KR100341953B1

KR100341953B1 - 아자사이클로헥사펩타이드의제조방법

Info

Publication number: KR100341953B1
Application number: KR1019980710154A
Authority: KR
Inventors: 윌리엄 레오나드; 케빈 엠. 벨릭
Original assignee: 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date: 1996-06-14
Filing date: 1997-06-10
Publication date: 2002-10-31
Anticipated expiration: 2017-06-10
Also published as: HRP970318B1; ES2208914T3; SI0912603T1; YU56098A; CN1122672C; CA2256620A1; JPH11514665A; DE69725580T2; SK284043B6; HUP9903678A3; PL187035B1; DE69725580D1; SK169498A3; KR20000016564A; PT912603E; EP0912603A1; RS49572B; CZ411998A3; JP3089037B2; HU227427B1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 아자 사이클로헥사펩타이드의 제조방법을 기재하고 있다.

화학식 I

(서열 1)

위의 화학식 I에서,

R₁은 CH₂CH₂NH₂또는 CH₂CONH₂이고,

R^I은 C₉-C₂₁알킬, C₉-C₂₁알케닐, C₁-C₁₀알콕시페닐, C₁-C₁₀알콕시나프틸 또는 C₁-C₁₀알콕시테르페닐이며,

R^II는 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₄알케닐, (CH₂)_2-4OH 또는 (CH₂)_2-4NR^IVR^V이고,

R^III은 H, C₁-C₄알킬 C₃-C₄알케닐, (CH₂)_2-4OH 또는 (CH₂)_2-4NR^IVR^V이거나,

R^II와 R^III은 함께 (CH₂)₄, (CH₂)₅, (CH₂)₂O(CH₂)₂또는 (CH₂)₂NH(CH₂)₂를 형성하고,

R^IV는 H 또는 C₁-C₄알킬이고,

R^V는 H 또는 C₁-C₄알킬이고,

Q는 N 또는 O이다.

Description

아자 사이클로헥사펩타이드의 제조방법

발명의 배경

본 발명은 미국 특허 제5,378,804호(1995. 1. 3 허여)에 기재된 종류의 아자 사이클로헥사펩타이드의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 이러한 화합물을 합성하기 위해 기재된 앞서의 방법은 다섯 단계를 요구하고 입체선택성 또는 수율이 상당히 높지 않다. 수소화, 금속 수소화물 및 전기화학적 환원과 같은 공지된 1급 아미드의 환원은 뉴모칸딘(pneumocandin)류 중의 기타 아미드 및 관능성 그룹에 부적합한 강력한 조건을 요구한다. 이러한 환원은 상이하게 치환된 아미드들 사이의 화학선택성이 낮다. 개선된 3단계 방법이 계류중인 특허원 제08/386,618호에 기재되어 있으나, 이 방법은 최대 화학 수율이 약 23 내지 25%이다. 본 명세서에 기술한 신규한 방법은 본 발명의 화합물의 동족체를 더 높은 수율로 더 용이하게 합성한다.

발명의 요지

본 발명은 화학식 I의 아자 사이클로헥사펩타이드 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 제조방법에 관한 것이다.

(서열 1)

위의 화학식 I에서,

R₁은 CH₂CH₂NH₂또는 CH₂CONH₂이고,

R^II와 R^III은 각각 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₄알케닐, (CH₂)_2-4OH 또는 (CH₂)_2-4NR^IVR^V이거나, 함께 (CH₂)₄, (CH₂)₅, (CH₂)₂O(CH₂)₂또는 (CH₂)₂NH(CH₂)₂를 형성하고,

R^IV와 R^V는 각각 H 또는 C₁-C₄알킬이고,

Q는 N 또는 O이다.

본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 진균 감염, 특히 칸디다(Candida), 아스페르길루스(Aspergillus), 히스토플라스마(Histoplasma), 콕시디오이데스 (Coccidioides) 및 블라스토마이세스(Blastomyces)에 의해 야기된 진균 감염 치료에 유용하다. 이들은 또한 AIDS와 같은 면역절충 환자에게서 종종 발견되는 뉴모사이스티스 카리니(Pneumocystis carinii)에 의해 야기된 감염의 치료와 예방에 유용하다.

또한, 본 발명의 방법에 유용한, 신규한 중간체가 기재되어 있다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 입체선택적이고 높은 수율의 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

명세서 및 첨부된 청구항 전체에 나타낸 화학식 또는 명명은, 이러한 이성체 및 혼합물이 존재하는 경우, 라세미체 혼합물 뿐만 아니라 모든 광학이성체와 입체이성체를 포함한다.

용어 알킬은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 탄화수소 그룹(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헥실메틸 등)을 나타낸다.

용어 사이클로알킬은 탄소원자 사이에 교호 또는 공명 이중결합이 없는 탄소수 3 내지 15의 알킬류를 나타낸다.

용어 알케닐은, 예를 들면, 비닐, 1-프로펜-2-일, 1-부텐-4-일, 2-부텐-4-일및 1-펜텐-5-일 등과 같은 그룹을 나타낸다.

용어 알콕시는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 부톡시, 헵톡시 및 도데실옥시 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 옥시알킬 그룹을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 하나의 형태가 통상적으로 우세한 입체이성체 형태의 혼합물로서 수득된다. 숙련된 기술자의 통상적인 기술범위 내의 수단에 의해 목적하는 이성체를 우세하게 수득하는 조건을 조정할 수 있다. 본원에서 "노말(normal)" 형태로서 나타낸 바람직한 입체이성체 형태를 갖는 화합물은 "C-5-오른(orn)" 위치에 있는 그룹이 상기 위치에서 평면 아래에 있는 화합물이다. 표시 "에피(epi)"는 "C-5-오른" 위치에 있는 그룹이 평면 위에 있는 화합물에 대해서 사용되어 왔다. "C-5-오른" 위치는 4-하이드록시 오르니틴 성분상의 5번 탄소로서 정의된다.

본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 투여할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 모든 허용가능한 염을 포함하고자 한다. 산염의 예는 염산, 질산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레산, 석신산, 말론산, 메탄 설폰산 등이고, 이들은 용해도 또는 가수분해 특성을 개질하기 위한 투여 형태로서 사용될 수 있거나 시방성 또는 프로드럭 제형에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 특별한 관능기에 따라 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 아연과 같은 양이온 및 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루타민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페닐아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 테트라메틸암모늄 하이드록사이드와 같은 염기로부터 형성된 염을 포함한다. 이러한 염은 표준 과정에 의해, 예를 들면, 유리 산을 적합한 유기 염기 또는 무기 염기와 반응시키거나 유리 염기를 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

또한, 산(-COOH) 또는 알콜 그룹이 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르, 예를 들면, 메틸, 에틸, 부틸, 아세테이트, 말레에이트, 피발로일옥시메틸 등을 사용할 수 있으며, 서방성 또는 프로드럭 제형으로서 사용하기 위한 용해도 또는 가수분해 특성을 개질하기 위한 당해 기술분야에 공지된 에스테르를 사용할 수 있다.

바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 방법은 화학식 II의 화합물을 페닐보론산과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계, 아민으로 환원시키고 가수분해시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계, 페닐티오 그룹을 치환함으로써 화학식 V의 화합물을 통해 화학식 I의 화합물로 입체선택적으로 전환시키는 단계를 포함한다.

(서열 1)

또 다른 양태에 있어서, 본 방법은 화학식 II의 화합물을 티오페놀과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 VI의 화합물을 페닐보론산과 반응시켜 화학식 IIIa의 화합물을 수득하는 단계, 아민으로 환원시키고 가수분해시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계 및 페닐티오 그룹으로 치환함으로써 화학식 I의 화합물로 입체선택적으로 전환시키는 단계를 포함한다.

화학식 II

(서열 1)

화학식 V

(서열 1)

R^I이 디메틸트리데실인 화학식 II의 화합물은 본원에서 참조로 인용하는 미국 특허 제5,202,309호에 기재 및 청구되어 있다. 화학식 II의 화합물은 또한 본원에서 참조로 인용하는 미국 특허 제5,021,341호에 기술되어 있는 바와 같이 탄소의 제1 공급원으로서 만니톨이 풍부한 영양 배지에서 잘레리온 아르보리콜라(Zalerion arboricola) ATCC 20868을 배양함으로써 수득할 수 있다.

본 발명의 방법으로 제조되는 바람직한 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다.

(서열 1)

본 발명의 방법으로 제조되는 두 번째 바람직한 화합물은 화학식 Ib의 화합물이다.

(서열 1)

본 발명은 다음 단계들로 설명하며, 여기서 바람직한 반응물은 본 발명의 방법을 좀더 명확하게 설명하기 위해서 나타낸다. 다음 반응식에서 R^I은 디메틸트리데실이다.

화학식 II

(서열 1)

화학식 III

(서열 1)

화학식 IV

(서열 1)

화학식 Ia

(서열 1)

반응식 Ia, Ib, Ic 및 Id

위에서 나타낸 바와 같이, 단계 1은 화학식 II의 화합물 및 무수 THF를 페닐보론산, p-메톡시페닐보론산 또는 메탄보론산과 반응시킴으로써 비스(페닐보로네이트) 화합물(화학식 III의 화합물)을 형성시킴을 포함한다. 산 1 내지 10mol당량, 바람직하게는 1 내지 3mol당량을 사용할 수 있다.

단계 2는 보란과 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸설파이드, 디페닐설파이드, 디벤질설파이드 또는 1,4-옥사티안과의 보란 착물 또는 디메틸설파이드와 BH₂Cl과의 보란 착물, 또는 THF 또는 기타 적합한 용매 중의 ZrCl₄/NaBH₄또는 TiCl₄/NaBH₄와 같은 금속 붕화물을 사용하여 화학식 III의 화합물을 아민(화학식 IV의 화합물)으로 환원시킴을 포함한다. 또한, 암모니아, 디메틸아민, 피리딘 또는 피페라진과의 보란 착물을 사용하여 환원을 수행할 수 있다. 바람직한 환원제는 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸설파이드, 디페닐설파이드, 디벤질설파이드 또는 1,4-옥사티안과의 보란 착물 또는 디메틸설파이드와 BH₂Cl과의 보란 착물, 또는 THF 또는 기타 적합한 용매 중의 ZrCl₄/NaBH₄또는 TiCl₄/NaBH₄와 같은 금속 붕화물을 포함한다. 이러한 환원에 의해 전환되지 않는 아미드는 역상 크로마토그래피를 사용하여 분리한다. 환원에 이어서, 단계 2는 또한 수성 산으로 후처리하는 동안 페닐보로네이트 그룹의 제거를 포함한다.

단계 3은 두 부분을 포함한다. 첫 번째로, 화학식 IV의 화합물을 아세토니트릴 및 트리플루오로아세트산(TFA) 중의 티오페놀과 반응시켜 페닐설파이드 함유 중간체를 제조한다. 임의의 온화한 농도의 산으로 중간체를 우수한 수율로 제조할 수 있을 것으로 예상된다. 이러한 온화한 농도의 산의 예는, 이에 제한되지 않고서, 트리플루오로아세트산, 인산 및 트리클로로아세트산이 있다. 4-메톡시티오페놀, 2-머캅토-1-메틸이미다졸 및 2-머캅토벤즈이미다졸과 같은 다른 설파이드를 사용할 수 있다. 화학식 III의 화합물은 희석된 반응 용액을 역상 C-18 칼럼에 적용시키고 메탄올로 용출시켜 추출한다.

TFA 사용량은 사이클릭 펩타이드의 호모티로신 세그먼트에서 목적하지 않는 설파이드의 후속적인 형성 뿐만 아니라 치환 속도에 결정적이다. 아세토니트릴 중의 약 5 내지 약 25% TFA가 가장 우수한 수율과 공정 숙성 시간을 나타낸다. TFA의 범위가 약 7 내지 15%인 것이 바람직함을 발견하였다.

또한 이 단계에서 티오페놀 사용량은 최종 생성물의 수율에 결정적이다. 3 내지 5당량의 티오페놀이 가장 우수한 수율을 제공한다.

설파이드 형성을 위한 바람직한 조건은 0℃에서 10% TFA/아세토니트릴 중의 5당량의 티오페놀이다. 이러한 조건으로 고체상 추출 후 65 내지 70%의 수율로 수득한다.

단계 3의 두 번째 부분은 페닐티오 그룹의 치환을 포함한다. 페닐설파이드를 주위 온도에서 순수한 에틸렌디아민(1:3)으로 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 95%의 수율로 제조한다. 반응은 약 10 내지 약 40℃의 온도에서 약 0.5 내지 6.0시간 동안 실시한다. 바람직하게는 반응은 실온에서 약 1.5시간 동안 실시한다. 또한 반응은 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 트리플루오로에탄올, 디클로로에탄 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에 용해시킨 에틸렌디아민을 사용하여 실시할 수 있다.

화학식 II

(서열 1)

화학식 VI

(서열 1)

화학식 IIIa

(서열 1)

화학식 V

(서열 1)

화학식 Ia

(서열 1)

반응식 IIa, IIb, IIc, IId 및 IIe

위에 나타낸 바와 같이, 단계 1은 화학식 II의 화합물을 아세토니트릴 및 트리플루오로아세트산(TFA) 중의 티오페놀과 반응시켜 페닐설파이드 함유 중간체를 제조한다. 임의의 온화한 농도의 산으로 중간체를 양호한 수율로 제조할 수 있을 것으로 예상된다. 이러한 온화한 농도의 산의 예는, 이에 제한되지 않고서, 트리플루오로아세트산, 인산 및 트리클로로아세트산이 있다. 4-메톡시티오페놀, 2-머캅토-1-메틸이미다졸 및 2-머캅토벤즈이미다졸과 같은 다른 설파이드를 사용할 수 있다. 화학식 VI의 화합물은 물을 가함으로써 침전시키고 여과에 의해 분리한다.

TFA 사용량은 사이클릭 펩타이드의 호모티로신 세그먼트에서 목적하지 않는 설파이드의 후속적인 형성 뿐만 아니라 치환 속도에 결정적이다. 아세토니트릴 중의 약 5 내지 25% TFA가 가장 우수한 수율과 공정 숙성 시간을 나타내고, 바람직하게는 TFA의 범위는 약 7 내지 약 15%이다.

단계 2는 페닐설파이드 함유 중간체를 THF 중에서 페닐보론산, p-메톡시페닐보론산 또는 메탄보론산과 반응시킴으로써 이를 유도체화함을 포함한다. 산 1 내지 10mol당량, 바람직하게는 1 내지 3mol당량을 사용할 수 있다.

단계 3은 보란과 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸설파이드, 디페닐설파이드, 디벤질설파이드 또는 1,4-옥사티안과의 보란 착물 또는 디메틸설파이드와 BH₂Cl과의 보란 착물, 또는 THF 또는 기타 적합한 용매 중의 ZrCl₄/NaBH₄또는 TiCl₄/NaBH₄와 같은 금속 붕화물을 사용하여 화학식 IIIa의 화합물을 아민(화학식 V의 화합물)으로 환원시킴을 포함한다. 또한 암모니아, 디메틸아민, 피리딘 또는 피페라진과의 보란 착물을 사용하여 수행할 수 있다. 바람직한 환원제는 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸설파이드, 디페닐설파이드, 디벤질설파이드 또는 1,4-옥사티안과의 보란 착물 또는 디메틸설파이드와 BH₂Cl과의 보란 착물, 또는 THF 또는 기타 적합한 용매 중의 ZrCl₄/NaBH₄또는 TiCl₄/NaBH₄와 같은 금속 붕화물을 포함한다. 이러한 환원법에 의해 전환되지 않는 아미드는 역상 크로마토그래피를 사용하여 분리한다.

또한, 단계 3은 수성 산으로의 후처리 동안 페닐보로네이트 그룹의 제거를 포함한다.

마지막으로, 단계 4는 페닐티오 그룹의 치환을 포함한다. 페닐설파이드를 주위 온도에서 순수한 에틸렌디아민(1:3)으로 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 95%의 수율로 제조한다. 반응은 약 10 내지 약 40℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 6.0시간 동안 실시한다. 바람직하게는 반응은 실온에서 약 1.5시간 동안 실시한다. 또한 반응은 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 트리플루오로에탄올, 디클로로에탄 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에 용해시킨 에틸렌디아민을 사용하여 실시할 수 있다.

화학식 III, IIIa, V 및 VI의 화합물은 본 발명의 방법에 유용한, 신규한 중간체이다.

본 발명은 다음 실시예로 좀더 상세히 기술하며, 별다른 지시가 없는 한 모든 부, 제제, 비율 및 백분율은 중량을 기준으로 한다. 실시예에서 R^I은 디메틸트리데실이다.

실시예 1

a) 화학식 II의 화합물로부터 화학식 IV의 화합물의 합성(화학식 III의 화합물 경유)

화학식 II의 화합물(전체 60g, HPLC 정량 52.6g, 49.4mmol)을 무수 THF(1480㎖)에 가한다. PhB(OH)₂(14.56g, 119mmol)를 현탁액에 가한다. 현탁액을 실온에서 숙성시킨 다음 가열 환류한다. 실온 숙성 및 환류 동안 반응 용액은 균질해진다. 환류 농축물을 액체/고체 추출 장치에서 3Å 분자체에 통과시킴으로써 용액을 건조시켜 화학식 II의 화합물에 대하여 물 25mol% 미만이 되게 한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 무수 THF 490㎖로 희석시킨다. 위에서 제조된 비스(페닐보로네이트) 용액을 약 -7℃로 냉각시키고 BH₃·S(CH₃)₂(10M, 33.3㎖, 6.7mol당량)를 가한다. 반응물을 -12 내지 0℃로 유지시키고 6.5시간 동안 숙성시킨 후 수성 HCl(2M, 140㎖, 280mmol)을 서서히 가한다. HPLC 정량에 의해 화학식 IV의 화합물의 수율은 61%이다.

급냉시킨 용액 일부를 물로 희석시켜 1:5.7 v/v THF/물 용액이 되게 한다. 이 용액을 역상 C-18 흡착제로 이루어진 중압 액체 크로마토그래피 칼럼에 부하한다. 부하 후, 화학식 IV의 화합물을 1:4 v/v 아세토니트릴/물 용액으로 용출시킨 다음 1:3 v/v 아세토니트릴/물 용액으로 용출시킨다.

풍부한 분획(>80 HPLC 면적%)을 합하고 물 내지 1:7.3 v/v 아세토니트릴/물 용액으로 희석시킨다. 혼합물을 위에서 기술한 동일한 칼럼에 부하하고 칼럼을 메탄올로 용출시킨다. 풍부한 분획(>85 HPLC 면적%)을 합하고 농축시켜 크로마토그래피하고 분리하기 위한 화학식 IV의 화합물의 88 내지 92%의 통상적인 회수율을 수득한다.

b)페닐설파이드(화학식 V의 화합물)의 제조

화학식 IV의 화합물(5.80g 분석, 0.00533mol)을 무수 아세토니트릴 0.23ℓ에 충전시키고 -5℃로 냉각시킨 후 티오페놀(3.10g, 0.028mol)을 가한다. TFA(36g, 24.5㎖, 0.318mol)를 20분에 걸쳐 가하여 반응 혼합물의 온도가 0℃ 미만으로 유지되게 한다. HPLC 분석으로 출발 물질이 3면적% 미만을 나타낼 때까지(3.75시간) 반응물을 -10 내지 0℃에서 숙성시킨다. 이 때, 냉수(0.56ℓ)를 서서히 가하면서(1시간) 반응 혼합물을 5℃ 미만의 온도로 유지시킨다. 트리플루오로아세테이트 염으로서 α- 및 β-페닐설파이드 부가물의 분석 수율은 4.82g(71%)이다.

용액을 단계 a)에서 기술한 동일한 칼럼에 부하하고 칼럼을 물(0.57ℓ)로 세척한 다음 흡착된 유기 화합물을 메탄올(0.50ℓ)로 용출시킨다. 풍부한 분획을 회전 증발 및 정전기 고진공에 의해 농축시킨다. 무정형 기포상 고체로서 조 페닐설파이드 트리플루오로아세테이트 염의 수율은 7.20g(순수 57중량%, 물 5.1중량%)이다. 페닐설파이드에 대한 분리된 보정 단계 수율은 α- 및 β-아미날 부분입체이성체의 93:7 혼합물로서 4.10g(61%)이다.

c)페닐설파이드의 화학식 Ia의 화합물로의 전환

조 페닐설파이드 트리플루오로메탄설포네이트 염(조 8.4g, 순수 57중량%, 0.00377mol)을 주위 온도에서 교반하면서 에틸렌디아민(24㎖)에 가한다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 교반하여 완전히 치환시킨 다음, 빙욕으로 냉각시켜 25℃ 미만으로 온도를 유지하면서 메탄올(40㎖)을 가한 다음 아세트산(45㎖)을 가한다. 농후한 슬러리가 생성된다. 물(160㎖)을 가하여 슬러리를 용해시키고 수성층을 헥산(75㎖)과 부드럽게 진탕하여 추출한다. 헥산층을 물(40㎖)로 역 추출하고 합한 수성층을 중간 다공도의 소결 유리 펀넬로 여과한 다음, 용출제로서 22% 아세토니트릴/78% 0.15% 수성 아세트산을 사용하여 50mm 직경의 C18 칼럼을 사용하는 예비 HPLC로 정제한다. 풍부한 분획을 동결건조시켜 디아세테이트 염으로서 85중량%의 순수한 화학식 Ia의 화합물 4.2g을 78% 분리 단계 수율로 제조한다.

d)화학식 Ia의 화합물의 결정화

고체(2.3g)를 에탄올(25㎖)에 용해시킨 다음 물(2.7㎖)을 가한다. 용액을 소결 유리 펀넬에 통과시켜 이물질을 제거한다. 여액에 아세트산(0.14㎖)을 가한 다음 에틸 아세테이트(14㎖)를 서서히 가한다(1.75시간). 용액을 씨딩하고 씨드 베드(seed bed)를 1시간 동안 숙성시킨다. 나머지 에틸 아세테이트(32㎖)를 5시간에 걸쳐 가하고 추가로 1시간 동안 숙성시킨다. 결정성 고체를 소결 유리 펀넬 상에서 수집하고 에탄올/에틸 아세테이트/물(각각 6㎖/9㎖/0.5㎖)의 용액으로 세척한다. 습윤시킨 케이크를 질소 기류로 건조시켜 화학식 Ia의 화합물의 디아세테이트염을 1.91g(1.75g 분석, 88% 회수) 수득한다.

실시예 2

a)페닐설파이드(화학식 VI의 화합물)의 제조

화학식 II의 화합물(2.48kg 분석, 2.33mol)을 무수 아세토니트릴 78ℓ에 충전시키고 -8℃로 냉각시켜 티오페놀(1.08kg, 9.8mol)을 가한다. TFA(12.8kg, 8.65ℓ, 112mol)를 30분에 걸쳐 가하여 반응 혼합물의 온도가 0℃ 미만으로 유지되게 한다. 반응물을 HPLC 분석으로 출발 물질이 3면적% 미만을 나타낼 때까지(5시간) -13 내지 0℃에서 숙성시킨다. 이 때, 냉수(35ℓ)를 서서히 가하면서 반응 혼합물을 냉각시켜 5℃ 미만으로 유지한다. 화학식 VI의 생성물은 물을 가하는 동안 침전된다. 추가의 물을 가하여 혼합물을 1:3 v/v 아세토니트릴/물로 조정한다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여액의 pH가 5 초과로 될 때까지 1:3 v/v 아세토니트릴/물로 세척한다. 고체를 질소 기류하에 건조시킨다. 트리플루오로아세테이트 염으로서 화학식 VI의 화합물의 분석 수율은 2.03kg(76%)이다.

b) 화학식 VI의 화합물로부터의 화학식 V의 화합물의 합성(화학식 IIIa의 화합물경유)

화학식 VI의 화합물(922g 정량, 0.94mol)을 무수 THF(44ℓ)에 가한다. PhB(OH)₂(119g, 0.98mol)를 현탁액에 가한다. 현탁액을 실온에서 12시간 동안 숙성시킨 다음 가열 환류한다. 환류 농축물을 액체/고체 추출 장치에서 3Å 분자체에 통과시킴으로써 용액을 건조시켜 화학식 VI의 화합물에 대하여 물 25mol% 미만이되게 한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 추가의 무수 THF를 가하여 혼합물을 처음 용적으로 되게 한다. 혼합물을 -4℃ 미만으로 냉각시킨다. 순수한 BH₃·SMe₂(494g, 6.51mol)를 15분에 걸쳐 가하고 반응 혼합물을 -4 내지 0℃로 유지시킨다. 반응 단계의 종결을 나타내는, 잔류 출발 물질이 30% 미만으로 될 때까지 반응 진행을 HPLC로 모니터링한(9시간).

혼합물을 -10℃로 냉각시키고 2N HCl(2.98ℓ)로 서서히 급냉시킨다. 하이드로클로라이드 염으로서 화학식 V의 화합물의 분석 수율은 573g(61%)이다.

급냉시킨 용액을 1:3.76 v/v THF/물로 희석시키고 RP-C18 흡착제(16.8kg)로 이루어진 중압 칼럼에 부하한다. 부하 후, 칼럼을 1:2.64 v/v 아세토니트릴/물로 용출시킨 다음 1:2.45 v/v 아세토니트릴/물로 용출시킨다. 풍부한 분획(>80 HPLC면적%)을 합하여 화학식 V의 화합물을 90%의 수율로 수득한다.

합한 풍부한 분획을 물 내지 1:2 v/v 아세토니트릴/물 용액으로 희석시킨다. 혼합물을 동일한 크기의 환원 배치의 희석시킨 풍부한 분획과 합하고 위에서 기술한 동일한 칼럼에 부하한다. 목적하는 화학식 V의 화합물은 메탄올로 용출시킨다. 풍부한 분획(>85면적%)을 합하고 회전 증발에 의해 농축시켜 화학식 V의 화합물을 98% 회수율로 수득한다.

화학식 V의 화합물은 실시예 1c 및 1d에서 기술한 바와 같이 화학식 Ia의 화합물로 전환시킨다.

[서열 목록]

(1) 일반적 정보:

(i) 출원인: 레오나드 윌리엄

벨릭 케빈 엠.

(ii) 발명의 명칭: 아자 사이클로헥사펩타이드의 제조방법

(iii) 서열 번호: 1

(iv) 서신 주소:

(A) 수신인: 머크 앤드 캄파니, 인코포레이티드

(B) 거리: 이스트 링컨 애브뉴 126 사서함 2000

(C) 시: 라웨이

(D) 주: 뉴 저지

(E) 국가: 미국

(F) 우편번호: 07065-0900

(v) 컴퓨터 판독형:

(A) 매체 유형: 디스켓

(B) 컴퓨터: IBM 호환형

(C) 운영 시스템: DOS

(D) 소프트웨어: 윈도우즈 버전 2.0용 패스트SEQ

(vi) 현 출원 데이터:

(A) 출원 번호:

(B) 출원일:

(C) 분류:

(vii) 선행 출원 데이터:

(A) 출원 번호:

(B) 출원일:

(C) 분류:

(viii) 변호사/대리인 정보:

(A) 성명: 코센 엘리엇

(B) 등록 번호: 32,785

(C) 참조/소송 번호: 19726

(ix) 전자통신 정보:

(A) 전화: 908-594-5493

(B) 팩스: 908-594-4720

(C) 텔렉스:

(2) 서열 1에 대한 정보:

(i) 서열 특징

(A) 길이: 6개의 아미노산

(B) 유형: 아미노산

(C) 쇄: 미확인

(D) 형태: 원형

(ii) 분자 유형: 펩타이드

(xi) 서열 기술: 서열 1:

[서열 1]

Claims

(a) 화학식 II의 화합물을 페닐보론산, p-메톡시페닐보론산 또는 메탄보론산과 반응시켜 화학식 III-1의 화합물을 수득하는 단계,

(b) 이렇게 수득한 화학식 III-1의 화합물을 아민으로 환원시키고 가수분해시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계 및

(c) 이렇게 수득한 화학식 IV의 화합물을 적합한 용매 속에서 티오페놀과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하고, 페닐티오 그룹을 치환시킴으로써 화학식 I의 화합물로 입체선택적으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 아자 사이클로헥사펩타이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 제조방법.

화학식 I

(서열 1)

화학식 II

(서열 1)

화학식 III-1

(서열 1)

화학식 IV

(서열 1)

화학식 V

(서열 1)

위의 화학식 I, II, III-1, IV 및 V에서,

R₁은 CH₂CH₂NH₂이고,

R^I은 C₉-C₂₁알킬, C₉-C₂₁알케닐, C₁-C₁₀알콕시페닐, C₁-C₁₀알콕시나프틸 또는 C₁-C₁₀알콕시테르페닐이며,

R^II와 R^III은 각각 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₄알케닐, (CH₂)_2-4OH 또는 (CH₂)_2-4NR^IVR^V이거나, 함께 (CH₂)₄, (CH₂)₅, (CH₂)₂O(CH₂)₂또는 (CH₂)₂NH(CH₂)₂를 형성하고,

R^IV와 R^V는 각각 H 또는 C₁-C₄알킬이고,

Q는 N 또는 O이며,

R^*는 페닐, p-메톡시페닐 또는 메틸이다.
제1항에 있어서, 단계(b)에서의 환원이 보란 착물 또는 금속 붕화물을 사용하여 수행되는 방법.
제2항에 있어서, 금속 붕화물이 ZrCl₄/NaBH₄또는 TiCl₄/NaBH₄이고, 보란 착물이 보란과 디메틸설파이드, 디벤질설파이드, 디페닐설파이드, THF 또는 1,4-옥사티안과의 착물이거나 BH₂Cl과 디메틸설파이드와의 착물인 방법.
제1항에 있어서, 단계(c)에서의 적합한 용매가 아세토니트릴인 방법.
제1항에 있어서, 페닐티오 그룹이 10 내지 40℃의 온도에서 순수한 에틸렌디아민 속에서 또는 적합한 용매에 용해시킨 에틸렌디아민을 사용하여 치환시키는 방법.
제5항에 있어서, 적합한 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란,이소프로판올, 트리플루오로에탄올, 아세토니트릴 및 디클로로메탄으로부터 선택되는 방법.
(a) 화학식 II의 화합물을 티오페놀과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계,

(b) 이렇게 수득한 화학식 VI의 화합물을 페닐보론산, p-메톡시페닐보론산 또는 메탄보론산과 반응시켜 화학식 IIIa-1의 화합물을 수득하는 단계,

(c) 이렇게 수득한 화학식 IIIa-1의 화합물을 아민으로 환원시키고 가수분해시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계 및

(d) 이렇게 수득한 화학식 V의 화합물을, 페닐티오 그룹을 치환함으로써 화학식 I의 화합물로 입체선택적으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 아자 사이클로헥사펩타이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 제조방법.

화학식 I

(서열 1)

화학식 II

(서열 1)

화학식 VI

(서열 1)

화학식 IIIa-1

(서열 1)

화학식 V

(서열 1)

위의 화학식 I, II, VI, IIIa-1 및 V에서,

R₁은 CH₂CH₂NH₂이고,

R^I은 C₉-C₂₁알킬, C₉-C₂₁알케닐, C₁-C₁₀알콕시페닐, C₁-C₁₀알콕시나프틸 또는 C₁-C₁₀알콕시테르페닐이며,

R^II와 R^III은 각각 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₄알케닐, (CH₂)_2-4OH 또는 (CH₂)_2-4NR^IVR^V이거나, 함께 (CH₂)₄, (CH₂)₅, (CH₂)₂O(CH₂)₂또는 (CH₂)₂NH(CH₂)₂를 형성하고,

R^IV와 R^V는 각각 H 또는 C₁-C₄알킬이고,

Q는 N 또는 O이며,

R^*는 페닐, p-메톡시페닐 또는 메틸이다.
제7항에 있어서, 단계(c)에서의 환원이 보란 착물 또는 금속 붕화물을 사용하여 수행되는 방법.
제8항에 있어서, 금속 붕화물이 ZrCl₄/NaBH₄또는 TiCl₄/NaBH₄이고, 보란 착물이 보란과 디메틸설파이드, 디벤질설파이드, 디페닐설파이드, THF 또는 1,4-옥사티안과의 착물이거나 BH₂Cl과 디메틸설파이드와의 착물인 방법.
제7항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 적합한 용매 속에서 티오페놀과 반응하여 페닐설파이드로 전환되는 방법.
제10항에 있어서, 적합한 용매가 아세토니트릴인 방법.
제7항에 있어서, 페닐티오 그룹이 10 내지 40℃의 온도하에 순수한 에틸렌디아민 속에서 또는 적합한 용매에 용해시킨 에틸렌디아민을 사용하여 치환시키는 방법.
제12항에 있어서, 적합한 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올, 아세토니트릴 및 디클로로메탄으로부터 선택되는 방법.
제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제조되는 방법.

화학식 Ia

(서열 1)
제7항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제조되는 방법.

화학식 Ia

(서열 1)
제1항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제조되는 방법.

화학식 Ib

(서열 1)
화학식 III의 화합물.

화학식 III

(서열 1)

위의 화학식 III에서,

R^I은 C₉-C₂₁알킬, C₉-C₂₁알케닐, C₁-C₁₀알콕시페닐, C₁-C₁₀알콕시나프틸 또는 C₁-C₁₀알콕시테르페닐이다.
화학식 VI의 화합물.

화학식 VI

(서열 1)

위의 화학식 VI에서,

R^I은 C₉-C₂₁알킬, C₉-C₂₁알케닐, C₁-C₁₀알콕시페닐, C₁-C₁₀알콕시나프틸 또는 C₁-C₁₀알콕시테르페닐이다.
화학식 IIIa의 화합물.

화학식 IIIa

(서열 1)

위의 화학식 IIIa에서,

R^I은 C₉-C₂₁알킬, C₉-C₂₁알케닐, C₁-C₁₀알콕시페닐, C₁-C₁₀알콕시나프틸 또는 C₁-C₁₀알콕시테르페닐이다.
화학식 V의 화합물.

화학식 V

(서열 1)

위의 화학식 V에서,

R^I은 C₉-C₂₁알킬, C₉-C₂₁알케닐, C₁-C₁₀알콕시페닐, C₁-C₁₀알콕시나프틸 또는 C₁-C₁₀알콕시테르페닐이다.
(a) 화학식 II의 화합물을 티오페놀과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계,

(b) 이렇게 수득한 화학식 VI의 화합물을 페닐보론산, p-메톡시페닐보론산 또는 메탄보론산과 반응시켜 화학식 IIIa-1의 화합물을 수득하는 단계,

(c) 이렇게 수득한 화학식 IIIa-1의 화합물을 가수분해시켜 화학식 V-1의 화합물을 수득하는 단계 및

(d) 이렇게 수득한 화학식 V-1의 화합물을, 페닐티오 그룹을 치환함으로써 화학식 I-1의 화합물로 입체선택적으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I-1의 아자 사이클로헥사펩타이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 제조방법.

(서열 1)

화학식 II

(서열 1)

화학식 VI

(서열 1)

화학식 IIIa-1

(서열 1)

(서열 1)

위의 화학식 I-1, II, VI, IIIa-1 및 V-1에서,

R^I은 C₉-C₂₁알킬, C₉-C₂₁알케닐, C₁-C₁₀알콕시페닐, C₁-C₁₀알콕시나프틸 또는 C₁-C₁₀알콕시테르페닐이며,

R^II와 R^III은 각각 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₄알케닐, (CH₂)_2-4OH 또는 (CH₂)_2-4NR^IVR^V이거나, 함께 (CH₂)₄, (CH₂)₅, (CH₂)₂O(CH₂)₂또는 (CH₂)₂NH(CH₂)₂를 형성하고,

R^IV와 R^V는 각각 H 또는 C₁-C₄알킬이며,

R^*는 페닐, p-메톡시페닐 또는 메틸이다.
제21항에 있어서, 화학식 Ia-1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제조되는 방법.

(서열 1)
제22항에 있어서, 페닐티오 그룹이 10 내지 40℃의 온도하에 순수한 에틸렌디아민 속에서 또는 적합한 용매에 용해시킨 에틸렌디아민을 사용하여 치환되는 방법.