KR100356934B1 - 플라스미노겐활성화제를포함하는의약제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 플라스미노겐 활성화제, 당 및 트랜스잼산을 포함하는 의약 제제에 관한 것으로, 이러한 의약 제제는 동결 건조체 또는 주사 혹은 침출 용액의 형태이다. 특히, 상기 제제는 계면 활성제 뿐만 아니라 당, 인산염 버퍼, 트랜스잼산을 포함하며, 바람직하게는 액체 용액은 5.5-6.5의 pH 값을 갖는다.
Description
본 발명의 목적상 원칙적으로 t-PA의 이러한 유도체, 특히 재조합 방법에 의해 제조되는 유도체는 플라스미노겐 활성화제로 사용 가능한데, 이러한 것은 필수적으로 트롬빈 섬유소 용해를 담당하는 천연 단백질의 단백질 부위로 구성되어 있다. 여기서, t-PA 서열내 단일 또는 여러 아미노산이 결실 또는 치환된 그러한 t-PA 유도체가 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따라, 다음의 플라스미노겐 활성화제가 사용될 수 있는데, 그 예로는: t-PA (예를 들어, 알테플라스), LY 210825 ( "시리안 햄스터" 세포 라인으로부터 입수할 수 있는 K2P, Circ. 1990, 82, 930-940); △FE3x 및 △FE1x (K1K2P, Blood 1988, 71, 216-219); △FEK1 (C127 마우스 세포로부터 입수할 수 있는 K2P, J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990, 16, 197-209); E-6010 (Jap. Circ, J. 1989, 53, p. 918); t-PA 변이체 (Thromb. Haemost. 1989, 62, p. 542); K2P 및 D-K2P(Thromb. Haemost. 1989, 62, p. 393); MB-1018 (FK2K2P, Thromb. Haemost 1989, 62, p. 543); FK2P (FASEB J. 1989, 3, A1031, 초록 4791); △1x (Circulation 1988, 4, II-15), K1K2P (Thromb. Res. 1988, 50, 33-41); FK1K2P (J. Biol. Chem. 1988, 263, 1599-1602); t-PA 의 TNK 변이체 (WO93/24635); bat-PA (Witt et al., Blood 1992, 79, 1213-1217, 및 Mullot et al., Arterioscler, Thrombos, 1992, 12, 212-221) 특히, t-PA 의 크링클 2 도메인 ("K2") 및/또는 세린 프로테아제 도메인 ("P")을 포함하는 그러한 플라스미노겐 활성화제가 가능하다. 이러한 관점에서, 유럽 특허 제 EP 0 382 174 (WO 90/09437) 호에 기술되어 있는 K2P 형 t-PA 뮤테인 "r-PA" 를 일례로 들 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 다음의 인쇄물들에 기술되어 있는 바와 같은K2P, K1K2P, FK1K2P, 및 FK2K2P 형 플라스미노겐 활성화제에 관한 것이다: 단백질 공학 5(1), 93-100 (1992); DE-OS-39 23 339.1; Circ. 1990, 82, 930-940; J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990, 16, 197-203; Blood 1988, 71, 216-219; J. Biol. Chem. 1988, 263, 1599-1602; Thromb. Haemost. 1989, 62, p. 543. 특히, 재조합 K2P 형 플라스미노겐 활성화제는 유럽 특허 출원 제 EP-A-0 382 174 호 및 단백질 공학 Vol.5(1), p. 93-100 (1992) 에 기재되어 있는 바와 같이 사용된다. 더군다나, 이러한 유형의 t-PA 뮤테인들이 다음의 특허 출원들에 기재되어 있다: US 4,970,159, EP-A-0 196 920, EP-A-0 207 589, AU 61804/86, EP-A-0 231 624, EP-A-0 289 508, JP 63133988, EP-A-0 234 051, EP-A-0 263 172, EP-A-0 241 208, EP-A-0 292 009, EP-A-0 297 066, EP-A-0 302 456, EF-A-0 379 890.
단백질들의 용해도 및 응집에 대한 당 비율의 실질적인 영향은 선행 기술(J. Biol. Chem. 263 (1988), 8832-8837) 로 알려져 있다. 이로 인해, 도메인 복합체인 K2P 와 같은 비-글리코실화 재조합 플라스미노겐 활성화제는 예를 들어 글리코실화 t-PA 유도체 보다 실질적으로 낮은 용해도를 갖는다는 것이 EP-B-458 950에서 확인되었다. 일반적으로, r-PA 와 같은 비-글리코실화 플라스미노겐 활성화제는, pH 6 의 시트르산나트륨 50 mmoles/l, 인산염 버퍼나 생리적인 염화나트륨 용액 50 mmoles/l 와 같은 종래부터 단백질 용해에 사용되는 버퍼에 적은 양으로 용해될 뿐이다. 그러나, 치료제로 유용되기 위해서는 플라스미노겐 활성화제가 충분히 높은 농도, 바람직하게는 10 mg/ml 까지의 농도로 존재하는 것이 요구된다.
중성 또는 약알칼리 아르기닌 제제에 의한 원핵세포 유래 t-PA 의 용해도 증가는 유럽 특허 출원 제 EP-A-0 217 379 호 로부터 알 수 있다. 그러나, 이러한 절차는, 원핵세포 유래 t-PA 의 우수한 용해도가 단지 상당히 높은 아르기닌 농도에 의해서만 달성될 수 있다는 단점이 있다.
또 다른 플라스미노겐 활성화제 또는 이 유도체의 생약 제제들은 WO 90/01333, WO 89/050347, WO 90/08557, EF 0 297 294, EP 0 156 169, 및 EP 0 228 862 로 부터 알 수 있다.
예를 들어, WO 90/01333 (인비트론) 은 박테리아 유래 t-PA 및 유도체를 위해 라이신, 히스티딘, 아르기닌과 시트르산염의 조합을 기술하고 있다. pH 6에서 시트르산염은 5 mmoles/l, 라이신, 히스티딘, 아르기닌은 150 mmoles/l 로 사용된다. 또한, 알부민이 첨가된다.
WO 89/050347 (인비트론) 은 pH 5-8 에서 아르기닌 (20-200 mmoles/l) 및 시트르산염 (20-80 mmoles/l) 의 조합을 기술하고 있다.
WO 90/08557 (제네틱스 인스티튜트) 는 크레아티닌 및 히스티딘, 아르기닌, 프롤린, 베타인, 콜린, 이미다졸, 트립토판, 시트르산염과 같은 다양한 첨가제, 그리고 경우에 따라 부가되는 글루탐산, 아스파르트산 및 숙신산의 조합을 기술하고 있다.
EP 0 297 294 (베링) 는 pH 5-10에서 라이신, 오르니틴, 아르기닌, 트랜잼산 (tranexamic acid) 과 같은 2개 이상의 아미노산 및 다른 첨가제의 조합을 기술하고 있다.
EP 0 156 169 (아사히) 는 오르니틴 및/또는 라이신, 경우에 따라 부가되는시트르산염, 글리신 또는 인산염을 기술하고 있으며, 그리고 EP 0 228 862 (제네텍) 는 염소가 있거나 없는 그리고 세제가 있거나 없는 아르기닌을 포함하는 제제를 기술하고 있다.
그 밖에, 각각 라이신 및 라이신 유사체 존재하에서 시트르산 버퍼용액내 r-PA 의 다른 제제들이 EP 0 458 950 (뵈링거 만하임) 에 기술되어 있다. 그러나, 보다 최근의 조사는 또한 이러한 제제들에 있어서 r-PA 의 용해도가 완전히 충분하지는 않다는 것을 보여주고 있다. 사실, 용해도는 시트르산염의 농도가 증가함에 따라 개선될 수 있다는 것이 확인되었다; 그러나, 이러한 제제들에 대해 혈관들이 내성이 전혀 없거나 또는 단지 일부만이 있을 뿐이다. 더군다나, 높은 염 농도 및 이와 결합된 낮은 유리온도 (Tg') 는 -45 ℃ 이하 및 -50 ℃ 온도에서 이러한 제제들의 동결 건조 수행을 필요로 하게 한다. 기술적으로, 이러한 온도는 단지 매우 높은 비용을 통해서만 가끔 실현되며, 그리고 이러한 것은 동결 건조를 위한 최적 조건을 측정하고 조절하기 위하여 매우 복잡한 조절 및 모니터 요소들을 필요로 한다. 더군다나, 이것은 비교적 높은 에너지 소비와 관련된다. 더욱이, 공업적인 생산을 위해서는 종종 꽤 오래된 동결건조 설비를 사용하는데, 이러한 설비는 필요한 복잡한 측정 및 제어 기술이 없으며, 또한 결과적으로 대개는 약 -45 ℃ 의 작업온도만이 확실성을 줄 수 있다.
본 발명은 활성 물질로 플라스미노겐 활성화제 또는 이의 유도체를 포함하는 의약제제 및 각기 동결건조체 또는 주사 및 주입 용액 형태의 관련 의약 투여 형태에 관한 것이다.
인간 조직형 플라스미노겐 활성화제 (t-PA) 는 혈전 용해, 예를 들어 심근경색의 치료요법에 대단히 중요하다. t-PA 는 플라스미노겐을 플라스민으로 활성화시킴으로써 혈전 용해를 일으킨다. 다시, 플라스민은 응고된 혈액의 단백질 매트릭스의 주요 성분인 피브린을 용해시킨다.
천연 t-PA는 다양한 작용 도메인들 즉, F, E, K1, K2 및 P 도메인으로 구성되어 있다. 도메인 P 는 플라스미노겐을 플라스민으로 분열시키는 단백질 분해 활성과 관련되어 있다. 유전 공학 기법을 통한 진핵 또는 원핵 세포에서 플라스미노겐 활성화제 (PA), 특히 t-PA 나 다양한 t-PA 뮤테인들의 제조는 이미 알려져 있다. 여기서는, 천연 t-PA 와는 대조적으로, t-PA 유도체가 비-글리코실화 형태로 원핵생물에서 합성된다.
도 1 은 세제가 첨가되거나 첨가되지 않은 시료들의 빛산란에 대한 값을 보여주는 도면.
본 발명의 목적은 연장된 기간 이상으로 동결 건조체내 플라스미노겐 활성 화제의 안정성을 유지하기 위해, 혈관에 대해 우수한 내성을 갖는 플라스미노겐 활성화제 및 이의 유도체의 제제를 제공하는 것, 충분히 높은 농도로 활성 물질을 포함하는 것 그리고 상기 활성 물질의 우수한 용해도를 보장하는 것이다. 게다가, 본 발명은 동결 건조체의 우수한 재현성 생성물 특성을 보장하기 위해, 확실하게 공업적인 생산 규모로 또한 동결 건조시킬 수 있는 제제의 개발을 목적으로 하고 있다.
본 발명의 목적은 의약 첨가제로 하나 이상의 당 및 트랜잼산을 포함하는 제제와 함께 플라스미노겐 활성화제를 포함하는 의약제제를 통해 달성된다. 동결 건조된 형태에서, 제제는 연장된 기간 이상의 보관에도 안정하다. 그 밖에, 재구성을 통해 제조되는 수용성 주사 용액은 개선된 저장 안정성에 대한 이러한 기준을 만족시킨다. 특히, 상기 용액의 pH 값이 5.5-6.5 사이의 값으로 조절될 시에 상기 경우에 해당된다. 첨가제를 추가함에 따라, 의약제제는 종래의 버퍼 물질 또는 계면-활성 물질 (음이온성, 양이온성 또는 중성 계면활성제) 포함할 수 있다.
본 발명의 의미안에 포함될 수 있는 플라스미노겐 활성화제 (PA) 의 일례로, 유럽 특허 출원 제 EP-A-0 382 174 호에 보다 상세히 기술되어 있는 플라스미노겐 활성화제 K2P (BM 06.022) 가 사용될 수 있다. 이것은 인간 t-PA 의 크링클 2(K2) 및 프로테아제 도메인 (P) 으로 구성되어 있으며, 그리고 에세리키아 콜리(Escherichia coli) 세포에서 발현되기 때문에 비-글리코실화 형태로 존재한다.
당으로서, 본 발명의 제제는 단당류 또는 이당류를 포함하는 것이 바람직하다. 이당류로는, 특히 사카로오즈, 트레할로오즈, 말토오즈 또는 락토오즈가 가능하다. 특히, 단당류는 갈락토오즈 또는 예를 들어 갈락토오자민과 같은 부합되는아미노당이다. 바람직하게는, 비-환원당 사카로오즈 및 트레할로오즈가 사용된다. 수용성 주사 용액내 당의 농도는 40-100 mg/ml 이 바람직하며, 50-70 mg/ml 이 보다 바람직하다.
버퍼물질로, 의약제제는 이러한 목적을 위하여 사용 가능한 종래 물질 및 강산과 약염기 또는 약산과 강염기의 대표적인 염들을 포함할 수 있다. 일례로서, 아래의 염들이 언급될 수 있다: 인산, 주석산, 말산 등의 알칼리염들. 아미노산들이 또한 가능하다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 인산염 버퍼를 포함한다. 특히, 주사용 수용성 용액내 인산염 버퍼의 농도는 50-300 mmoles/l 이며, 바람직하게는 80-220 mmoles/l, 보다 바람직하게는 130-170 mmoles/l 이다. 인산염 버퍼로는, 인산수소이나트륨 또는 인산수소이칼륨을 사용하는 것이 바람직하며, 이때 인산을 사용하여 각각의 pH 값으로 조절한다.
가용화제로, 본 발명에 따른 제제는 트랜잼산 (TES) 을 포함한다. 주사용 수용성 용액내 트랜잼산의 농도는 1-50 mmoles/l 이 바람직하며, 보다 바람직하게는 8-12 mmoles/l 이다. 특별히 유리한 경우는 10 mmoles/l 의 농도를 사용하는 것이다. 놀랍게도, 트랜잼산은 수용성 매질에서 플라스미노겐 활성화제의 용해도, 특히 비-글리코실화된 플라스미노겐 활성화제의 용해도를 증가시키는 것으로 밝혀져 왔다. 예를 들어, 플라스미노겐 활성화제 유도체 r-PA 인 경우, 용해도는 트랜잼산이 없는 용액과 비교해서 적어도 1.5 배 증가되었다. 용해도는 2-3배로 증가하는 것이 바람직하다. 무엇보다도, 이러한 효과는 플라스미노겐 활성화제의 동결 건조된 의약제제의 제조 범위내에서 유리한데, 그 이유는 사용된 용액내 플라스미노겐 활성화제의 농도 증가 가능성으로 인하여, 상기 생성 절차에서 사용되는 물의 양이 상당히 감소될 수 있으며, 그리고 진체적으로 에너지가 절약되고 비용이 보다 효율적인 제조가 달성될 수 있기 때문이다. 특히, 제조 과정에서의 동결 건조 기간이 감소된다.
계면활성제로는, 비-이온성, 음이온성 또는 양이온성 계면활성제가 사용될 수 있는데, 그러나, 바람직하게는 트윈 (Tween) 80 또는 트윈 20 과 같은 비-이온성 계면활성제가 사용될 수 있다. 계면활성제 농도는 0.005-0.1% (w/v) 이며, 바람직하게는 0.01% 이다.
5.5-6.5 사이의 pH 값이 본 발명에 따른 수용성 형태의 의약제제에 적합하다; 5.8-6.2 사이의 pH 값이 바람직하다.
본 발명의 제제는 10 mg/ml 까지의 농도로 활성 물질을 포함하며, 바람직하게는 3-5 mg/ml 의 농도로 포함한다.
본 발명에 따른 의약제제는 주사 또는 주입 용액으로 사용된다. 이러한 것은 본 발명에 따른 조성물을 함유하는 주사용 용액의 제공을 통해 이루어질 수 있다. 그러나, 의약제제는 또한 동결 건조체의 형태로도 제공될 수 있다. 그 다음, 이러한 것들을 주사용으로 적절한 그 자체로 공지된 용제나 용액 (예를들어, 물)을 사용하여 재구성한다. 주사용 매질로는, 본 발명의 제제를 위해 물을 사용하는 것이 바람직한데, 이때 임의로 생리 농도의 염화나트륨과 같은 종래의 등장성 첨가제를 포함할 수 있다.
그 밖에, 본 발명은 5.5 부터 6.5 까지의 pH 값을 갖는 플라스미노겐 활성화제 또는 이의 유도체를 포함하는 의약제제의 제조방법 및 본 발명에 따른 의약제제의 제조에 있어서의 플라스미노겐 활성화제 또는 이의 유도체의 용도에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 플라스미노겐 활성화제의 장기간 안정화를 위해 당 및 트랜잼산 군으로 구성된 의약 보조제의 특성화된 혼합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 우수한 저장 안정성을 달성하기 위하여, 보조제인 당, 인산염 버퍼, 트랜잼산 및 계면활성제의 조합물은 특별히 유리하다.
안정성에 대한 조사는 본 발명에 따른 제제가 4℃에서 30 일 이상 동안 용액으로 안정하다는 것을 보여준다. 본 발명에 따른 동결 건조체내 활성 물질의 안정성은 4℃에서 2 내지 5 년 사이이다. 특히 유리한 영향은 의약제제가 증가된 열응력에서 조차도 우수한 안정성을 갖는다는 사실인데, 이러한 것은 특히 지구의 보다 따뜻한 지역에서 발생할 수 있고 저온 유통기구가 방해될 경우에 더욱 더 발생할 수 있는 열변동에 대해 의약 제제가 상당히 무감각하게 해준다. 의약 제조자로부터 세계 여러 나라에 있는 소비자에게로의 의약적인 투여 형태와 관련한 종종 긴 해상운송으로 인하여, 아마도 상당히 연장된 기간에 걸친 열변동에 대한 제제의 예상치 못한 노출을 피할 수 없으며, 이러한 것이 단백질의 활성 상실을 초래하고, 그로인해 극단적인 경우에는 치료요법의 성공에 의심을 갖게 한다. 그러나, 본 발명에 따른 의약적인 투여 형태는 이러한 열변동에 상당히 무감각하다. 예비적인 조사를 통해, 심지어 30 일 기간 이상으로 35℃의 온도에 노출될 경우에도, 제제내 단백질의 안정성과 관련하여 의미있는 정도의 악화를 전혀 관찰할 수 없는 안정성에 대하여입증하는 것이 가능해졌다. 그러므로, 제제는 냉장고 온도에서 적절히 보관될 경우에 2 내지 5 년까지의 안정성을 갖는 것이 틀림없다.
더군다나, 본 발명에 따른 제제들은, 동결 건조체의 제조를 위한 냉동 용액의 유리온도 (Tg') 가 -33℃ 내지 -40℃ 사이의 범위로 비교적 높기 때문에, 동결 건조체의 생성물 특성인 재현성이 생산 규모에 대한 충분한 신뢰성을 통해 보장된다는 점이 유리하다. 비교적 높은 유리온도는 특히 유리한데, 그 이유는 기술적으로 유도되거나 우연한 온도의 증가가 매우 긴 동결 건조 시기 동안에 종종 발생할 경우, 냉동 용액의 예상치 못했던 해동 위험에 거의 영향을 받지 않기 때문이다. 유리 온도가 -40℃ 이하이고 온도가 동결 건조 과정 동안에 초과될 경우, 특히 -45℃ 정도의 온도에서 작동되는 기술적인 동결 건조 설비인 경우에, 유리온도의 바람직스럽지 못한 과다 상승은 냉동 용액 내에서의 불리한 변화를 초래할 수 있다. 그로 인해, 충분히 우수한 생성물 특성은 더 이상 보장되지 않는다. 여기서, 각각 단백질 활성의 손실 및 응집체의 형성은 특히 단백질-함유 동결 건조체인 경우에 발생할 수 있다. 유리온도가 -33℃ 부터 -40℃ 까지인 본 발명에 따른 제제인 경우에 추가적인 장점은, 동결 건조 절차가 반드시 -50 ℃ 이하에서 수행될 필요는 없기 때문애 동결 건조 절차에 대한 에너지 비용 요구 조건이 최소화된다는 것이다.
본 발명의 의미에 있어서, 특히 인산수소이칼륨 또는 인산이수소칼륨과 같은 칼륨염이 동결 건조에 요구되는 용액을 위한 인산염 버퍼로 사용될 시에, 냉동 용액을 위해 비교적 높은 유리온도가 달성될 수 있다. 이 점에 있어서, 특히, 20-40 mg/ml 의 농도, 바람직하게는 20-30 mg/ml 의 농도로 인산수소이칼륨을 사용할 수있다. 유리 온도의 증가는 사카로오즈의 첨가를 통해 강화될 수 있다. 이와 관련하여, 사카로오즈는 60-90 mg/ml, 특히 60-80 mg/ml 의 농도로 첨가되는 것이 바람직하다. 인산수소이칼륨 (K2HPO4x 12H2O) 26 mg/ml 정도 및 사카로오즈 70 mg/ml 정도를 포함하는 용액의 사용이 특히 바람직하다. 용액의 pH 값은 바람직하게는 85%-인산 (약 12 mg/ml) 을 사용하여 6 의 값으로 조절한다. 상기 용액은 약 0.5-5 mg/ml, 바람직하게는 1-2 mg/ml, 특히 약 1.6 mg/ml 의 트랜잼산을 추가적으로 포함한다. 이외에도, 상기 용액은 0.01-0.3 mg/ml, 특히 약 0.1 mg/ml 의 농도로 적용되는 것이 바람직한 트윈 80 과 같은 계면활성제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 동결 건조체의 다른 장점은 동결 건조의 완료시에 동결 건조체가 비교적 낮은 잔존 습기를 나타낸다는 것이다. 특히, 잔존 습기는 5% 이하, 바람직하게는 0.5-4%, 보다 바람직하게는 1-3% 의 값으로 존재한다. 일반적으로, 동결 건조재의 잔존 습기값은 6% 이상의 수준으로 존재한다. 낮은 잔존 습기는 제제들의 개선된 저장 안정성에 기여한다. 보다 높은 잔존 습기를 함유하는 제제들은 종종 단백질의 불안정성을 초래하는데, 이는 생물학적 활성의 손실 또는 응집체의 형성으로부터 명백해진다.
본 발명에 따른 제제의 다른 장점은, 트랜잼산의 첨가를 통해 달성되는 비글리코실화 플라스미노겐 활성화제, 특히 K2P, K1K2P 또는 P 형 뮤테인인 경우의 용해도 증가로 인하여, 동결 건조체를 생성할 시에 보다 적은 양 (예를 들어, 단일 투여 형태당 약 5 ml ) 의 냉동되는 용액으로 개시할 수 있어 동결 건조 기간이 종래의 동결 건조 제조를 위해 사용되는 용액 (예를 들어, 투여 형태당 약 10 ml)과 비교해서 유의한 정도로 감소된다. 바람직하게는, 수용성 용액 5 ml가 종래 용액 10 ml 대신에 사용될 수 있도록 주사용 수용성 투여 형태와 비교하여 약 2 배 정도 높은 농도로 활성 물질을 포함하는 용액으로 개시한다.
혈관 내성에 대한 조사는 본 발명에 따른 제제들의 매우 우수한 내성을 입증하고 있다.
다음의 실시예들은 본 발명을 보다 상세히 설명하려는 것이지, 본 발명을 한정하려는 것은 아니다.
실시예 1
본 발명에 따른 제제들의 기계적 응력에 의한 클라우딩 (Clouding)/빛산란의 측정
r-PA (BM 06.022)를 6 mg/ml 의 단백질 농도 (Cprot.) 로 조절하고 (아미콘 와이엠 10 막 상에서 원심분리), 표시된 바와 같이 버퍼에 대해 투석하였다. 이후에, 상기 시료들을 Cprot.= 4 mg/ml 로 조절한 후에, a) 변화없이 그대로 남겨두고, b) 0.01% 트윈 80 으로 채워넣고, 그리고 c) 0.01% 트윈 20 으로 채웠다.
각 시료들의 응력에 대한 노출이 휘얼 믹스 (Jankle & Kunkel, IKA Labortechnik VF2, 최대 회전 속도) 상에서 10 초간 이루어졌다. 계속해서, 상기 시료들을 실온에서 2 분간 인큐베이션시켰다.
미응력 및 응력 시료의 빛산란은 25℃ 에서 형광분석을 통해 측정되었다(Ex.:360 nm, Em.:360 nm; Ex. 밴드폭:3 nm; Em. 밴드폭:10nm; 측정간격:10초 간격으로 3 분 이상). 시료의 산란에 대한 값이 도 1에 나타나 있는데, 각각의 것은 버퍼의 형광에 의해 보정되었다.
결과:본 데이터는, 세제의 첨가없이 기계적인 응력하에서 시료의 빛산란에 있어 실질적인 증가가 있음을 보여준다 (도 1). 세제의 첨가에 의해, 상기 증가는 최대로 억제될 수 있다. 측정 정확도의 범위내에서, 트윈 80 과 트윈 20 사이의 어떠한 차이도 감지할 수 없었다.
도 1 (시료 A, B, C, D 의 기계적 응력) 에는, 상기 얻어진 결과들이 요약되어 있다. 도 1 에 사용된 각각의 생략부호들의 의미는 다음과 같다:
실시예 2
TES 내에 r-PA (BM 06.022) 의 저장/본 발명에 따른 사카로오즈-함유 제제//다중 냉동 및 해동
r-PA 를 표 1 에 표시된 버퍼 (트윈 80 없음) 에 대해서 투석하였으며, Cprot.= 4 mg/ml 로 조절한 후, C = 0.01% 가 되도록 트윈 80 으로 채우고, 분획한 다음, 멸균 여과시켰다. 매번 9 개의 시료를 각기 -20 및 -70 ℃로 냉각시켰다. 표에 표시된 바와같은 일자에 대조구를 제외한 모든 시료들을 해동시켰다 (물중탕에서 25℃ 로, 15 분간). 매번 하나의 시료를 분석하였다 (Cprot.및 아미도분해 활성). 시료의 나머지 부분을 각각 -20℃ 및 -70℃ 로 냉동시켰다. 일련의 과정이 완료된 후에, 비-응력 시료의 활성을 측정하였다.
결과:표 1의 데이터를 통해 명백하게 알 수 있듯이, r-PA는 활성의 손실없이 적어도 8 회 이상 냉동 및 해동될 수 있다.
실시예 3
Cprot.= 4mg/ml에서 다양한 제제들의 비교를 통한 용액내 r-PA 의 안정성
r-PA (BM 06.022) 를 아미콘 와이엠 10 막 상에서 5 mg/ml 까지 농축시키고, 표 2 에 표시된 버퍼 (트윈 80 없음) 에 대해서 투석시켰다. 투석체를 Cprot.= 4 mg/ml 로 조절한 후, C = 0.01% 가 되도록 트윈 80 으로 채우고, 분획한 다음, -20℃ 및 4℃ 에 저장하였다. 7, 14, 20 및 30 일 후에, 응력 시료의 아미도분해 활성및 단백질 농도를 측정하였다.
결과:-20 ℃ 및 4 ℃ 에 저장된 시료는 변화되지 않은채로 30 일 이상 남아있다.
실시예 4
Cprot.= 6 mg/ml에서 다양한 제제들의 비교를 통한 용액내 r-PA 의 안정성
r-FA (BM 06.022) 를 아래 표시된 버퍼에 대해서 밤새 투석시키고, 아미콘 와이엠 10 막 상에서의 농축을 통해 Cprot.= 6 mg/ml 로 조절하였다. 상기 시료를 분획별로 1 ml 씩 채워넣고, -20℃ 및 4℃에서 30 일 동안 저장하였다. 1, 2, 5,9, 15 및 29 일 후에, 아미도분해 활성 및 단백질 수준을 매번 측정하였다.
결과:상기 표들은 언급된 제제내에서 활성 물질 BM 06.022 가 적어도 29 일 동안은 -20℃ 및 4℃ 에서 안정하다는 것을 나타낸다.
실시예 5
본 발명의 제제내에서 r-PA 의 안정성
r-PA (BM 06.022) 를 와이엠 10 상에서 6 mg/ml 로 농축시키고, 아래 표시된 버퍼에 대해서 투석시켰다. 다시, 상기 투석체를 아미콘 와이엠 10 막 상에서 클라우딩이 발생될 때까지 농축시켰다. 시료들을 원심분리한 다음에, 상층액을 4℃ 에서 5일 동안 저장하였다. 저장의 시작 및 끝에서 아미도분해 활성 및 Cprot.를 측정하였다.
결과: r-PA의 용해도는 약 10 mg/ml이다. 최대 단백질 농도에서 상기 시료는 아미도분해 활성의 변화없이 4℃ 에서 적어도 5 일까지 보관될 수 있다.
실시예 6
액체 투여 형태의 제조
다음의 투여 형태는 동결 건조 전에 용액으로 제조되었다:
동결 건조 전 용액의 조성은,
동결 건조체의 제조:
멸균 여과 후에, 각 5 ml 씩 나누어서 20 ml 유리병 내에 채워넣는다. 동결건조는 다음과 같이 수행된다: 채워진 유리병을 냉동 건조기에 놓고, -40 내지 -50℃ 까지의 플레이트 온도 및 대기압하에서 10 시간 동안 냉동시킨다. 이어서, p = 0.01 내지 1 밀리바아의 진공값을 체임버에 적용시킨다. 그 다음에, 생성 온도가 어느 때라도 각각의 유리 전이 온도 이하로 확실하게 될 수 있도록 플레이트 온도를 조절한다. 아이스 전체량이 승화되었을 때에, 플레이트 은도를 20-40℃ 의 값으로 상승시킨 다음, 이어서 후건조가 진공하에서 수행된다. 잔존 습기를 종래 방법 (카알-피셔법에 따른 측정) 에 따라 측정하였는데, 용액 A 는 6%, 그리고 용액 B 는 3% 이다. 안정성에 대한 조사를 위한 동결 건조체의 저장을 4℃ (냉장고 온도), 20℃ (실온) 및 35℃ 의 온도에서 수행하였다. 4 내지 12 주 저장기간후 동결 건조체의 안정성은, 아미도분해 활성 및 단백질 농도와 관련한 분석적인 조사로부터 명백하듯이 상기 표시된 온도에서 만족스럽다.
응용을 위한 동결 건조체의 재구성:
주사를 위해 동결 건조체를 물과 함께 10 ml 까지 채운다. 이것은 동결 건조 전 용액의 본래 양과 비교하여 2 배 희석과 일치한다.
실시예 7
본 발명에 따른 제제의 혈관 내성에 대한 테스트
표 6 에 기재된 조성물을 갖는 2 개의 실제 용액 및 2 개의 가상(placebo) 용액을 제조하고 토끼에 정맥 투여를 하였다. 0.5 ml/동물 의 용량을 사용하였다;각 4 개의 테스트 용액에 대해 5 마리의 동물들이 이용되었다.
결과: 주사에 대한 동물들의 반응 및 조직구조적인 발견들은 상기 사용된 모든 용액들이 우수한 내성이 있음을 입증하고 있다.
Claims (4)
- K2P 형 재조합 플라스미노겐 활성화제를 함유하는 혈전용해제제로서, 당 및 유일한 아미노카르복실산으로 트랜잼산을 포함하고 시트르산염을 포함하지 아니하는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 당이 이당류인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 2 항에 있어서, 상기 당이 사카로오즈 또는 트레할로오즈인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 버퍼 물질을 추가적으로 포함하고, 상기 버퍼 물질이 인산 칼륨염인 것을 특징으로 하는 제제.
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