 50℃)로 1 내지 16시간(바람직하게는, 1 내지 10시간) 동안 가열하고, 통상적인 후처리 후 분리(바람직하게는 물에 붓거나, 여과하거나 경사시켜 침전물을 분리)하고, 정제하는 것을 포함한다.

공정 (a) 및 (b)에 따라 제조된, 11 위치가 하이드록실 그룹인 화합물(I)을,경우에 따라, 통상적인 방법에 의해 케토 그룹으로 산화시킬 수 있다. 이 산화는 바람직하게는 산성 매질 및 불활성 유기 용매 중에서 삼산화크롬을 사용하여 수행한다. 코르티코이드 잔기에 존재하는 9(11) 이중 결합은, 경우에 따라, 일반적으로 공지된 방법에 따라 하이드로할산을 첨가하거나 염소에 의해, 11β -하이드록실, 9α -할라이드 그룹(9αF,Cl) 또는 11β,9α -디클로로 그룹을 포함하는, 본 발명에 따르는 상응하는 17-데옥시코르티코이드-21-에스테르로 전환시킬 수 있다.

공정 생성물은 유용한 약리학적 특성을 보유한다. 특히, 이는 매우 강한 국소 소염 작용을 나타내며, 놀랍게도, 이의 일부는 전신 소염 효능에 대한 국소 소염 효능비가 매우 우수한데, 이 비는 종종 21-에스테르 라디칼(예: 21-알킬 그룹을 포함하는 21-에스테르 그룹)에서 아릴 또는 헤트아릴 그룹을 보유하지 않는 구조적으로 관련된 코리티코이드 21-에스테르 및/또는 유리 21-하이드록실 그룹처럼 에스테르화되지 않은 유사 17-데옥시코르티코이드의 비에 비해 현저하게 우수함을 약리학적 표준 시험(참고: pharmacolog. test part)으로부터도 추정할 수 있다. 따라서, 일반식(I)의 화합물을 포함하는 염증성 피부병 치료제도 본 발명의 주제이다.

공정 생성물은 가축 및 사람에서 다양한 원인에 의한 염증성 피부염을 치료하기 위해 현탁제, 연고제, 크림제, 분무제 등의 형태로 사용할 수 있다. 여기서, 심지어 높은 용량으로 장기 치료를 하는 경우에도 이의 전신 소염 효능에 대한 국소 소염 효능 비가 매우 양호하기 때문에, 국소 치료에 특히 유용함을 강조할 수 있으며, 공정 생성물은 실제적으로 단지 미비한 전신성 부작용이 있을 수 있다. 외용 치료의 경우에, 연고제, 크림제, 현탁제 등은 0.01 내지 2중량%의 농도로 사용한다. 특히, 공정 생성물은 본 발명에 따르는 화합물에서 발견할 수 있는 바와 같이 에스테르 잔기에 아릴 또는 헤트아릴 잔기가 없는 유리 21-하이드록실 그룹 및/또는 21-에스테르 그룹을 포함하는 상응하는 생성물보다도 훨씬 양호한 국소/전신 소염 효능의 분할비가 약리학적 시험에서 나타난다. 이외에, 공정 생성물의 일부는 앞서 언급한 유사한 제조물보다도 더 강력한 국소 소염 효능을 나타낸다. 이외에, 본 발명에 따르는 17-데옥시코르티코이드-21-에스테르는 종종 앞서 언급한 유사한 코르티코이드 유도체보다 피부위축-발생 효과가 훨씬 낮은데, 이것은 피부병 치료에서 추가의 유용한 용도이다.

17-데옥시코르티코이드-21-신남산 에스테르(특히 방향족 부분의 4위치가 메톡시, 메틸렌디옥시 또는 에톡시로 치환된 것)와 17-데옥시코르티코이드-21-[4-(디메틸아미노)벤조에이트]는 소염 효능면에 있어서, 태양 복사선(특히, UV-B 및 UV-A 복사선)에 대한 추가의 썬스크린 효과를 나타낼 수 있다.

이외에도, 본 발명에 따르는 공정 생성물은 국소적으로 활성이며 피부에 허용되는 다양한 항생제(예: 젠타마이신, 네오마이신, 에리트로마이신 또는 테트라사이클린 유형 또는 푸시드산 유형 및 다른 항생제들)와 자체에 공지된 방법으로 약리학적 형태로 결합시킬 수 있다. 공정 생성물과 국소적으로 작용하는 항생제의 이런 결합물은 일차적 세균성 또는 세균에 의한 중복감염된 염증성 피부병 치료에 사용할 수 있다.

약리학적인 실험 부문

데옥시메타손-21-신나메이트(화합물 I)는 데옥시메타손과 비교할 때 강한 국소 소염 효능을 나타내면서 전신 효능은 현저하게 감소되는데, 이런 약리학적 활성에 대한 하기의 실시예로부터 효능을 증명할 수 있다.

1. 마우스의 피부에 적용시킨 옥사졸론 귀 부종에 대한 국소 소염 효능

문헌[참조: Evans, D.P. et al., Br. J. Pharmacol 43, 403 (1971)]에 기재된 방법을 이용한다. 마우스에, 4-에톡시-메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린(옥사졸론)을 사용하면 코르티코스테로이드에 의해 억제할 수 있는 지발성 알레르기성 염증을 일으킨다. 사용한 실험 동물은 체중이 25g인 수컷 NMRI 마우스로서 각각 그룹당 10 마리로 나눈다. 동물들은 면도한 복부의 피부에 아세톤 중의 2% 옥사졸론 용액 0.1ml를 도포했을 때 감작화된다. 이러한 감작화 후 9일째에, 오른쪽 귀 이개(대조군)의 내부 쪽에 옥사졸론/아세톤 2% 용액을 10μ l 주입하여 알레르기성 염증을 촉발시킨다. 처리된 그룹에서, 앞서 언급한 용액은 시험 제제를 함유한다. 동물들은 용액 도포 후 24시간내에 CO₂로 폐사시킨다. 8mm의 원형 샘플을 처리한 오른쪽 귀 이개와 처리하지 않은 왼쪽 귀 이개 각각으로부터 뚫어낸다. 샘플의 중량을 즉시 측정하는데, 오른쪽과 왼쪽 귀 이개 사이의 중량 차이는 염증 정도에 대한 척도를 나타낸다. 이 염증성 수종 종창(mg)은 대조군에 대해 100%로 고정하고, 생성 물의 염증 억제 효능은 대조군과 비교하여 억제율로 표시한다.

두 경우에서, 반로그계에 의한 도표 값은 0.05mg/ml에서 50%의 억제율 값을 나타내는데, 이것은 등가의 효능이다.

2a. 래트의 카라기난 발 부종 시험에서 피하 투여한 후의 전신성 활성에 대한 시험

문헌[참조: Winter, C.A. et al., Proc. Soc. exp. Biol. (N.Y.), 111, 544, (1962)]에 기재된 방법을 따른다. 체중이 대략 200g이고 5마리씩 그룹 지워진 수컷 스프라그 돌리 마우스(Sprague-Dawley mouse)에 물질(호마유에 용해된 0.2ml/체중 100g)을 피하 투여한다. 대조군에는 단지 호마유만 투여한다. 15분 후에, 카라기난 0.5% 용액 0.1ml를 왼쪽 뒷발에 주사한다. 이에 앞서, 및 3시간과 6시간 후에 발 체적을 측정하고(ml), 사전에 측정된 값과 비교하여 종창의 증가치를 확인한다. 수치는 평균값 및 표준편차(x±s)이다. 통계학적 유의성은 듀네트 시험(Dunnetttest)를 사용하여 평가한다.

결과: 데옥시메타손이 0.1mg/kg에서 이미 유의한 효능(^*= p<0.05)을 나타내는 반면, 화합물 I은 그렇지 않다. 심지어 1kg당 0.3mg 투여 후에도 화합물 I은 여전히 실질적인 효능을 나타내지 않는데 반해서, 데옥시메타손은 거의 완전히 염증을 억제한다.

2b. 전신성 효과에 대한 시험: 래트의 글루코오스 신생합성

체중이 대략 140g인 수컷 스프라그-돌리 래트를 부신 절제한다. 이들에게 음료수로서 0.9% 염화나트륨 용액을 제공한다. 48시간 후, 동물을 24시간 동안 절식시킨다. 실험 중 한날(부신절제 후 3일째 및 절식시키고 1일째), 실험 제제를 피하 투여한다(2ml/호마유 kg, 대조군에게는 호마유만을 투여). 동물을 6시간 후에 참수하여, 각각의 경우에 간을 1g씩 절제한다. 샘플을 0.6M 과염소산 5ml에 용해시킨다. 균질화와 원심분리 후, 글루코스를 상등액 중에서 측량한다. 침전물(글리코겐)을 아밀로글루코시다제로 효소적으로 가수분해하고, 또한 글루코스를 생성된 가수분해물[헥소키나제 시험 키트, 제조원: 베링거 만하임(Boehringer Mannheim)] 중에서 측량한다.

하기의 결과를 수득한다:

이 결과로 화합물 I은 0.3mg/kg 투여했을 때 어떠한 글루코오스 신생합성 효과도 나타내지 않는데 반해, 데옥시메타손은 이미 0.1mg/kg(^*= p< 0.05, 듀네트 시험) 투여했을 때 바람직하지 않은 효과를 나타내는 것으로 입증된다. 화합물 I은 단지 1mg/kg 투여했을 때 이러한 효과를 나타내므로, 화합물 I의 우의성은 3 내지 10의 계승으로 평가될 것이다.

전반적으로, 위의 1, 2a 및 2b의 약리학적 시험은 화합물 I이 데옥시메타손과 비슷한 정도의 국소 효과를 보유하면서, 이의 불필요한 전신성 효과는 현격한 정도로 최소화한다는 것을 증명한다.

실시예 :

다음의 일반적인 설명들은 아래에 주어진 실시예에 관한 것이다:

융점은 토톨리(Tottoli)장치[뷔히(Buchi)에서 구입] 또는 타입 7841 코플러 핫 벤치(Kofler hot bench)[오스트리아 소재의 라이헤르트(Reichert)에서 구입]로 측정하나 정확하지 않다.

IR 스펙트럼(KBr 사용)은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 521 회절 분광 광도계를 사용하여 플롯팅한다. 각각의 경우의 특징적 밴드만을 기록한다. UV 스펙트럼(메탄을 사용)은 벡크만(Beckmann) DK 1 A 분광 광도계를 사용하여 플롯팅한다. 질량 분광분석 조사(MS)는 주로 MS 9 장치(AEI에서 구입)를 사용하여 수행한다. MS 스펙트럼(분자량 피크)은 대개 MS = m/z =...(M+H⁺)(순수한 동위원소를 이용하여 측정)로 주어지는데, 즉 이것은 단일동위원소 몰 질량이 각각의 경우에 기록되는 것이다. FAB-MS 스펙트럼을 일반적으로 측정한다.

실리카 겔 F₂₅₄즉시 사용가능한 플레이트[머크(Merck)에서 구입]를 TLC에 사용한다. 반면, 특별한 지시가 없는 경우에는, 메틸렌 클로라이드:메탄올 = 19:1을 용출제로 사용한다(용출 거리 7cm). 발색은 각각의 경우 2회 실시한다. 스폿은 UV 램프를 사용하여 254nm에서 감지하거나, 그밖에 10% 메탄올성 황산으로 분무하거나 100℃로 가열하여 검출한다. R_F값은 모든 경우에서 상대적일 뿐이다. 입자 크기가 0.063 내지 0.2mm인 15 실리카 겔 60(머크에서 구입)을 칼럼 크로마토그래피에 사용한다.

반응에서 카보닐 클로라이드를 사용하는 경우, 무수 디옥산을 종종 유리하게는 반응 혼합물에 첨가하는데, 예를 들면, 디옥산/피리딘의 비가 약 1:1인 벤조일클로라이드의 경우 반응을 가속화시키기 위해서 반응 혼합물(특히, 입체적으로 장애가 있거나 반응성이 낮은 카보닐 클로라이드 또는 카복실산 무수물)을 약 60℃로 가열한다(TLC를 이용하여 반응 과정을 모니터링한다).

반응 생성물은 박막 TLC에 의해 특성화될 수 있는데, 여기서 반응 생성물의 R_F는 약 0.65 내지 0.75이다. 보통, 반응 생성물은 MS = m/z =...(M+H⁺)(보통 FAB 스펙트럼 사용)을 이용한 중량 분석(질량 분광분석)에 의해 특성화되는데, 각 경우에 단일동위원소 몰 질량이 기록된다. 각 경우, M+H⁺값을 사용한다. IR,¹H-NMR 및 UV 스펙트럼도 특성화를 위해서 이용할 수 있다.

실시예 1

데옥시메타손 21-(3-페닐)프로피오네이트

a) 무수 디옥산 10ml에 중의 3-페닐프로필피오닐 클로라이드(약 0.0011mol) 1.8g의 용액을 0℃에서 교반시키면서 무수 피리딘 20ml에 중의 데옥시메타손(약 0.008mol) 3g의 용액에 적가한다. 0℃에서 5 내지 6시간 교반시킨 후(TLC로 목적하는 반응 생성물이 완전히 생성됨을 알 수 있다), 혼합물을 염화나트륨 반포화 수용액 500ml에 붓고, 침전물(유성 또는 납성)을 주름진 여과기로 분리하고, 이 침전물을 메틸렌 클로라이드(또는 에틸 아세테이트)에 용해시킨 다음, 이 용액을 물로 세척하고 황산나트륨을 사용하여 건조시키며, 용매를 진공하에 증류시키고 생성물을 디에틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르 또는 석유 에테르로 결정화시켜서 여과분리한 후, 경우에 따라 에탄올/디에틸 에테르(경우에 따라 디이소프로필 에테르 또는 석유 에테르)를 첨가함으로써 재결정화시킨다. 융점이 160℃인 상기한 표제 화합물을 3.9g(96.0%) 수득한다.

MS: m/z = 509 (M+H⁺)

TLC:R_F 0.6

b) 실시예 1a)에서 3-페닐프로피오닐 클로라이드 대신에 3-페닐프로피온산 무수물 3.1g을 사용하여 실시예 1a)에서 기술한 바와 동일한 방법으로 반응시키고, 후처리하고 정제할 경우 실시예 1a)에서 기술한 것과 동일한 데이터의 동일한 반응 생성물이 수득된다.

c) 3-페닐프로피오닐 클로라이드 1.8g을 0℃에서 교반시키면서, 무수 아세톤 25ml 및 무수 피리딘 10ml 중의 데옥시메타손 3g(0.008mol)의 용액에 부분적으로 적가한다. 혼합물을 실온(21℃)에서 20시간 동안 교반시킨 후, 출발 물질이 여전히 TLC로 검출될 경우 40 내지 50℃에서 몇 시간(대략적으로 5시간) 동안 가열하고, 다시 냉각시켜서 염화나트륨 반포화 수용액 60ml에 붓고, 침전된 오일 또는 밀랍으로부터 수성 상을 경사시키고(결정이 침전되면, 이를 여과 분리), 침전물을 메틸렌 클로라이드로 처리하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔류된 잔사를, 디에틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르를 첨가하면서, 에탄올, 메틸렌 클로라이드(용해)로부터 재결정화시켜, 융점이 158 내지 160℃인 상기한 표제 화합물을 3.2g 수득한다.

이 화합물 및 상기한 침전물은 TLC(용출제: CH₂Cl₂:CH₃OH = 19:1) 상에서 여전히 RF0.6의 주요 스폿 이외에 제2의 스폿을 나타낸다. 최종 정제(TLC)를 위하여, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 998:2(50ml 분획)를 사용하여 실리카 겔[입자 크기 0.063 내지 0.2000mm(Merck AG), 20 x 3cm 칼럼] 상에서 크로마토그래피를 수행한다. 후속적 TLC에 의해 RF 값이 대략 0.6인 것으로 확인된 분획을 합한다. 용출제를 증류시킨 후, 융점이 160℃인 결정질 표제 화합물 2.0g(가장 우수한 반복실험 혼합물 2.8g 중에서)을 디에틸 에테르 및/또는 에탄올, 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르(또는 디이소프로필 에테르)로부터 결정화시켜 수득한다.

MS: m/z = 509 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.6 (SC = 0.4)(SC =출발 화합물)

유성 또는 납성, 상기한 유성 침전물도 건조시킨 후의 MS 데이터는 m/z = 509 (M+H⁺)이다.

실시예 2

데옥시메타손 21-페녹시아세테이트

실시예 1a)에서 기술한 바와 동일한 방법으로, 데옥시메타손 3g을 3-페닐프로피오닐 클로라이드 대신에 페녹시아세틸 클로라이드 1.8g과 반응시킨 다음, 생성물을 후처리 및 분리하여, 표제 화합물을 순수한 결정 형태(또한 무정형 형태도 가능)로 수득한다. 융점 147℃인 상기한 표제 화합물을 3.82g 수득한다.

MS: m/z = 511 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.7

실시예 3

데옥시메타손 21-페닐아세테이트

a) 실시예 1a)에 기술한 바와 동일한 방법으로, 데옥시메타손 3g을 3-페닐프로피오닐 클로라이드 대신에 페닐아세틸 클로라이드 1.75g과 반응시킨 다음, 생성물을 후처리 및 분리하여 표제 화합물을 순수한 결정 형태(결정화; 또한 무정형 형태도 가능)로 수득한다. 융점이 151 내지 153℃인 상기한 표제 화합물을 2.7g 수득한다.

MS: m/z = 495 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.7

b) 무수 피리딘 4ml 중의 진한 황산 250mg의 새로 제조한 혼합물(피리디늄 설페이트의 현탁액)을 20℃에서 교반시키면서, 무수 피리딘 44ml 중의 데옥시메타손 6.3g과 페닐아세트산(5시간 동안 대략 50 내지 60℃, P₂O₅상에서 진공하에 건조된 것) 8.65g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 15분 동안 교반시킨 후에 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 5.1g을 첨가한다. 곧 형성된 N,N'-디사이클로헥실우레아의 결정질 침전물이 처음에 투명한 용액에서 침전된다. TLC로 어떤 추가의 출발 화합물도 검출되지 않고 대신에 R_F 0.7에서 반응 생성물을 검출할 수 있을 때까지 혼합물을 교반시킨다(일반적으로, 반응 시간은 16시간; 일주일 이상 방치하거나 교반시키는 것과 같이 반응 시간이 길어도 반응 생성물에 어떠한 악영향도 발생시키지 않는다). 이어서, 아세트산 또는 아세트산 무수물 2.2ml를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 더 방치한 후, 24 내지 48시간 동안 급속 냉동(대략 -15℃)시킨다. 침전된 N,N'-디사이클로헥실우레아를 여과하고 대략 -15℃로 냉각시킨 피리딘으로 세척하고, 여액을 염화나트륨 반포화 수용액 500ml에 교반시킨 후, 약 5ml의 에탄올을 첨가한 다음, 유성 결정질 침전물을 여과하고 물로 여러번 세척한 후, 대략 100ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 이 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류시키고, 디에틸 에테르를 첨가하여 잔류물을 결정화시킨다. 융점이 132 내지 145℃인 데옥시메타손 21-페닐아세테이트를 수득하며, 3급-부탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화시킬 수 있다.

m.p. : 156℃ (수율: 4.0g)

MS: m/z = 495 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.7 (SC의 R_F 0.4)

c) 추가의 반응 혼합물은 실시예 3b)에 기재된 바와 유사하게 제조하지만, 산성 촉매, 진한 황산/피리딘은 제외한다. 실시예 3b)에서 보다 더 긴 대략 5시간의 반응 시간 후에, TLC 샘플은 더 이상 출발 물질이 존재하지 않음을 나타낸다. 실시예 3b)에 기재된 바와 유사하게 후처리하고 정제한 후, 실시예 3b)에서와 같은특성을 가지는 데옥시메타손 21-페닐아세테이트를 수득한다.

용매로서 피리딘 대신에 무수 디메틸포름아미드를 사용하는 경우에도 동일한 데이터의 표제 화합물이 수득된다.

d) 추가의 반응 혼합물은 실시예 3b)에 기재된 바와 유사하게 제조된다. 그러나, 황산 대신에 p-톨루엔설폰산 250mg을 첨가한다. 실시예 3b)에 기재한 바와 유사하게 처리 및 정제한 후, 실시예 3b)에서와 동일한 특성의 데옥시메타손 21-페닐아세테이트를 수득한다.

실시예 4

데옥시메타손 21-(인돌-3-아세트산) 에스테르

피리디늄 설페이트[실시예 3b)에 따라서 제조됨, 무수 피리딘 2.5ml에 진한 황산 56mg을 포함]를 20℃에서 교반시키면서, 무수 피리딘 15ml 중의 데옥시메타손 1.92g 및 3-인돌아세트산(건조된 것) 3.1g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시킨 후, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 1.55g을 첨가한다. 20℃에 48시간 동안 혼합물을 교반시킨 후, 질량 스펙트럼은 m/z = 534.2 (M+H⁺)을 나타내며, 출발 물질 스테로이드에 대해서는 더 이상 m/z = 377 (M+H⁺)은 나타나지 않는다. 실시예 3b)에 기재된 바와 유사한 추가의 처리 및 후처리 후, 혼합물을 염화나트륨 반포화 용액 약 500ml에 부은 후 밀랍으로 변하는 유성 침전물을 수득한다. 밀랍을 경사시키거나 여과하여 물로 세척하고 데시케이터 속의 P₂O₅상에서 진공하에 건조시킨다. 석유 에테르로 분쇄한 후, 표제 화합물을 무정형 생성물로서 1.35g수득한다. MS(밀랍 또는 무정형 물질) : m/z = 534 (M+H⁺). TLC0.75(주요 스폿 =주요 스폿 +수개의 약한 제2의 스폿). 최종 정제를 위해서, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 99.5:0.5를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 실시한다(칼럼: 지름 = 5cm; 높이=20cm). R_F 0.75인 생성된 용출 분획을 풀링(pooling)시킨 다음, 증류시켜 용매를 제거한다. 잔사를 디에틸 에테르로부터 결정화시킨다. 납성 또는 무정형 표제 화합물과 MS 및 TLC 데이터가 동일하고, 융점이 약 160℃인 표제 화합물을 1.0g 수득한다.

MS: m/z = 534 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.75

실시예 5

데옥시메타손 21-신남산 에스테르

무수 디옥산 20ml 중의 신나모일 클로라이드 3.5g의 용액을 0℃에서 교반시키면서, 무수 피리딘 40ml 중의 데옥시메타손 6g의 용액에 적가한다. 0℃에서 5시간 동안 혼합물을 교반시킨 후(TLC는 목적하는 반응 생성물이 완전히 생성되었음을 나타낸다), 염화나트륨 반포화 수용액 1ℓ에 붓고, 침전물(밀랍)을 주름진 여과기로 분리하고, 메틸렌 클로라이드(또는 에틸 아세테이트)로 처리하고, 이 용액을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 증류시키고, 생성물을 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 석유 에테르를 사용하여 결정화시켜서 여과하고, 적합한 경우, 에탄올/디에틸 에테르(적당한 경우에는 디이소프로필 에테르 또는 석유 에테르를 첨가)로부터 재결정화시킨다. 융점이 161℃인 상기한 표제 화합물을 7.5g 수득한다.

MS: m/z = 507 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.7

실시예 6

코르티코스테론 21-신남산 에스테르

실시예 5에 기재된 바와 동일한 방법으로, 무수 피리딘 4ml 중의 코르티코스테론 580mg을 무수 디옥산 2ml 중의 신나모일 클로라이드 350mg과 반응시킨 다음, 0℃에서 5시간 동안 혼합물을 교반시킨 후, 이를 후처리(염화나트륨 반포화 용액 100ml에 주입)하고, 재결정화시켜 생성물을 제조(분리)한다. 융점이 154 내지 157℃인 상기한 표제 화합물을 660mg 수득한다.

MS: m/z = 477 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.7

실시예 7

11-데옥시코르티코스테론 21-신남산 에스테르

코르티코스테론 대신에 11-데옥시코르티코스테론 570mg을 실시예 6에 기재한 바와 동일한 방법으로 반응시킨 다음, 혼합물을 후처리하고 생성물을 분리한다. 융점이 140 내지 143℃인 상기한 표제 화합물을 520mg 수득한다.

MS: m/z = 461 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.75

실시예 8

플루오코르톨론 21-신남산 에스테르

실시예 5에 기재한 바와 동일한 방법으로, 무수 피리딘 4ml 중의 플루오코르톨론 600mg을 무수 디옥산 2ml 중의 신나모일 클로라이드 350mg과 0℃에서 5시간 동안 반응시킨 다음, 혼합물을 후처리(염화나트륨 반포화 용액 100ml에 주입)하고, 생성물을 결정 형태로 분리한다. 융점이 154 내지 159℃인 상기한 표제 화합물을 720mg 수득한다.

MS: m/z = 507 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.8

실시예 9

디플루코르톨론 21-신남산 에스테르

플루오코르톨론 대신에 디플루코르톨론 610mg을 실시예 8에 기재한 바와 동일한 방법으로 반응시킨 다음, 혼합물을 후처리하고, 생성물을 분리한다. 상기한 표제 화합물(융점: 120 내지 128℃, 무정형) 560mg을 디이소프로필 에테르로부터 연마하여 수득한다.

MS: m/z = 525 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.8

실시예 10

클로코르톨론 21-신남산 에스테르

플루오코르톨론 대신에 클로코르톨론 620mg을 실시예 8에 기재한 바와 동일한 방법으로 반응시킨 다음, 혼합물을 후처리하고 생성물을 분리한다. 상기한 표제 화합물(무정형) 590mg을 디이소프로필 에테르로부터 연마하여 수득한다.

MS: m/z = 542 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.8

실시예 11

9α-플루오로코르티코스테론 21-신남산 에스테르

플루오코르톨론 대신에 9α -플루오로코르티코스테론 600mg을 실시예 8에 기재한 바와 동일한 방법으로 반응시킨 다음, 혼합물을 후처리하고 생성물을 분리한다. 앞서 언급한 표제 화합물 630mg을 무정형 형태로 n-헥산으로부터 연마하여 수득한다.

MS: m/z = 495 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.8

실시예 12

데옥시메타손 21-(4-메톡시신남산) 에스테르

무수 디옥산 20ml 중의 4-메톡시신나모일 클로라이드 4.2g의 용액을 0℃에서 교반시키면서, 무수 피리딘 40ml 중의 데옥시메타손 6g의 용액에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반시킨 후(TLC는 목적하는 반응 생성물이 완전히 생성되었음을 나타낸다), 이를 염화나트륨 반포화 수용액 1ℓ에 붓고, 침전물(밀랍)을 주름진 여과기로 분리하고, 이 침전물을 메틸렌 클로라이드(또는 에틸 아세테이트)에 용해시키고, 이 용액을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 증류시키고, 생성물을 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 석유 에테르로 결정화시킨 후, 여과하고, 경우에 따라, 에탄올/디에틸 에테르(경우에 따라, 디이소프로필 에테르 또는 석유 에테르를 첨가)로부터 재결정화시킨다. 융점이 185℃인 상기한 표제 화합물을 9.4g 수득한다. 추가의 반응 혼합물에서, 반응 생성물의 융점은 194℃이다.

MS: m/z = 537 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.75

추가의 반응 혼합물에서, 반응 생성물의 융점은 194℃이다.

실시예 13

코르티코스테론 21-(4-메톡시신남산) 에스테르

실시예 12에 기재한 바와 동일한 방법으로, 무수 피리딘 4ml 중의 코르티코스테론 580mg을 무수 디옥산 2ml 중의 4-메톡시신나모일 클로라이드 420mg과 반응시키고, 0℃에서 5시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 후처리(염화나트륨 반포화 용액 100ml에 주입)하고, 결정화시켜 생성물을 제조(분리)한다. 융점이 약 160℃인 상기한 표제 화합물을 620mg 수득한다.

MS: m/z = 507 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.7

실시예 14

데옥시코르티코스테론 21-(4-메톡시신남산) 에스테르

데옥시메타손 대신에 데옥시코르티코스테론 570mg을 실시예 12에 기재한 바와 동일한 방법으로 반응시킨 다음, 혼합물을 후처리하고, 생성물을 분리한다. 융점이 153℃인 상기한 표제 화합물을 500mg 수득한다.

MS: m/z = 491 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.75

실시예 15

플루오코르톨론 21-(4-메톡시신남산) 에스테르

실시예 12에 기재한 바와 동일한 방법으로 무수 피리딘 4ml 중의 플루오코르톨론 600mg을 무수 디옥산 2ml 중의 4-메톡시신나모일 클로라이드 420mg과 0℃에서 5시간 동안 반응시킨 다음, 혼합물을 후처리(염화나트륨 반포화 용액 100ml에 주입)하고, 생성물을 결정 형태로 분리한다. 융점이 164 내지 176℃인 상기한 표제화합물(미리 150℃로부터 소결, 무정형)을 690mg수득한다.

MS: m/z = 537 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.75

실시예 16

디플루코르톨론 21-(4-메톡시신남산) 에스테르

플루오코르톨론 대신에 디플루코르톨론 610mg을 실시예 15에 기재한 바와 동일한 방법으로 반응시킨 다음, 혼합물을 후처리하고, 생성물을 분리한다. 상기한 표제 화합물(무정형) 590mg을 디이소프로필 에테르로부터 연마하여 수득한다.

MS: m/z = 555 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.8

실시예 17

클로코르톨론 21-(4-메톡시신남산) 에스테르

플루오코르톨론 대신에 클로코르톨론 620mg을 실시예 15에 기재한 바와 동일한 방법으로 반응시킨 다음, 혼합물을 후처리하고, 생성물을 분리한다. 상기한 표제 화합물(무정형) 620mg을 디이소프로필 에테르로부터 연마하여 수득한다.

MS: m/z = 572 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.8

실시예 18

9α -플루오로코르티코스테론 21-(4-메톡시신남산) 에스테르

플루오코르톨론 대신에 9α -플루오로코르티코스테론 600mg을 실시예 15에서 기재한 바와 동일한 방법으로 반응시킨 다음, 혼합물을 후처리하고, 생성물을 분리한다. 상기한 표제 화합물(무정형) 680mg을 디이소프로필 에테르로부터 연마하여 수득한다.

MS: m/z = 525 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.8

실시예 19

데옥시메타손 21-(4-페닐)신남산 에스테르

4-디메틸아미노피리딘 96mg과 디사이클로헥실카보디이미드 2.0g을 0℃에서 교반시키면서, 무수 메틸렌 클로라이드 60ml 중의 데옥시메타손 3.0g 및 4-페닐신남산 2.3g의 용액에 첨가한다. 처음에 투명했던 반응 용액이 곧 탁해진다. 혼합물을 실온에서 대략 6시간 동안 교반시킨 후, TLC 샘플은 더 이상 출발 화합물이 존재하지 않음을 나타낸다. 혼합물을 +4℃에서 2일 동안 저장한 다음, -15℃(급속 냉동)에서 2일 동안 저장한 후, 침전된 디사이클로헥실우레아를 여과하고, -15℃로 냉각시킨 소량의 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 유기 용매를 진공하에 제거한다. 잔류된 잔사를 비등 디에틸 에테르로부터 결정화시키고, 경우에 따라, 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화시킨다. 융점이 142℃인 상기한 표제 화합물을 4.1g 수득한다.

MS: m/z = 583 (583.3) (M+H⁺)

TLC: R_F 0.75

실시예 20

데옥시메타손 21-(트란스-3,4-메틸렌디옥시)신남산 에스테르

실시예 19에 기재한 바와 동일한 방법으로, 데옥시메타손 3g을 4-페닐신남산 대신에 트란스-3,4-메틸렌디옥시신남산 2.0g과 반응시킨 다음, 혼합물을 후처리하고, 생성물을 분리하고, 순수한 형태로 제조한다. 융점이 147 내지 151℃인 상기한 표제 화합물 1.9g을 수득한다.

MS: m/z = 551 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.7

실시예 21

데옥시메타손 21-(트란스-3,4-디메톡시)신남산 에스테르

실시예 19에 기재한 바와 동일한 방법으로, 데옥시메타손 3g을 4-페닐신남산 대신에 트란스-3,4-디메톡시신남산 2.0g과 반응시킨 다음, 혼합물을 후처리하고, 생성물을 분리하고, 순수한 형태로 제조한다. 융점이 139 내지 144℃인 상기한 표제 화합물 2.4g을 수득한다.

MS: m/z = 567 (M+H⁺)

TLC : R_F 0.75

실시예 21에서, 트란스-3,4-디메톡시신남산 2.0g 대신에 등량의 트란스-2,3-디메톡시신남산, 트란스-2,4-디메톡시신남산, 트란스-2,5-디메톡시신남산 또는 트란스-3,5-디메톡시신남산을 반응에서 사용할 경우, 반응, 후처리 및 분리를 유사하게 실시한 후, 상응하는 데옥시메타손 21-트란스-2,3- (또는 각각 2,4-, 2,5- 또는 3,5-) 디메톡시신남산 에스테르를 수득하고, 이들 모두는 MS: m/z = 576 (M+H⁺)이다.

실시예 22

데옥시메타손 21-(p-메틸신남산) 에스테르(p=4)

실시예 19에 기재한 바와 동일한 방법으로, 데옥시메타손 3g을 4-페닐신남산 대신에 p-메틸신남산 1.9g과 반응시킨 다음, 혼합물을 후처리한 후, 생성물을 분리하고, 순수한 형태로 제조한다. 융점이 171℃인 상기한 표제 화합물을 2.1g 수득한다.

MS: m/z = 521 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.7

실시예 23

실시예 22에서, α-메틸신남산(= C₆H₅CH = C(CH₃)CO₂H)을 p-또는 4-메틸신남산 대신에 반응에서 사용할 경우, 반응, 후처리 및 분리를 유사하게 실시한 후, 이성체성 데옥시메타손 21-(α-메틸신남산) 에스테르(디에틸 에테르로 침전시킨 후의 무정형 결정군)를 수득한다.

MS: m/z = 521 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.75

실시예 22에서, α-메틸신남산 대신에 β-메틸신남산(예: 트란스-메틸신남산)을 등량(1.9g)으로 반응에 사용할 경우, 이는 데옥시메타손 21-(β-메틸신남산) 에스테르를 생성시킨다.

실시예 24

데옥시메타손 21-페닐프로피올산 에스테르

실시예 19에서 기재한 바와 동일한 방법으로, 데옥시메타손 3g을 4-페닐신남산 대신에 페닐프로피올산 1.9g과 반응(반응시간: 24시간)시킨 다음, 혼합물을 후 처리하고, 생성물을 분리한다. 상기한 표제 화합물을 서서히 결정 형태로 결정화 시키는데, 며칠 후 생성물인 암색 오일(2.2g)로부터 최종적으로 간신히 정제할 수 있다. 유성/결정질 조 생성물에 대한 측정:

MS: m/z = 505 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.8

실시예 25

데옥시메타손 21-(5-페닐-2,5-펜타디엔산) 에스테르

실시예 19에 기재한 방법으로, 데옥시메타손 3g을 4-페닐신남산 대신에 5-페닐-2,4-펜타디엔산(=신나밀리덴아세트산) 1.6g과 반응시킨 다음, 혼합물을 후처리 한 후, 물질을 분리하고, 순수한 형태로 제조한다. 융점이 140 내지 146℃(불확실)인 상기한 표제 화합물을 3.1g 수득한다.

MS: m/z = 533 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.75

실시예 26

데옥시메타손 21-[4-(4-(N,N)-(비스(2-클로로에틸)아미노)-페닐)부티레이트]

피리디늄 설페이트[실시예 3b)에 따라 제조됨, 무수 피리딘 10ml 중의 진한 황산 300mg을 포함]를 20℃에서 교반시키면서, 무수 피리딘 50ml 중의 데옥시메타손 8.0g 및 4-(4-(N,N)-(비스(2-클로로에틸)아미노)페닐)부티르산(=클로람부실) 7.2g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반시킨 후, N,N-디사이클로헥실카보디이미드 5.77g을 첨가한다. 혼합물을 48시간 동안 20℃에서 교반시킨 후, 빙초산 2ml를 첨가하고, 이 혼합물을 48시간 동안 급속 냉동(-15℃)시킨다. 침전된 N,N'-디사이클로헥실우레아(6.1g)를 여과하고, 염화나트륨 반포화 수용액 약 300ml를 여액을 첨가한 후에 오일을 분리한다. 주름진 여과기를 사용하여 오일을 여과하고, 물 400ml로 처리하여, 48시간 이내에 밀랍으로 전환시킨다. 밀랍을 여과하고, 물로 세척한 후, 진공 건조기에서 마지막으로 건조시킨다. 이를 비등이소프로판올에 환류하에 용해시키고, 이 용액을 20℃로 냉각시키면, 농후한 결정군이 침전된다. 이를 여과하고, 0℃로 냉각시킨 이소프로판올로 세척한다. 이를 건조시켜, 융점이 142 내지 145℃인 상기한 표제 화합물 6.2g을 수득한다(또 다른 반응 혼합물은 융점이 160 내지 168℃; 이들 생성물은 명백하게 이중 또는 다중의 융점(다형성)을 갖는다)

MS: m/z = 662 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.8

실시예 27

데옥시메타손 21-[3-(3-푸릴)아크릴산 에스테르]

무수 디옥산 2ml 중의 3-푸릴아크릴로일 클로라이드 254mg(1.6mmol)의 용액을 0℃에서 교반시키면서, 무수 피리딘 3ml 중의 데옥시메타손 500mg(1.3mmol)의 용액에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반시킨 후, 4℃의 냉장고에 62시간(=주말에 걸쳐) 동안 방치한 후[TLC로 목적하는 반응 생성물이 완전히 생성됨을 알 수 있다; R_F 0.8(데옥시메타손0.6)], 분리된 침전물(=피리디늄 하이드로클로라이드)을 +4℃에서 여과한다. 생성된 여액에 함유된 용매를 고진공하에 다량 증류시킨다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여, 생성된 결정군을 여과한 후, 디에틸 에테르로 수회 세척한다. 경우에 따라, 생성된 결정군을 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화시킬 수 있다(경우에 따라, 완전한 용해를 위해서 디클로로메탄 첨가). 융점이 216℃인 상기한 표제 화합물을 580mg 수득한다.

MS: m/z = 497 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.8

이성체성 화합물인 데옥시메타손 21-[3-(2-티에닐)아크릴산 에스테르] 및 데옥시메타손 21-[3-(2-푸릴)아크릴산 에스테르]의 합성은 편리하게는 실시예 19에 따라서 4-페닐신남산 대신에 각각 유리 산 시약인 2-티에닐아크릴산과 2-푸릴아크릴산으로부터 반응을 수행한다.

실시예 28

데옥시메타손 21-[3-(3-티에닐)아크릴산 에스테르]

실시예 27에 기재한 바와 동일한 방법으로, 데옥시메타손 0.5g을 실시예 27에서 사용한 산 클로라이드 대신에 3-티에닐-아크릴로일 클로라이드 2.75mg과 반응시킨 다음, 혼합물을 유사한 방법으로 후처리하고 생성물을 결정화시켜 순수한 형태로 제조한다. 융점이 219℃인 상기한 표제 화합물 580mg을 디에틸 에테르로부터 수득한다.

MS: m/z = 513 (M+H⁺)

TLC: R_F 0.8

하기의 표 1 및 2의 실시예(여기서, R(1)'은 21CH₂O 그룹에 대한 전체 측쇄이다)는 이상의 실시예들과 유사하다.

이는 단지 합성 생성물의 특성화를 위해 각각의 경우에 (오일 또는 밀랍으로서 또는 무정형 또는 결정화 형태로) 평가된, 질량 스펙트럼으로부터 수득된 분자량 피크(m/z=...(M+H⁺))이고, 이는 일반적으로 결정화(재결정화) 또는 크로마토그래피에 의한 임의의 정제를 수반하지 않는다.

[표 1]:

염기성 코르티코이드 : 데옥시메타손

[표 2]:

염기성 코르티코이드 : 데옥시메타손

목록 2

A) 하기의 일반식(III)의 카복실산[R(5)=OH] 또는 이의 활성 유도체는 적합한 출발 화합물(여기서 아릴 및/또는 헤트아릴 그룹은 치환체 R(I)에 상응한다)의 예들이다.

a.) 비융합 산

페닐아세트산; 2-메틸-, 3-메틸- 또는 4-메틸페닐아세트산, 4-3급-부틸페닐아세트산; 2-클로로-, 3-클로로- 또는 4-클로로페닐아세트산; 2,6-디클로로- 또는 3,4-디클로로페닐아세트산; 2-플루오로-, 3-플루오로- 또는 4-플루오로페닐아세트산; 2,6-디플루오로페닐아세트산; 2-니트로-, 3-니트로- 또는 4-니트로페닐아세트산: 2,4-디니트로페닐아세트산; 2-메톡시-, 3-메톡시- 또는 4-메톡시페닐아세트산; 4-벤질옥시페닐아세트산, 3-클로로-4-메톡시페닐아세트산; 3-브로모-4-메톡시페닐아세트산; 3-니트로-4-메톡시페닐아세트산: 3,4-디메톡시페닐아세트산; 2,3,4-트리메톡시페닐아세트산; 3,4-메틸렌디옥시페닐아세트산; 3,4-디에톡시페닐아세트산;4-바이페닐아세트산; 3-페녹시페닐아세트산; 2-아세트아미노-, 3-아세트아미노- 또는 4-아세트아미노페닐아세트산; 3-(N)-BOC-아미노페닐아세트산; 4-포르밀아미노페닐아세트산; 4-N,N-디메틸아미노페닐아세트산;

4-벤질옥시페닐아세트산; 4-(2-메톡시벤질옥시)페닐아세트산; 4-(4-플루오로벤질옥시)페닐아세트산; 2-(티아졸-4-일)아세트산; 2-(티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산;

3-페닐프로피온산; D,L-2-페닐프로피온산; 3-[4-메틸페닐]프로피온산, 3-[4-클로로-, 4-플루오로- 또는 4-메톡시페닐]프로피온산; (S)-(+)-2-페닐프로피온산;(R)-(-)-2-페닐프로피온산; 4-페닐부티르산; 페녹시아세트산 및 유도체(페닐 잔기에 치환체 함유); 시스- 또는 (바람직하게는) 트란스-신남산; 2-, 3- 또는 4-메톡시신남산; 4-에톡시신남산; 3,4-디메톡시신남산; 3,4,5-트리메톡시신남산; 4-플루오로신남산; 3- 또는 4-클로로신남산; 3-브로모신남산; 2- 또는 3-니트로신남산; 4-시아노신남산; 4-이소프로필신남산; 4-3급-부틸신남산, 2- 또는 4-트리플루오로메틸신남산; D,L-, (S)- 또는 (R)-2-(4-이소부틸페닐)프로피온산(Ibuprofen): 4-(이소부틸페닐)아세트산(Ibufenac); 페닐머캅토아세트산; 페닐프로피올산; 2-메틸-3-(4-테트라데실옥시페닐)-2-프로펜산(MTPA); 3-(4-크로틸옥시페닐)프로피온산; 4-도데실벤조일아세트산(DBAA): 벤조일아크릴산; 클로람부실; 3,4,5-트리메톡시벤조일아크릴산; 2-(4-(티아졸-2-일)페닐)프로피온산; 2-(크산톤옥시)아세트산; 2-페닐사이클로프로판카복실산(트란스); 3-(페닐머캅토)아크릴산; (4-페닐)부티르산;

2-티에닐아세트산; 3-티에닐아세트산; 1- 또는 2-푸릴아세트산; 2-, 3- 또는 4-피리딜아세트산; 2-머캅토메틸니코틴산;

3-(2- 또는 3-푸릴)아크릴산; 3-(2-티에닐)아크릴산; 3-(3-티에닐)아크릴산; 3-(4- 또는 2-피리딜)아크릴산; 3-(2-티에닐)프로피온산; 3-(2-푸릴)프로피온산; 3-(4-이미다졸릴)아크릴산; (N-메틸피롤-2-일)아세트산;

b.) 융합산

3-인돌릴아세트산; 2-인돌릴아세트산; (N-메틸)-2-또는 -3-인돌릴아세트산; 3-(3-인돌릴)프로피온산; 3- 또는 2-인돌릴아크릴산[또한 (N-메틸)]; (2-메틸-3-인돌릴)아세트산; 3,4-(메틸렌디옥시)페닐아세트산; 3,4-(메틸렌디옥시)신남산;인돌-3-부티르산; (5-메톡시인돌-3-일)아세트산; 나프틸-1- 또는 -2-아세트산, 플라본-8-아세트산; 5,6-디메틸크산톤-4-아세트산[문헌(참조: L.L. Thomsen et al., Cancer Chemother, Pharmacol. 31, 151ff. (1992))은 이로부터 제조된 코르티코이드 21-카복실산 에스테르가 또한 상기한 클로람부실 처럼, 항종양 효과가 있음을 기재하고 있다].

Claims

일반식(I)의 17-데옥시코르티코이드-21-카복실산 에스테르.

상기식에서,

A는 임의의 입체 배열 상태로 존재하는 CHOH 및 CHCl; CH₂; C=O 또는 9(11) 이중 결합이고,

Y는 수소, 불소 또는 염소이며,

Z는 수소, 불소 또는 메틸이고,

R(1)은 치환되거나 융합된 아릴 또는 헤트아릴이거나, 포화되거나, C₂에서 1회 불포화되거나, C₃에서 1회 이상 불포화되거나 또는 추가의 알킬 그룹에 의해 환식으로 측쇄화되거나 헤테로 원자 O, S 또는 N에 의해 치환되거나 삽입된 [(C₁-C₄)-알킬][여기서, 1, 2 위치는 포화되거나 불포화된 (1,2-이중 결합) 상태로 존재한다]이고,

R(2)는 수소, α -메틸 또는 β -메틸이다.
제1항에 있어서, R(1)이 제1항에서 정의한 바와 동일하고, A가 (β 배열 상태로 존재하는) CHOH이고, Y가 F이며, Z가 수소이고, R(2)가 α -메틸인 일반식(I)의 17-데옥시코르티코이드-21-카복실산 에스테르.
(a) 일반식(II)의 화합물을 (a1) R(5)가 Cl, Br, O[-CO-[(C₁-C₄)알킬]-R(1)]₁-, -OC(O)CF₃또는 다른 활성 산 라디칼인 일반식(III)의 활성화 카복실산과 반응시키거나 또는 (a2) DCCI를 포함하는 탈수제의 존재하에 R(5)가 OH인 일반식(III)의 카복실산과 반응시키거나,

(b) 일반식(II)의 화합물을 R(5)가 -[O^-Me⁺](여기서, Me⁺는 알칼리 금속염 또는 트리알킬암모늄 염의 양이온이다)인 일반식(III)의 카복실산의 염과 반응시켜, 제1항에서 청구한 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

R(5)-CO-[(C₁-C₄)-알킬]-R(1) (III)

상기식에서,

A는 임의의 입체 배열 상태로 존재하는 CHOH 및 CHCl; CH₂; C=O 또는 9(11)이중 결합이고,

Y는 수소, 불소 또는 염소이며,

Z는 수소, 불소 또는 메틸이고,

R(1)은 치환되거나 융합된 아릴 또는 헤트아릴이거나, 포화되거나, C₂에서 1회 불포화되거나, C₃에서 1회 이상 불포화되거나 또는 추가의 알킬 그룹에 의해 환식으로 측쇄화되거나 헤테로 원자 O, S 또는 N에 의해 치환되거나 삽입된 [(C₁-C₄)-알킬][여기서, 1, 2 위치는 포화되거나 불포화된 (1,2-이중 결합) 상태로 존재한다]이고,

R(2)는 수소, α-메틸 또는 β-메틸이며,

R(4)는 방법(a)에서는 OH이고, 방법(b)에서는 Br, I 또는 설폰산 아릴 에스테르 그룹 또는 설폰산 알킬 에스테르 그룹이다.
제1항에서 청구한 일반식(I)의 화합물을 유효량 함유하는, 국소용 소염제.
제3항에 있어서, 방법(a1)에서의 일반식(III)의 카복실산이 할라이드, 무수물 또는 아졸라이드 형태이며, 방법(b)에서의 일반식(III)의 카복실산의 염이 K 또는 Na 염 또는 트리알킬암모늄 염 형태인, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.