KR100345047B1

KR100345047B1 - 신규한 탁산테르핀계 화합물

Info

Publication number: KR100345047B1
Application number: KR1019990002216A
Authority: KR
Inventors: 채기병; 문영호; 김남두; 하태희; 신정애; 임창기; 김완주; 이관순; 서귀현
Original assignee: 한미약품공업 주식회사
Priority date: 1998-01-26
Filing date: 1999-01-25
Publication date: 2002-07-19
Anticipated expiration: 2019-01-25
Also published as: KR19990068105A; AU2187799A; WO1999037631A1

Abstract

본 발명은 항암제로서 유용한 하기 화학식 1 로 표시되는 신규한 탁산테르핀계 화합물 및 이의 제조방법, 이를 활성성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.

[화학식 1]

상기식에서

R¹은 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클로알케닐을 나타내고,

R²는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, RO-, RS- 또는 RR⁶N- 래디칼을 나타내고, 여기에서 R 은 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, R⁶는 수소 또는 상기에서 정의한 R 과 동일한 의미를 갖거나, R 과 R⁶가 함께 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있으며,

R³는 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 하이드록시 보호기를 나타내고,

R⁴는 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 하이드록시 보호기를 나타내거나, R³및 R⁴가 함께 결합하여 시클릭 카보네이트, 시클릭 티오카보네이트 또는 아세토니드 구조를 형성할 수 있으며, R⁵는 아릴을 나타낸다.

Description

신규한 탁산테르핀계 화합물 {Novel taxaneterpine compounds}

상기식에서

R⁴는 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 하이드록시 보호기를 나타내거나, R³및 R⁴가 함께 결합하여 시클릭 카보네이트, 시클릭 티오카보네이트 또는 아세토니드 구조를 형성할 수 있으며,

R⁵는 아릴을 나타낸다.

탁산테르핀계 화합물은 각종 암세포 및 종양세포의 성장을 저해함으로써 다양한 암, 백혈병 및 종양 등을 치료하는데 매우 탁월한 효과를 나타내는 항암활성물질로 알려져 있으며, 이의 대표적인 화합물로는 하기 화학식 2 로 표시되는 파클리탁셀 (탁솔^??)이 언급될 수 있다.

화학식 2의 파클리탁셀은 탁수스 브레비폴리아 (Taxus brevifolia) 라고 하는 태평양연안의 주목나무 껍질에서 추출, 분리된 물질로서 항암작용이 탁월하여 최근에 난소암, 유방암, 폐암 등의 치료에 사용하여 왔다. 그러나 파클리탁셀은 성장속도가 매우 느린 주목나무로 부터 단지 제한적인 양으로만 공급될 수 있기 때문에 임상에서 필요로 하는 양을 충족시키지 못할 뿐만 아니라, 물에 대한 용해도[0.0008㎎/㎖; 참조: R.M. Straubinger, et al., Taxane Anticancer Agents, Basic Science and Current Status, ACS Symposium Series 583,1995, 111∼123면]가 극히 낮아서 제형화 및 생물학적 이용율의 문제로 인하여 사용이 극히 제한된다는 단점이 있다. 즉, 파클리탁셀을 물에 용해시키기 위하여는 특별한 수단이나 보조제를 사용하여야 하고 투여량도 제한적으로 조절하여야 한다. 그러나 이때 사용되는 보조제들이 많은 부작용을 일으키게 된다.

이러한 파클리탁셀의 문제점을 개선시키기 위한 연구의 결과로서 프랑스의연구자들은 파클리탁셀의 10-위치에 존재하는 아세틸기를 제거하고, 13-위치의 치환체가 변화된 하기 화학식 3 으로 표시되는 도시탁셀(탁소테어^??, 국제특허 제 94/12482호)을 개발하였다.

그러나 도시탁셀이 파클리탁셀에 비해 물에 대한 용해도와 항암활성효과가 상당히 개선되었음에도 불구하고, 물에 대한 용해도의 문제점을 완전히 해결하지는 못하였다.

최근에 파클리탁셀의 물에 대한 용해도를 증가시키기 위한 또 다른 연구의 결과로 탁산테르핀 구조의 9-위치 케톤기를 환원시켜 하이드록시기로 변환시킨 하기 화학식 4 의 화합물이 발표되었다[참조: T.P. Pulicani, et al., Tetrahedron Letters1994,35, 4999 및 G.I. Georg, et al., Tetrahedron Letters1995,36, 1783].

화학식 4 에서와 같이 9-위치의 케톤기가 9β-히드록시기로 환원된 탁산테르핀계 화합물은 도시탁셀보다 수용성이 10 배 이상 증가하고, 시험관내 항암활성도 파클리탁셀과 거의 동등한 것으로 알려졌다.

탁산테르핀계 화합물의 물에 대한 용해도를 증가시키기 위한 또 다른 노력의 하나로 탁산테르핀 구조의 14-위치에 히드록시기가 도입된 하기 화학식 5 의 화합물이 발표되었다(국제특허 제 94/22856호). 즉, 화학식 5 에서와 같이 탁산테르핀 구조의 14-위치에 히드록시기가 도입되면 물에 대한 용해도가 증가하여, 약리활성이 개선되고, 따라서 독성 및 부작용이 감소될 수 있는 것으로 알려졌다[참조: Ojima, et al., J. Bioorg. Med. Chem.1994,4, 1571 및 J. Kant, et al., J. Bioorg. Med. Chem.1994,4, 1565].

그러나, 상기에서 언급한 바와 같이 항암활성을 갖는 탁산테르핀계 화합물의 물에 대한 용해도를 증가시키기 위한 다양한 노력에도 불구하고, 물에 대한 용해도가 현저하게 증가하였을 뿐 아니라 항암효과도 탁월한 새로운 항암제는 아직까지 출현하지 않고 있는 실정이다. 더구나, 현재 임상에서 사용중인 화학식 2 의 파클리탁셀과 화학식 3 의 도시탁셀과 같은 기존의 탁산테르핀계 항암제는 물에 대한 용해도가 매우 낮기 때문에 50% 에탄올과 50% 폴리옥시에틸피마자유의 혼합액을 이용하여 제형화하여 장시간 동안 점적주사하여 투여해야 하는데, 이때 사용되는 혼합 보조제들이 인체에 유해한 작용을 할 뿐 아니라 파클리탁셀과 도시탁셀도 호중구감소증, 백혈구감소증, 빈혈, 과민반응, 말초신경질환, 근육통, 관절통, 위장관계장애(오심 및 구토) 등의 심각한 부작용을 나타낸다. 따라서 기존의 탁산테르핀계 항암제와 관련된 여러가지 문제점을 해결하여 항암활성 및 수용해도를 현저히개선시키고, 또한 이에 따라 부작용 문제를 해소시킬 수 있는 새로운 물질의 개발이 절실하게 요구되고 있다.

이에 본 발명자들은 기존의 탁산테르핀계 항암제들이 갖는 문제점인 물에 대한 낮은 용해도를 개선시키고 항암효과도 증진된 새로운 구조의 항암제를 개발하기 위하여 광범위하고 지속적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 탁산테르핀 구조의 9β-위치 및 14β-위치에 히드록시기가 도입된 상기 화학식 1 로 표시되는 10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시탁산 화합물들이 물에 대한 용해도와 항암효과가 우수하다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 탁산테르핀 구조의 9β-위치 및 14β-위치에 히드록시기가 도입된 것으로, 항암제로서 유용한 화학식 1 로 표시되는 탁산테르핀계 화합물, 즉 10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시탁산 유도체들을 제공하는데 그 목적이 있다.

[화학식 1]

상기식에서

R²는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, RO-, RS- 또는 RR⁶N- 래디칼을 나타내고, 여기에서 R 은 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, R⁶는 수소 또는 상기에서 정의한 R 과 동일한 의미를 갖거나, R 과 R⁶가 함께 결합하여 시클릭 구조를 형성할 수 있으며,

R⁴는 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 하이드록시 보호기를 나타내거나, R³및 R⁴가 함께 결합하여 사이클릭 카보네이트, 사이클릭 티오카보네이트 또는 아세토니드 구조를 형성할 수 있으며,

R⁵는 아릴을 나타낸다.

본 발명에 따르는 바람직한 화합물은 R¹이 알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R²는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 RO- 래디칼을 나타내며, R 은 알킬을 나타내고, R³및 R⁴가 각각 독립적으로 수소를 나타내거나 R³및 R⁴가 함께 시클릭 구조를 형성하며, R⁵는 페닐을 나타내는 상기 화학식 1 의 화합물이다.

본 발명에 따르는 특히 바람직한 화합물은 R¹이 C₁-C₄알킬, C₂-C₆알케닐, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴을 나타내고, R²는 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 RO- 래디칼을 나타내며, R 은 C₁-C₄알킬을 나타내고, R³및 R⁴가 각각 독립적으로 수소를 나타내거나, R³및 R⁴가 함께 시클릭 카보네이트 또는 시클릭 티오카보네이트 구조를 형성하며, R⁵는 페닐을 나타내는 화학식 1 의 화합물이다.

본 발명에 따르는 가장 바람직한 화합물은 R¹이 이소프로필, 이소부틸, 이소부테닐, 테트라히드로퓨란일, 페닐, 퓨릴, 티오페닐 또는 피리딜을 나타내고, R²는 페닐, 퓨릴, 시클로프로필 또는 t-부톡시를 나타내며, R³및 R⁴가 각각 독립적으로 수소를 나타내거나, R³및 R⁴가 함께 시클릭 카보네이트 구조를 형성하며, R⁵는 페닐을 나타내는 화학식 1 의 화합물이다.

본 발명의 상기 화학식 1 로 표시되는 10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시탁산 유도체들은 기존의 탁산테르핀계 항암제인 파클리탁셀 또는 도시탁셀에 비해 물에 대해서 월등히 뛰어난 용해도를 나타내며, 각종 암세포에 대해서도 우수한 항암작용을 가지는 것으로 나타났다.

본 발명의 또 다른 목적은 항암제로서 유용한 상기 화학식 1 로 표시되는 신규한 탁산테르핀계 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 방법에 따르면, 상기 화학식 1 의 탁산테르핀계 화합물, 즉 10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시탁산 유도체는 화학식 6 으로 표시되는 10-데아세틸-14β-히드록시탁산 유도체의 9-위치의 케톤기를 환원시킴으로써 제조할 수 있다.

상기식에서

R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.

상기와 같은 본 발명의 방법에 따라 화학식 6 의 화합물의 9-위치 케톤기를 환원시키는 데 사용할 수 있는 환원제로는 나트륨보로하이드라이드(NaBH₄), 나트륨시아노보로하이드라이드(NaBH₃CN), 리튬보로하이드라이드(LiBH₄), 테트라부틸암모늄보로하이드라이드(n-Bu₄NBH₄), 알란(AlH₃), 디이소부틸알란(AlH[CH₂CH(CH₃)₂]₂) 등과 같은 붕소 또는 알루미늄 계열의 환원제, 또는 요오드화사마리움 등의 란타니드계열의 환원제가 포함될 수 있다. 본 발명의 환원반응에서 바람직하게 사용할 수 있는 환원제로는 테트라부틸암모늄보로하이드라이드(n-Bu₄NBH₄) 또는 요오드화사마리움을 들 수 있으며, 특히 바람직하게는 요오드화사마리움을 사용한다.

환원제로서 요오드화사마리움을 사용하는 경우에는, 사마리움 금속을 테트라하이드로푸란 용매 중에서 요오드와 반응시켜 제조하여 수득한 요오드화사마리움을 곧바로 사용하여 반응을 수행하거나, 시판 중인 요오드화사마리움 용액을 사용하여 반응을 수행할 수 있다. 이 경우에 반응은 통상 용매의 존재 하에서 수행하는데, 이때 사용되는 용매로는 물 및 물과 혼화될 수 있는 유기용매의 혼합용매를 들 수 있다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 물과 혼화될 수 있는 유기용매로는 반응에 사용되는 모든 화합물을 용해시킬 수 있고, 반응조건에서 반응에 참여하지 않고 부반응을 최소화하며 반응성을 최대화시킬 수 있는 용매를 사용하는데, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류 또는 아미드 등의 용매이다. 이 반응에서 용매로서 바람직하게는 물과 테트라하이드로푸란의 1:5 내지 1:50 (v/v) 비율의 혼합용매를 사용한다. 환원반응의 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 실온, 바람직하게는 -10℃ 내지 10℃ 의 온도인 것이 적합하다.

본 발명의 방법에서 출발물질로 사용된 화학식 6 으로 표시되는 10-데아세틸-14β-히드록시탁산 유도체는 국제특허 제 94/03215호 등에 공지되어 있거나, 이들 공지의 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 7 의 14β-하이드록시-10-데아세틸바카틴(III) 유도체의 관능기를 보호하여 화학식 8 의 유도체를 제조하고, 이를 탁산테르핀 유도체의 측쇄 치환체로서 화학식 9 로 표시되는 이소세린 유도체의 베타락탐 구조와 커플링(coupling)반응으로 결합시켜 화학식 10 의 유도체를 제조한 다음, 보호기들을 제거하여 R³와 R⁴가 각각 수소를 나타내는 화학식 6 의 화합물을 제조할 수 있다.

상기의 방법은 하기 반응식 1 과 같이 나타낼 수 있다.

상기 반응식 1 에서 R¹, R²및 R⁵는 각각 상기에서 정의한 바와 같으며, Troc 는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐을 나타내고, TES 는 트리에틸실릴을 나타내며, Et 는 에틸기를 의미한다.

또한, 화학식 6 의 화합물을 제조하는 또 다른 방법으로는, 상기 정의한 화학식 7 의 화합물의 관능기를 보호하고 탁산테르핀 구조의 1 및 14-위치에 존재하는 히드록시를 카보네이트로 고리화하여 화학식 11 의 유도체를 제조하고, 이를 탁산테르핀 유도체의 측쇄 치환체로서 상기 정의한 화학식 9 로 표시되는 이소세린유도체의 베타락탐 구조와 커플링반응으로 결합시켜 화학식 12 의 유도체를 제조한 다음, 보호기들을 제거하여 R³와 R⁴가 함께 시클릭 카보네이트를 형성한 화학식 6 의 화합물을 제조할 수도 있다.

상기의 방법은 하기 반응식 2 와 같이 나타낼 수 있다.

상기 반응식 2 에서 R¹, R²및 R⁵는 각각 상기에서 정의한 바와 같으며, Troc 는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐을 나타내고, TES 는 트리에틸실릴기를 의미한다.

본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 1 의 신규한 탁산테르핀계 화합물은 물에 대한 용해도가 뛰어나고 우수한 항암효과를 나타내므로 각종 암 질환을 치료하는데 유용한 항암제로 사용될 수 있다. 따라서 본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1 의 화합물을 활성성분으로 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명에 따르는 화학식 1의 신규한 탁산테르핀계 화합물은 기존의 탁산 화합물들에 비해 우수한 항암활성을 나타낼 뿐만 아니라, 물에 대한 용해도가 월등히 개선되었기 때문에 기존의 탁산테르핀계 화합물의 제제화시에 사용되었던 에탄올과 폴리옥시에틸피마자유의 혼합액과 같은 용매를 사용하지 않고도 순수하게 물만을 사용해서 제제화하여 투여할 수 있거나, 또는 에탄올과 폴리옥시에틸피마자유의 혼합액과 같은 용매의 사용을 최소량으로 감소시켜 제제화하여 투여함으로서 에탄올이나 폴리옥시에틸피마자유로 인한 부작용을 최소화 할 수 있다는 잇점을 제공한다.

이러한 수용해도의 개선으로 인하여 본 발명에 따르는 화학식 1 의 항암활성 화합물은 주사용 제제로 제형화하여 임상에서 효과적으로 이용할 수 있다. 주사용 제제로는 예를 들어, 수성 또는 유성의 멸균 주사용 현탁액을 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이때 사용될 수 있는 수성 용매로는 약제학적으로 허용되는 물, 포도당용액, 링거액 및 등장성 소금 용액이 있으며, 멸균 고정오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다.

본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여할 경우에 충분한 항암효과를 발현시키기 위해서 환자에게 투여될 총 일일용량은 체표면적 ㎡ 당 0.5mg 내지 50㎎ 의 범위가 바람직하나, 특정환자에 대한 특이용량 수준은 사용될 특정화합물, 개개 환자의 체중, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 병용약제나 암의 종류 또는 중증도에 따라 전문가에 의해 적절히 증감될 수 있다.

본 발명은 이하의 실시예 및 실험예에 의거하여 더 구체적으로 설명된다. 그러나 본 발명이 이들 실시예나 실험예에 의하여 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시파클리탁셀

국제특허 94/03215 에 기술된 방법에 의해 제조한 10-데아세틸-14β-하이드록시파클리탁셀 828㎎(1 밀리몰)을 테트라하이드로푸란과 물의 9/1(v/v) 혼합용매 10㎖ 에 용해시켰다. 생성된 용액에 10 분 동안 질소를 주입한 후, 사마리움 금속을 테트라하이드로푸란 중에서 요오드와 반응시켜 제조한 신선한 짙은 청색의 요오드화사마리움(0.1M 테트라하이드로푸란 용액) 50㎖ 를 서서히 첨가하였다. 이때 용액의 색은 짙은 청색에서 무색으로 변한다. 반응용액의 색이 더 이상 변화하지 않으면, 공기를 10 분 동안 주입시킨 후, 5% 염화암모늄 용액 50㎖ 를 가하고 에틸아세테이트로 3회(100㎖×3) 추출하였다. 유기층을 포화 티오황산나트륨 용액으로 2회(100㎖×2) 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[용출제: 에틸아세테이트/디클로로메탄/메탄올=50:50:3, v/v/v]로 정제하여 표제화합물 620㎎(수율 75%)을 수득하였다.

원소분석 C₄₅H₅₁NO₁₄계산치C 65.61%;H 6.21%; N 1.69%

실측치C 65.62%;H 6.21%; N 1.68%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.20(s, 3H, H17), 1.68(s, 3H, H16), 1.73(s, 3H, H19), 1.85(s, 1H, OH), 2.04(s, 3H, H18), 2.05(b, 1H, OH), 2.09(m, 1H, H6β), 2.40(m, 1H, H6α), 2.48(s, 3H, OAc), 3.16(d, J=5.2Hz, 1H, H3), 3.98(m, 1H, H7), 4.05(d, 1H, H9), 4.18(d, J=8.0Hz, 1H, H20β), 4.22(d, J=8.0Hz, 1H, H20α), 4.34(m, 3H, 30H), 4.59(m, 1H, H14), 4.91(b, 1H, OH), 5.00(m, 2H, H2' 및 H10), 5.15(m, 1H, H5), 6.11(m, 2H, H3' 및 H13), 6.29(d, J=5.3Hz, 1H, H2), 7.42-7.68(m, 11H), 7.96(d, J=7.1Hz, 2H), 8.17(d, J=7.1Hz, 2H), 8.36(d, J=8.6Hz, 1H, NH)

실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라 화학식 6 으로 표시되는 상응하는 10-데아세틸-14β-하이드록시탁산 유도체를 출발물질로 사용하여 하기 실시예 2 내지 실시예 36 의 표제화합물을 제조하였다.

실시예 2

13-{(2 R ,3 S )-3-벤조일아미노-5-메틸-2-히드록시헥사노일}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)

수율 : 78%

원소분석 C₄₃H₅₅NO₁₄계산치C 65.51%;H 6.21%; N 1.69%

실측치C 65.60%;H 6.19%; N 1.69%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 0.99(d, J=6.4Hz, 3H, CH₃), 1.01(d, J=6.5Hz, 3H, CH₃), 1.21(s, 3H, H17), 1.47(m, 2H, CH₂), 1.67(s, 3H, H16), 1.70(s, 3H, H19), 1.96(s, 3H, H18), 1.96(m, 2H, CHMe₂및 H6β), 2.48(m, 1H, H6α), 2.51(s, 3H, OAc), 3.15(d, J=5.3Hz, 1H, H3), 3.98(m, 1H, H7), 4.02(m, 1H, H3'), 4.18-4.34(m, 6H, H9, H14, H20β, H20α 및 20H), 4.45(m, 1H, OH), 4.45(m, 1H, OH), 4.59(m, 2H, 20H), 5.12(m, 2H, H10 및 H2'), 5.23(m, 1H, H5), 6.02(d, J=6.8Hz, 1H, OH), 6.26(m, 2H, H2 및 H13), 7.42-7.87(m, 6H), 7.89(d,J=7.1Hz, 2H), 8.06(d, J=8.6Hz, NH), 8.16(d, J=7.1Hz, 2H)

실시예 3

13-{(2 R ,3 S )-3-벤조일아미노-4-메틸-2-히드록시펜타노일}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)

수율 : 70%

원소분석 C₄₂H₅₃NO₁₄계산치C 63.38%;H 6.71%; N 1.76%

실측치C 63.21%;H 6.65%; N 1.70%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.09(d, J=6.7Hz, 3H, CH₃), 1.23(d, J=6.7Hz, 3H, CH₃), 1.23(s, 3H, H17), 1.68(s, 3H, H16), 1.71(s, 3H, H19), 1.82(s, 3H, H18), 1.83(m, 1H, H6β), 1.91(m, 2H, CHMe₂), 2.45(m, 1H, H6α), 2.56(s, 3H, OAc), 2.89(b, 1H, OH), 3.11(d, J=5.3Hz, 1H, H3), 3.97(m, 1H, H7), 4.05(m, 1H, H3'), 4.22(d, J=3.7Hz, 1H, H9), 4.25-4.35(m, 4H, H20β, H20α 및20H), 4.40(m, 2H, H14 및 H2'), 4.72(m, 1H, OH), 4.89(b, 1H, 0H), 5.14(m, 1H, H5), 6.01(d, J=6.5Hz, 1H, H13), 6.17(d, J=3.3Hz, 1H, OH), 6.27(d, J=5.4Hz, 1H, H2), 7.45-7.65(m, 6H), 7.89(d, J=7.1Hz, 2H), 7.98(d, J=7.8Hz, 1H, NH), 8.17(d, J=7.0Hz, 2H)

실시예 4

9-데케토-9β,14β-디히드록시도시탁셀

수율 : 80%

원소분석 C₄₃H₅₅NO₁₅계산치C 62.53%;H 6.47%; N 1.69%

실측치C 62.51%;H 6.45%; N 1.64%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.29(s, 3H, H17), 1.40(s, 9H, CH₃), 1.68(s, 3H, H16), 1.75(s, 3H, H19), 1.85(s, 3H, H18), 1.88(m, 1H, H6β), 2.42(m, 1H, H6α), 2.44(s, 3H, OAc), 2.91(b, 1H, OH), 3.15(d, J=5.3Hz, 1H, H3), 3.92(m, 1H, H7), 4.05(d, J=4.0Hz, 1H, H9), 4.17(d, J=7.9Hz, 1H, H20β),4.24(d, J=7.9Hz, 1H, H20α), 4.33(m, 3H, H14 및 OH), 4.36(m, 1H, H10), 4.78(b, 2H, OH), 4.92(m, 1H, H2'), 5.15(m, 1H, H5), 5.41(m, 1H, OH), 5.83(d, J=3.9Hz, 1H, H3'), 5.83(d, J=6.9Hz, 1H, H13), 6.29(d, J=5.3Hz, 1H, H2), 6.72(d, J=8.7Hz, 1H, NH), 7.32-7.63(m, 8H), 8.13(d, J=7.2Hz, 2H)

실시예 5

13-{(2 R ,3 S )-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-5-메틸-2-히드록시헥사노일}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)

수율 : 75%

원소분석 C₄₁H₅₉NO₁₅계산치C 61.10%;H 7.38%; N 1.74%

실측치C 60.00%;H 7.25%; N 1.64%

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.98(d, J=7.1Hz, 3H, CH₃), 1.01(d, J=7.3Hz, 3H, CH₃), 1.29(s, 3H, H17), 1.33(m, 1H, CHMe₂), 1.40(s, 9H, CH₃), 1.65(s, 3H, H16), 1.70(s, 3H, H19), 1.81(s, 3H, H18), 1.86(m, 3H, CH₂및H6β), 2.44(s, 3H, OAc), 2.49(m, 1H, H6α), 3.15(d, J=4.8Hz, 1H, OH), 4.02(d, J=7.15Hz, 1H, H3), 4.06(b, 1H, OH), 4.18-4.41(m, 8H, H7, H9, H14, H20α, H20β, H3', 2OH), 4.63(m, 1H, H5), 4.93(d, J=8.0Hz, 1H, H2'), 5.18(m, 1H, OH), 5.82(m, 2H, H10 및 OH), 6.04(d, J=6.6Hz, 1H, H2), 6.25-6.28(m, 2H, H13 및 NH), 7.52-7.65(m, 3H), 8.15(d, J=7.3Hz, 2H)

실시예 6

13-{(2 R ,3 S )-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-4-메틸-2-히드록시펜타노일}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)

수율 : 60%

원소분석 C₄₀H₅₇NO₁₅계산치C 60.67%;H 7.25%; N 1.77%

실측치C 60.67%;H 7.24%; N 1.75%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.04(d, J=6.7Hz, 3H, CH₃), 1.13(d, J=6.7Hz, 3H, CH₃), 1.27(s, 3H, H17), 1.43(s, 9H, CH₃), 1.68(s, 3H, H16),1.73(s, 3H, H19), 1.83(s, 3H, H18), 1.84(m, 1H, H6β), 2.08(m, 1H, CHMe₂), 2.43(s, 3H, OAc), 2.45(m, 1H, H6α), 2.89(b, 1H, 20H), 3.08(d, J=5.3Hz, 1H, H3), 3.83(m, 1H, H7), 3.94(m, 1H, H3'), 3.98(d, J=3.6Hz, 1H, H9), 4.18(d, J=8.3Hz, H20β), 4.22(d, J=8.3Hz, H20α), 4.33(m, 2H, OH), 4.46(d, 2H, OH), 4.58(m, 2H, H2' 및 OH), 4.94(m, 1H, H10), 5.13(m, 1H, H5), 5.81(b, 1H, OH), 6.04(d, J=7.2Hz, 1H, H13), 6.28(d, J=5.3Hz, 1H, H2), 6.30(d, J=8.6Hz, 1H, NH), 7.48-7.58(m, 3H), 8.13(d, J=7.2Hz, 2H)

실시예 7

13-{(2 R ,3 S )-3-(퓨릴-2-카르보닐)아미노-5-메틸-2-히드록시헥사노일}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)

수율 : 79%

원소분석 C₄₁H₅₃NO₁₅계산치C 61.57%;H 6.68%; N 1.75%

실측치C 61.63%;H 6.70%; N 1.80%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 0.96(d, J=6.9Hz, 3H, CH₃), 1.01(d, J=6.9Hz, 3H, CH₃), 1.23(s, 3H, H17), 1.56(m, 2H, CH₂), 1.58(s, 3H, H16), 1.71(s, 3H, H19), 1.77(m, 1H, CHMe₂), 1.82(s, 3H, H18), 1.88(m, 1H, H6β), 2.50(s, 3H, OAc), 2.47(m, 1H, H6α), 2.83(b, 1H, 0H), 3.13(d, J=5.4Hz, 1H, H3), 4.03(m, 2H, H2 및 H3'), 4.21(d, J=3.8Hz, 1H, H9), 4.26-4.33(m, 4H, H20β, H20α 및 20H), 4.45(m, 1H, OH), 4.61(m, 1H, H2'), 4.65(d, d, J=6.2Hz, H14), 4.90(m, 2H, H10 및 OH), 5.14(m, 1H, H5), 6.03(m, 2H, H13 및 OH), 6.27(d, J=5.4Hz, 1H, H2), 6.60(dd, J=3.5Hz, J=1.7Hz, 1H), 7.14(d, J=3.4Hz, 1H), 7.54-7.72(m, 5H), 8.15(d, J=7.1Hz, 2H)

실시예 8

13-{(2 R ,3 S )-3-(퓨릴-2-카르보닐)아미노-4-메틸-2-히드록시펜타노일}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)

수율 : 66%

원소분석 C₄₀H₅₁NO₁₅계산치C 61.14%;H 6.54%; N 1.78%

실측치C 61.11%;H 6.53%; N 1.64%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.03(d, J=6.57Hz, 3H, CH₃), 1.21(d, J=6.7Hz, 3H, CH₃), 1.23(s, 3H, H17), 1.67(s, 3H, H16), 1.70(s, 3H, H19), 1.76(s, 3H, H18), 1.92(m, 1H, H6β), 2.30(m, 1H, CHMe₂), 2.46(m, 1H, H6α), 2.53(s, 3H, OAc), 2.87(b, 1H, 0H), 3.10(d, J=5.3Hz, 1H, H3), 3.99(m, 1H, H7), 4.04(m, 1H, H3'), 4.17-4.25(m, 3H, H20β, H20α 및 H9), 4.32(m, 2H, 2OH), 4.52(m, 1H, H14), 4.58(m, 1H, H2'), 4.71(b, 2H, 20H), 4.93(m, 1H, H10), 5.13(m, 1H, H5), 5.96(d, J=3.7Hz, 1H, OH), 6.00(d, J=6.9Hz, 1H, H13), 6.26(d, J=5.4Hz, 1H, H2), 6.60(dd, J=3.4Hz, J=1.7Hz, 1H), 7.14(d, J=3.3Hz, 1H), 7.54-7.65(m, 3H), 7.73(d, J=1.7Hz, 1H), 7.76(d, J=8.6Hz, 1H, NH), 8.15(d, J=7.1Hz, 2H)

실시예 9

13-{(2 R ,3 S )-3-(퓨릴-2-카르보닐)아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오닐}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)

수율 : 70%

원소분석 C₄₃H₄₉NO₁₅계산치C 63.00%;H 6.02%; N 1.71%

실측치C 63.22%;H 5.99%; N 1.68%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.23(s, 3H, H17), 1.68(s, 3H, H16), 1.70(s, 3H, H19), 1.83(s, 3H, H18), 1.89(m, 1H, H6β), 2.43(m, 1H, H6α), 2.45(s, 3H, OAc), 2.95(b, 1H, OH), 3.15(d, J=5.3Hz, 1H, H3), 3.95(m, 1H, H7), 4.17(d, 1H, J=8.0Hz, H20β), 4.22(d, 1H, J=8.0Hz, H20α), 4.29-4.35(m, 4H, 3OH 및 H9), 4.59(m, 1H, H14), 4.90-4.97(m, 2H, H2' 및 H5), 5.12-5.17(m, 2H, H10 및 OH), 5.96(bd, 1H, H3'), 6.04(d, J=4.8Hz, 1H, OH), 6.11(d, J=5.7Hz, 1H, H13), 6.29(d, J=5.4Hz, 1H, H2), 6.61(dd, J=3.4Hz, J=1.7Hz, 1H), 7.19(d, J=3.4Hz, 1H), 7.32-7.65(m, 8H), 7.75(d, J=1.72Hz, 1H), 8.05(d, J=9.5Hz, 1H, NH), 8.14(d, J=7.1Hz, 2H)

실시예 10

13-[(2 R ,3 S )-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-3-{( RS )-2-테트라히드로퓨란일}프로피오닐]-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)

수율 : 65%

원소분석 C₄₁H₅₇NO₁₆계산치C 60.06%;H 7.01%; N 1.71%

실측치C 60.00%;H 6.95%; N 1.76%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.19(s, 3H, H17), 1.34(s, 9H, CH₃), 1.36(s, 3H, H16), 1.74(s, 3H, H19), 1.80-2.18(m, 5H), 1.88(s, 3H, H18), 2.45(s, 3H, OAc), 2.45(m, 1H, H6α), 2.88(b, 2H), 3.79(m, 1H, H7), 3.89(m, 2H), 4.12-4.38(m, 8H), 4.44(m, 1H), 4.52(d, J=5.6Hz, 1H, H2'), 4.64(m, 1H), 4.95(m, 1H, H5), 5.22(m, 1H), 5.79(m, 1H), 5.98(d, J=5.3Hz, 1H, H2), 6.07(1H, J=5.6Hz, H13), 6.43(d, J=8.4, 1H, NH), 7.50-7.65(m, 3H), 8.10(d, J=7.1Hz, 2H)

실시예 11

13-{(2 R ,3 S )-3-벤조일아미노-2-히드록시-3-(2-퓨릴)프로피오닐}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)

수율 : 69%

원소분석 C₄₃H₄₉NO₁₅계산치C 63.00%;H 6.02%; N 1.71%

실측치C 62.87%;H 5.88%; N 1.77%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.27(s, 3H, H17), 1.39(s, 9H, CH₃), 1.67(s, 3H, H16), 1.73(s, 3H, H19), 1.83(m, 1H, H6β), 1.83(s, 3H, H18), 2.45(s, 3H, OAc), 2.45(m, 1H, H6α), 3.16(d, J=5.3Hz, 1H, H3), 4.05(m, 2H), 4.18-4.35(m, 5H), 4.56(b, 1H), 4.88-4.96(m, 5H), 5.14(m, 1H, H5), 6.08(1H, J=5.5Hz, H13), 6.17(m, 1H, H3'), 6.28(d, J=5.3Hz, 1H, H2), 6.46(dd, J=3.2Hz, J=1.7Hz, 1H), 6.61(d, J=3.2Hz, 1H), 7.45-7.63(m, 7H), 7.95(d, J=7.0Hz, 2H), 8.17(d, J=7.1Hz, 2H), 8.34(b, 1H, NH)

실시예 12

13-{(2 R ,3 S )-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-3-(2-퓨릴)프로피오닐}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)

수율 : 56%

원소분석 C₄₁H₅₃NO₁₆계산치C 60.36%;H 6.55%; N 1.72%

실측치C 60.18%;H 6.72%; N 1.68%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.27(s, 3H, H17), 1.39(s, 9H, CH₃), 1.67(s, 3H, H16), 1.73(s, 3H, H19), 1.83(m, 1H, H6β), 1.83(s, 3H, H18), 2.45(s, 3H, OAc), 2.45(m, 1H, H6α), 3.19(d, J=5.3Hz, 1H, H3), 4.05(m, 1H, H7), 4.11-4.32(m, 4H), 4.61(m, 1H), 4.84-4.96(m, 6H), 5.16(m, 1H, H5), 5.46(m, 1H), 5.78(m, 1H), 6.07(1H, J=5.5Hz, H13), 6.25(d, J=5.3Hz, 1H, H2), 6.43(dd, J=3.2Hz, J=1.7Hz, 1H), 6.48(d, J=3.2Hz, 1H), 6.84(d, J=8.4, 1H, NH), 7.38-7.76(m, 5H), 8.13(d, J=7.0Hz, 2H)

실시예 13

13-{(2 R ,3 S )-3-(시클로프로필카르보닐)아미노-2-히드록시-3-(2-퓨릴)프로피오닐}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)

수율 : 44%

원소분석 C₄₀H₄₉NO₁₅계산치C 61.29%;H 6.30%; N 1.79%

실측치C 61.33%;H 6.22%; N 1.72%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 0.85-0.89(m, 4H, 시클로프로필), 1.21(s, 3H, H17), 1.62(s, 3H, H16), 1.68(s, 3H, H19), 1.83(m, 1H, H6β), 1.83(s, 3H, H18), 2.45(s, 3H, OAc), 2.45(m, 1H, H6α), 3.21(d, J=5.4Hz, 1H, H3), 3.49(m, 1H). 4.05(m, 1H, H7), 4.21-4.35(m, 6H), 4.46(m, 1H), 4.82(m, 1H), 4.97(m, 1H, H5), 5.01(b, 2H), 5.18(m, 1H), 5.78(m, 1H), 5.83(m, 1H), 6.07(1H, J=5.5Hz, H13), 6.25(d, J=5.3Hz, 1H, H2), 6.51(m, 2H), 6.84(d, J=8.4, 1H, NH), 7.26-7.55(m, 4H), 8.13(d, J=7.0Hz, 2H)

실시예 14

13-{(2 R ,3 S )-3-벤조일아미노-2-히드록시-3-(2-티오페닐)프로피오닐}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)

수율 : 46%

원소분석C₄₃H₄₉NO₁₄S계산치C 61.78%H 5.91%; N 1.68%; S 3.84%

실측치C 61.52%;H 5.99%; N 1.70%; S 3.68%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.28(s, 3H, H17), 1.64(s, 6H, H16), 1.72(s, 6H, H19), 1.84(s, 3H, H18), 1.86(m, 1H, H6β), 2.08(b, 2H, OH), 2.45(m, 1H, H6α), 2.46(s, 3H, OAc), 3.14(d, J=5.3Hz, 1H, H3), 4.01(m, 1H, H7), 4.16-4.33(m, 5H), 4.46(m, 1H), 4.56(m, 1H), 4.73(m, 1H), 4.91(m, 1H), 5.14(m, 1H, H5), 5.43(m, 2H), 6.08(d, J=6.5Hz, 1H, H13), 6.26(m, 2H, H2 및 H3'), 7.41-7.63(m, 9H), 7.88(d, J=7.0Hz, 2H), 7.93(d, J=8.3Hz, 1H, NH), 8.16(d, J=7.2Hz, 2H)

실시예 15

13-{(2 R ,3 S )-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-3-(2-티오페닐)프로피오닐}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)

수율 : 40%

원소분석C₄₁H₅₃NO₁₅S계산치C 59.19%H 6.42%; N 1.68%; S 3.85%

실측치C 59.30%;H 6.29%; N 1.71%; S 3.70%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.32(s, 3H, H17), 1.41(s, 9H, CH₃), 1.72(s, 6H, H16 및 H19), 1.84(s, 3H, H18), 1.86(m, 1H, H6β), 2.08(b, 2H, OH), 2.38(s, 3H, OAc), 2.38(m, 1H, H6α), 2.95(b, 1H, OH), 3.14(d, J=5.3Hz, 1H, H3), 4.14-4.47(m, 7H), 4.86(d, J=3.5Hz, 1H, H3'), 5.00(m, 1H, H2'), 5.23(m, 1H, H5), 5.52(m, 1H, OH), 5.69(m, 2H), 6.04(d, J=6.5Hz, 1H, H13), 6.25(d, J=5.3, 1H, H2), 7.05(dd, J=3.5Hz, J=5.1Hz, 1H), 7.23(dd, J=0.9Hz, J=3.5Hz), 7.32(dd, J=0.9Hz, J=5.1Hz, 1H), 7.49-7.63(m, 3H), 8.17(d, J=7.2Hz, 2H)

실시예 16

13-{(2 R ,3 S )-3-벤조일아미노-2-히드록시-5-메틸-4-헥세노일}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)

수율 : 42%

원소분석C₄₃H₅₃NO₁₄계산치C 63.93%H 6.61%; N 1.73%

실측치C 63.87%;H 6.72%; N 1.83%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.28(s, 3H, H17), 1.67(s, 3H, H16), 1.72(s, 3H, H19), 1.79(s, 3H, CH₃), 1.81(s, 3H, CH₃), 1.86(m, 1H, H6β), 2.01(s, 3H, H18), 2.08(b, 2H, OH), 2.47(s, 3H, OAc), 2.47(m, 1H, H6α), 3.15(d, J=5.2Hz, 1H, H3), 3.62(m, 2H), 3.97(m, 1H, H7), 4.18-4.31(m, 5H), 4.56(b, 1H), 4.92(m, 2H), 5.15(m, 2H), 6.07(d, J=6.2Hz, 1H, H13), 6.31(m, 2H, H2 및 H3'), 7.44-7.63(m, 6H), 7.92(d, J=7.0Hz, 2H), 8.14(d, J=7.1Hz, 2H), 8.33(d, J=8.3Hz, 1H, NH)

실시예 17

13-{(2 R ,3 S )-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-5-메틸-4-헥세노일}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)

수율 : 48%

원소분석 C₄₁H₅₇NO₁₅계산치C 61.26%H 7.15%; N 1.74%

실측치C 61.31%;H 7.25%; N 1.68%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.30(s, 3H, H17), 1.41(s, 9H, CH₃), 1.62(s, 3H, H16), 1.72(s, 3H, H19), 1.79(s, 3H, CH₃), 1.81(s, 3H, CH₃), 1.86(m, 1H, H6β), 1.89(s, 3H, H18), 2.08(b, 2H, OH), 2.30(s, 3H, OAc), 2.49(m, 1H, H6α), 2.92(b, 1H, OH), 4.14-4.47(m, 8H), 4.96-5.01(m, 3H), 5.64-5.68(m, 2H), 6.04(d, J=6.6Hz, 1H, H13), 6.25(d, J=5.3Hz, 1H, H2), 7.38-7.61(m, 3H), 8.13(d, J=7.2Hz, 2H)

실시예 18

13-{(2 R ,3 S )-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-3-(4-피리딜)프로피오닐}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)

수율 : 31%

원소분석 C₄₂H₅₄N₂O₁₅계산치C 61.01%H 6.58%; N 3.39%

실측치C 60.98%;H 6.67%; N 3.43%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.22(s, 3H, H17), 1.33(s, 9H, CH₃), 1.67(s, 6H, H16), 1.75(s, 6H, H19), 1.82(m, 1H, H6β), 1.98(s, 3H, H18), 2.08(b, 2H, OH), 2.32(s, 3H, OAc), 2.52(m, 1H, H6α), 3.17(d, J=5.3Hz, 1H, H3), 4.02(m, 1H, H7), 4.21-4.33(m, 5H), 4.40(m, 1H), 4.63(m, 2H), 4.98(m, 1H), 5.16(m, 1H), 5.48(m, 2H), 6.11(d, J=6.1Hz, 1H, H13), 6.26(d, J=5.3Hz, 1H, H2), 6.35(m, 1H, H3'), 7.37(m, 2H), 7.43-7.65(m, 3H), 8.09(d, J=7.1Hz, 2H), 8.67(m, 2H)

실시예 19

10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시파클리탁셀-1,14-카보네이트

수율 : 45%

원소분석 C₄₆H₄₇NO₁₅계산치C 64.55%;H 5.53%; N 1.64%

실측치C 64.51%;H 5.57%; N 1.71%

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.26(s, 3H, H17), 1.66(s, 3H, H16), 1.73(s, 3H, H19), 1.85(s, 1H, OH), 2.04(s, 3H, H18), 2.05(m, 1H, H6β), 2.22(m, 1H, H6α), 2.38(s, 3H, OAc), 2.76(d, J=5.2Hz, 1H, H3), 3.66(b, 2H, OH), 3.88(m, 1H, H7), 3.90(d, J=8.4Hz, 1H, NH), 4.27(m, 1H, H9), 4.28(d, J=8.4Hz, 1H, H20β), 4.35(d, J=8.4Hz, 1H, H20α), 4.58(d, J=3.4Hz, 1H, OH), 4.68(d, J=5.7Hz, 1H, H14), 4.82(m, 1H, H2'), 5.00(m, 1H, H5), 5.14(m, 1H, H10), 5.88(m, 1H, H3'), 6.32(d, J=5.4Hz, 1H, H13), 6.52(d, J=5.2Hz, 1H, H2), 7.32-7.62(m, 11H), 7.80(d, J=7.2Hz, 2H), 8.03(d, J=7.2Hz, 2H)

실시예 20

13-{(2 R ,3 S )-3-벤조일아미노-5-메틸-2-히드록시헥사노일}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)-1,14-카보네이트

수율 : 49%

원소분석 C₄₄H₅₃NO₁₅계산치C 63.22%;H 6.39%; N 1.68%

실측치C 63.31%;H 6.30%; N 1.71%

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.82(d, J=5.9Hz, 3H, CH₃), 0.84(d, J=5.9Hz, 3H, CH₃), 1.15(s, 3H, H17), 1.41(m, 2H, CH₂), 1.46(s, 3H, H16), 1.56(s, 3H, H19), 1.64(m, 2H, CHMe₂및 H6β), 1.72(s, 3H, H18), 2.11(m, 1H, H6α), 2.26(s, 3H, OAc), 2.63(b, 1H, OH), 2.69(d, J=5.3Hz, 1H, H3), 3.86(m, 1H, H7), 3.98(m, 1H, H3'), 4.04(d, J=8.2Hz, 1H, H20β), 4.13(d, J=8.2Hz, 1H, H20α), 4.27(b, 1H, OH), 4.33(d, J=3.2Hz, 1H, H2'), 4.43(d, J=4.9Hz, 1H, H9), 4.56(b, 2H, OH), 4.67(d, J=5.9Hz, 1H, H14), 4.78(d, J=5.6Hz, 1H, H10),4.93(m, 1H, H5), 5.27(d, J=7.5Hz, NH), 6.20(d, J=5.9Hz, 1H, H13), 6.31(d, J=5.3Hz, 1H, H2), 7.21-7.44(m, 6H), 7.67(d, J=7.1Hz, 2H), 7.85(d, J=7.3Hz, 2H)

실시예 21

13-{(2 R ,3 S )-3-벤조일아미노-4-메틸-2-히드록시펜타노일}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)-1,14-카보네이트

수율 : 31%

원소분석 C₄₃H₅₁NO₁₅계산치C 62.84%;H 6.25%; N 1.70%

실측치C 62.80%;H 6.30%; N 1.67%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.08(d, J=6.7Hz, 3H, CH₃), 1.15(d, J=6.7Hz, 3H, CH₃), 1.25(s, 3H, H17), 1.51(s, 3H, H16), 1.60(s, 3H, H19), 1.72(s, 3H, H18), 1.85(m, 1H, H6β), 2.24(m, 2H, H6α 및 CHMe₂), 2.48(s, 3H, OAc), 2.79(d, J=5.2Hz, 1H, H3), 3.46(b, 1H, OH), 3.56(d, J=5.3Hz, 1H, OH),3.84(m, 2H, H3' 및 H7), 4.31-4.40(m, 4H, H2', H9, H20β 및 H20α), 4.69(b, 2H, 0H), 4.78(d, J=5.9Hz, 1H, H14), 5.02(d, J=5.6Hz, 1H, H10), 5.17(m, 1H, H5), 6.30(d, J=5.9Hz, 1H, H13), 6.52(d, J=5.2Hz, 1H, H2), 7.39-7.63(m, 6H), 7.75(d, J=7.2Hz, 2H), 8.06(d, J=7.3Hz, 2H)

실시예 22

9-데케토-9β,14β-디히드록시도시탁셀-1,14-카보네이트

수율 : 53%

원소분석 C₄₄H₅₃NO₁₆계산치C 62.04%;H 6.27%; N 1.64%

실측치C 61.97%;H 6.32%; N 1.63%

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.35(s, 3H, H17), 1.39(s, 9H, CH₃), 1.59(s, 3H, H16), 1.72(s, 3H, H19), 1.91(s, 3H, H18), 1.85(s, 1H, OH), 2.13(m, 1H, H6β), 2.28(m, 1H, H6α), 2.37(s, 3H, OAc), 2.83(d, J=5.0Hz, 1H, H3), 2.87(b, 1H, OH), 3.39(b, 1H, OH), 3.54(b, 1H, OH), 3.94(m, 1H, H7),4.09(1H, OH), 4.29(m, 1H, H9), 4.32(d, J=8.4Hz, 1H, H20β), 4.36(d, J=8.4Hz, 1H, H20α), 4.68(d, J=5.7Hz, 1H, H14), 4.68(m, 1H, H2'), 5.02(m, 1H, H5), 5.29(m, 1H, H10), 5.35(d, J=9.8Hz, 1H, NH), 5.68(m, 1H, H3'), 6.40(d, J=5.4Hz, 1H, H13), 6.56(d, J=5.0Hz, 1H, H2), 7.32-7.65(m, 8H), 8.03(d, J=7.1Hz, 2H)

실시예 23

13-{(2 R ,3 S )-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-5-메틸-2-히드록시헥사노일}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)-1,14-카보네이트

수율 : 48%

원소분석 C₄₂H₅₇NO₁₆계산치C 60.64%;H 6.91%; N 1.68%

실측치C 60.57%;H 6.87%; N 1.72%

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.90(d, J=6.2Hz, 3H, CH₃), 0.91(d, J=6.2Hz, 3H, CH₃), 1.29(s, 3H, H17), 1.35(s, 9H, CH₃), 1.41(m, 2H, CH₂),1.56(s, 3H, H16), 1.63(m, 1H, CHMe₂), 1.76(s, 3H, H19), 1.89(s, 3H, H18), 1.90(m, 1H, H6β), 2.37(s, 3H, OAc), 2.40(m, 1H, H6α), 2.97(d, J=5.2Hz, 1H, H3), 3.24(b, 1H, OH), 3.82(m, 1H, H7), 4.03(m, 1H, H3'), 4.07(d, J=8.0Hz, 1H, H20β), 4.18(d, J=8.0Hz, 1H, H20α), 4.25(d, J=3.2Hz, 1H, H2'), 4.49(d, J=5.5Hz, 1H, H9), 4.89(b, 3H, OH), 4.90(d, J=5.6Hz, 1H, H14), 4.93(m, 1H, H5), 5.03(d, J=5.5Hz, 1H, H10), 6.19(d, J=9.6Hz, 1H, NH), 6.32(d, J=5.6Hz, 1H, H13), 6.49(d, J=5.3Hz, 1H, H2), 7.44-7.49(m, 2H), 7.58-7.60(m, 1H), 8.00(d, J=7.3Hz, 2H)

실시예 24

13-{(2 R ,3 S )-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-4-메틸-2-히드록시펜타노일}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)-1,14-카보네이트

수율 : 34%

원소분석 C₄₁H₅₅NO₁₆계산치C 60.21%;H 6.78%; N 1.71%

실측치C 60.24%;H 6.69%; N 1.68%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.03(d, J=6.7Hz, 3H, CH₃), 1.08(d, J=6.7Hz, 3H, CH₃), 1.36(s, 3H, H17), 1.42(s, 9H, CH₃), 1.71(s, 3H, H16), 1.73(s, 3H, H19), 1.84(m, 1H, CHMe₂), 1.90(s, 3H, H18), 1.99(m, 1H, H6β), 2.32(m, 1H, H6α), 2.43(s, 3H, OAc), 2.85(d, J=5.1Hz, 1H, H3), 3.80(b, 2H, OH), 3.80(m, 1H, H7), 3.97(m, 1H, H3'), 4.28(d, J=8.2Hz, 1H, H20β), 4.35(b, 2H, OH), 4.36(d, J=8.0Hz, 1H, H20α), 4.57(d, J=3.1Hz, 1H, H2'), 4.75(d, J=5.8Hz, 1H, H9), 4.98(d, J=5.6Hz, 1H, H14), 5.01(m, 1H, H5), 5.28(d, J=5.8Hz, 1H, H10), 6.37(d, J=5.6Hz, 1H, H13), 6.54(d, J=5.1Hz, 1H, H2), 7.46-7.51(m, 2H), 7.60-7.65(m, 1H), 8.04(d, J=7.2Hz, 2H)

실시예 25

13-{(2 R ,3 S )-3-(퓨릴-2-카르보닐)아미노-5-메틸-2-히드록시헥사노일}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)-1,14-카보네이트

수율 : 51%

원소분석 C₄₂H₅₁NO₁₆계산치C 61.08%;H 6.22%; N 1.70%

실측치C 61.11%;H 6.23%; N 1.65%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 0.96(d, J=6.9Hz, 3H, CH₃), 0.99(d, J=6.9Hz, 3H, CH₃), 1.23(s, 3H, H17), 1.42(s, 2H, CH₂), 1.54(s, 3H, H16), 1.63(s, 3H, H19), 1.67(m, 1H, CHMe₂), 1.70(s, 3H, H18), 1.88(m, 1H, H6β), 2.53(s, 3H, OAc), 2.60(m, 1H, H6α), 2.79(d, J=5.7Hz, 1H, H3), 2.82(b, 2H, OH), 3.81(m, 1H, H7), 4.27-4.36(m, 3H, H20β, H20α 및 H3'), 4.43(b, 1H, OH), 4.61(d, J=6.0Hz, 1H, H9), 4.68(m, 1H, H2'), 4.91(d, J=5.5Hz, 1H, H14), 4.91(b, 1H, OH), 5.05(m, 1H, H5), 5.24(d, J=6.9Hz, 1H, H10), 6.28(d, J=5.5Hz, 1H, H13), 6.32(d, J=5.7Hz, 1H, H2), 6.60(dd, J=3.3Hz, J=1.7Hz, 1H), 7.08(d, J=3.3Hz, 1H), 7.34(d, J=8.4Hz, 1H, NH), 7.60-7.75(m, 4H), 8.16(d, J=7.2Hz, 2H)

실시예 26

13-{(2 R ,3 S )-3-(퓨릴-2-카르보닐)아미노-4-메틸-2-히드록시펜타노일}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)-1,14-카보네이트

수율 : 43%

원소분석 C₄₁H₄₉NO₁₆계산치C 60.66%;H 6.08%; N 1.73%

실측치C 60.64%;H 6.03%; N 1.75%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.04(d, J=6.9Hz, 3H, CH₃), 1.15(d, J=6.9Hz, 3H, CH₃), 1.23(s, 3H, H17), 1.53(s, 3H, H16), 1.62(s, 3H, H19), 1.68(s, 3H, H18), 2.05(m, 1H, CHMe₂), 2.15(m, 1H, H6β), 2.58(m, 1H, H6α), 2.60(s, 3H, OAc), 2.82(d, J=5.7Hz, 1H, H3), 2.89(b, 2H, OH), 3.78(m, 1H, H7), 4.30(d, J=8.3Hz, 1H, H20β), 4.37(d, J=8.3Hz, 1H, H20α), 4.37(b, 2H, OH), 4.41(m, 1H, H3'), 4.78(d, J=5.1Hz, 1H, H2'), 4.82(b, 1H, OH), 4.90(d, J=6.2Hz, 1H, H9), 4.98(m, 2H, H5 및 H14), 5.28(d, J=5.1Hz, 1H, H10), 6.26(d, J=5.5Hz, 1H, H13), 6.30(d, J=5.7Hz, 1H, H2), 6.51(d, J=5.7Hz, 1H, H2), 6.51(dd, J=3.4Hz, J=1.7Hz, 1H), 7.07(d, J=3.4Hz, 1H), 7.32(d, J=8.4Hz, 1H, NH), 7.62-7.74(m, 4H), 8.16(d, J=7.2Hz, 2H)

실시예 27

13-{(2 R ,3 S )-3-(퓨릴-2-카르보닐)아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오닐}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)-1,14-카보네이트

수율 : 52%

원소분석 C₄₄H₄₇NO₁₆계산치C 62.48%;H 5.84%; N 1.66%

실측치C 60.51%;H 5.71%; N 1.60%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.23(s, 3H, H17), 1.66(s, 3H, H16), 1.68(s, 3H, H19), 1.92(m, 1H, H6b), 1.97(s, 3H, H18), 2.47(m, 1H, H6a), 2.47(s, 3H, OAc), 3.34(d, J=5.4Hz, 1H, H3), 3.91(m, 1H, H7), 4.10(d, J=7.9Hz, 1H, H20b), 4.17(d, J=7.9Hz, 1H, H20a), 4.32(d, J=4.0Hz, 1H, OH), 4.46(d, J=6.7Hz, 1H, H9), 4.63(m, 2H, OH 및 H2'), 4.90(d, J=6.1Hz, 1H, H14), 5.00(m, 2H, H5 및 H10), 5.12(m, 1H, OH), 5.56(bd, 1H, OH), 5.77(dd, J=4.0Hz, J=8.9Hz, 1H, H3'), 6.37(d, J=6.1Hz, 1H, H13), 6.58(d, J=5.4Hz, 1H, H2), 6.62(dd, J=3.4Hz, J=1.7Hz, 1H), 7.13(d, J=3.4Hz, 1H), 7.57-7.75(m, 9H), 7.96(d,J=8.9Hz, 1H, NH), 8.11(d, J=7.2Hz, 2H)

실시예 28

13-[(2 R ,3 S )-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-3-{( RS )-2-테트라히드로퓨란일}프로피오닐]-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)-1,14-카보네이트

수율 : 63%

원소분석 C₄₂H₅₅NO₁₇계산치C 59.64%H 6.55%; N 1.66%

실측치C 59.26%;H 6.60%; N 1.65%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.21(s, 1H, H17), 1.36(s, 9H, CH₃), 1.38(s, 3H, H16), 1.74(s, 3H, H19), 1.80-2.18(m, 5H), 1.88(s, 3H, H18), 2.45(s, 3H, OAc), 2.45(m, 1H, H6α), 2.87(d, J=5.2Hz, 1H, H3), 3.79(m, 1H, H7), 3.94(m, 2H), 4.12(d, J=8.0Hz, 1H, H20α), 4.20-4.38(m, 6H), 4.44(m, 1H), 4.52(d, J=5.6Hz, 1H, H2'), 4.64(m, 1H), 4.95(m, 1H, H5), 5.22(m, 1H), 5.67(m,1H), 5.79(m, 1H), 6.36(1H, J=5.6Hz, H13), 6.54(d, J=5.3, 1H, H2), 7.45-7.65(m, 3H), 8.05(d, J=7.2Hz, 2H)

실시예 29

13-{(2 R ,3 S )-3-벤조일아미노-2-히드록시-3-(2-퓨릴)프로피오닐}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)-1,14-카보네이트

수율 : 58%

원소분석 C₄₄H₄₇NO₁₆계산치C 62.48%H 5.60%; N 1.66%;

실측치C 62.80%;H 5.60%; N 1.65%;

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.33(s, 3H, H17), 1.68(s, 6H, H16), 1.72(s, 6H, H19), 1.84(m, 1H, H6β), 2.04(s, 3H, H18), 2.45(m, 1H, H6α), 2.50(s, 3H, OAc), 2.78(m, 1H), 3.05(d, J=5.4Hz, 1H, H3), 3.08(b, 1H, OH), 3.91(m, 1H, H7), 4.15(d, J=7.9Hz, 1H, H20β), 4.25(d, J=7.9Hz, 1H, H20α), 4.25(m, 1H), 4.42(m, 1H), 4.63(d, J=6.1Hz, 1H, H14), 4.97(m, 2H), 5.04(d,J=4.7Hz, 1H, H2'), 5.12(d, J=5.4Hz, 1H, H10), 5.48(m, 1H), 5.93(m, 1H, H3'), 6.42(m, 2H, H13 및 퓨란), 6.48(d, J=3.2Hz, 1H), 6.55(d, J=5.4, 1H, H2), 7.45-7.70(m, 7H), 8.00(m, 1H, NH), 8.00(d, J=7.1Hz, 2H), 8.12(d, J=7.2Hz, 2H)

실시예 30

13-{(2 R ,3 S )-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-3-(2-퓨릴)프로피오닐}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)-1,14-카보네이트

수율 : 65%

원소분석 C₄₂H₅₁NO₁₇계산치C 59.92%H 6.11%; N 1.66%

실측치C 60.03%;H 6.06%; N 1.75%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.36(s, 3H, H17), 1.46(s, 9H, CH3), 1.69(s, 6H, H16), 1.72(s, 6H, H19), 1.84(m, 1H, H6β), 1.91(s, 3H, H18), 2.35(m, 1H, H6α), 2.40(s, 3H, OAc), 2.73(m, 1H), 2.85(d, J=5.3Hz, 1H, H3), 3.42(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.98(m, 1H, H7), 4.07(m, 1H), 4.30(m, 1H), 4.30(d,J=8.2Hz, 1H, H20β), 4.37(d, J=8.2Hz, 1H, H20α), 4.74(m, 2H), 5.00(m, 1H), 5.31(m, 1H), 5.41(m, 2H), 6.34-6.39(m, 3H, H13 및 퓨란), 6.48(d, J=3.2Hz, 1H), 6.54(d, J=5.3, 1H, H2), 7.27(m, 1H), 7.41-7.62(m, 3H), 8.04(d, J=7.3Hz, 2H)

실시예 31

13-{(2 R ,3 S )-3-(시클로프로필카르보닐)아미노-2-히드록시-3-(2-퓨릴)프로피오닐}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)-1,14-카보네이트

수율 : 48%

원소분석 C₄₁H₄₇NO₁₆계산치C 60.81%H 5.85%; N 1.73%

실측치C 60.96%;H 5.76%; N 1.72%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 0.72(m, 2H, 시클로프로필), 0.83(m, 2H, 시클로프로필), 1.35(s, 3H, H17), 1.68(s, 6H, H16), 1.79(s, 6H, H19), 1.84(m, 1H, H6β), 2.05(s, 3H, H18), 2.47(m, 1H, H6α), 2.49(s, 3H, OAc),2.85(b, 1H), 2.85(d, J=5.5Hz, 1H, H3), 3.93(m, 1H, H7), 4.13(d, J=8.0Hz, 1H, H20β), 4.23(d, J=8.0Hz, 1H, H20α), 4.30(d, J=4.1Hz, 1H, OH), 4.43(d, J=6.8Hz, 1H, OH), 4.58(d, J=5.1Hz, 1H, H9), 4.65(m, 1H, H2'), 4.90-4.98(m, 3H), 5.20(m, 1H, H5), 5.36(d, J=5.2Hz, 1H, H10), 5.67(m, 1H), 6.36-6.39(m, 3H, H13 및 퓨란), 6.57(d, J=5.4Hz, 1H, H2), 7.51-7.78(m, 5H), 8.10(d, J=7.7Hz, 2H)

실시예 32

13-{(2 R ,3 S )-3-벤조일아미노-2-히드록시-3-(2-티오페닐)프로피오닐}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)-1,14-카보네이트

수율 : 53%

원소분석C₄₄H₄₇NO₁₅S계산치C 61.32%H 5.60%; N 1.66%; S 3.72%

실측치C 61.20%;H 5.60%; N 1.65%; S 3.86%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.29(s, 3H, H17), 1.67(s, 6H, H16 및H19), 1.86(m, 1H, H6β), 1.93(s, 3H, H18), 1.96(b, 2H, OH), 2.46(m, 1H, H6α), 2.51(s, 3H, OAc), 3.08(d, J=5.3Hz, 1H, H3), 3.86(m, 1H, H7), 4.16(d, J=8.0Hz, 1H, H20β), 4.24(d, J=8.0Hz, 1H, H20α), 4.28(m, 1H), 4.39(m, 1H), 4.55(m, 1H), 4.62(m, 1H), 4.95(m, 2H), 5.02(m, 1H), 5.13(m, 1H), 5.65(d, J=5.8Hz, 1H), 6.09(dd, J=3.9Hz, J=8.7Hz, 3'H), 6.38(1H, J=5.8Hz, H13), 6.58(d, J=5.1, 1H, H2), 7.26(dd, J=1.1Hz, J=3.4Hz, 1H), 7.39(dd, J=1.1Hz, J=5.1Hz), 7.46-7.70(m, 6H), 7.95(d, J=7.6Hz, 2H), 8.09(d, J=7.7Hz, 2H)

실시예 33

13-{(2 R ,3 S )-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-3-(2-티오페닐)프로피오닐}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)-1,14-카보네이트

수율 : 49%

원소분석 C₄₂H₅₁NO₁₆S계산치 C 58.80%H 5.99%; N 1.63%; S 3.74%

실측치 C 58.60%;H 6.11%; N 1.65%; S 3.82%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.30(s, 3H, H17), 1.43(s, 9H, CH₃), 1.72(s, 6H, H16 및 H19), 1.84(s, 3H, H18), 1.86(m, 1H, H6β), 2.38(m, 1H, H6α), 2.41(s, 3H, OAc), 2.83(d, J=5.2Hz, 1H, H3), 3.08(b, 1H, OH), 3.52(b, 1H, OH), 3.70(m, 1H, H7), 3.93(m, 1H, OH), 4.30(d, J=8.8Hz, 1H, H20β), 4.38(d, J=8.8Hz, 1H, H20α), 4.29-4.39(m, 2H), 4.72(m, 2H), 5.02(m, 1H), 5.26(m, 1H), 5.57(m, 2H), 6.38(d, J=5.6Hz, H13), 6.55(d, J=5.3Hz, 1H, H2), 7.00(dd, J=3.5Hz, J=5.1Hz, 1H), 7.12(dd, J=0.9Hz, J=3.5Hz), 7.28(m, 1H), 7.46-7.65(m, 3H), 8.05(d, J=7.7Hz, 2H)

실시예 34

13-{(2 R ,3 S )-3-벤조일아미노-2-히드록시-5-메틸-4-헥세노일}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)-1,14-카보네이트

수율 : 60%

원소분석 C₄₄H₅₁NO₁₅계산치C 63.38%H 6.16%; N 1.68%

실측치C 63.29%;H 6.09%; N 1.53%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.34(s, 3H, H17), 1.67(s, 6H, H16), 1.76(s, 3H, CH₃), 1.77(s, 6H, H19), 1.80(s, 6H, CH₃), 1.85(m, 1H, H6β), 1.97(s, 3H, H18), 2.44(m, 1H, H6α), 2.49(s, 3H, OAc), 2.78(b, 1H), 3.03(d, J=5.4Hz, 1H, H3), 3.90(m, 1H, H7), 4.13(d, J=8.0Hz, 1H, H20β), 4.22(d, J=8.0Hz, 1H, H20α), 4.26(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.62(m, 3H), 4.95(m, 2H), 5.30(m, 2H), 5.48(m, 1H), 6.38(d, J=6.1Hz, 1H, H13), 6.57(d, J=5.4Hz, 1H, H2), 7.45-7.69(m, 6H), 8.78(d, J=8.4Hz, 1H, NH), 7.92(dd, J=7.0Hz, J=1.5Hz, 2H), 8.07(d, J=7.7Hz, 2H)

실시예 35

13-{(2 R ,3 S )-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-5-메틸-4-헥세노일}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)-1,14-카보네이트

수율 : 66%

원소분석 C₄₂H₅₅NO₁₆계산치C 60.79%H 6.68%; N 1.69%

실측치C 60.85%;H 6.72%; N 1.56%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ 1.30(s, 3H, H17), 1.41(s, 9H, CH₃), 1.62(s, 3H, H16), 1.72(s, 3H, H19), 1.79(s, 3H, CH₃), 1.81(s, 3H, CH₃), 1.86(m, 1H, H6β), 1.89(s, 3H, H18), 2.08(b, 2H, OH), 2.30(s, 3H, OAc), 2.49(m, 1H, H6α), 2.92(b, 1H, OH), 4.14-4.47(m, 8H), 4.96-5.01(m, 3H), 5.64-5.68(m, 2H), 6.04(d, J=6.6Hz, 1H, H13), 6.25(d, J=5.3, 1H, H2), 7.38-7.61(m, 3H), 8.13(d, J=7.2Hz, 2H)

실시예 36

13-{(2 R ,3 S )-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-3-(4-피리딜)프로피오닐}-10-데아세틸-9-데케토-9β,14β-디히드록시바카틴(III)-1,14-카보네이트

수율 : 39%

원소분석 C₄₃H₅₂N₂O₁₆계산치C 60.56%;H 6.15%; N 3.28%

실측치C 60.33%;H 6.09%; N 3.20%

¹H-NMR(300MHz, 아세톤-d₆) δ(ppm) 1.56(s, 3H, H17), 1.62(s, 9H, CH₃), 1.90(s, 6H, H16), 2.02(s, 6H, H19), 2.15(m, 1H, H6β), 2.20(s, 3H, H18), 2.49(m, 1H, H6α), 2.67(s, 3H, OAc), 3.27(d, J=5.3Hz, 1H, H3), 4.14(m, 1H, H7), 4.36(d, J=7.9Hz, 1H, H20β), 4.45(d, J=7.9Hz, 1H, H20α), 4.52(m, 1H), 4.64(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.11-5.20(m, 3H), 5.20(d, 1H, J=5.3Hz), 5.48(m, 1H), 6.60(d, J=6.1Hz, 1H, H13), 6.76(m, 1H, H3'), 6.80(d, J=5.3Hz, 1H, H2), 7.71(m, 2H), 7.73-7.92(m, 3H), 8.30(d, J=7.1Hz, 2H), 8.80(m, 2H)

실험예 1 : 시험관내 항암활성의 측정

본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물의 항암활성은 후술하는 바와 같은 공지된 설포로다민 B(SRB, Sulforhodamine B) 방법[참조: P. Skehan, et al., New colorimetric cytotoxicity assay for anti-cancer drug screening, J. Natl. Cancer Inst.,1990,82, 1107-1112]에 따라 시험관내(in vitro) 실험으로 측정하였다.

이 실험에서 시험 암세포주로는 A549(인간 폐암세포주), HCT15(인간 대장암세포주), SKOV-3(인간 난소암세포주), XF498(인간 CNS암세포주) 및 SK-MEL-2(인간 흑색종세포주)를 사용하였으며, 대조화합물로는 파클리탁셀(탁솔^??)을 사용하였다.

각각의 암세포주를 시그마사(Sigma)의 RPMI1640 배지를 이용하여 5% CO₂존재하에 37℃ 온도의 배양기에서 48 시간 동안 배양하고, 시험약물을 대조화합물인 파클리탁셀과 함께 디메틸설폭사이드(DMSO)에 1㎎/㎖ 의 농도로 용해시키고, 이 용액을 10-배 희석단위로 희석하여 첨가한 다음, 다시 48 시간 동안 배양한 후, 배양 배지를 제거하였다. 여기에 4℃ 에서 50% 트리클로로아세트산(TCA)을 웰(well)당 50㎕의 농도로 가하여 1 시간 동안 세포를 고정시켰다(최종농도 10%). TCA 를 제거하고 증류수를 사용하여 플레이트를 세척하고 건조시킨 후, 염료로서 1% 아세트산에 용해시킨 0.4% 설포로다민 B(SRB)를 웰당 50㎕ 씩 가하였다. 20 분후에 설포로다민 B 를 제거하고 1% 아세트산 용액으로 4 회 세척한 후, 건조시켰다. 각각의 웰에 10 mmol/ℓ 비완충 트리스염기{트리스(하이드록시메틸)아미노메탄} 150㎕ 씩을 가하고, 잘 섞어준 후 540㎚ 에서 흡광도를 측정하였다. 측정된 흡광도로부터 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 암세포의 증식을 50% 억제하는 약물의 농도를 항암활성도(ED₅₀)로 산출하였다. 측정된 ED₅₀의 결과를 기초로 하여 본 발명에 따른 시험화합물의 항암활성을 대조화합물인 파클리탁셀의 항암활성에 대한 비로 계산하여 하기의 표 1(cytotoxicity: 시험화합물의 ED₅₀/파클리탁셀의 ED₅₀) 에 기재하였다.

표 1에 기재된 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따르는 항암활성화합물들은 대조화합물인 파클리탁셀과 비교하여 동등하거나 오히려 더 우수한 항암할성을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항암제로서 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.

실험예 2 : 물에 대한 용해도 측정

본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물은 기존의 탁산계 화합물들에 비해 월등히 증가된 수용해도를 나타낸다. 이를 입증하기 위하여 후술하는 바와 같은 방법에 따라 표준액 및 검액을 제조하여 각각의 시험화합물의 수용해도를 고성능액체크로마토그래피(HPLC, High Performance Liquid Chromatography)로 측정하였다.

- 표준액의 제조

검체 5㎎ 을 정밀하게 측정하여 메탄올 10㎖ 에 용해시켜 표준액을 제조하였다. 표준액의 제조시에 대조화합물로서 파클리탁셀의 용액도 동일한 방식으로 제조하였다.

- 검액의 제조

검체를 일정한 양의 물에 용해시켜 5 분 간격으로 30 분간 세게 흔들어 포화상태를 만들고 더 이상 용해되지 않는 시료는 0.45㎛ 멤브레인(membrane) 반투막으로 여과하여 검액을 제조하였다. 검액의 제조시에는 항상 대조화합물로서 파클리탁셀의 수용액도 동일한 방식으로 함께 제조하여 사용하였다.

- HPLC 분석조건

1) 용리액 : 50%-65% 아세토니트릴 수용액

2) 칼럼 : 캡셀-팩(Capcell-pak) C18 4.6×150mm

3) 검출기 : UV 235㎚

4) 유속 : 1.5㎖/분

5) 주입량 : 10㎕

6) 계산방법 : 검체의 HPLC 면적/표준액 ㎎/㎖ 농도의 HPLC 면적을 산출하여 물에 대한 용해도를 측정하였고, 측정된 결과는 표 2 에 나타내었다.

상기 표 2 에 기재된 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 9-위치의 케톤기가 히드록시기로 환원된 본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물은 파클리탁셀보다 4 내지 383 배, 도시탁셀보다는 최고 35 배 이상으로 월등히 큰 수용성을 나타내고 있다.

또한 참고로 9-위치 케톤기를 히드록시기로 환원시킴으로써 수용해도가 증가한다는 것을 증명하기 위하여, 본 발명의 화합물로서 화학식 1의 9β-히드록시탁산테르핀계 유도체들 중 대표적인 화합물(실시예 1, 4, 19 및 22)과 그에 상응하는 출발물질로 사용된 화학식 6 의 화합물, 즉 9-위치 케톤기가 환원되기 전의 탁산테르핀계 유도체들과의 수용해도를 비교하였다. 용해도는 상기와 동일한 방법으로 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 3 에 나타내었다.

상기 표 3 에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물인 9β-히드록시 유도체들은 9-케토 유도체들에 비해 수용성이 4 내지 16 배 향상되었음을 알 수 있다.

이와 같이 증가된 수용성으로 인하여 본 발명에 따르는 화합물은 인체에 투여시에 많은 이점을 제공한다. 즉, 실제 파클리탁셀을 환자에게 투여할 때, 파클리탁셀은 50% 에탄올과 50% 폴리옥시에틸피마자유 혼합액에 용해시켜 이 용액을 5% 포도당 주사액, 0.9% 염화나트륨 주사액, 5% 포도당 주사액 및 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 포도당 링겔 주사액 등에 0.3-1.2㎎/㎖ 의 농도로 희석하여 투여한다. 그러나, 체중 60㎏의 성인에 대해서 미국 식품의약국(FDA)이 제안한 파클리탁셀의 1 회 권장사용량이 170 내지 300㎎ 인 점을 감안하여 볼 때, 본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물은 대부분 50% 에탄올과 50% 폴리옥시에틸피마자유 혼합액을 사용하지 않고 5% 포도당 주사액, 0.9% 염화나트륨 주사액, 5% 포도당 주사액 및 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 포도당 링겔 주사액 등에 직접 용해시켜 사용할 수 있다는 잇점을 제공한다.

상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따라 14β-히드록시탁산테르핀 구조의 9-위치 케톤기를 9β-히드록시기로 환원시킴으로써 탁산테르핀 구조의 9β-위치 및 14β-위치에 디히드록시기를 도입시킨 상기 정의한 화학식 1 로 표시되는 신규 한 탁산테르핀계 화합물들을 제조할 수 있게 되었으며, 이러한 화합물들은 우수한 항암활성을 나타내고, 기존의 탁산테르핀계 화합물들에 비해 월등히 개선된 수용성을 나타낸다. 이들 화합물의 항암활성 및 개선된 수용성은 상기의 실험예 1 및 2 의 실험에 의해 확인되었다. 따라서, 본 발명에서 제공되는 화학식 1 의 신규한 탁산테르핀계 화합물들은 기존의 탁산테르핀계 항암제들의 물에 대한 난용성의 문제와 이로 인한 임상에서의 부작용 문제를 개선시킴으로써 본 기술분야에서 명백한 진보를 이루게 되었다.

Claims

하기 화학식 1 의 탁산테르핀계 화합물:

[화학식 1]

상기식에서

R¹이 이소프로필, 이소부틸, 이소부테닐, 테트라히드로퓨란일, 페닐, 퓨릴 또는 티오페닐을 나타내고,

R²는 페닐, 퓨릴, 시클로프로필 또는 t-부톡시를 나타내며,

R³및 R⁴가 각각 독립적으로 수소를 나타내거나, R³및 R⁴가 함께 시클릭 카보네이트 구조를 형성하며,

R⁵는 페닐을 나타낸다.
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하기 화학식 6 의 화합물의 9-위치를 케톤기를 환원시킴을 특징으로 하여 화학식 1 의 화합물을 제조하는 방법:

[화학식 1]

[화학식 6]

상기식에서, R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
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제 5 항에 있어서, 환원제로서 요오드화사마리움을 사용함을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 반응을 용매의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 9 항에 있어서, 용매로서 물 및 물과 혼화될 수 있는 유기용매의 혼합용매를 사용함을 특징으로 하는 방법.
제 10 항에 있어서, 물과 혼화될 수 있는 유기용매로서 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 및 아미드 용매중에서 선택된 용매를 사용함을 특징으로 하는 방법.
제 10 항에 있어서, 용매로서 물과 테트라하이드로푸란의 1:5 내지 1:50(v/v) 비율의 혼합용매를 사용함을 특징으로 하는 방법.
약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 1 의 화합물 중의 하나 이상의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물.