[go: up one dir, main page]

KR100327270B1 - 디아자시클로알킨알킬술폰아미드유도체 - Google Patents

디아자시클로알킨알킬술폰아미드유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100327270B1
KR100327270B1 KR1019950703902A KR19950703902A KR100327270B1 KR 100327270 B1 KR100327270 B1 KR 100327270B1 KR 1019950703902 A KR1019950703902 A KR 1019950703902A KR 19950703902 A KR19950703902 A KR 19950703902A KR 100327270 B1 KR100327270 B1 KR 100327270B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carbon atoms
pyridyl
phenyl
alkyl
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1019950703902A
Other languages
English (en)
Inventor
가시마겐이찌
아끼모또요시노부
사까모또야스히꼬
사까모또히로히꼬
요꼬데가요
사꾸라이도시미
다께노다께시
다께무라시게따까
나가이히로이찌
Original Assignee
닛뽕쇼지가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 닛뽕쇼지가부시끼가이샤 filed Critical 닛뽕쇼지가부시끼가이샤
Application granted granted Critical
Publication of KR100327270B1 publication Critical patent/KR100327270B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

하기 일반식 [I]로 표시되는 디아자시클로알칸알킬술폰아미드 유도체 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
상기 화합물은 항알레르기 작용을 가지며, 동시에 항히스타민 작용이 낮고 저독성이며 기관지 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 두드러기등의 치료 및 예방제로서 유용한 약제이다.

Description

디아자시클로알칸알킬술폰아미드 유도체
기술분야
본 발명은 우수한 항 알레르기 작용을 가지며 기관지 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 두드러기등의 치료 및 예방제로서 유용한 신규 디아자시클로알칸알킬술폰아미드 유도체 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
선행기술
디아자시클로알칸 골격 구조를 갖는 몇가지 종류의 항히스타민제 또는 항알레르기제로는 몇몇 종류는 예를들어, 1-[(4-클로로페닐) 페닐메틸]-4-메틸피페라진[일반명: 클로로시클리진 (Merck Index, 11th edition, 2078)], 1-[(4-클로로페닐)-페닐메틸]-헥사히드로-4-메틸-1H-1,4-디아제핀[일반명 : 호모클로로시클리진 (Merck Index, 11th edition, 4653)]이 알려졌다.
디아자시클로알칸알킬술폰산중에서, 적혈구 변형능 촉진 작용 및 항혈소판 응집작용을 갖는 몇몇 화합물은 공지이다 [일본국 특허 공개 공보 제 233670/1990 호]. 그러나, 예를들어, 이후의 실험예에서 나타낸 바와 같이, 참고예 4의 화합물은 항알레르기 작용을 나타내지 않는다. 몇개의 디아자시클로알칸알킬술폰아미드 유도체도 또한 공지 [일본국 특허 공개 공보 제 153280/1987] 이며 화합물은 칼슘 길항작용 및 항알레르기 작용을 갖는다. 그러나, 이들은 수신피부 아나필락시스 (PCA) 억제 작용이 불충분하다.
항알레르기제는 기관지 천식, 알레르기성 피부 질환 및 알레르기성 비염등의 치료제로 사용되어 왔다. 그러나, 종래의 항알레르기제, 예를들어 케토피펜등은 강한 항히스타민 작용의 부작용으로 인한 중추 신경 억제 작용으로 유래되는 졸음 또는 진정등의 증상을 갖는다는 몇몇 결점이 있다. 이들 결점을 제거하기 위하여, 여러가지 연구가 현재 진행되어 오고 있지만, 만족스러운 결과는 얻을 수 없었다.
발명의 개시
이러한 상황에서 본 발명가들은 예의 연구를 한결과, 특정한 디아자시클로알칸알킬술폰아미드 유도체는 우수한 항알레르기 작용을 가지며 동시에 항히스타민 작용이 약하고 저독성을 가지며, 또한 이들은 합성이 용이하다는 것을 발견하였다.
본 발명은 하기 일반식 [I] 을 갖는 디아자시클로알칸알킬술폰아미드 유도체 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다:
[식중, R1은 수소 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 원자, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 아미노이고; R2는 페닐 고리상에 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 원자, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 아미노에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐, 또는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜 이며; a는 2 또는 3 이고; Y는 알킬렌이며; 및 R3및 R4는 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬 또는 시클로알킬이거나,또는 페닐 고리상에 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 원자, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 아미노로 부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐이다.]
상기 식 [I] 에서, R1으로 표시되는 저급 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하는 탄소수 1 내지 4 의 알킬을 나타낸다. R1으로 표시되는 저급 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 t-부톡시를 포함하는 탄소수 1 내지 4 의 알콕시를 나타낸다. R1으로 표시되는 할로겐 원자는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 나타낸다.
R2에서 페닐 고리상에 있는 치환기로서 저급 알콕시 및 할로겐 원자는 상기 R1에서 언급한 바와 같은 동일한 기를 포함한다.
Y로 표시되는 알킬렌은 탄소수 1 내지 12 의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌을 나타내며, 특히 탄소수 3 내지 10, 특히 더 탄소수 4 내지 8 을 함유하는 직쇄 알킬렌이 바람직하다. 예를들면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌, 데카닐렌, 운데카닐렌 및 도데카닐렌을 포함한다.
R3및 R4로 표시되는 저급 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하는 탄소수 1 내지 4 의 알킬을 나타낸다. 저급 히드록시알킬은 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸등과 같은 탄소수 1 내지 4 의 히드록시알킬을 나타낸다. 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함하는 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬을 나타낸다. R3및 R4에서 페닐 고리상에 있는 치환기로서의 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐 원자는 상기 R1에서 정의된 것과 동일한 기를 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 수소 원자, 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, 할로겐 원자, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 아미노이고; R2는 비치환된 페닐, 1 내지 2 개의 할로겐 원자로 치환된 페닐, 2-피리딜 또는 4-피리딜이며; a는 2 이고;
Y는 탄소수 3 내지 10의 알킬렌이며; R3및 R4중의 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 수소 원자, 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 히드록시알킬, 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬, 비치환된 페닐 또는 페닐 고리상에 히드록시 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐이거나, 또는 R3및 R4모두는 탄소수 1 내지 4 의 알킬인 식[I] 의 화합물이다.
더 바람직한 화합물은 R1이 수소 원자 또는 할로겐 원자 이고; R2는 비치환된 페닐, 할로겐 원자로 치환된 페닐, 2-피리딜 또는 4-피리딜이며 a는 2 이고; Y는 탄소수 3 내지 10의 알킬렌이며, R3및 R4중의 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 수소 원자, 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 히드록시알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬 또는 트리(C1-C4알콕시) 치환된 페닐이거나, 또는 R3및 R4모두는 탄소수 1 내지 4 의 알킬인 식[I] 의 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 R1이 메타- 또는 파라-할로겐 원자, 특히 염소 원자 또는 불소 원자이고; R2는 비치환된 페닐, 4-플루오로페닐, 2-피리딜 또는 4-피리딜인 식[I] 의 화합물이다. 또한 특히 바람직한 식 [I] 의 화합물은 R1이 메타- 또는 파라-염소 원자이고; R2는 비치환된 페닐인 화합물이고 R1이 파라-불소 원자이고; R2는 2-피리딜인 식[I] 의 화합물이다.
식[I] 의 화합물중의 약리학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염 및 알칼리 부가 염이다. 산 부가 염은 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 황산염, 질산염, 인산염등과 같은 무기산 염 및 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 푸말산염, 락트산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염등과 같은 유기산염을 포함한다. 알칼리 부가염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 (예를들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘), 암모늄염, 및 메틸아민, 에틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 피페리딘등과 같은 유기 염기의 염을 포함한다.
식[I]의 화합물이 부제 탄소 원자를 가질때, 광학 이성질체가 존재한다. 이러한 입체 이성질체 및 그의 혼합물도 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 식[I]의 신규 디아자시클로알칸알킬술폰아미드 유도체는 여러가지방법으로 제조될 수 있다.
즉, 본 발명의 식[I]의 화합물은 이하의 반응 도식 A, B 또는 C 로 나타낸 방법에 의하여 제조 될 수 있다.
[식중, X 는 할로겐 (Cl, Br 또는 I)를 의미하고, R1, R2, R3, R4, a 및 Y는 상기와 동일한 의미를 갖는다.]
방법 A, B 및 C 모두는 각각의 반응물을 적당한 유기 용매중, 탈할로겐화수소제의 존재하에 축합 반응시켜 수행된다. 축합 반응을 저해하지 않는 유기 용매를 축합 반응용으로 사용할 수 있으며 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 n-부탄올등과 같은 알콜계 용매, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디에틸 에테르 및 디이소프로필 에테르등과 같은 비프로톤계 극성 용매, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌등과 같은 방향족 탄화 수소 용매를 포함한다. 반응은 0℃ 내지 200℃ 의 온도에서 수행된다. 탈할로겐화 수소제는 예를들어, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소 칼륨, 탄산 수소 나트륨등과 같은 무기 염기 및 피리딘 및 트리에틸아민등과 같은 유기 염기를 포함한다.
출발 물질로서 사용된 식 [II] 의 화합물은 하기 반응 도식에 의한 방법으로 제조될 수 있다.
[식중, 각각의 기는 상기 정의된 바와 동일하다.]
상기 반응 도식에서, 식 [IV] 의 피페라진 화합물과 할로게노알킬술폰산 나트륨 [VIII] (문헌 [Organic Synthesis, collective Vol. 2, p. 558] 참조)을 무수 디메틸포름아미드중 환류 온도에서 반응시키거나, 별법으로 일본 특허 공개 공보 베 233670/1990 호에 기재된 방법에 따라, 피페라진 화합물[IV] 과 환상 술폰산 에스테르 [IX] 을 반응시켜 술폰산 유도체 [II'] 를 수득한다. 이와같이 하여 수득한 화합물 [II'] 는 할로겐화하여 화합물 [II] 를 수득한다. 이러한 할로겐화는 할로겐화제로서 할로겐화 티오닐 또는 할로겐화 인을 사용하여 통상의 방법으로 수행된다. 염화 티오닐, 브롬화 티오닐등과 같은 할로겐화 티오닐을 사용할 수 있다. 할로겐화는 과량의 티오닐 화합물 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸포름아미드 또는 디에틸에테르등과 같은 용매중, 술폰산 유도체 [II'] 와 티오닐 화합물을 0 내지 200℃ 에서 30 분 내지 5 시간 처리하여 화합물 [II] 를 수득하며, 이 반응은 경우에 따라서는 술폰산 유도체를 술폰산 나트륨으로 전환시킨 후에, 또는 피리딘, 퀴놀린, 디메틸아닐린, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민등과 같은 삼차 아민의 존재하에 수행된다. 삼염화인, 오염화인, 삼브롬화인, 오브롬화인 및 옥시염화인등과 같은 할로겐화 인이 사용될 수 있다. 화합물 [II] 는 상술한 바와 같은 할로겐화 티오닐을 사용한 반응에서와 동일한 조건하에서 할로겐화 인을 사용하여 수득될 수 있다.
식[IV] 및 [VI] 의 화합물 (일부 제외) 은 예를 들어, 문헌 [Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 67, p.900(1978)] 에 개시되어 있으며, 하기 반응 도식의 방법으로 제조될 수 있다.
신규한 식 [I]의 디아자시클로알칸알킬술폰아미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 약리학적 조성물은 경구 및 비경구 모두로 투여될 수 있다.
경구 투여제의 제형으로서는 정제, 캡슐, 분말, 세립제, 과립제, 용액, 시럽등을 포함한다. 비경구 투여제의 제형은 주사제, 좌제, 흡입제, 점안제, 점비제,연고제 및 첨부제(patches)를 포함한다. 이러한 제제는 부형제, 붕괴제 또는 붕괴 보조제, 결합제, 윤활제, 코팅제, 색소, 희석제, 베이스, 용매 또는 용해제, 등장제, pH 조절제, 안정화제, 분사제, 접착제등과 같은 약리학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 제조될 수 있다.
경구제 또는 경피 또는 경점막 투여제를 위한 제제는 글루코스, 락토스, D-만니톨, 전분 및 결정성 셀룰로스등과 같은 부형제; 카르복시메틸 셀룰로스, 전분 및 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘등과 같은 붕괴제 또는 붕괴 보조제; 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 및 젤라틴등과 같은 결합제; 스테아르산 마그네슘 및 탈크등과 같은 윤활제, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 슈가, 폴리에틸렌 글리콜 및 산화 티탄등과 같은 코팅제; 페트로라텀, 액체 파라핀, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 카올린, 글리센린, 정제수 및 경화 지방 등과 같은 베이스, 푸론, 디에틸 에테르 및 압축 가스등과 같은 분사제; 폴리아크릴산 나트륨, 폴리비닐 알콜, 메틸 셀룰로스, 폴리이소부틸렌 및 폴리부텐등과 같은 접착제, 목면포 또는 플라스틱 시트등과 같은 기제를 사용하여 제조될 수 있다.
주사제용 제제는 주사용 증류수, 생리 식염액, 프로필렌 글리콜, 글루코스, 염화 나트륨, D-만니톨, 글리세린등과 같은 등장제; 무기산 및 유기산 또는 무기 및 유기 염기등과 같은 pH 조절제와 같은 수성 주사제 또는 사용될때 용해되는 주사제를 제조하기 위하여 적당한 용매 또는 가용화제를 사용하여 제조된다.
식[I] 의 화합물의 투여량은, 환자의 연령, 질환의 심한 정도등에 따라 변한다. 일반적으로, 경구 투여량은 성인의 경우 약 0.1 내지 300 mg/일 이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
이하에 시험예, 참고예 및 실시예를 들어 본 발명의 화합물을 설명하지만, 본발명을 이것으로 한정하려는 것은 아니다.
시험예 1
수신 피부 아나필락시스 (PCA) 억제 작용:
시험 화합물의 항알레르기 작용을 검토한다. 우스타계 웅성 쥐(체중 150 내지 200 g) 의 배부(背部)의 좌우에 48시간 균일 PCA(수신 피부 아나필락시스) 역가(力價)가 1 : 1024 를 나타내는 모노클론 항- DNP 항체를 생리식염수로 1000 배 희석하고, 0.1 ml를 피내 주사하여 수동 감작(感作)을 수행한다. 48시간후, DNP ·BSA (단백지로 1mg)를 함유하는 0.5% 에반스 블루 생리식염수 용액 1.0ml 를 미정맥내에 주사하여 알레르기 반응을 유도한다. 30분후, 쥐를 방혈 치사(放血 致死) 시키고 색소가 누출된 배부 피부를 벗겨서 그라운드 스토퍼(stopper)가 있는 20ml 의 시험관에 넣는다. 여기에 1.0 ml의 1N KOH 수용액을 가하고 37℃의 항온기중에서 하루 방치하여 용해하였다. 이 용액에 아세톤 및 0.6 N 인산혼합액 (13 : 5) 8.3ml 를 가하고 혼합물을 잘혼합하고 이어서 여과하여 불용물질을 제거한다. 색소의 양은 여액을 620 nm에서의 흡광도로 부터 측정하여 정량한다.
시험 화합물은 항원 첼린지 1 시간 전에 경구 투여한다. 억제율은 0.5% 메틸셀룰로스 수용액을 경구투여한 경우를 대조 값으로 하여 백분율로 표시한다.
결과를 하기 표 1 에 나타낸다. 표에서 나타낸 바와 같이, 각 화합물은 10 mg/kg 의 용량으로 약 71 ~ 98% 의 PCA 억제 작용을 나타낸다.
표 1
시험예 2
항히스타민 작용:
하트레이계 자성 기니 피그 (체중 500 내지 650 g )을 치사시킨후 회맹부로 부터 회장 (길이 약 10 ~ 25 cm)을 적출하여 표본 (길이 3cm) 을 작성한다. 표본을 95% O2가스 + 5% CO2가스의 혼합가스 통기하의 타이로드 (Tyrode, 30 ± 1℃) 액으로 충전된 마그네스 관에 0.5 g 의 부하를 가하여 현탁시킨다. 60분 정치하여 표본을 안정화 시킨후, 히스타민 (3 ×l0-7M)을 단일 적용으로 표본에 가한다. 표본의 수축은 등장성 트랜스듀서를 사용하여 측정기록 된다. 히스타민 적용을 반복하여 수축을 일정하게 만든후, 시험화합물의 희석 용액을 적용한다. 적용 3분후, 히스타민을 첨가하고 수축 억제 작용을 검토한다. 결과는 50% 수축 억제하는 시험 화합물의 몰 농도 (M) (EC50값) 으로 나타낸다. 결과를 표 2 에 나타낸다. 본 발명의 모든 화합물은 대조 화합물인 케토티펜 보다 약한 항히스타민 작용을 갖는다.
표 2
시험예 3
독성시험
하룻밤 굶긴 ICR 계 웅성 마우스 (체중 25~30g)에 시험 화합물을 경구 투여한다. 24 시간 동안 이들 마우스의 생사를 판정한다.
결과는 최소 치사량을 표시한다. 결과를 표 3 에 나타낸다. 본 발명의 모든 화합물은 대조 화합물인 케토티펜 보다 더 약한 독성을 갖는다.
표 3
시험예 4
마우스 2 상성 알레르기성 피부 반응:
Balb/c 계 자성 마우스 (체중 18 ~ 25g) 에게 1 : 1024 의 항체 역가를 나타내는 항 DNP 모노클론 IgE 항체 1ml를 정맥내 투여하여 수동 감작한다. 감작 24 시간후, 알레르기 반응을 유발하기 위하여 25 ㎕의 0.15% 디니트로플루오로벤젠 (DNFB) 을 마우스의 이개(耳介) 좌우 양쪽에 도포한다. 이개의 두께는 DNFB 첼린지 전, 첼린지 1 시간 내지 24 시간후에 다이알 씨크니스 게이지 (Dial ThicknessGauge) 를 사용하여 측정한다.
그후, DNFB 첼린지전 이개의 두께에 대한 챌린지 1 시간후 (즉시형 알레르기 반응으로 유도되는 부종(浮腫) 및 챌린지 24 시간후 (후발형 알레르기 반응으로 유도되는 부종) 의 이개의 증가된 두께를 각기 구한다.
억제율은 용매를 투여한 대조값에 대한 상대 비율(%) 로 표시된다.
시험 화합물은 기존 약이 가지고 있는 고전적 항히스타민 약인 디펜히드라민, 항 알레르기 약인 암렉사녹스, 및 스테로이드 약인 덱사메타손을 항원 챌린지를 하기 전에 경구 투여(일부 복강내 투여) 한다. 결과를 표 4 에 나타낸다.
상기 시험은 새로운 모델인 마우스 2 상성 알레르기성 피부 반응 모델 [Sakurai T. Inagaki, N. and Nagai, H. Life Sci., 54, PL 291-295 (194) 참조] 을 사용하여 수행한다. 이 모델에서, 챌린지 1 시간 후에 비만세포 (mast cell) 로부터 방출된 매개체 (mediator) 에 의하여 즉시형의 알레르기 반응이 생기며, 챌린지 24 시간후에는 호산구등의 염증 세포가 있는 후발형 알레르기 반응 (24 시간후 부종) 이 생긴다.
표 4
NE: 효과 없음
상기 시험결과에서 나타난 바와같이 고전적인 항히스타민제인 디펜히드라민 및 대표적인 매개체 방출 저해계인 암렉사녹스는 즉시형 알레르기 반응 (1 시간후 부종) 을 억제 하지만, 후발형 알레르기 반응 (24 시간후 부종)을 억제하지는 않는다. 한편, 실시예 54, 56, 57, 61, 120, 128, 143, 153의 시험 화합물은 후발형 알레르기 반응을 강하게 억제한다. 그밖에, 스테로이드제의 덱사메타손도 후발형 알레르기 반응을 강하게 억제하는 작용을 갖는다.
상기 약리 시험에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 강한 PCA 억제 작용을 가지며, 기니피그의 적출회장의 수축억제 작용을 지표로한 항히스타민 작용에는 대조 화합물보다 뚜렷이 약하다는 것을 알아냈다. 또한, 상기 독성 시험에서 나타난 바와같이, 모든 시험화합물은 대조 화합물에 비하여 약한 독성을 나타내었으며 그러므로 매우 높은 안전성을 갖는 화합물이다. 따라서 본 발명의 화합물은 약제로서 임상학상 유용하며 장기간 연속해서 복용이 가능하다. 또한, 후발형의 알레르기 반응을 억제하는 작용을 갖기 때문에, 알레르기성 질환 특히 기관지 천식 및 아토피성 피부염 질환의 치료용 약제로서 유용하다.
참고예 1
6 - 브로모헥실술폰산 나트륨의 제조
디브로모헥산 (81.0 g), 에탄올 (120 ml) 및 물 (50 ml) 의 교반된 혼합물에 아황산 나트륨 (12.5 g) 수용액 (50 ml) 을 2 시간에 걸쳐서 환류하에 적가한다. 2 시간동안 더 환류시킨 뒤, 반응 혼합물은 냉각시키고, 미반응 디브로모헥산을 제거하며, 이어서 생성된 용액은 감압하에서 농축된다. 95% 에탄올 (200 ml) 이 첨가되고, 그 혼합물은 실온에서 하루밤 동안 냉각시키며 침전된 결정을 여과로 수집하여 무색 프리즘의 표제 화합물을 얻는다. 여액을 농축하고 하루밤 동안 냉각시키며 침전된 결정을 여과하여 표제화합물을 더 얻는다.
일차 결정 : 수율 11.1 g (41.5%), 융점 > 300 ℃
이차 결정 : 수율 7.0 g (26.2%), 융점 > 300 ℃
참고예 2
(2-플루오로페닐) 페닐메탄올 및 [(2-플루오로페닐) 페닐메틸] 피페라진의 제조 :
2-플루오로벤조페논 (15.0 g) 을 에탄올에 용해시키고 수소화붕소 나트륨 (3.8 g)을 소량씩 첨가하고, 그 혼합물을 20 시간 동안 교반한다.
반응용액을 감압하에서 농축하고, 클로로포름 및 물로 추출하여 무색액체의 조 (2-플루오로페닐) 페닐메탄올 (15.0 g) (정량) 을 얻는다. 그리고 나서, 조 생성물 (15.0 g) 을 메틸렌 클로라이드 (100 ml) 에 용해시키고, 티오닐클로라이드 (25.0 g) 의 메틸렌클로라이드 용액을 빙냉하에 적가하며, 혼합물은 3 시간동안 환류한다.
반응 용액을 감압하에서 농축하고, 피페라진 (27.5 g)의 이소프로판올 용액에 적가하며, 24 시간 동안 환류한다.
감압하에서 농축시킨뒤에 용액은 클로로포름 및 물로 추출하여 담황색 액체의 [(2-플루오로페닐) 페닐메틸] 피페라진 (17.5 g, 87%) 을 얻는다.
참고예 3
6-[[4-(2-플루오로페닐) 페닐메틸] -1- 피페라지닐헥실술폰산의 제조 :
[(2-플루오로페닐) 페닐메틸] 피페라진 (2.0 g), 6-브로모헥실술폰산나트륨 (5.9 g) 및 무수 디메틸포름아미드 (150 ml) 를 플라스크에 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 180 ℃ 로 가열 및 교반한다.
이 용액을 감압하에서 농축하고 에탄올 - 아세톤으로 재결정하여 무색 프리즘의 표제 화합물 (2.0 g, 64%) (융점 261 ~ 262 ℃) 을 얻는다.
참고예 4
4-[4-[4-플루오로페닐-(2-피리딜) 메틸]-1-피페라지닐]부틸술폰산의 제조 :
[4-플루오로페닐-(2-피리딜)메틸]피페라진 (2.71 g), 1,4-부탄술톤 (4.08 g) 및 이소부틸메틸케톤 ( 60 ml) 의 혼합물을 20 시간 동안 환류온도에서 가열한 후에, 침전된 결정은 여과로 수집하고, 에탄올 - 아세톤으로 재결정하여 표제화합물 (2.91 g, 71.5%) (융점 231 - 232℃) 을 얻는다.
참고예 5
6-피페라지닐헥실술폰디메틸아민의 제조 :
1-벤질피페라진 (3.5 g), 6-브로모헥실술폰산나트륨 (16.2 g) 및 무수디메틸포름아미드 (150 ml) 를 플라스크에 첨가하고 혼합물을 16 시간동안 180℃ 로 가열 및 교반한다. 침전된 결정을 여과로 수집하고 에탄올 - 디에틸에테르로 재결정하여 무색프리즘의 6-(4-벤질-1-피페라지닐) 헥실술폰산(4.36 g, 63.5%) (융점 228 ~ 230 ℃ ) 을 얻는다.
상기 나트륨염 (4.0 g) 에 빙냉하에서 티오닐클로라이드 (20 ml) 를 첨가하고 교반한 다음, 30 분간 50 ℃로 가열한다. 미반응한 티오닐클로라이드를 증류 제거한 다음, 아세토니트릴 (10% w/w, 20 ml) 에 용해된 디메틸아민 용액을 빙냉하에서 적가하고 3 시간동안 실온에서 교반한다. 불용 물질을 여과하여 제거한 후에,용매를 증류제거하여 갈색 액체를 얻는다. 이 액체를 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔, 클로로포름 - 메탄올 (100 : 2)]로 처리하고 수득한 정제물질 (1.8 g) 을 에탄올에 용해하고 용액은 10 % 팔라듐 / 탄소 (1.5 g) 을 첨가함으로써 촉매 환원을 수행한다. 생성된 갈색 액체를 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔, 클로로포름 - 메탄올 (100 : 1)]로 처리하여 담황색 액체의 표제 화합물(1.08 g, 80%) 을 얻는다.
실시예 1 (방법 A)
10-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐] 데카닐술폰아미드 염산염의 제조 :
10-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐] 데카닐술폰산 나트륨 (1.0 g) 을 빙냉하에서 티오닐클로라이드 (10 ml) 에 첨가하고 혼합물을 교반한 후 30 분간 50 ℃ 로 가열한다. 미반응 티오닐클로라이드를 증류하여 제거한 후, 아세토니트릴 (5% w/w, 20 ml) 에 용해된 암모니아 용액을 빙냉하에 적가하고 3 시간 동안 실온으로 교반된다. 불용 물질을 여과하여 제거한 후, 용매를 증류 제거하여 갈색 액체를 얻는다. 이 액체를 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔, 클로로포름 - 메탈올 (20 : 1)]로 처리하고 수득한 정제 물질 (0.83 g, 77.7%)을 염산 - 메탄올용액을 이용하여 염산염으로 전환시키며 에탄올 - 디에틸 에테르로 재결정화하여 담황색 결정의 표제 화합물 (융점 125 ~ 130 ℃)을 얻는다.
질량 스펙트럼 (MS) : m/z : 474 (M) :
NMR 스펙트럼 : δ (CDCl3) ppm : 1.10 ~ 2.20 (16H, m), 2.35 ~ 2.95 (10H, m), 2.96 ~ 3.40 (2H, m), 4.32 (1H, s), 5.35 (2H, s), 7.18 ~ 7.68 (10H, m).
실시예 2 ~17
하기 표 5 의 화합물들은 실시예 1 에 기재된 것과 같은 방법에 따라 다양한 출발물질로부터 제조된다.
표 5
실시예 18 ~ 28
하기 표 6 의 화합물들은 암모니아 대신 메틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 것과 같은 방법에 따라 다양한 출발물질로부터 제조된다.
표 6
실시예 29 ~ 35
하기 표 7의 화합물들은 암모니아 대신 에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것과 같은 방법으로 다양한 출발물질로부터 제조된다.
표 7
실시예 36 ~ 42
하기 표 8 의 화합물들을 암모니아 대신 프로필아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 것과 같은 방법으로 다양한 출발물질로부터 제조된다.
표 8
실시예 43 ~ 49
하기 표 9의 화합물들은 암모니아 대신에 이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 것과 같은 방법으로 다양한 출발물질로부터 제조된다.
표 9
실시예 50 ~ 53
하기 표 10의 화합물들은 암모니아 대신 t-부틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것과 같은 방법으로 다양한 초기 물질로부터 제조된다.
표 10
실시예 54 ~ 58
하기 표 11의 화합물들은 암모니아 대신 시클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것과 같은 방법으로 다양한 초기물질로 부터 제조된다.
표 11
실시예 59 ~ 63
하기 표 12의 화합물들을 암모니아 대신 시클로펜틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 다양한 초기물질로부터 제조된다.
표 12
실시예 64 ~ 86
하기 표 13의 화합물들은 암모니아 대신 디메틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 다양한 출발물질로부터 제조된다.
표 13
실시예 87 ~ 93
하기 표 14의 화합물들은 암모니아 대신 아닐린을 사용한 것을 제외하고는실시예 1에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 다양한 출발물질로부터 제조된다.
표 14
실시예 94 ~ 97
하기 표 15의 화합물들은 암모니아 대신 o-아미노페놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 다양한 출발물질로부터 제조된다.
표 15
실시예 98 ~ 100
하기 표 16의 화합물들은 암모니아 대신 R3-NH2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 다양한 출발물질로부터 제조된다.
표 16
실시예 101
하기 표 17 의 화합물들은 암모니아 대신 β - 아미노에틸알콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것과 같은 방법에 따라 동일한 출발물질로부터 제조된다.
표 17
실시예 102 (방법 B)
3-[4-[4-플루오로페닐-(2-피리딜)메틸]-1-피페라지닐)프로필술포닐메틸에틸아민 염산염의 제조
3-클로로프로판술포닐 클로라이드 (2.54 g)을 메틸렌클로라이드에 용해시키고 이소프로필아민 (1.90 g) 을 빙냉하에 적가한다. 2 시간동안 실온에서 교반한 후에, 용액을 메틸렌클로라이드 및 물로 추출하여 담황색 액체의 조 3-클로로프로판 술포닐메틸에틸아민 (2.54 g, 89 %)를 얻는다.
상기 화합물 (2.54 g), [4-플루오로페닐-(2-피리딜)메틸]-피페라진 (4.14 g) 및 트리에틸아민 (1.54 g) 을 톨루엔에 용해시킨다. 48 시간동안 환류후, 물을 혼합물에 첨가하고 톨루엔 층을 분리하고 무수 황산마그네슘상에서 건조한다. 여액을 감압하에서 농축하여 갈색 액체를 얻는다.
액체를 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔, 클로로포름-메탄올 (20 : 1)]로 처리하고 수득한 정제 물질 (4.49 g, 81%)을 염산-메탄올 용액을 사용하여 염산염으로 전환시키고 에탄올-디에틸 에테르로부터 재결정하여 담황색 결정의 표제 화합물 (융점 137 ~ 142 ℃) 를 얻는다.
질량 스펙트럼 (MS) : m/z : 434 (M);
NMR 스펙트럼 : δ (CDCl3) ppm : 1.21 (6H, d), 1.66 ~ 2.26 (2H, m), 2.26 ~ 2.76 (10H, m), 3.10 (2H, t), 3.66 (1H, q), 4.46 (1H, s), 4.60 ~ 4.96 (1H, b), 6.82 ~ 8.66 (8H, m).
실시예 103 (방법 C)
6-[4-[4-플루오로페닐-2-(피리딜)메틸]-1-피페라지닐] 헥실술포닐 디메틸아민, 염산염의 제조.
6-(1-피페라지닐) 헥실술폰디메틸아민 (1.5 g) 트리에틸아민 (0.6 g) 을 플라스크에 첨가하고 이소프로판올 (50 ml) 에 용해시키고, [4-플루오로페닐-(2-피리딜)메틸]클로라이드 (1.3 g)의 이소프로판을 용액을 적가한다. 16 시간동안 실온에서 교반시킨 후, 용액을 2 시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 클로로포름 및 물로 추출한다. 클로로포름층을 분리하고, 무수황산마그네슘상에서 건조한다. 여액을 감압 농축하여 갈색 액체를 얻는다. 액체를 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔, 클로로포름-메탄올 (20 : 1)]로 처리하고 생성된 정제 물질 (0.6 g, 24%) 은 염산-메탄올 용액을 사용하여 염산염으로 전환시키고 에탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 담황색 결정의 표제 화합물 (융점 142 ~ 147 ℃) 을 얻는다.
질량 스펙트럼 (MS) : m/z : 462 (M);
NMR 스펙트럼 : δ (CDCl3) ppm : 1.10 ~ 2.07 (8H, m), 2.12 ~ 2.73 m).
(10H, m), 2.74 ~ 3.09 (2H, m), 2.88(6H, s), 4.47(4H, s), 6.79 ~ 8.59 (8H, m).
실시예 104 및 105
하기 표 18의 화합물들은 실시예 1에 기재된 것과 같은 방법에 따라 동일한 출발물질로부터 제조된다.
표 18
실시예 106
하기 표 19의 화합물들은 암모니아 대신 메틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것과 같은 방법에 따라 대응하는 출발물질로부터 제조된다.
표 19
실시예 107 및 108
하기표 20 의 화합물들은 암모니아 대신 에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것과 같은 방법에 따라 대응하는 출발물질로부터 제조된다.
표 20
실시예 109
하기 표 21 의 화합물들은 암모니아 대신 프로필아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것과 같은 방법에 따라 대응하는 출발물질로부터 제조된다.
표 21
실시예 110 및 111
하기 표 22 의 화합물들은 암모니아 대신 이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것과 같은 방법에 따라 대응하는 출발물질로부터 제조된다.
표 22
실시예 112 ~ 126
하기 표 23 의 화합물들은 암모니아 대신 시클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것과 같은 방법에 따라 대응하는 출발물질로부터 제조된다.
표 23
실시예 127 ~ 134
하기 표 24 의 화합물들은 암모니아 대신 시클로부틸아민을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 l에 기재된 것과 같은 방법에 따라 대응하는 출발물질로 부터 제조된다.
표 24
실시예 135 ~ 141
하기 표 25 의 화합물들은 암모니아 대신 시클로펜틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 l에 기재된 것과 같은 방법에 따라 다양한 출발물질로 부터 제조된다.
표 25
실시예 142 ~ 149
하기 표 26 의 화합물들은 암모니아 대신 시클로헥실아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 l에 기재된 것과 같은 방법에 따라 다양한 출발물질로부터 제조된다.
표 26
실시예 150 ~ 152
하기 표 27의 화합물들은 암모니아 대신 디메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 l에 기재된 것과 같은 방법에 따라 동일한 출발물질로부터 제조된다.
표 27
실시예 153
칼륨 6-[[4-(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐] 헥실술폰아미드의 제조.
방법 A에 따라 제조된 6-[[4-(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐] 헥실술폰아미드를 수산화칼륨 수용액 또는 포타슘 t-부톡시드를 사용하여 칼륨염으로 전환시키고 메탄올-디에틸에테로 재결정하여 무색결정의 표제화합물을 (융점 214 ~ 217 ℃) 얻는다.
NMR 스펙트럼 : δ (CDCl3) ppm : 1.21 ~ 2.08 (8H, m), 2.43 ~ 3.53 (12H, m), 4.28 (1H, s), 5.25 (1H, s), 7.01 ~ 7.42 (9H, m).

Claims (8)

  1. 하기 일반식 [I]을 갖는 디아자시클로알칸알킬술폰아미드 유도체 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
    [식중, Rl은 수소 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 원자, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 아미노이고; R2는 페닐 고리상에 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 원자, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 아미노에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐, 또는 2 -피리딜, 3 -피리딜 또는 4-피리딜 이며; a 는 2 또는 3 이고; Y는 알킬렌이며; 및 R3및 R4는 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬 또는 시클로알킬이거나, 또는 페닐 고리상에 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 원자, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 아미노로 부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐이다.]
  2. 제 1 항이 있어서, Rl이 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 저급알콕시 할로겐 원자, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 아미노이고; R2는 비치환된 페닐, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환된 페닐, 2-피리딜 또는 4-피리딜이며; a는 2 이고; Y 는 탄소수 3 내지 10의 알킬렌이며, R3및 R4중의 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬, 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 비치환된 페닐 또는 페닐 고리상에 히드록시 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐; 또는 R3및 R4는 모두 탄소수 1 내지 4의 알킬인 식 [I] 의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 할로겐 원자 이고; R2는 비치환된 페닐, 할로겐 원자로 치환된 페닐, 2-피리딜 또는 4-피리딜이며; a는 2 이고; Y는 탄소수 3 내지 10의 알킬렌이며; R3및 R4중의 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬 또는 트리 (C1-C4알콕시)-치환된 페닐; 또는 R3및 R4는 모두 탄소수 1 내지 4의 알킬인 식 [I]의 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 메타- 또는 파라-할로겐 원자이고; R2는 비치환된 페닐, 4-플루오로페닐, 2-피리딜 또는 4-피리딜인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 메타- 또는 파라-염소 원자 이고, R2는 비치환된 페닐인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R1이 파라-불소 원자이고; R2는 2-피리딜인 화합물.
  7. 하기 일반식[I]로 표시되는 디아자시클로알칸알킬술폰아미드 유도체 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 하나 이상 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 알레르기성 질환의 예방 또는 치료제:
    [식중, R1은 수소 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 원자, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 아미노이고; R2는 페닐 고리상에 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 원자, 히드록시 트리플루오로메틸, 니트로 및 아미노에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐, 또는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜 이며; a는 2 또는 3 이고; Y는 알킬렌이며; 및 R3및 R4는 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬 또는 시클로알킬이거나, 또는 페닐 고리상에 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 원자, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 아미노로 부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환될 수있는 페닐이다.]
  8. 제7항에 있어서, 알레르기성 질환이 기관지천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 및 두드러기인 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료제.
KR1019950703902A 1994-01-14 1995-01-09 디아자시클로알킨알킬술폰아미드유도체 Expired - Fee Related KR100327270B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP94-2609 1994-01-14
JP260994 1994-01-14
PCT/JP1995/000008 WO1995019345A1 (en) 1994-01-14 1995-01-09 Diazacycloalkanealkylsulfonamide derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100327270B1 true KR100327270B1 (ko) 2002-08-01

Family

ID=11534143

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019950703902A Expired - Fee Related KR100327270B1 (ko) 1994-01-14 1995-01-09 디아자시클로알킨알킬술폰아미드유도체
KR1019950703092A Abandoned KR960701017A (ko) 1994-01-14 1995-09-14 디아자시클로알칸알킬술폰아미드 유도체[diazacycloalkanealkylsulfonamide derivative]

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019950703092A Abandoned KR960701017A (ko) 1994-01-14 1995-09-14 디아자시클로알칸알킬술폰아미드 유도체[diazacycloalkanealkylsulfonamide derivative]

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5716950A (ko)
EP (1) EP0690051B1 (ko)
JP (1) JP3426242B2 (ko)
KR (2) KR100327270B1 (ko)
DE (1) DE69521745T2 (ko)
ES (1) ES2159622T3 (ko)
WO (1) WO1995019345A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE209192T1 (de) * 1996-05-20 2001-12-15 Teijin Ltd Cyclischer diarylalkyl diaminederivate als antogoniste von chemokinerezeptoren
AU7455798A (en) * 1997-06-04 1998-12-21 Nippon Shoji Kaisha, Ltd. Process for producing piperazinesulfonamide derivatives and salts thereof
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US7244764B2 (en) * 2003-06-23 2007-07-17 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
MX2007000669A (es) * 2004-07-20 2007-05-23 Siena Biotech Spa Moduladores de receptores acetilcolina nicotinicos alfa 7 y sus usos terapeuticos.
TW200901974A (en) 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL137318C (ko) * 1964-06-09
JPH0660160B2 (ja) * 1985-12-13 1994-08-10 テルモ株式会社 アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤
JPH0645600B2 (ja) * 1985-12-25 1994-06-15 大日本製薬株式会社 １，４−ジアザシクロアルカン誘導体
JPH0233670A (ja) * 1988-07-25 1990-02-02 Matsushita Electric Ind Co Ltd 電子部品の認識方法
JPH02233670A (ja) * 1989-03-07 1990-09-17 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ピペラジノスルホン酸誘導体
JP2722250B2 (ja) * 1989-05-30 1998-03-04 興和株式会社 新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤
SG65570A1 (en) * 1992-02-25 1999-06-22 Recordati Chem Pharm Heterobicyclic compounds
GB9305282D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Ucb Sa Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine

Also Published As

Publication number Publication date
EP0690051A1 (en) 1996-01-03
DE69521745D1 (de) 2001-08-23
US5716950A (en) 1998-02-10
KR960701017A (ko) 1996-02-24
ES2159622T3 (es) 2001-10-16
WO1995019345A1 (en) 1995-07-20
DE69521745T2 (de) 2002-05-23
JP3426242B2 (ja) 2003-07-14
EP0690051B1 (en) 2001-07-18
EP0690051A4 (en) 1996-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1340589A3 (ru) Способ получени 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов
US6737425B1 (en) N,N-substituted cyclic amine derivatives
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
EP0109562B1 (en) Succinimide derivatives and their production
US7544686B2 (en) Piperazinylalkylpyrazole derivatives useful as selective T-type calcium channel blockers and preparation method thereof
AU705871B2 (en) Novel 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoyxalinyl derivatives
NZ270816A (en) (biphenyl)piperazine derivatives, pharmaceutical compositions
EA007225B1 (ru) Производные n-[фенил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии
JP2010024243A (ja) 緑内障および近視を処置するためのベンゾ［ｇ］キノリン誘導体
JP3352184B2 (ja) ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体
DK169129B1 (da) 1-(4-Alkansulfonamidophenyl)-4-(4-alkansulfonamidophenylalkyl)piperazin-derivater, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmiske lægemidler samt mellemprodukter ved fremstilling af forbindelserne
KR100327270B1 (ko) 디아자시클로알킨알킬술폰아미드유도체
US6281359B1 (en) Aminomethyl phenyl pyridine derivatives
JPS5989665A (ja) ピペラジン誘導体を有効成分とする抗コリンまたは抗ヒスタミン剤
US5432179A (en) Piperazine derivatives and pharmaceuticals containing the same
CA2008610A1 (en) Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them
NO164351B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser.
FI77456C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat.
IE45051B1 (en) 2-substituted-4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolines
JPWO1995019345A1 (ja) ジアザシクロアルカンアルキルスルホンアミド誘導体
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US6399614B1 (en) 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
KR100547506B1 (ko) 테트라졸유도체
JP3499569B2 (ja) 新規複素環式化合物
WO1991009030A1 (en) 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

A201 Request for examination
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20050223

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20050223

P22-X000 Classification modified

St.27 status event code: A-4-4-P10-P22-nap-X000