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KR100368896B1 - 6-아미노메틸-5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｅ]아제핀의 제조방법 - Google Patents

6-아미노메틸-5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｅ]아제핀의 제조방법 Download PDF

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KR100368896B1
KR100368896B1 KR10-2000-0057915A KR20000057915A KR100368896B1 KR 100368896 B1 KR100368896 B1 KR 100368896B1 KR 20000057915 A KR20000057915 A KR 20000057915A KR 100368896 B1 KR100368896 B1 KR 100368896B1
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aminomethyl
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이상원
이점중
장사정
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하나제약 주식회사
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Abstract

본 발명은 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 사용하여 수소기체에 의한 수소화반응과 히드라진을 사용한 환원반응의 다단계 공정을 수행하는 종래 제조방법을 대신하여, 다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 수소화붕소나트륨으로 반응시킨 후에 이어서 산(acid) 가수분해하고 염기처리하는 간편한 공정으로 일용기 반응(one-pot reaction)을 수행하므로, 종래방법에서 사용된 수소기체나 히드라진과 같은 취급이 불편하고 위험 및 유해한 물질의 사용을 배제할 수 있고, 중간체 분리 또는 정제의 번거로운 과정을 생략할 수 있어 산업적으로 그 적용 범위가 광범위한 다음 화학식 1로 표시되는 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀의 제조방법에 관한 것이다.

Description

6-아미노메틸-5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｅ]아제핀의 제조방법{A process for preparing 6-aminomethyl-5H-dibenz[b,e]azepine}
본 발명은 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 사용하여 수소기체에 의한 수소화반응과 히드라진을 사용한 환원반응의 다단계 공정을 수행하는 종래 제조방법을 대신하여, 다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 수소화붕소나트륨으로 반응시킨 후에 이어서 산(acid) 가수분해하고 염기처리하는 간편한 공정으로 일용기 반응(one-pot reaction)을 수행하므로, 종래방법에서 사용된 수소기체나 히드라진과 같은 취급이 불편하고 위험 및 유해한 물질의 사용을 배제할 수 있고, 중간체 분리 또는 정제의 번거로운 과정을 생략할 수 있어 산업적으로 그 적용 범위가 광범위한 다음 화학식 1로 표시되는 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀의 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1로 표시되는 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀은 3-아미노-9,13b-디히드로-1H-디벤즈[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀 히드로클로라이드를 비롯한 각종 의약품 합성을 위한 중간체로서 유용하다. 이에, 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀의 제조방법에 대한 다각적인 연구가 진행되어 왔다.
상기 화학식 1로 표시되는 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀의 일반적인 제조방법으로서, 다음에 나타낸 바와 같은 다단계 반응이 유럽특허 제496,306호 및 일본공개특허 평4-346988호에 공지되어 있다.
상기한 일반적 제조방법에 따르면, 먼저 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 이미노기를 팔라듐금속 촉매하에서 수소기체로 가온, 가압 수소화 반응하여 다음 화학식 4로 표시되는 아민화합물을 제조하여 정제한다. 그리고, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 프탈이미드기를 히드라진으로 환원반응시키고 수산화나트륨으로 분해시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하고 있다.
그러나 상기한 일반적인 제조방법의 경우, 수소기체를 가온, 가압하에서 사용하는 수소화단계와 히드라진을 사용한 환원단계의 다단계 공정으로 이루어져 있는 바, 반응조건이 위험하고 수소기체 또는 히드라진 등과 같이 취급이 불편하고 위험 및 유해물질들을 다량 사용하게 되며, 또한 수소화반응결과로 얻어지는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 분리 및 정제의 번거로움이 수반되는 문제가 있다.
따라서, 상기한 일반적인 제조방법을 공업적인 대량 생산에 적용하기에는 한계가 있다.
본 발명자들은 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀의 일반적 제조방법상의 문제점인 다량의 위험 및 유해물질의 사용과 중간체의 분리 및 정제상의 번거로움을 해소하고자 노력하였다. 그 결과, 상기 화학식 2로 표시되는 출발물질을 수소화붕소나트륨으로 반응시켜 새로운 형태의 아제핀 중간체를 생성시키고, 생성된 중간체의 분리·정제 과정없이 곧바로 산 가수분해 및 염기처리를 수행하면 상기한 바와 같은 문제를 모두 해소시킬 수 있는 새로운 제조방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 보다 간편하고 단축된 합성공정에 의해 의약품의 중간체로서 유용한 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀을 경제적으로 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 사용하여 다음 화학식 1로 표시되는 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀을 제조하는 방법에 있어,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 사수소화붕소나트륨(NaBH4)과 반응시킨 후에, 생성된 중간체 분리과정 없이 반응용액을 순차적으로 산 처리 및 염기 처리하여 다음 화학식 1로 표시되는 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀을 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 사용하여 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀을 합성하는 일반적인 제조방법에 있어, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과의 반응물질로서 사수소화붕소나트륨(NaBH4)을 선택 사용하므로써 현재까지 알려진 공지방법과는 전혀 다른 구조의아제핀 중간체를 생성시킨다는 점에서 그 제조방법상의 특징이 있으며, 또한 생성된 아제핀 중간체는 분리·정제 과정없이 곧바로 산으로 처리한 다음 순차적으로 염기로 처리하는 간단한 공정으로 고순도 및 고수율의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물으로 전환시킨다.
다음 반응식 1은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조함에 있어, 일반적인 공지방법과 본 발명에 따른 제조방법상의 반응 메카니즘적 차이를 보여준다.
즉, 본 발명에서는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과의 반응물질로서 사수소화붕소나트륨(NaBH4)의 선택 사용으로 공지방법에서와는 전혀 다른 구조의 상기화학식 3으로 표시되는 아제핀 중간체를 생성시키고, 또한 생성된 아제핀 중간체는 별도의 분리 정제없이 산과 염기로 순차적 처리하는 간단한 공정을 수행하여 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는다. 따라서, 종래 제조방법에서와 같이 취급이 불편하고 위험 및 유해한 반응물질의 사용이 배제되어 있고, 그 수율 및 순도도 우수하여 공업적으로 적용하는데 전혀 어려움이 없는 진보된 제조방법임에 틀림이 없다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 사수소화붕소나트륨의 반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등의 알콜류 및 테트라하이드로퓨란(THF) 등으로부터 선택된 유기용매와 물의 혼합용매하에서 수행되며, 이때 용매의 혼합비가 1 : 10 ∼ 10 : 1 부피비 범위를 유지할 때 아제핀 중간체의 생성율이 현저하게 높음을 확인할 수 있었다. 반응온도의 경우, 실온에서도 반응은 충분히 진행되고 용매의 환류온도까지 가열도 가능하고 가열온도로서 특히 바람직하기로는 50 ℃ 정도이다.
그리고, 아제핀 중간체를 가수분해하기 위해 사용되는 산으로는 아세트산을 사용하는 것이 바람직하고, 아세트산 이외에도 염산 또는 황산 등의 산 수용액이 사용될 수 있으며, 가수분해 온도는 실온 내지 용매의 환류온도 바람직하기로는 82 ℃ 정도까지 가능하다.
그리고, 염기화 과정에서는 알칼리금속 또는 알칼리토금속염의 수용액이 사용될 수 있으며 바람직하기로는 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것이며, 실온에서 수행된다.
한편, 다음 반응식 2는 상기한 바와 같은 본 발명의 제조방법에 의해 상기 화학식 2로 표시되는 화합물으로부터 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀을 제조한 후에, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 브롬화 시아노겐과 반응시키고, 이어서 염기화 및 산 처리를 순차적으로 수행하는 일련의 제조방법에 의하여 다음 화학식 7로 표시되는 3-아미노-9,13b-디히드로-1H-디벤즈[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀 히드로클로라이드를 제조하는 방법의 일례이다.
상기한 본 발명의 제조방법으로 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 브롬화 시아노겐으로 반응시키면 상기 화학식 5로 표시되는 이미다조 화합물의 브롬산염으로 전환되고, 이를 수산화나트륨 수용액으로 염기화시켜 상기 화학식 6으로 표시되는 유리된 염기 화합물을 얻은 다음, 이를 염산 수용액으로 처리하게 되면 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 쉽게 얻을 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용하고 있는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 공지 화합물으로서 이미 알려진 공지의 합성방법[J. Med. Chem.,35(1970), J. Am. Chem. Soc., 2786(1950)]을 이용하여 손쉽게 얻을 수 있다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다
실시예 : 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀(화학식 1)의 합성
6-프탈이미도메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀(화학식 2; 6.4 g)에 이소프로판올 (32 mL)과 정제수(5.3 mL)의 혼합용액을 가하고 사붕소화나트륨(3.4 g)을 넣고, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이때, 반응용액 일부를 취하여 아제핀 중간체(화학식 3)의 생성 여부를 확인하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ1.60(1H, brs), 3.98∼4.03(3H, m), 4.15(1H, brs), 4.30(1H, d,J=14.8 Hz), 4.63(2H, s), 5.02(1H, m), 6.82(1H, brs), 6.63~7.55(12H, m).
아제핀 중간체 분리없이 반응용액에 직접 아세트산(32 mL)을 천천히 가하고 3 시간동안 환류시켰다. 증류수(50 mL)를 가하고 반응용매를 감압증류하고, 증류수(100 mL)를 가하고 에틸아세테이트(50 mL)로 2회 씻고 수용액층을 2N 수산화나트륨 수용액(100 mL)로 염기화하였다. 디클로로메탄(35 mL)로 2회 추출하고유기층을 무수 황산나트륨(2 g)으로 건조한 다음 감압증류로 용매를 제거하여 미갈색의 기름상의 표제 화합물 3.92 g(수율 84%)을 얻었다.
융점 109∼110℃;1H-NMR(CDCl3) δ 1.64(3H, brs), 3.11∼3.31(2H, m), 3.95(1H, d,J=14.8 Hz), 4.37(1H, d,J=14.8 Hz), 4.74(1H, m), 6.64∼7.62(8H, m).
비교예 1: 6-(프탈이미도메틸)-6,11-디히드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀(화학식 4)의 합성
6-프탈이미도메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀(화학식 2; 110 kg)에 디메틸포름아미드(911.4 L)를 가하고 포름산(28.7 kg) 및 10% 팔라듐 카본(12.5 kg)이 현탁된 디메틸포름아미드(25 L)를 가하였다. 반응용액의 온도를 70℃로 가온하고 여기에 7 기압으로 수소를 가하면서 교반하였다. 여과하고 디메틸포름아미드(80 L)로 씻고 여과액을 70 ∼ 80℃에서 감압증발하였다. 이를 50℃로 냉각후 아세톤 150 L를 가하고 15℃로 냉각하여 침전된 결정을 여과 후 건조하여 표제 화합물 99.5 kg(수율 90%)을 얻었다.
비교예 2: 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀(화학식 1)을 경유한 3-아미노-9,13b-디히드로-1H-디벤즈[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀(화학식 6)의 합성
6-(프탈이미도메틸)-6,11-디히드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀(화학식 4; 62.3 kg)에 에틸렌글리콜(176 L)를 가하고 히드라진일수화물(9 kg) 및 45% 수산화나트륨수용액(10.8 L)를 차례로 넣고 2 시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 용액을 15℃로 냉각하고 물(315 L)를 가하고 디클로로메탄(140.8 L)으로 추출하고 수용액층을 디클로로메탄(95 L 및 10 L)으로 재추출하여 용액 1(화학식 1의 용액)을 만들었다.
브롬화나트륨(19.9 kg)이 녹여진 수용액(88L)에 10~15℃에서 브롬(29.6 kg)을 가하고 이어서 26.5%의 시안화나트륨 수용액(34.0 kg) 및 물(35.2 L)을 가하여 용액 2(브롬화시안노겐 용액)를 만들었다.
용액 1(화학식 1의 용액)을 15℃로 냉각하고 용액 2와 혼합시켰다. 온도를 20 ∼ 25℃로 상승시키고 교반하였다. 용매를 감압증류 후 기름상의 액체를 얻고 여기에 톨루엔(88 L)을 가하고 80℃로 가열하고 45% 탄산나트륨 수용액을 넣고 이 온도에서 30 분동안 교반하였다. 반응용액을 5℃로 냉각하고 세척하여 건조해서 표제화합물(33.3 kg)(수율 76%)을 얻었다.
참고예 1 : 3-아미노-9,13b-디히드로-1H-디벤즈[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀 히드로브로마이드(화학식 5)의 합성
브롬화시아노겐(1.9 g)의 테트라히드로퓨란(10.5 mL) 용액에 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀(화학식 1; 2.0 g)의 에탄올(25 mL)용액을 1시간동안 적가하였다. 14 시간동안 실온에서 교반한 다음 용매를 감압 증류하여 고체를 얻었다. 디클로로메탄-디에틸에테르(2:1)의 혼합용매(50 mL)를 가하고 여과한 다음 메탄올-에틸아세테이트(1:7)의 혼합용매(50 mL)로 재결정하여 표제 화합물 2.5 g(수율 85%)을 얻었다.
융점 283∼284℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.53(1H, dd,J=10, 10 Hz), 3.72(1H, d,J=14 Hz), 4.30(1H, dd,J=10, 10 Hz), 4.50(1H, d,J=14 Hz), 5.37(1H, m), 7.18∼7.51(8H, m), 8.15(3H, brs).
참고예 2 : 3-아미노-9,13b-디히드로-1H-디벤즈[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀 히드로브로마이드(화학식 5)의 합성
6-프탈이미도메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀(화학식 2: 6.4 g)에 이소프로판올(16 mL)과 정제수(2.65 mL)의 혼합용액을 가하고 사붕소화나트륨(1.7 g)을 넣었다. 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 아세트산(16 mL)를 천천히 가하고 3 시간동안 환류시켰다. 여기에 증류수(30 mL)를 가하고 유기용매를 감압증류 하고, 증류수(50 mL)를 가하고 에틸아세테이트(30 mL)로 2회 씻고 수용액층을 2N 수산화나트륨 수용액(50 mL)로 염기화하였다. 디클로로메탄(15 mL)로 2회 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨(1 g)으로 건조한 다음 이 용액을 브롬화시아노겐(1.9 g)의 디클로로메탄(10 mL)용액에 1시간동안 적가하였다. 20 시간동안 실온에서 교반한 다음 디에틸에테르(20 mL)를 가하여 얻어진 고체를 여과한 다음 메탄올-에틸아세테이트(1:7)의 혼합용매(50 mL)로 재결정하여 표제 화합물 2.45 g(수율 72%)을 얻었다.
참고예 3 : 3-아미노-9,13b-디히드로-1H-디벤즈[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀(화학식 6)의 합성
3-아미노-9,13b-디히드로-1H-디벤즈[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀 히드로브로마이드(화학식 5; 2.5 g)를 정제수(10 mL)와 디클로로메탄(20 mL)에 현탁시키고 2N 수산화나트륨 수용액(4.5 mL)을 가하고 30 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 수용액층을 디클로로메탄(10 mL)로 재추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨(1 g)으로 건조한 다음 감압증발로 용매를 제거하여 표제 화합물 1.81 g(수율 97%)을 얻었다.
융점 205∼208℃;1H-NMR(CDCl3) δ 3.40(1H, d,J=12 Hz), 3.46(1H, dd,J=9, 9 Hz), 4.01(1H, dd,J=9, 9 Hz), 4.56(1H, d,J=12 Hz), 4.94(3H, m), 6.91∼7.31(8H, m).
참고예 4 : 3-아미노-9,13b-디히드로-1H-디벤즈[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀 히드로클로라이드(화학식 7)의 합성
3-아미노-9,13b-디히드로-1H-디벤즈[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀(화학식 6; 1.81 g)을 이소프로판올(5 mL)에 녹인 다음 얼음 수조에서 진한염산(0.72 mL)을 이소프로판올(5 mL)에 녹인 용액을 가하였다. 온도를 올려 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 디에틸에테르(10 mL)와 아세톤(30 mL)을 천천히 가하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 메탄올(7 mL)와 에틸아세테이트(42 mL)의 혼합용매에서 재결정하여 표제 화합물 1.73 g(수율 83%)을 얻었다.
융점 273∼274℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.48(1H, dd,J=10, 10 Hz), 3.66(1H, d,J=14 Hz), 4.26(1H, dd,J=10, 10 Hz), 4.45(1H, d,J=14 Hz), 5.32(1H, m), 7.12∼7.46(8H, m), 8.31(3H, brs).
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법에서는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 반응물질로서 취급이 용이한 사붕소화나트륨을 선택 사용하여 종래의 제조방법에서와는 전혀 다른 구조의 중간체를 합성하므로써 위험하거나 유해한 물질의 사용을 배제시키고 중간체의 분리과정없이 연속적으로 반응을 진행시킬 수 있어 경제적이며 작업상 용이하다.

Claims (5)

  1. 다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 사용하여 다음 화학식 1로 표시되는 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀을 제조하는 방법에 있어,
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 사수소화붕소나트륨(NaBH4)과 반응시킨 후에, 생성된 중간체 분리과정 없이 반응용액을 순차적으로 산(acid) 처리 및 염기 처리하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀의 제조방법.
    화학식 2
    화학식 1
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과사수소화붕소나트륨(NaBH4)의 반응은 실온 내지 용매 환류온도 범위에서 수행하는 것을 특징으로 하는 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀의 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 사수소화붕소나트륨(NaBH4)의 반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 테트라하이드로퓨란(THF) 중에서 선택돤 유기용매와 물의 혼합용매하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 산(acid) 처리는 아세트산, 염산 및 황산 중에서 선택된 산 수용액을 사용하여 실온 내지 용매 환류온도 범위에서 수행하는 것을 특징으로 하는 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 염기 처리는 알칼리금속 또는 알칼리토금속염의 수용액을 사용하여 실온에서 수행하는 것을 특징으로 하는 6-아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀의 제조방법.
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