KR100329524B1

KR100329524B1 - 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시뉴클레오시드의대규모제조방법

Info

Publication number: KR100329524B1
Application number: KR1019940029819A
Authority: KR
Inventors: 폴엠.스코네즈니; 에머리히아이젠라이히; 데론알.스타크; 브렌다티.보이한; 스티븐알.베이커
Original assignee: 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니
Priority date: 1993-11-15
Filing date: 1994-11-14
Publication date: 2002-11-23
Anticipated expiration: 2014-11-14
Also published as: HK116997A; FI105402B; EP0653435A1; SG64336A1; ATE148707T1; CY2046B1; DK0653435T3; HU9403256D0; JP3884779B2; IL111570A; GR3023305T3; KR950014131A; JPH07196682A; CN1069648C; ES2098884T3; HUT69171A; CN1043646C; US5539099A; AU7880394A; EP0653435B1

Abstract

2',3'-디데히드로-3'-데옥시티미딘(d4T) 및 밀접한 동족체의 대규모 제조에 적합한 개선 방법이 개시된다. 개선된 방법은 유해 반응물 또는 시약의 사용없이 고수율 및 순도로 d4T를 얻으며 d4T·N-메틸피롤리디논 용매화물의 분리를 포함한 신규의 정제 단계를 비롯하여 대규모에 중요한 여러가지 공정 개선책을 구체화한다.

Description

2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시뉴클레오시드의 대규모 제조방법{PROCESS FOR LARGE SCALE PREPARATION OF 2',3'-DIDEHYDRO-2',3'-DIDEOXYNUCLEOSIDES}

본 발명은 대규모 제조에 채택하는데 적합한 2',3'-디데히드로-3'-데옥시티미딘(d4T)과 같은 디데히드로-디데옥시뉴클레오시드의 개선된 제조방법에 관한 것이다.

d4T와 같은 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시뉴클레오시드의 합성을 위한 여러가지 방법이 보고된 바 있다. 대부분은 안히드로뉴클레오시딕 중간체에 의해 진행되었다.

뉴클레오시드 유도체, 2',3'-디데히드로-3'-데옥시티미딘(d4T)은 이전에 여러가지 합성법에 의해 제조된 바 있다. Horwitz 외 그의 공동저자는Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry(Vol. 1). Zorbach et al (eds); Interscience, New York, p. 344에서 출발물질로서 3',5'-안히드로티미딘을 이용하고, 디메틸 술폭시드(DMSO)에서 인화성 및 감습성 칼륨 삼차 부톡시드(KOt-Bu)를 사용하는, 경로 1(아래)의 방법을 기재하고 있다. 물질을 취급하는 어려움외에도, 그 방법은 연장된 기간 동안 원하는 고온과 강염기 조건에 수행될 때, DMSO 용액으로부터 그의 분리중에 제품의 분해로 인해 대규모에 대해 실제적이지 못하다.

J. Med. Chem.,1989, 461 (경로 2)에서 Mansuri 외 그의 공동저자에 의해 알려진 분리의 개선은 추가 공정전에 톨루엔으로서 DMSO 반응 혼합물의 희석에 의해 유상 고체로서 d4T의 칼륨염을 제공한다. 그러나, 대규모로 할때, 사용된 부피는 다루기 어려우며 회수하기 어려운 많은 양의 폐용매를 발생시킨다. 또한, 분리된 염은 습기와 과도한 건조에 대해 매우 과민하다. 재용해와 중화후, 원 d4T가 분리되고 건조되며 최종 생성물을 얻는데 추가의 용매내 재슬러리(reslurry)가 필요하다.

Starret, Jr. 외 그의 공동저자는 미국특허 4,904,770호에서 극성 유기 용매, 예 KOt-Bu/DMSO에서 강염기와 3',5'-안히드로 중간체의 상온 반웅 이어서 유기 용매, 예 냉각 톨루엔에서 얻어진 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시뉴클레오시드의 칼륨염의 분쇄로 이루어진 Mansuri 법의 변형을 개시하였다. 재용해와 증화후에,중화 공정에서 분리된 고체의 아세톤 추출에 의해 원 d4T가 얻어진다.

생성물 분해 문제를 최소화하는 다른 방법은 KOt-BU/DMSO계의 대체를 포함하였다.

헥사메틸포스포릭 트리아미드(HMPA)와 수산화나트륨을 사용한, 이러한 변형(경로 3)은 HMPA 용매가 클로로포름 착물로서 수용액으로부터 제거될 수 있으므로, 상기의 경로 1과 2의 분해 문제점을 제거하였다. 그러나, 발암원으로 평가되는 독성이 매우 큰 시약, 이를테면 HMPA와 클로로포름의 사용은 대규모에 대해 해로우며 회피될 것이다. 이러한 방법은 Adachi, et al,Carbohydrate Research, 1979, 113에 개시되어 있다.

J. Org. Chem.,1991, 2161에서 Cosford외 그의 공동저자는 트리틸화 페닐셀레닐 티미딘 유도체를 이용하여 덜 밀접하게 관련된 경로 (경로 4)를 개시하고 있다. 독성이 큰 셀레늄 페기물의 발생과 크로마토그래피의 요구는 특히 대규모에 대해 바람직하지 못하다.

본 발명은 높은 수율과 순도로 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로뉴클레오시드, 특히 d4T를 대규모로 제조하는 개선된 방법이다. 본 방법은 반웅물, 중간체, 및 생성물의 선택, 취급, 처리 및 정제에서 그 방법을 d4T와 같은 생성물의 대규모 제조에 특히 유용하게 하는 여러가지 개선책을 구체화한다.

가장 광범위한 총체적 일예에서, 본 발명은

(a) 다음식으로 표시된 2'-데옥시뉴클레오시드를 다음식으로 표시된 3',5'-안히드로-2'-데옥시뉴클레오시드 중간체로 전환하고

(b) 강염기의 존재하에, 상기의 단계 (a)에서, 반응성 (옥세탄중간체) 3',5'-안히드로-2'-데옥시뉴클레오시드를 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로뉴클레오시드로 전환하는 단계로 이루어진, 다음식으로 표시된 2'3'-디데옥시-2',3'-디데히드로뉴클레오시드를 대규모 제조로 다룰수 있는, 개선된 제조방법이다.

상기식에서 염기 성분은 피리미딘, 아자-피리미딘, 및 데아자-피리미딘으로 구성된 미치환되고 치환된 염기중에서 선택된 성분이다. 특히, X는 N 및 C-H중에서 선택되고: Y는 C-R²및 N중에서 선택되며; Z는 C-H 및 N중에서 선택되며: R¹은 OH 및 NH₂중에서 선택되고: R²는 H, 식 C_nH_2nA를 가진 미치환되고 할로-치환된 알킬, 및 식 -(CH₂)_m-CH=CHA를 가진 알켄일중에서 선택되고 여기서 m은 0, 1, 2 및 3중에서 선택된 정수이고, n은 1, 2, 및 3중에서 선택된 정수이며 A는 H, F, Cl, Br, 및 I중에서 선택된다. 본 방법에서 개선은 다음으로 이루어진다:

·단계 (a)에서 3',5'-디-0-메실티미딘의 제조를 유도한 2'-데옥시뉴클레오시드의 메실화 반응에서 아세톤과 같은 극성 용매 사용;

·단계 (a)에서 메실화 반응에서 5.5-8.0의 pKa를 가진 유기 염기의 사용:

·단계 (b)에서 알코올릭 히드록시드의 사용;

·분리 및 정제를 용이하게 하기 위해 디데옥시-디데히드로뉴클레오시드의 용매화물을 형성하는 N-메틸피롤리디논의 사용.

보다 좁은 일예에서, 본 발명은 d4T의 대규모 제조에 채택될 수 있는 방법에 의해 고수율로 d4T의 제조에 관한 것이다.

d4T 방법은 다음 단계로 이루어진다:

(a) 단계의 개선이 극성 용매, 바람직하게는 아세톤 및 피리딘 보다 강하나 트리에틸아민 보다 약한 유기 염기, 바람직하게는 N-메틸모르폴린 약 2-4 당량의 사용으로 이루어진, 티미딘과 메실 클로라이드로부터 3',5'-디-0-메실티미딘의 제조;

(b) 수성 히드록시드로서 3',5'-디-0-메실티미딘을 처리함으로서 3',5'-안히드로티미딘의 제조:

(c) 대규모 제조에 있어서 개선이 알코올, 바람직하게는 이소프로판올에서, 3',5'-안히드로티미딘 및 히드록시드, 바람직하게는 수산화칼륨의 혼합물의 처리로 이루어진, 3',5'-안히드로티미딘으로부터 d4T 의 제조: 및

(d) 생성물을 그의 N-메틸피롤리디논(NMPO) 용매화물로서 분리한 다음, 이소프로판올에서 가열함으로서 용매화물은 분해하여 고수율과 순도로 d4T를 제공하는것으로 이루어진 개선된 분리/정제 방법.

효율적인 확대를 허용하는 d4T의 개선된 합성 방법이 반웅식 A에 요약된다. 본 발명은 또한 그들 자체가 분리가능하고 불연속적인 방법으로서 3',5'-안히드로티미딘(Ⅲ)으로부터 d4T의 제조 및 d4T·NMPO 용매화물(Ⅱ)에 의해 생성물의 정제를 취한다.

[반응식 A]

a)로 지정된 반응식 A의 초기 반웅은 티미딘(V)의 3' 및 5'-히드록시기의 메실화를 포함한다. 이 단계의 개선은 용매 및 유기 염기의 선택을 포함한다. 단계 a)를 위해 유용한 용매는 아세토니트릴, DMF, 및 바람직하게는 아세톤이다. 유용한 유기 염기는 pk_a5.5-8.0, 즉 피리딘 보다 강하나 트리에틸아민 보다 약한 염기인 피콜린, 루티딘, 및 바람직하게는 N-메틸모르폴린(NMM)과 같은 것들이다. 반응은 반응시간 약 0.5시간-2 시간 및 바람직하게는 약 1시간으로서 약 20℃-50℃, 바람직하게는 약 30℃-40℃의 온도에서 진행된다. 비스-메실레이트(Ⅳ)의 이전 합성은 염기 용매로서 피리딘을 사용하였다. 이들 합성은 피리딘의 많은 폐기 스트림을 발생하였고, 보다 긴 반응시간이 필요하며 추가 사용전에 (Ⅳ)의 재결정화를 필요로 하였다.

비스-메실레이트(Ⅳ)를 수산화나트륨이 바람직한, 수성 히드록시드로서, 50 ℃-100 ℃에서 약 2-8시간 동안 가열한다(단계 b에서). 바람직한 조건은 약 75℃-85℃에서 약 3-5시간 가열하는 것이다. 중화를 HCl과 같은 무기산으로서 수행하여 3',5'-안히드로티미딘(옥세탄, Ⅲ)을 제공한다.

단계 (c)와 (d)는 개선된 d4T 방법에 대한 주요 기여 단계이다.

(c)에서 알코올릭 KOH의 사용과 용매화물(Ⅱ)의 형성은 큰 개선을 가져 온다. 제시된 바와 같이, 3',5'-안히드로티미딘(Ⅲ)을 이소프로판올이 바람직한 선택인, 알코올릭 수산화칼륨에서 가열하여 단계(c)에서 원 d4T를 생성한다. 이 방법의 단계에 대해 뜨거운, 가성알코올릭 환경에서 d4T의 안정성은 놀라운 것이다. 무기산, 이를테면 염산으로 중화한후, 알코올을 증류에 의해 제거하고 얻어진 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 그후 여과액을 아세톤과 부틸 아세테이트가 바람직한, N-메틸피롤리디논과 비양성자성 에스테르, 아미드 또는 케톤 용매로서 약 30℃-60℃, 바람직하게는 약 50℃에서 처리한다. 혼합물을 -10℃-10℃로 냉각하고 고체 d4T·NMPO 용매화물(Ⅱ)을 여과에 의해 분리하여, 여과액에 제거가 어려운 오염물을 남겨 둔다. 알코올에서 0.5-2 시간 동안 용매화물의 부드러운 환류는 고수율과 순도로 d4T를 제공한다.

본 개선 방법은 생정물의 수율과 순도에서 뿐만아니라, 이용된 방법 단계 및 사용된 시약과 반응 조건으로 인해 대규모 제조에 대한 적합성에서 장점은 제공한다. 대규모 유기 화학 제조에 숙련된자에 의해 많은 공정, 과정, 및/또는 반응이 파일롯 설비 또는 제조 설비에서 수행되는 바와 같이 대규모로 수행될 수 없다는 것이 잘 인식된다. 전형적인 확대 문제는 유해하거나 독성인 시약과 용매의 사용을 포함하는 방법; 높은 발열 또는 흡열 반응, 고압 반응 또는 고진공 증류를 위해 필요한 것들과 같은 고압 또는 고진공 방법을 포함한다. 대량의 용매를 필요로 한 정제 과정 및 분별 결정화 또는 크로마토그래픽 분리가 대규모 조작에 대해 문제성이 있다. 또한, 여러가지 이유로, 많은 공정은 확대 수행될 때 생성물 수율을 감소시키고 및/또는 부산물을 증가시킨다. 독상 폐기물의 방지 및 소모된 화학약품의 안전한 처리, 그외에 방출물과 유출물을 한정하는 조절에 대한 최근의 강조는 대규모 공정이 안전하게 취급되고 처리되어야 하는 방출물과 폐기물을 생성하는 경우에 추가 비용을 상승시킨다.

d4T를 제조하는 이전의 방법은 상기에 기재된 많은 이유로 그외에 사용된 시약과 반응 조건에서 제기되고 유일한 다른 공정 문제로 특히 확대 적용될 수 없었다. 비교하여, 본 방법은 원하는 생성물을 독성 물질의 사용 또는 발생없이 고수율과 순도로 제공한다.

반응시간은 감소되며 중간체 생성물은 추가 처리없이 합성 반응식으로 수행된다. 특히, 이전의 방법으로서의 결과와 다르게, d4T 생성물이 알코올릭 수산화칼륨에서 가열하는데 놀랍게도, 안정하다고 발견되었다. 독성 물질을 필요로 하거나 유해 폐기물을 발생함이 없이 정제를 수행하는 d4T·NMPO 용매화물의 신규 사용도 확대를 위한 본 발명의 적합성에 기여한다. d4T에 대한 이전 방법에서 발견된 비효율성은 본 발명의 개선 방법으로 개발되고 구체화된 공정 변형에 의해 극복된 바 있다.

요컨대, d4T 및 관련 동족체를 제조하는 신규의, 개선된 방법은 곤란한 불순물 및 생성 분해물을 최소화하고 그외에 독성이거나 큰 부피로 생성되는 폐기물의 생성없이 높은 수율과 순도로 생성물을 제공하는 효율적인 방법을 얻는 그의 시약 선택, 반응 조건 및 분리/정제 특징에 의해 대규모 용도로 다룰 수 있다.

본 발명의 개선된 방법은 상기 인용문에서 기재된 공정 단계의 바람직한 일예로 제시된 다음 실시예에 의해 보다 상세히 예시된다. 이들 실시예는 어쨌든 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.

A. 화합물 Ⅳ

실시예 1: 3',5'-디-0-메탄술포닐티미딘

5 리터, 삼목, 둥근 밑면 플라스크는 오버헤드 스터러(overhead stirrer)와 패들, 500 ml 적가 깔때기, 열전대 프로브(thermocouple probe)가 있는 Claisen 어댑터 및 환류 콘덴서를 구비하였다. 타미딘(363.3 g, 1.5 moi) 및 N-메틸모르폴린(508.3 g, 5.02 moi)을 아세톤(2.00 l)과 함께 플라스크에 첨가하였다. 약 1 시간에 걸쳐 메탄술포닐 클로라이드(498.3 g, 4.35 moi)를 천천히 첨가하고, 첨가중에 30-35℃를 유지하도록 냉각하면서, 혼합물을 교반하였다. 아세톤 추가 1.50 L를 혼합물에 첨가하여 적절한 교반은 유지하였다. 첨가가 완료된후에, 혼합물을 30-35 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응물을 그 후 물(9.66 L)에 부분 이동시켜 20 L 폴리에틸렌 탱크에서 교반하였다. 수성 슬러리의 pH를 12 N HCl로서 pH 2.5로 조절하였고 상온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과시켰고 고체를 물(2.9 L) 및 이소프로판올(1.45 L)로서 세척하였다. 고체를 밤새 공기 건조시켜 순도가 97.1중량%로 시험된 표제의 화합물 564.6 g(94.5%)을 제공하였다.

실시예 2: 3',5'-디-0-메탄술포닐티미딘

질소로 퍼지된 건조, 둥근 밑면 플라스크에 티미딘(10.0 g, 0.0412 mol) 및 아세톤(30 ml)을 첨가하였다. 슬러리를 교반하였고, 3,5-루티딘(17.7 g, 0.165 mol)을 첨가하였다. 그후, 온도를 40℃로 상승시키면서, 메탄술포닐 클로라이드(13.8 g, 0.125 mol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 45분후에, 반응이 완료되었고 점성 슬러리를 물 150ml로서 희석하였다. 슬러리를 25℃에서 30분간 교반하였고, 그후 0-5℃에서 30분간 냉각하였다. 고체를 수집하였고, 물(80 ml) 및 이소프로판올(40 ml)로서 세척한다음, 건조시켜 표제의 화합물 16.1 g(98.2%)을 제공하였다.

B. 화합물 Ⅲ

실시예 3: 3',5'-안히드로티미딘

2 리터, 4목 플라스크는 오버헤드 스터러 및 패들, 자동 적정기에 연결된 pH 프로브, 및 온도 컨트롤러에 연결된 열전대 프로브 및 가열 맨틀을 구비하였다. 물(350 ml)을 플르스크에 첨가하였고 교반하면서 3',5'-디-0-메탄술포닐티미딘(전체 500 g, 1.255 mol)의 약 20-25% 부분을 첨가하였다. pH를 30% 수산화나트륨으로서 10.5로 조절하였고 온도를 50℃로 상승시켰다. 온도를 50-55 ℃로 및 pH를 10.5-11.0으로 유지하면서, 잔류 3',5'-디-0-메탄술포닐티미딘을 용해된 물질로서 천천히 첨가하여, 안정한 슬러리를 유지하였다. 30% NaOH 총 502 g(3.765 mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 1시간 가열한 다음, 10-15 ℃로 냉각한다. pH를 결정화가 발생되면서 온도를 10-15 ℃로 유지하는 냉각을 이용하여 12 N HCl로서 9.7-9.8로 조절하였다. 끝으로, 슬러리를 12 N HCl로서 pH 6.0-5.5로 조절하였고 0-5 ℃로 냉각한다음 여과하였다. 수집된 고체를 냉각수(0-5℃)(200 ml)로서 세척하고 공기 건조시켜 순도가 99.8중량%로 시험된, 표제 화합물 211.6 g(75.2%)을 제공하였다.

C. 화합물 Ⅱ

실시예 4: 2',3'-디데히드로-3'-데옥시티미딘 N-메틸피롤리디논 용매화물(d4T·NMPO)

5 리터, 삼목 플라스크는 오버헤드 스터러 및 패들, 환류 콘덴서, 온도 프로브, 및 가열 맨틀을 구비하였다. 이소프로판올(1.25 L) 및 수산화칼륨(198 g, 3.0 mol)을 플라스크에 첨가하였고 50℃로 교반 가열하였다. 그후, 3',5'-안히드로티미딘(168.2 g, 0.75 mol)을 부분 첨가하였다. 얻어진 용액을 그후 78-80℃로 3.5시간 가열하였다. 용액을 20-25℃로 냉각하고, 이소프로판올(1.75 L)로서 희석한 다음 진한 HCl로서 pH 4-6으로 취하고 0℃로 냉각하였다. 침전된 HCl을 여과하고 이소프로판올(200 ml)로서 세척하였다. 결합된 여과액과 세척액을 세개의 동일 부분으로 분리하였다. 각 부분을 N-메탈피롤리디논(54 ml)과 혼합하고 50 ℃/15-20 mm Hg에서 점성 오일로 농축한다음, 아세톤(120 ml)으로 희석하고 50 ℃에서 15분간 가열하였다. 혼합물을 15 ℃로 냉각하였고, 점성 슬러리를 형성하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 d4T 68.5중량%로 시험된 표제 화합물 전체 65.96 g(81.6%)을 제공하였다.

실시예 5: 2',3'-디데히드로-3'-데옥시티미딘 N-메틸피롤리디논 용매화물(d4T·NMPO)

실시예 4의 동일 장치를 이용하여, 이소프로판올(1.235 L)과 수산화칼륨(211.97 g, 3.211 mol)을 플라스크에 첨가하고 교반하면서 50 ℃로 가열하였다. 그후, 3',5'-안히드로티미딘(180.0 g, 0.803 mol)을 부분 첨가하였다. 얻어진 용액을 그후 78-80 ℃에서 4시간 가열하였다. 용액을 20-25 ℃로 냉각하고, 이소프로판올(1.976 L)로서 희석한다음 진한 HCl로서 pH 5.6으로 취한다음 10 ℃로 냉각하였다. 침전된 KCl을 여과하고 이소프로판올(200 ml)로서 세척하였다. 결합된 여과액과 세척액을 두개의 동일 부분으로 분리하였다. 제일 부분을 N-메틸피롤리디논(90 ml)과 혼합하고 50 ℃/15-20 mm Hg에서 점성 오일로 농축한다음, 아세톤(100 ml)으로 희석하고 50℃로 15분간 가열하였다.

혼합물을 〈0℃로 냉각하였고, 점성 슬러리를 형성하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 d4T 69.1중량%로 시험된 표제의 화합물 104.47g(80. 5%)을 제공하였다.

결합된 여과액과 세척액의 제이 부분을 제일 부분 플러스 새 NMPO(31 ml)로부터 모액으로 처리하였다. 상기에 기재된 과정에 따라, 고체를 수집하여 70.0%로 시험된 표제의 화합물 107.93g(87%)을 제공하였다.

D. 화합물 I(d4T)

실시예 6: 2',3'-디데히드로-3'-데옥시티미딘(d4T)

스터러가 있는 1 L 둥근 밑면 플라스크에 환류 콘덴서와 가열 맨틀을 설치하였다. 이소프로판올(550 ml), Dicalite(여과 조제, 5.5g) 및 Darco KB(활성탄, 5.5 g)와 같이 d4T·NMPO(55.25 g, 0.27 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 환류 가열하였고, 가열 여과하고 탄소 케이크를 뜨거운 이소프로판올(165 ml)로서 세척하였다. 결합된 여과액과 세척액을 증류에 의해 200 ml로 농축하고 상온으로 완속 냉각중에 생성물을 결정화하였다. 0 ℃로 냉각한 후, 고체를 수집하였고, 냉각(0 ℃) 이소프로판올(50 ml)로서 세척하였고 공기 건조하여 98중량% 순도로 시험된 표제 화합물 34.6 g(90.4%)을 제공하였다.

합당한 변형, 이를테면 본 기술에 숙련된 자에게 발생되는 것들이 본 발명의 범위로부터 이탈함이 없이 이루어질 수 있다.

E. 확대

공정을 확대하였다. 화합물 V 약 350 kg의 스케일로, 단계 (a)는 약 88.5% 수율(활성에 기초함)로 진행되었고 단계 (b)는 유사하게 약 75% 수율로 옥세탄 중간체(Ⅲ)를 제공하였다. NMPO 용매화물(Ⅱ)의 분리는 약 76-89% 수율로 진행되며 d4T 생성물로 90% 수율에서 전환된다.

Claims

다음 단계로 이루어진 2',3'-디데히드로-3'-데옥시티미딘(d4T)의 개선된 제조방법 :

a) N-메틸-모르폴린, 피콜린, 및 루티딘중에서 선택된 유기 염기의 존재하에 티미딘(V)을 메실 클로라이드와 반응시켜 3',5'-디-0-메실티미딘(Ⅳ)을 제공하고;

b) 비스-메실레이트(Ⅳ)를 수성 히드록시드로서 처리하여 3',5'-안히드로티미딘(Ⅲ)은 형성하고,

c) 화합물(Ⅲ)을 알코올릭 히드록시드에서 가열함으로서 화합물(Ⅲ)을 d4T· NMPO 용매화물(Ⅱ)로 전환하고 산중화후에, 반응 혼합물을 N-메틸피롤리디논과 비양성자성 에스테르, 아미드 또는 케톤 용매로서 처리하여 화합물(Ⅱ)을 침전시키고;

d) 알코올릭 용액에서 분리된 d4T·NMPO 용매화물(Ⅱ)을 가열하여 고순도의 d4T(I)를 얻는다.
제 1항에 있어서, 단계 (a)에서 유기 염기가 N-메틸모르폴린인 제조방법.
제 1항에 있어서, 단계 (c)의 d4T·NMPO 용매화물(Ⅱ)을 아세톤 슬러리로부터 여과에 의해 분리하는 제조방법.
제 1항에 있어서, d4T·NMPO 용매화물(Ⅱ)을 단계 (d)에서 이소프로판올내 d4T(I)로 전환하는 제조방법.
공정 반웅 혼합물로부터 d4T(I)의 N-메틸피롤리디논 용매화물의 형성 및 제거에 이어서 알코올릭 매질에서 분리된 d4T·NMPO 용매화물(Ⅱ)을 가열함으로서 정제된 d4T(I)의 생성으로 이루어진 원 d4T의 분리 및 정제방법.
제 5항에 있어서, 알코올릭 매질이 이소프로판올인 분리 및 정제방법.
다음 단계로 이루어진 3',5'-안히드로티미딘으로부터 2',3'-디데히드로-3'-데옥시티미딘(d4T)의 개선된 제조방법:

(a) 알코올릭 히드록시드에서 3',5'-안히드로티미딘(Ⅲ)을 가열하고;

(b) 산으로 중화한다음 불용성 염과 알코올을 제거하고;

(c) N-메틸피롤리디논과 아세톤으로 처리하여 공정 반웅 혼합물로부터 분리되는 d4T·NMPO 용매화물(Ⅱ)을 침전시키며;

(d) 알코올에서 d4T·NMPO 용매화물(Ⅱ)을 가열하여 d4T(I)을 생성한다.
제 7항에 있어서, 단계 (a)의 알코올이 이소프로판올인 제조방법.
제 7항에 있어서, d4T·NMPO 용매화물(Ⅱ)을 단계 (c)에서 아세톤 슬러리로부터 여과에 의해 분리하는 제조방법.
제 7항에 있어서, 단계 (d)의 알코올이 이소프로판올인 제조방법.
다음식의 d4T·NMPO 용매화물(Ⅱ)
반웅 혼합물로부터 제 11항의 d4T·NMPO 용매화물(Ⅱ)의 분리, 이어서 d4T로 그의 전환을 이용하는 d4T의 분리 및 정제방법.
알코올에서 제 11항의 분리된 d4T·NMPO 용매화물(Ⅱ)을 가열하는 것으로 구성된 d4T(I)의 제조방법.