KR100321508B1 - 혈전증및울혈과관련한분석을자동으로실시하는방법및계기 - Google Patents
혈전증및울혈과관련한분석을자동으로실시하는방법및계기 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 임상 실험실에서 혈전 및 지혈 성질에 대해 혈액 샘플을 시험하는데 사용되는 신규의 완전 자동화된 분광 분석기 및 그 방법에 관한 것이다. 이 분석기는 샘플을 완전 무작위 방식으로 시험하며, 시료 취급, 샘플 제조, 광학적 검사, 자료 분석, 및 부정확 및 편차에 대한 전체 품질관리의 다양한 영역에서 완전 자동화된 것이다.
Description
본 출원은 본 출원인의 양수인이 소유하는 하기의 동시 계류중인 미국 특허출원 및 특허와 관련되며, (6)을 제외한 하기 특허출원 및 특허를 본원에 참고로 인용한다.
(1) "Multichannel Optical Monitoring Systems"라는 명칭의 Swope등의 특허출원 제07/443,952호, 현재는 미국 특허 제5,002,392호;
(2) "Cuvette and Linear Drive Mechanism Therefor"라는 명칭의 Karp등의 특허출원 제07/443,956호, 현재는 미국 특허 제5,040,894호;
(3) "Apparatus and Method for Cleaning Reagent Delivery Probes"라는 명칭의 Hoffman등의 특허출원 제07/443,954호, 현재는 미국 특허 제4,989,623호;
(4) "Cuvette"라는 명칭의 Karp등의 특허출원 제07/443,784호, 현재는 미국 특허 Des.325,090호;
(5) "Heated Liquid Sampling Probe for an Automated Sampling Apparatus" 라는 명칭의 Keiter등의 미국 특허출원 제07/674,957호 현재는 미국특허 제5,178,019호;
(6) "Cassette and Cuvette Loading Mechanism"라는 명칭의 Lewis 등의 미국 특허출원 제07/9l6,712호;
(7) "Method for Scanning Photodiodes"라는 명칭의 Haugen의 미국특허출원제07/896,579호;
(8) "Method of Monitoring Reagent Delivery in a Scanning Spectrophotometer" 라는 명칭의 Driscoll의 미국 특허출원 제07/443,953호, 현재는 미국 특허 제5,068,181호;
(9) "Method and Instrument for Automatically Performing Analysis Relating to Thrombosis and Hemostasis"라는 명칭의 Fischer등의 미국 특허출원 제07/833,950호; 및
(10) "Method and Instrument for Automatically Performing Analysis Relating to Thrombosis and Hemostasis"라는 명칭의 Fischer등의 미국 특허출원 제07/443,951호.
본 발명은 혈액 시료의 혈전증 및 울혈성을 분석하는 데 사용되는 완전 자동화된 신규의 분광분석기 및 그 방법에 관한 것이다. 상기 분석기는 완전 임의적 방식으로 시료를 시험하며, 시료 취급, 시료 제조, 광학적 검사, 신호 처리, 및 부정확 및 편차에 대한 양질의 보장/조절 등의 분야에서 완전히 자동화하여 단일 시료에서 다수의 분석을 실시할 수 있도록 한다. 상기 분석은 성질상 매우 다양하며, 세가지 부류, 즉 응괴계 분석, 색소 형성적 분석 및 면역학적 분석으로 분류된다. 이들 모든 유형의 분석을 동시에 성공적으로 실시하는 자동화된 단일의 방법 또는 기계 장치는 현재 존재하지 않는다.
발명의 배경
혈전증 및 울혈 시험은 혈액이 생체내에서 혈괴를 형성하고 파괴하는 능력에관한 시험관내 연구이다. 혈전증 및 울혈 경로가 혈우병에서 발작 및 심장마비에 이르는 매우 중요한 질병 상태의 일부를 이루기 때문에, 혈전증 및 울혈에서의 환자의 능력을 시험하는 것은 중요한 진단 수단이다. 시험관내에서 혈괴를 형성하는 환자의 능력이 확립된 표준을 벗어나거나 또는 특정 마커가 정상 범위를 벗어나면, 혈청 또는 혈장 시료를 추가로 분석하여 문제에 대한 원인을 측정한다. 상기 분석은 모든 병원 실험실에서 사용되는 표준방법이다.
응고 결석은 수작업에 의한 방법을 사용하여 시험관에서 시작된 것으로서, 아직도 많은 경우에 실시되고 있다. 초기에 이 분석의 목표는 특정의 물질을 첨가한 후 환자의 혈액 시료가 응고하는지를 측정하는 데 있었다. 나중에는 시료가 응고하는 데 걸리는 시간이 선천적 질환 또는 후천적 질환에 관련되는지를 측정하는데 사용되었다. 이런 유형의 시험은 실험실 기술자에 따라 크게 달라지기 때문에 어떤 형태의 표준화 방법이 필요했다. 기술이 개발되고, 생체내 조건과 시험관내 분석 사이의 보다 강한 상관 관계가 확립됨에 따라, 반자동의 응고 분석기가 나타나기 시작하였다.
상기 반자동 응고 분석기의 일차적 유용성은 시료내 정확한 2차 응괴 형태를 시험관내에서 측정하는 데 있어서 실험실 기술자의 주관성을 제거하는 것이다. 그러나, 이들 분석기는 시료 제조와 관련된 여러 가지 변수를 제거하는 데 필요한 자동화를 가지고 있었기도 했지만 없는 경우도 있다. 또한, 임상적 혈전증 및 울혈 분석법의 진보는 환자의 진단 및 치료를 보조하는 새로운 유형의 분석법을 개발시켰지만, 반자동 응고 분석기는 한번에 1회 이상의 분석을 실시하는 능력을 거의 가지지 못했다. 이것은 시약 경로가 단일 시약에 한정되어 각각의 계기상에서 실시할 수 있는 분석의 횟수를 제한하기 때문이다. 일반적으로, 반자동 계기는 상이한 유형의 분석 각각에 대해 온도 대 시간의 한가지 프로필을 유지하면서 회분식(batch)으로 하나의 시험을 실시한다.
반자동 분석기는 또한 기술자가 수작업으로 혈장 시료를 이동시켜야 한다. 각 시료에 새로운 시료링 기구, 통상 피펫 팁을 사용하여 시료 사이의 혈장 교차 오염을 제거한다. 시약 및 시료에 대한 통상의 시료링 수단을 사용하는 경우 시료 및 시약의 교차 오염을 제거하기 위한 새로운 시도가 요구된다.
차세대 분석기를 얻기 위해서는 모든 표본에 대해 동일한 시료링 장치를 사용하며, 다수의 시약을 전달하는 공통의 경로를 가지며, 분석의 규모와 양립하는 보편적인 시간 및 온도 프로필을 제공할 수 있는 완전 자동화된 분석기를 개발하여야 한다.
또한, 분석을 실시하는 데 필요한 복잡한 컴퓨터 작업은 반자동 분석기의 사용시 작동자가 실시한다. 자료 분석시 작동자의 기술 차이로 인해 자료의 부정확도가 증가한다. 응고 시험을 개량하는데 필요한 또다른 특징은 실험실간 및 실험실내비교로부터 목적하는 성능 특성을 얻기 위한 개량되고 표준화된 자료 분석 기술인데, 이것은 환자 보호의 보다 높은 표준을 산출한다.
반자동화된 응고 분석기의 품질 관리 및 시스템 모니터 방법은 최신 기술에 비해 원시적이고 부적절하다.
차세대 분석기인 완전 자동화된 혈전증 및 울혈 분석기는 분석을 실시함에따라 시스템의 완전도를 모니터하는 통계적으로 관리되는 온라인 품질 보증 프로그램을 필요로 한다. 이 프로그램은 발생한 착오를 확인할 뿐만 아니라 발생하기 전의 잠재적 착오를 예측해야 한다.
또다른 분야의 임상 실험실인 임상 화학 실험실은 수년동안 완전 자동화된 분석기가 있었다. 실시된 시험 및 비색, 형광 및 발광 측정을 비롯한 판독된 반응유형은 거의 상이하며, 응고 실험실에서 실시되는 응고계 시험보다 검출이 더 용이하다는 결과를 나타낸다. 임상 화학 실험실에서와 같은 완전 자동화로의 진보는 응고 실험실에서는 나타나지 않았다.
일반적으로, 혈장, 혈청 또는 전혈을 사용하여 응고 실험실에서 실시하는 기초 시험 또는 분석으로는 부분 트롬보플라스틴 시간("PTT": Partial Thromboplastin Time), 프로트롬빈 시간("PT": Prothrombin Time), 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간("APTT"; Activated Partial Thromboplastin Time)의 실시; 인자 II, V, VII, VIII IX, XI, XII 등과 같은 인자들의 결핍 시험, 혈전증 또는 울혈 마커의 색소 형성 시험 및 면역학적 시험이 있다. 이들은 임상 화학시험에서 실시하는 것보다 자동화 장치상에서 실시하기가 훨씬 더 어려운 것으로 입증되었다. 이것은 응고 실험실에서 수행되는 시험은 보통 (1) 독특한 시간/ 온도 프로필(profile)을 포함하며; (2) 시약 및 혈장 이월(carryover)에 극히 민감하며; (3) 독특한 자료 분석을 필요로 하며; (4) 독특한 품질 관리 요건을 가지기 때문이다.
다양한 응고 관련 분석을 자동으로 실시하는 방법 및 완전 자동화된 응고 분석기는 환자를 신속히 진단하는 완전 임의적 방식으로 일군의 분석을 실시하는데 필요하다. 상기 방법 및 분석기는 시험관내 분석의 시료 제조 단계를 조절하는 능력; 공통의 온도 프로필을 사용하여 모든 혈전증 및 울혈 분석을 실시하는 능력; 적합한 물질을 첨가할 때 발생하는 반응을 측정할 수 있는 능력; 및 복잡한 결과를 계산하는 수학적 수단을 제공할 뿐 아니라 즉각적인 반응을 측정할 수 있는 능력을 가져야 한다. 이러한 전체 방법은 무작위 착오와 관련된 부정확성을 최소화하고, 시스템 자체에 기인한 착오(시스템 착오)와 관련된 편차를 최소화하도록 고안된 온라인 품질관리 패키지를 사용하여 모니터하여야 한다.
이런 유형의 완전 자동화 응고 분석기는 보다 정확한 결과를 제공하여 현재 또는 예측된 질병을 보다 빠르고 보다 정확하게 진단하고 환자를 보다 양호하게 치료하도록 한다.
발명의 요약
본 발명은 혈장, 혈청 또는 전혈(whole blood) 시료에서 울혈 및 혈전증 매개변수를 자동으로 분석하는 방법으로서, 하기 단계들을 포함한다.
a) 시료를 확인하고, 시료상에서 실시할 1종 이상의 울혈 및 혈전증 관련 분석을 계획하기 위한 프로그래밍 입력 수단을 제공하는 단계;
b) 시료 분취량을 지지 장치로부터 쿠베트(cuvette)내 시험웰로 자동으로 이동시키기 위한 취급 수단을 제공하는 단계;
c) 분석에 필요한 시약을 지정된 시간 및 온도에서 시험웰내 시료에 자동으로 첨가하여 울혈 또는 혈전증 매개변수를 측정함으로써 보편적인 열적 프로필을적용하고, 첨가되는 시약의 순서가 임의적 접근 방식인 반응을 수행함으로써, 회분식 분석의 필요성을 배제하는 시료 제조 수단을 제공하는 단계;
d) 웰내 반응을 검출하고 반응으로부터 자료를 측정하기 위한 검출 수단을 제공 하는 단계;
e) 측정된 자료를 수학적으로 처리하여 웰내 반응으로부터 측정된 자료의 크기 또는 변화를 평가하기 위한 처리 수단을 제공하는 단계;
f) 처리 수단에 의한 평가의 결과를 보고하는 보고 수단을 제공하는 단계; 및
g) 상기 모든 단계 a) 내지 f)와 동시에, 이 방법의 실행을 모니터하고 시료에 대해 보고된 자료의 유효성을 평가하는 품질 보증 수단을 제공하는 단계.
상술된 단계에 의하여 울혈 및 혈전증-관련 분석을 자동으로 실시하고 시료내 울혈 및 혈전증 매개변수에 관한 결과를 측정하고 보고한다.
본 발명은 또한 상기 모든 요건을 만족시키는 완전 자동화된 응고 분석기를 제공한다. 선형 분광 분석기는 혈청, 혈장 또는 전혈 시료에 관한 다수의 울혈 및 혈전증 분석을 완전 무작위 순서로 실시한다. 상기 분석기는 시료 취급, 시료 제조, 광학적 검사, 신호 처리, 및 부정확 및 편차에 대한 전체 품질관리의 관점에서 완전히 자동화된 것이다. 상기 분석기상에서 실시된 모든 울혈 및 혈전증 분석은 공통의 온도 프로필을 공유하도록 설계되었으며, 이에 따라 분석을 임의적로 실시할 수 있게 한다. 이들 기능 각각은 또한 품질보증 프로그램을 통해 내부적으로 조절한다.
각각의 분석은 방법 한정에 가요성(flexibility)을 주는 분석 한정 파일("adf":assay definition file)에 의해 정의된다. 상기 가요성은 각 분석의 독특한 실행특성을 얻는 데 필요하다. adf 매개변수의 최적화에 의해 선형성, 정확성 및 편차의 최소화가 향상될 수 있다.
제1도- 다양한 파장에서의 상대 신호가 두 시료, 즉 약한 응혈(mild Hemolysis) 시료 및 전체 용혈(Gross Hemolysis) 시료에 대해 도시되어 있다. 515 nm 및 535 nm의 파장이 표시되어 있다. 수집한 실제 자료는 자료 마커에 의해 나타나며, 이들 자료 마커는 각 시료와 관련이 있다.
제2도- 시료 온도는 시간의 함수로서 PT 분석 한정 및 APTT 분석 한정에 대해 도시한 것이다. 각 시료/시약 전달 위치가 표시되어 있다. 온도 프로필에서 각 순간에 용인가능한 온도 범위는 "영역(zone)"으로 표시하였다.
제3도는 연속적으로 희석된 염료 시료의 상대 흡수율을 도시한 것이다. 최소평방 회귀선(Least Squares regression line)도 도시되어 있고, 그 적합도(goodness-of-fit)는 r2으로 측정된다.
제4도는 연속적으로 희석된 기준 시료에 대해 회복된 응고 시간을 나타내는 실제 자료점, 및 (1) 전통적인 곡선 및 (2) 상기 자료점을 통과하는 새로운 곡선을 도시하고 있다.
제5도는 통상의 APTT 분석에서 수집한 자료에 대해 평탄화한 신호, 그 신호의 평탄화한 1차 도함수, 및 평탄화한 2차 도함수를 도시하고 있다. 2차 도함수의 최대값의 위치(응고 시간)가 표시되어 있다.
본 발명은 임상 응고 실험실에서 완전 자동화된 응고 분석기의 필요성을 충족시켰다. 고도의 다양성, 적합성 및 신뢰 가능한 자동화로 환자 시료의 높은 처리량을 취급할 수 있는 광학적 평가 계기 및 방법이 제공된다. 최초의 진공화된 수집관에 밀봉된 환자의 시료가 시스템내로 적재되면, 그것은 워크-어웨이(walk-away) 자동화이다.
본 발명은 마개를 장치할 수 있는 진공화된 수집관과 같은 지지 장치에서 혈장, 혈청 또는 전혈에서의 상기 울혈 및 혈전증 매개변수에 대해 자동으로 분석하는 방법을 제공한다. 분석들은 회분식 또는 임의적 방식으로 실시할 수 있는 데, 동일한 분석 또는 시험을 모든 시료에 대해 실시하고, 다수의 상이한 분석을 각 시료에 대해 실시하고, 상이한 분석을 각 시료에 대해 실시한다. 이것은 시료를 동정하고 1종 이상의 울혈 및 혈전증 관련 분석을 시료에 대해 임의의 순서로 실시되도록 계획하는 통합 프로그래밍 입력 수단을 제공함으로써 수행된다. 프로그램 수단은 분석이 임의적 방식으로, 즉 임의의 순서로 실시되도록 한다.
다음으로 상기 방법은 마개 유무와 상관없이 지지 장치 또는 수집관으로부터 쿠베트내 시험웰로 시료 분취량을 자동으로 옮기는 시료 취급 수단을 제공한다. 실험실 작업자가 혈액 매개 전염병에 노출되는 것과 관련한 다양한 문제로 인해, 인간에 의하지 않고 격막 또는 마개를 접합하는 시료 취급 수단을 제공할 수 있다는사실은 임상 계기 또는 방법에 있어 명확한 장점이 된다.
또한, 상기 방법은 울혈 또는 혈전증 매개변수를 측정하는 분석에 필요한 시약을 지정된 시간 및 온도하에서 시험웰내 시료에 자동으로 첨가하여, 공통의 열적 프로필을 적용하는, 시료 제조 수단을 제공한다. 상기 첨가되는 시약의 순서가 임의적 방식이어서 회분식 분석의 필요성을 배제한다. 상기 방법은 응고 실험실에서 실시되는 각각의 분석 또는 시험이 상이한 시간 및 온도 요건으로 수행되기 때문에 필요하다. 본 발명의 방법은 공통의 보편적인 열적 프로필을 적용함으로 각각의 분석 또는 시험이 그 특정 매개변수내에서 실시가능하다. 상기 방법은 각 시료가 각 분석을 실시하는 데 필요한 속도로 전진하는 가열 및 냉각 트랙(track)을 제공하여, 상기 수단은 적합한 온도에서 필요한 시약을 자동으로 첨가하는 수단을 제공한다. 일단 적합한 시약이 적합한 시간 및 온도에서 첨가되면, 반응이 시작된다.
다음으로, 상기 방법은 검출 수단을 제공하여, 웰내 반응을 검출하고 상기 검출 결과를 수학적으로 컴퓨터 자료로 계산한다. 분석 또는 시험의 상기 자료, 또는 분석 또는 시험의 미가공 결과는 처리수단에 제공되며, 컴퓨터로 계산된 자료는 평가되어 웰내 반응의 크기 또는 변화를 측정하고, 필요시에 그 자료를 진단학적으로 유용한 결과로 변형시킨다.
상기 모든 단계들과 동시에, 상기 방법은 품질 보증 수단을 제공하여, 방법의 실행을 모니터하고 시료에 대해 보고된 자료의 유효성을 평가함으로써, 울혈 및 혈전증 관련 분석을 자동으로 실시하고 시료내 울혈 및 혈전증 매개변수에 관한 결과를 측정하고 보고한다.
다수의 시료를 임의적 순서로 시험하는 상기 방법을 실시하는 바람직한 방법은 다음의 장치를 사용하여 수행된다.
I. 자동화된 분석기의 개관
분석기는 시료 취급, 시료 제조, 광학적 검사, 신호 처리, 및 부정확 및 편차에 대한 전체적인 품질 관리, 및 품질보증 프로그램의 관점에서 완전 자동화된 것이다.
A. 시료 취급부(The Specimen Handling Segment)
분석기의 시료 취급부는 시료에서 양성 환자 확인, 분석전 변수의 검색, 밀폐 용기 시료링을 하는 능력 및 쿠베트 웰을 시료 평가용으로 연속적으로 공급하는 능력으로 구성된 4 가치의 기본 요소로 구분된다.
보다 상세히 설명하자면, 시료 취급부는 다음 4 가지 요소로 이루어진다:
1) 분석에 사용할 다수의 쿠베트를 보관하고 연속적으로 제공하는 수단 상기 각 쿠베트는 다수의 반응 웰을 포함함;
2) 광학적으로 판독 가능한 코드 예컨데, 혈청, 혈장 또는 전혈 시료를 함유하는 지지 장치 또는 시료 수집관에 존재하거나 또는 그 안에 병합된 바코드 또는 다른 코드로서, 환자 확인 및 추적 장치이고, 분석 개시 및 시료 평가중 분석의 자동 추적에 사용됨;
3) 임의의 분석을 개시하기 전에, 용혈, 빌리루빈 및 지혈증과 같은 분석전 변수를 검색하고 평가하는 수단; 및
4) 마개 유무와 관계없이 시료 수집관 또는 지지 장치로부터 시료를 자동으로 흡입하고, 흡입된 시료를 쿠베트의 반응웰내로 자동으로 분배하는 수단을 포함하는 시료 삽입부.
B. 시료 제조부(The Sample Preparing Segment)
분석기의 시료 제조부는 다음 4 개의 요소로 구성된다. 각 분석에 대한 특정시약 이동 순서, 무작위 접근 능력, 또는 프로브가 시약 용기로부터 시약을 흡입하고 이것을 임의의 순서로 예정된 쿠베트 웰내로 분배하며 교차 감염없이 상이한 혈장을 흡입하고 전달하는 능력을 한정하는 수단; 보편적인 프로필 시험 방법; 시료의 자동 희석을 실시하는 수단: 및 시약 및 시료를 모니터하는 수단.
보다 상세히 설명하면, 시료 제조부는 다음 5 가지의 요소로 구성되어 있다:
1) 시약 및 혈장을 전달하는 방법에 가요성을 제공하는 분석 한정 파일("adf"). 상기 가요성은 흡입 및 분배 속도, 온도, 중간 휴식(지체) 또는 시간 조절순서의 관점에서 한정됨;
2) 선택된 시약의 선택된 양을 필요에 따라 선택된 시약 용기로부터 임의적으로 흡입하는 능력을 갖는 시료 제조 수단을 포함한 시약부, 흡입된 시약을 쿠베트의 반응 웰내로 상기 반응 웰내 시료에 대해 프로그램된 시험에서 주어진 방향에 따라 분배하는 것을 목적으로 함, 쿠베트의 각 웰은 프로그램 되어 상이한 분석을 실시할 수 있으며, 반응 웰내 시약과 시료는 반응 부피를 형성하여 분석자가 모니터할 광학적 특성을 나타냄.
3) 분석기장에 프로그램된 상이한 분석을 위한 보편적인 온도 프로필을 제공하는 수단. 상기 수단은 쿠베트내 시료를 광학적으로 모니터하기 위한 자동화 시스템의 다양한 부분을 통해 수송되는 쿠베트내 유체 시료의 온도 조절 장치로서, 시료 및 시약 진달 시스템 및 광학적 모니터 시스템의 다양한 부분을 통해 쿠베트를 수송하는 수단(그 시료 온도는 시스템에 의해 조절됨); 상기 프로필의 첫번째 부분에서 시료를 냉각하는 냉각수단; 상기 프로필의 세번째 부분에서 시료를 가열하여 기본 저항 한계 이내로 시료 온도를 유지하는 가열 수단; 및 초기의 차가운 온도로부터 최종의 따뜻한 온도까지 시료 전이를 규정하는 온도 램프를 공급하는 수단을 제공하는 제2 구획을 포함함;
4) 광범위한 연속 및 불연속 희석을 실시하도록 프로그램된 프로브의 사용을 통해 시료, 기준용 물질 및 대조용 물질을 자동으로 희석하는 수단: 및
5) 다수의 시약 용기를 보관하는 온도 조절되는 하우징, 각 용기는 각 시약 및 다수의 시료 수집관을 포함하고, 각 용기는 유체 시료를 함유하고 바코드 또는 기타 동등한 코드와 같은 광학적으로 판독 가능한 코드를 표시하여, 시료 및 그 시료에 실시할 시험을 확인함, 또한 각각의 분리된 유리병 또는 시약 용기내에서 이용 가능한 유체의 양을 모니터하는 시약 추적 시스템도 있으며, 액체 레벨을 감지하는 수단(그 하나의 양태는 액체를 흡입하고 분배하는 각 프로브상의 액체 레벨 센서임)으로서 존재한다.
C. 광학적 검사부(The Optical Inspection Segment)
자동화된 분석기의 광학적 검사부는 다음 3 가지 요소, 즉 1) 다중 파장 분석 수단; 2) 광범위한 파장의 사용; 및 3) 시료 대 시료 변이성과 관련한 광 레벨의 동요의 연속적 정규화로 구성되어 있다.
분석기의 광학적 검사부는 하기 요소로 구성된다:
1) 및 2) 본원에 참고로 인용한 공유 미국 특허 제5,002,392호(1991, 3, 26에 특허 등록) 및 역시 본원에 참고로 인용한 공유 미국 특허 출원 제 07/896,579호(명칭: "Method for Scanning Photodiodes")에 개시된 다채널 광학적 모니터 시스템; 및
3) 시료 대 시료 변이성, 예를 들면, 시료마다의 색상의 차이와 관련된 광레벨의 동요는 시험 결과의 자료 분석 이전에 품질보증 프로그램을 통해 정규화됨.
D. 신호 처리부(The Signal Processing Segment)
분석기의 신호 처리부는 다음 3 가지 요소, 즉 역학적 종말점의 측정; 응괴형성 이외의 종말점, 예를 들면, 면역학적 복합체 또는 색소 형성 종말점을 측정하는 복합 처리; 및 각 시험 결과를 비교할 수 있는 온라인 데이타베이스로 구성된다.
보다 상세히 설명하면, 분석기의 신호 처리부는 다음 3 가지 수단으로 구성된다.
1) 응괴가 형성되는 가속도를 측정할 수 있는, 컴퓨터 프로그램과 같은 역학적 종말점을 측정하기 위한 수단. 이 분석은 생물학적, 기계적 및 전기적 인공물에 민감하여 보다 정확한 시험 결과를 제공하는 역치(threshold)의 사용과 반대되는 응괴 형성의 역학에 기초한다는 점에 특징이 있다;
2) 응괴 형성에 기초한 것과는 상이한 다양한 분석의 종말점을 측정하는 수단. 예를 들면, ATIII 및 단백질 C와 같은 색소 형성 분석, 및 D-이량체에 대한 분석과 같은 항원 및 항체의 상호작용에 기초한 면역학적 분석은 색상 변화, 또는 응집이나 일부 유형의 표지 존부를 기초로 판독함; 및
3) 대조용 시료 및 환자 시료의 평가에 사용할 수 있는 기준 곡선을 형성 하고 저장하는 수단.
응고 분석기의 상기 부 각각은 온라인 품질관리 및 품질보증 프로그램과 통합된다. 이들은 분석기를 통해 편차 및 부정확을 최소화하도록 실행된다.
E. 품질보증부(The Quality Assurance Segment)
임의의 모든 임상 실험실 분석의 충분한 실행은 하기 매개변수들을 각각 조절하는 효과적인 품질관리 또는 품질보증 프로그램에 의존한다. 이들 매개 변수의 조절은 임의적 착오와 관련된 부정확성을 최소화하며, 시스템 착오와 관련된 편차를 최소화한다. 분석기에 의해 조절되는 매개변수는 다음과 같다;
A) 시료의 완전도 및 취급;
B) 시약 및 소모품의 이용가능성 및 품질;
C) 기계적 계측 장치의 적합성 및 감도;
D) 반응 검사 및 측정 장치의 적합성 및 감도;
E) 자료 분석 방법의 적합성 및 감도, 여기서, 관리 자료의 통계적 품질 관리 규칙 분석은 통계적 관리에서 시스템을 모니터할 수 있게 하여 결과의 유효성을 보장한다; 및
F) 기준 방법과 비교시 최소화된 편차.
정확한 실험실 분석 결과를 얻기 위하여, 상기 임계적 매개변수 각각의 중요한 변수를 모니터하는 품질보증 방법을 고안할 필요성이 항상 존재했다. 이러한 형태의 모니터 방식은 수동, 반자동 및 자동 분석 방법에 똑같이 필요하다. 본 발명이 있기 전에는 실험실 숙련 작업자는 초보적인 오프라인 수단을 사용하여 수동 및 반자동 분석 방법을 위한 상기 중요한 변수를 모니터해야 했다. 이들 수단중 일부는 이상(anomalies) 시료의 유력한 시각적인 검사를 관리하는 전통적인 레비 제닝스(Levy Jennings) 방법을 포함하며, 일부 계기 매개변수의 실제시간 모니터링은 소용이 없었다. 그러나 본 발명은 복잡한 컴퓨터 프로그램 및 통합 수단을 사용하는 온라인 모니터링을 필요로 한다.
각 유형의 응고 실험실 분석은 상기한 일반적인 매개변수내에서 특정한 중요매개변수를 갖지만, 임의의 추가 울혈 및 혈전증 분석 중요 매개변수로는 다음과 같은 것들이 있다:
1) 바코드 또는 유사한 확인자 추적, 동일한 환자에서 유래한 이전의 시험편을 가지고 델타 검사를 포함하는 양성 환자 확인; 생리적인 공황값(panic Value) 평가; 시료와 관련된 작동 설명 및 이에 따라서 최종 보고 자료; 및 반복시험의 통계적 평가.
2) 이상 결과를 일으킬 수 있는 분석전 변수. 그 예로는 시험편의 나이, 응괴 오염을 가진 혈장, 혈장 수집비에 대한 혈액 수집관에 존재하는 항응고제의 양, 비분석물 간섭, 활성화의 열화를 보상하기 위한 시험편의 최적화된 열적 보관, 시료의 용혈, 빌리루빈 함량 및 울혈증 시료가 있다.
3) 혈장 이월 효과 또는 혈액 시료의 에어러졸화없이 동일한 밀폐 용기로부터 반복적으로 시험할 수 있는 1차 시험편 용기로부터의 시료링.
4) 시약 및 소모품 이용도- 레벨이 낮을 때 작동자가 모니터하고 추적하며 신호하는, 적합한 시약으로 지지된 광범위한 진단 분석 메뉴; 예를 들면, 정전용량 터치 설비를 통한 프로브상의 액체 레벨 센서; 분배하는 분석기의 신호 실패; 충분한 시약을 이용할 수 없는 경우, 분석의 실행도를 떨어뜨리는 논리 프로그램; 시약 트레이내 시약의 실제 위치의 바코드 또는 유사한 확인자 확인; 및 다수의 쿠베트를 취급하는 사전부가된 쿠베트 카세트는 쿠베트의 취급을 최소화함으로서 쿠베트의 광학적 선명성을 보장한다.
5) 시약의 품질은 냉장 보관에 의해; 기화 및 응축을 최소화하는 시약트레이 덮개에 의해; 만료일의 추적에 의해; 대조용을 사용하여 내장(on-board)품질관리 프로그램을 통해 나날이 및 달마다 각 작동내에서 시약 품질의 추적에 의해; 시약내 착오를 검출할 수 있는 능력과 함께 통계적 규칙을 이용하는 분석 특이적 품질관리 프로그램에 의해; 환자 자료의 평균 매개변수를 사용하여 생물학적 조절 혈장과 무관한 시약 품질의 곡적에 의해; 눈금측정기 혈장을 사용하는 분석 눈금 측정에 의하여 시간에 따른 시약 유효성에서의 소량의 드리프트(drift)를 정규화함으로써 ; 그리고 균질의 현탁액을 유지하기 위하여 교반을 필요로하는 시약을 교반함으로써 보장된다.
자동화된 응고 분석기의 다양한 부분에 관한 상기 설명으로부터 알 수 있듯이, 각 부분들은 상호의존적이다. 4개 부분, 즉 시험편 취급부, 시료 제조부, 광학적 검사부 및 신호 처리부 각각을 모니터하고, 내장 품질보증 및 품질관리 프로그램에 의하여 조정하고 검사하여, 모든 중요한 매개변수에 대한 감시 기능을 제공한다. 이들 부분 각각은 자동 응고 분석기의 품질관리 및 품질보증 특성을 가진 상기 부분들과 통합하여 더욱 상세히 논의하고자 한다.
II. 시료 취급
본 발명은 시료를 함유하는 수집관을 분석기에 넣는 순간부터 시험할 시료를 자동으로 취급한다. 분석기는 시료 수집관을 첫번째는 프로그램로 그리고 그후 시료삽입부로 순서대로 수송하는 제1 수송 장치, 및 쿠베트를 시료 삽입부, 시약부를 통하여 각각의 반응웰내 반응 부피의 광학적 특성을 모니터할 수 있는 광학적 모니터 장치상으로 수송하는 제2 수송 장치를 보유한다.
본 발명의 바람직한 실시 양태에 따르면, 시료 수집관은 진공화되고, 격막에 의해 밀봉되며, 관을 관통/흡입 시료 프로브로 시료화시켜 시료 적당량을 쿠베트의 웰내로 침착시킨다. 바람직한 쿠베트는 Karp등의 미국 Des 325,090호 및 미국 특허 제5,040,894호에 개시되어 있다.
본 발명의 또다른 실시 양태에 따르면, 온도가 조절되는 하우징은 진공화된수집관 및 시약 용기의 온도를 9℃ 내지 15℃로 유지한다.
또한, 제2 수송 장치는 쿠베트를 안내하는 선형의 트랙 및 별도의 증분으로 트랙을 따라 쿠베트를 주기적으로 이동시키는 구동 메카니즘을 포함하는 것이 바람직하다. 구동 메카니즘은 인도 나사(lead screw)를 포함하고, 쿠베트는 각각 상기미국 특허 제5,040,894호에 개시된 방법으로 선형 트랙을 따라 구동되도록 인도나사와 맞물리는 모양을 가지는 것이 바람직하다. 본 발명의 또다른 실시 양태에 따르면, 쿠베트의 저장부는 저장부로부터 쿠베트를 제거하여 쿠베트를 선형 트랙상에 위치시키는 장치를 포함한다.
또한, 제1 수송 장치는 다수의 시료 수집관을 각기 지지하는 다수의 셔틀과, 프로그램 및 시료 삽입부를 통해 셔틀을 이동시키는 수단을 포함하는 것이 바람직하다.
각 시료에는 바코드와 같은 기계 판독형 확인 장치가 제공되는 데, 이것은 분석 개시 및 분석의 추적중에 사용된다. 예를 들면, 새로이 채집한 혈액관은 바코드로 수작업으로 표지하고, 바코드, 환자 확인 및 필요한 시험은 분석기 컴퓨터내로 수작업으로 입력된다. 그후 튜브를 셔틀내에 놓고 셔틀을 셔틀 저장 영역에 놓으며, 여기서 그 바코드는 분석기에 의해 자동으로 판독되며, 품질관리 프로그램에 의해 추적된다. 격막을 프로브 1로 명명되는 시료링 프로브로 관통시키는 데, 이 프로브는 adf에서 한정된 바와 같이 튜브 또는 수집 장치로부터 지정된 양의 시료를 인출하도록 프로그램되었으며, 이것은 시료를 흡입하고 예정된 쿠베트의 예정된 웰내로 분배하는 단계를 진행시킨다. 그후 프로브를 세척하여 그것에 잔존하는 거의 모든 시료를 제거하여, 다음 시료를 교차오염시킬 위험을 제거한다. 세척 용액은 물, 표백 용액(바람직하게는 10% 표백 용액), 또는 프로브로부터 거의 모든 시료를 제거할 수 있도록 특이적으로 제형화된 세척 용액을 포함한다. 분석의 후기에, 동일한 이유로 각 프로브는 각각의 사용후에 세척할 수 있다. 그러나, 프로브를 세척하는 또다른 이유는 이들 유형의 분석에서 트롬빈, 트롬보플라스틴 또는 인지질이 프로브를 오염시키면, 그들은 제거하기가 극히 어려워서 다음의 분석웰을오염시킬 가능성이 높기 때문이다. 프로브로부터 이러한 극히 점착성의 물질을 제거하는 것은 실시할 방법 및 계기에 모두 필요하다.
분석기는 상기 특정 웰 안에서 특정 분석이 실시되도록 프로그램되었다. 품질관리 프로그램은 시험 과정을 통틀어서 지정된 시간에 웰을 추적하여 분석 확인, 정확한 부피 전달, 정확한 adf 해석 및 중요 시기에 적합한 온도 조절을 확실히 한다.
용혈, 빌리루빈, 울혈증 및 피브린 혈괴의 존재와 같은 분석전 변수는 분석의 실행도와 함께 결정한다. 이것은 기준 파장과 대상 물질을 검출할 수 있는 파장을 검사하는 2색 기술을 사용하여 이루어진다. 그후 특징적인 연산방식을 적용하여 각 물질을 정량분석 한다. 예를 들면, 용혈은 535 nm 및 515 nm에서 투과율을 모니터하고 용혈지수를 컴퓨터로 계산함으로써 검출한다. 응혈지수는 다음과 같이 정의된다:
헤모글로빈 분자의 헴(hem) 단위는 535 nm 밴드 경로에서 흡착을 일으킨다(제1도 참조).
빌리루빈은 동일한 방법을 수행하지만 대상의 파장으로 450 nm 및 710 nm를 사용하며, 지혈증은 710 nm에서 정규 투과율을 모니터하여 측정한다.
III. 시료 제조
다음 단계는 시험용 시료의 자동 제조이다. 이 단계는 분석기가 임의의 시약에 접근하고 그것을 쿠베트 웰에 침착하는 능력; 각 시약을 상기한 세척 용액으로 처리한 후, 시약에 접근한 프로브를 세척하여 시약들 사이 또는 시약과 시료 사이의 교차오염 문제를 방지하는 능력; 모든 응고 분석에 보편적인 프로필 시험 방법; 시료를 자동으로 희석하는 수단; 및 그것의 쿠베트 및 시약 및 시료의 레벨을 튜브내에서 모니터하는 수단을 포함한다.
프로브의 임의적 접근성 이동을 이용하여, 주어진 시료 수집관의 바코드로부터 명령되거나 계획된 특정 분석용 시험 프로토콜 (adf 매개변수에 의해 한정)에 따라 시약 및 시료를 흡입하고 분배한다. 상기 이동, 및 분석 계기에 관한 설명은 동시 계류중인 모출원인 미국 특허출원 제07/833,950호에 보다 상세히 개시되어 있다. 정확한 시약/혈장 부피 전달은 미국 특허 제5,068,181호에 개시된 한가지 유형인 신규한 염료 추적 시스템을 사용하여 모니터한다. adf의 존재에 의해 제공되는 다양성은 완전 자동화된 분석기를 각 특정 분석에 대하여 최적화 시켜 근본적으로 상이한 분석 포맷에 필요한 가요성을 제공한다.
3가지 분석(표 1-3), 즉 인자 VII 기준 곡선, PT 및 플라스미노겐 기준 곡선의 다이아그램이 하기에 제시되었다. 첫번째 컬럼의 표시 A1, A2, A3 및 A4는 분석기의 자동화된 아암(arm)을 나타내며, 두번째 컬럼의 표시는 펌핑 속도, 희석 및 흡입과 같은 다양한 작동을 나타낸다. 콜론 다음의 숫자는 편집 가능한 매개변수로서 부피량 또는 희석 횟수 또는 속도와 같은 각각의 다양한 작동을 취급한다. 다수의 000은 시간 중 특정 시점에서 특정 아암에 의해 실시되는 기능이 없음을 의미 한다. A4 다음의 표시는 분석기의 광학적 배열에 관한 것이다.
표 1 - FVIII 기준 곡선에 대한 adf 매개변수
표 2 - PT에 대한 adf 매개변수
표 3 - 플라스미노겐에 대한 adf 매개변수
보편적인 시험 프로필은 본 발명의 매우 중요한 부분이다. 모든 공지된 자동 및 반자동 응고 분석기는 각 시험이 특징적인 프로필을 필요로 한다는 근거하에 실행된다. 예를 들면, 단지 프로트롬빈(PT) 또는 단지 APTT 분석만은 임의로 주어진 시간에 일회분으로서 수행되어야 하며, 따라서, 그러한 기계는 각 시료에 대해 동일한 방식으로 수행되도록 프로그램한다. 상기 기계는 각 시험의 온도 대 시간 매개변수가 상이하기 때문에 하나의 시료상에서 프로트롬빈 시간 시험 및 다음 시료에서 APTT를 실시할 수 없다. 몇몇 분석기는 다회의 회분식 분석을 동시에 실시할수 있지만, 동일한 프로필을 사용하지는 않는다. 그렇게 하는 한가지 방법은 각 회분식 방식에 특징적인 경로를 가지게 하는 것이다. 보편적인 혈전증 및 울혈 온도프로필(온도 대 시간)은 모든 응고 분석이 분석기상에서 동일한 시간 순서를 사용하여 동일한 선형 수송 시스템을 통해 작동하게 하여 필요할 프로필을 산출하는 방법인 데, 이때 변수는 adf에 의해 설정되는 매개변수의 함수인 프로브 전달 온도 및 부피이다.
보편적인 프로필은 각 분석에 대해 상이한 열적 요건들 사이에 균형을 나타낸다. 이것은 응고 분석이 연속적인 완전 자동화된 포맷으로 실시될 수 있도록 한다.
바람직한 보편적 혈전증 및 울혈 프로필의 9가지 중요 요건은 다음과 같다:
1. 쿠베트내로 분배되는 시료의 온도는 약 4℃ 내지 약 25℃가 바람직하다.
2. 시료는 가열 공정이 시작될 때까지 약 4℃ 내지 약 25℃의 온도로 유지 되어야 한다.
3. 시료의 온도를 사전-램프 온도 범위에서 사후-램프 온도 범위로 가온하는데 필요한 시간은 80 ± 10 초이다.
4. 램프의 말기에 시료의 온도는 33℃ ± 1℃이어야 한다.
5. 시험이 APTT이면, 활성화 시약은 램프의 말기에(아암 3) 즉시 첨가된다.
6. R1에서 전달되는 시약의 온도는 40℃ ± 1℃이며, 이것은 반응 온도를 37℃로 올린다.
7. 시험이 PT이면, 시료는 80 초의 램프부(아암 4) 이후에 120 ± 10 초내에37℃ ± 1℃에 도달해야 한다.
8. R2에서 전달되는 시약의 온도는 37℃ ± 1℃이다.
9. 혼합물의 온도는 R2 이후 360 초 이상 동안 37℃ ± 1℃로 유지되어야 한다.
상기 온도 및 시간 관리는 액체를 흡입하고 분배하는 가열된 프로브의 상호작용으로 인해 발생하는 데, 이에 대해서는 Keiter의 미국 특허 제5,178,019 호에 보다 상세히 개시되어 있으며 시료 취급 시스템, 가열 및 냉각 트랙의 부분에 대해서는 미국 특허출원 제07/833,950호에 개시되어 있다.
adf에 있어서의 가요성은 온도 프로필에 작은 변화를 일으켜 각 분석을 전체적으로 최적화시킨다. P7 및 APTT 분석에 대한 최적화의 범위 및 프로필의 다이아그램을 첨부한다(제2도 참조).
자동 응고 분석기의 시료 제조부의 또다른 양태는 시료를 자동으로 희석하는 수단이다. 분석기는 실시간 포멧으로 대량 세트에 대하여 광범위한 연속 및 비연속희석을 실행한다. 각각의 복합 방법(희석을 요하는 방법)에 대한 adf는 연속 및 비연속 희석, 사용하고자 하는 완충제, 농축된 완충제를 희석하는 방법 및 희석을 실시할 아암(아암 1 또는 2)을 한정한다. 연속적인 희석은 유체 운동, 프로브고안 및 로보트 고안의 함수이다. 또한, 내장 품질관리 및 품질 보증 프로그램이 장착된 분석기는 희석의 정확성을 보장한다. 제3도는 연속적으로 희석된 염료 시료의 상대적인 흡수율을 도시한다. 최소 평방 회귀 라인 역시 도시되어 있으며, 그 적합도는 r2으로 측정된다.
최종적으로, 분석기는 그 용기내 시약의 레벨 및 그 시료 튜브 또는 지지 장치내 시료의 레벨을 모니터하는 수단을 제공한다. 이것은 완전 자동화된 분석기의 또다른 필수 기능이며 적합한 양의 시약이 없이도 분석이 실시될 수 있기 때문에 본 발명의 분석기에서, 시약실은 온도 약 7℃에서 다수의 시약 용기를 지지하며, 일부 시약은 자동으로 혼합되어 균질의 현탁액을 유지한다. 필요에 따라, 시약은 분배하기 전에 프로브내에서 가열한다. 유체 레벨 감지 기능을 사용하여 그 용기내 시약레벨에 상대적인 시약 프로브의 높이를 조절한다.
IV. 광학적 검사
일단 시약을 시험 시료에 첨가한다면, 반응이 일어나는 경우 분광계 수단을 통해 판독된다. 분석기의 광학적 검사부는 다중 파장 분석 수단; 시료 대 시료 변이성과 관련한 광 레벨의 동요를 연속적으로 정규화하는 수단; 및 광범위한 파장을 사용하여 그 시험에 적합한 파장에서 다양한 시험 반응의 결과를 판독하는 수단으로 구성된다.
상기한 바와 같이, 이들 기능의 바람직한 방식은 미국 특허 제5,002,392호 및 미국 특허출원 제07/869,579호에 잘 개시되어 있다.
품질관리 프로그램은 adf에서 한정된 각 시료의 신호 대 노이즈 비를 모니터함으로써 적합한 파장 선택을 보증한다. 신호 대 노이즈 역치는 다른 파장을 사용하는 경우를 초과한다. 모든 파장이 허용되지 않으면, 착오 신호가 사용자에게 제공된다.
품질보증 프로그램은 진정한 파장을 평가하게 위하여 공지된 흡광 특성을 갖는 한장의 분광 유리를 혼입시킨다. 피크는 분석기로 측정하고 공지의 값과 비교한다. 또한, 액체 결정 응괴 촉진물질을 광학 모듈내로 출입시켜 적절히 촉진될 때 응괴와 유사한 신호를 생성하였다. 출력을 검사하여 분석 연산 방식의 완전성 뿐만 아니라 광학 단위의 완전성을 보증한다.
V. 신호 처리
분석기의 신호 처리부는 분석의 결과를 보고하는 부분이다. 분석기는 역학적 종말점을 측정하는 능력; 최종 시험 결과의 다중규칙 분석을 행하는 능력; 응괴 형성 이외의 종말점을 측정하는 복합 처리 능을 가지며, 각 시험 결과를 비교할 수 있는 온라인 데이타베이스를 제공한다.
종말점 알고리즘 라이브러리는 상이한 유형의 분석을 용이하게 수행하는데 필요하다. 종말점 분석의 주요 범주는 다중분석 혼합물의 생물학적 특성(즉, 응괴형성)을 기준으로 선속도, 연산속도, 상대적인 크기 및 역학적 종말점이다.
예를 들면, P7 또는 APTT 응고 시간을 측정하는 표준 방법은 시료를 취하고, 적합한 시약을 첨가하고, 응괴가 형성될 때 시각적으로 또는 분광학적으로 측정하는 것이다. 응괴 형성에 대해 시료를 시각적으로 검사할 때 시료는 응괴가 형성된 후 혼탁도가 보다 증가할 것이다. 반자동 분석기는 시각적 방법에 다소 유효한 광감소의 임의 레벨에 종말점을 설정한다. 그러나, 이 방법은 기계적, 광학적, 전기적 및 생물학적 인공물의 존재로 인해 착오가 발생하기 쉽다. 또한, 계기가 "노화"됨에 따라 광투과의 감소는 종말점 시기를 이동시키는 결과를 가져올 수 있다.
시험편 혼합물이 혼탁해질 때 시각적 응괴 형성이 나타난다. 이것은 피브리노겐이 피브린으로 초기 전환되는 것과 생리학적으로 관련될 수 있다(참조 문헌: E.Ludvigh, "Perception of Contour," Bureau of Medicine Surgely, Proj. No. NM001075.01.04, 1953년 8월 17일). 제2 도함수의 피크 시간인 최대 가속도는 초기 피브리노겐, 피브린 전환의 지표이며, 시각적 방법과 직접적으로 상관관계가 있다(제5도 참조). 시간은 임의의 역치와 무관한 자료 스트림상에 컴퓨터에 의해 계산되기 때문에, 계기 및 생물학과 관련한 통상의 인공물은 보다 정확하고 정밀한 결과를 산출하면서 무시된다. 특징적인 매개변수에 대한 신호 스트림의 특성을 분석하는 동일한 방법은 색소 형성 분석, 면역학적 분석 및 정량적 피브리노겐 분석에 대한 속도 및 크기를 계산하는데 응용된다.
응고 시간 및 반응 속도와 같은 역학적 종말점 결과를 얻기 위한 복합 분석의 경우, 추가의 처리가 필요하다. 이들 분석에서, 시료의 목적하는 보고치는 공지의 분석물 양을 보고된 종말점 값과 관련시킨 일부 기준 곡선의 함수이다. 통상적으로, 일련의 종말점계 시험은 기준 물질의 희석으로부터 일련의 농도에서 실시된다. 그후 회복된 값 및 보고된 값의 한쌍의 자료 세트를 사용하여 기준 곡선을 구성한다.
기준 곡선은 시료 자료를 사용하여 만들어진 모델인 일종의 함수이다(참조예: "Computer Evaluation of Reference Curves for the Estimation of Extrinsic Coagulation Factors," Frank 등, Comput Biol Med, 1978년 1월). 전통적으로, 이들 함수는 다음 식과 유사한 형태로 가정되어 왔다:
f(회복된 값) = alg(보고된 값) + ao
상기 식에서, f( ), g( )는 통상 log10( )이다. 이 함수는 손으로 그래프로 나타내기가 특히 용이하며, 계수는 하기 식을 사용하여 간단한 선형 회귀에 의해 숫자로 회복할 수 있다.
이런 유형의 함수는 특히 손으로 그래프에 의해 계산할 경우에 겉으로 보기에는 정확해 보이지만, 진정한 생물학적 과정을 나타내는 것은 아니며, log-log 기준 곡선에서 직선으로부터 이탈하는 점들은 무작위 착오에 의해 이탈하는 것으로 생각되고 무시되기 때문에, 착오를 일으킨다.
상기 간단한 함수는 공지된 식을 근거로 한 간단한 화학적 측정보다 더 복잡한, 정확한 모델 응고 분석에 필요한 자유도를 제한한다. 관심있는 분석물외에도 원인-효과 관계를 복잡하게 하는 작용제들이 존재한다.
본 발명에 이용되는 방법은 회복된 값을 가진 목적하는 보고된 결과와 관련되는 기준 함수의 모델을 고안하는데 있어 보다 많은 가요성을 제공한다. 이들 함수는 미지의 외래 작용제를 수용하며 보다 정확하고 정밀한 결과를 가져오는 각 분석에 대한 기준 곡선의 모양을 보다 정확히 제공하며; 또한 자료중 작은 착오의 존재하에 강력한 결과를 제공하며; 점들을 무시하지 않고 모든 시료 자료의 정확한대표값을 제공하며; 직선으로부터의 이탈로 인해 일단 무시 되었던 것을 포함하여, 모든 희석률의 적용으로 인한 기준 회복율의 증가된 범위를 제공한다.
실험 자료로부터 모델을 만드는 데 일반적으로 사용되는 3가지 방법은 다음과 같다: (1) 가우스 조단(Gauss Jordan), (2) 선형 시스템의 단일값 분해(SVD: Singular Value Decomposition) 및 (3) 비선형 시스템의 레벤버그- 마르쿠아르트(Levenberg-Marquardt) 방법. 가우스-조단은 일반적으로 보다 간단하지만 선형 시스템을 풀이하는 보다 정확성이 낮은 방법으로 간주된다. 단일값 방법은 작업수를 고려하면 보다 비용이 비싸지만, 가우스-조단이 작용할 수 없는 경우에 보다 정확하다는 장점을 가지며, 단일성의 존재하에 강력하다. 두 해답이 서로 매우 유사할 때(이것은 흔하다). 상기 단일성에 도달한다. 착오는 두개의 매우 큰 숫자가 서로 상쇄될 때, 매우 작은 추측(pivot)일때, 가우스- 조단에 가까워진다(단일성에 가까워진다). SVD 및 레벤버그-마르쿠아르트 방법의 정확성은 유사하다.
선형(그 계수에 있어서) 자료 모델의 일반형은 다음과 같다.
매개변수 ak의 최선의 세트를 결정하는 데 통상 사용되는 메리트(inerit) 함수는 다음과 같다:
이 함수의 최소치는 x2의 유도식에서 모든 M에 대해 매개변수 ak=0인 경우이고, 통상의 방정식 또는 선형 시스템으로 알려진 것을 유도한다:
각 분석에 대한 최적의 기준 함수를 결정하는 데 가요성을 제공하기 위하여, 복잡한 자료 분석 모듈에 이용 가능한 몇가지 요소가 만들어졌다:
· 다양한 자료 변형, 즉 log10, l/,등;
· x 및 y 변수의 전환;
· 임의 차수의 다항식: 및
· 중복을 포함한 도분식 형.
상기 함수들의 일반형은 다음과 같다:
상기 식에서,
"도분식(piecewise)"형은 다음과 같다:
상기 식에서 각각의 아함수(subfunction)는 시료 자료의 임의의 조합을 근거로 한 상이한 유형일 수 있다. 상기 선택 사항으로부터 선택하는 능력을 가지므로써 최적의 기준 함수가 각각의 복합 분석에 선택되었다. 이들 최적화된 기준 함수는 분석의 정확성 및 정밀성을 향상시킨다. 각각의 방법은 알려진 보고된 값을 가진 시료가 정확히 보고되었는지, 희석된 시료가 기대 수준의 보고된 값을 산출하였는 지, 및 시료 자료의 적합도가 우수했는지(R2)를 측정 하기 위해 시험하였다.
VI. 품질보증
품질관리 패키지의 중요 부분은 시험 자료에 적용된 통계적 품질관리 규칙을 사용하는 것이다. 이것은 웨스트가드(Westgard) 다중규칙 시스템으로 알려졌으나, 그것은 응고 분석에 적용하였던 본래 임상 화학 품질관리 프로그램에 이용되는 시험과 매우 유사하였다(참조문헌: Westgard, J., Wiebe, D., "Cholesterol Operational Process Specifications for Assuring the Quality Required by CLIA Proficiency Testing," Cinical Chemistry, Vol. 37, No, 11, 1938-1944면, 1991; 및 Westgard, J., Peterson, P., Wiebe, D., "Lsborstory Process Specifications for Assuring Quality in the U.S. National Cholesterol Education Program," Clinical Chemistry, Vol. 37, No. 5. 656-661면, 1991), 이것은 분석기의 두 부분, 즉 시스템 품질관리 프로그램 및 온라인 시험 품질 관리에 사용할 수 있다.
시스템 품질관리는 관리 작동 빈도에 대해 지정된 할당 시간에 도닥할 때 새로운 관리 작동 방식을 이행하지 않는다. 시스템은 관리 작동중 정지하며, 이것은 긴급 시료가 요청되는 경우에는 단지 무시할 수 있다. 일단 대조용을 분석하면, 선택된 통계적 품질관리 규칙을 활성화하여 대조용의 결과를 해석한다. 자료가 규칙을 통과하면, 품질관리 결과는 하드 카피상에 인쇄되며, 동시에 내장 컴퓨터간에 저장된다. 자료가 규칙중 어느 것을 위반하면, 그것은 하드 카피 및 분석기의 모니터를 통해 신호된다. 사용자는 관리를 반복하거나, 신호의 원인을 고장수리하거나 또는 신호된 관리값을 받아들이도록 선택한다.
통계적 규칙 자료 구조의 바람직한 변형예는 하기 표 4에 나타낸다.
표4. 통계적 규칙 자료 구조
통계적 품질관리 규칙의 목적은 미가공 자료(몇가지 상이한 대조용 또는 레벨로 부터의 자료를 포함할 수 있음)의 배열을 얻고, 시험 세트를 거기에 적용시키는 것이다. 시험 세트는 적절히 선택되면 매우 낮은 허위 거부율을 가질 수 있으며, 불량한 결과를 거부할 매우 높은 가능성과 연결된 시험을 자료에 적용하기 전에, 레벨 자료를 사용하여 시험을 z-값(정규화된)으로 전환하여, 상이한 대조용이 함께 분석되도록 한다. 통계적 규칙의 시험에는 여러 가지가 있을 수 있으며, 한 쌍의 결과는 각각의 개별 시험으로 복귀한다; 하나의 결과는 임상적으로 중요한 범위에 기초하며, 다른 하나의 결과는 통계적으로 중요한 범위에 기초한다. 규칙들이모든 자료를 검사할 수 있다고 생각되기 때문에, 임의의 수의 미가공 자료 포인트들을 사용할 수 있다. GROUP 윈도우 신호(window_flag)가 선택되면, 자료는 n/N그룹으로 나눠질 수 있다. SLIDING 윈도우 신호가 선택되면, 자료는 (n-N) 그룹으로 배열되며, 각각의 그룹은 이전의 그룹을 지난 한 포인트에서 출발한다. 한가지 시험 결과는 모든 그룹으로 복귀하며- 하나의 그룹이 실패하면, FAILED가 복귀된 결과이며; 모든 그룹이 통과하면, PASSED가 복귀된 결과이다. N으로 나누어질 수 없는 n 및 GROUP의 경우에 마지막 남은 포인트들은 무시된다. 모든 자료 선별은 다중규칙을 벗어나서 행해진다. "유실된 포인트"가 있거나 또는 "역사적인 자료"가 필요하면, 그것은 데이타베이스 질문 또는 그에 상당하는 것에서 함수가 호출되기 전에 취해진다. 공통분모 없이 N을 가진 예기치 않은 규칙 세트의 경우에 통계적 규칙의 그룹을 사용할 수 있다. 이것은 그 일원의 누적된 결과를 복귀시키는 다중일원 통계규칙으로 대상을 구성함으로써 이루어질 수 있다.
시료 취급 시스템의 작동은 하기에 본 발명의 구체적인 실시예에서 기술하며, 본 발명이 이들 구체적 실시예에 제한되지는 않음을 이해하여야 한다.
실시예 I. 분석기의 기계적 작동
바람직한 분석기의 작동의 실례는 다음과 같다. 본 발명에 따른 시료 취급시스템의 작동은 인도 나사에 의해 각 부분에서 부분으로 쿠베트가 진행되는 선형 트랙에 집중된다. 시스템의 기본적인 시간 설정 및 순서는 연속 반응웰 사이의 거리와 동일한 거리로 쿠베트가 선형 트랙을 따라 진행한다는 것에 근거한다.
초기에, 작동자는 쿠베트의 카세트를 카세트 프레임내로 위치시키므로써 쿠베트를 계기내로 적재한다. 각각의 카세트는 예를 들면, 120 개의 쿠베트를 지탱한다. 쿠베트는 카세트로부터 적재 램프상으로 자동으로 이동하여 카세트가 시스템에 첨가되는 동안 쿠베트가 방해받지 않고 유동하도록 한다. 쿠베트는 그들이 인도 나사와 맞물려 있는 아암에 의해 램프로부터 예정된 선형 트랙상에 적재된다. 각각의 쿠배트는 4¼인치의 반응웰을 가지는 것이 바람직하다. 인도 나사는 20 초마다 활성화되어 0.2 초에 0.25 인치씩 증가하며 쿠베트를 이동시킨다. 계기 관리자는 인도 나사와 관련된 시간 설정에 의해 각각의 쿠베트를 모니터한다. 인도 나사는 쿠베트를 첫번째 부분, 즉 시료 삽입부로 진행시키는 데, 여기서 시료는 시료 프로브와 정렬된 반응웰에 전달된다. 시료를 전달한 후, 프로브를 자동으로 세척한다. 2분 40초후, 쿠베트의 반응웰은 수행되는 시험에 따라 희석제 또는 시약이 첨가되는 제 1 시약 전달 프로브에 도달한다. 프로브는 각각의 전달후 그 특정 시약을 제거하는데 정확한 세척제로 자동으로 세척된다. 제2 시약 프로브는 활성화물질이 첨가될 수 있는 제1 시약 프로브후 2분 40초에 적재된다. 3분 40초후 쿠베트의 적재된 반응웰은 시약이 첨가되고 반응의 모니터링이 시작되는 제3 시약 프로브에 도달한다. 반응은 광학적 모니터링 시스템에 의해 전기 광학적으로 모니터되는데, 상기 시스템은 응괴가 형성됨에 따라 또는 색측정 반응이 진행됨에 따라 반응 부피의 광학적 투과율의 변화를 측정한다. 쿠베트가 트랙을 따라 이동함에 따라, 광학적 모니터링은 20개의 연속 부분 동안, 즉 300초 동안 계속된다. 광학적 모니터링부를 따라 쿠베트는 트랙을 떠나며, 폐기 용기로 보내진다.
환자의 혈장 시료는 혈장을 얻기 위하여 사전에 원심탈수되고 실행할 시험프로토콜 및 환자 확인을 위해 바코드 처리한 환자의 시료를 얻는 데 사용되는 본래의 진공 혈액 수집관내 냉장 창고에 보관한다. 진공 시료 수집관은 셔틀 홀더에 위치시키고 셔틀 구동 메카니즘에 의해 바코드 판독기로 진행한다. 진공 시료 수집관은 각 시료 수집관상의 바코드가 계기로 하여금 환자와 주어진 시료를 자동으로 상호 관련시키기 때문에 임의의 순서로 배열될 수 있다. 바코드 판독기가 판독하는 바코드는 또한 계기 관리자가 시료 프로브에 의해 흡입될 시료의 양, 시료로 채워질 반응웰의 수, 및 다중 시약 프로브에 의해 각각의 반응웰내로 주입될 시약/완충제/첨가제/활성화물질의 양 및 유형을 결정하도록 프로그램한다. 프로그램부에 이어 시료 수집관은 관통관이 진공 시료관의 격막을 관통하도록 하는 관통부로 진행하여 시료 프로브가 시료의 프로그램된 양을 흡입하도록 시료 수집관내로 강하하도록 한다, 다음에 시료 프로브는 진공 시료 수집관으로부터 제거되고 시료 삽입부에 위치한 반응웰 위로 수평으로 이동되며 시료의 프로그램된 양이 반응웰내로 배출되는 반응웰내로 강하된다. 진공 시료 수집관은 시료 흡입이 완료된 후 언제라도 냉장 하우징으로부터 제거될 수 있으나; 시료는 낮아진 온도로 유지되기 때문에, 그 셔틀로부터 즉시 제거할 필요 없이 추가의 시험을 위해 보유될 수 있다. 시약실은 다양한 대조 시료, 희석제, 활성화물질 및 시약을 보관한다. 상기 시스템의 한가지 실시예에서 상기 물질의 22개에 이르는 용기가 시약실에 보관된다. 모든 용기는 온도 약 9 내지 15℃로 유지되며, 시약은 필요에 따라 그들이 분배되는 시약 프로브에서 가열된다.
모든 경우의 펌핑은 프로브의 각각의 펌프와 작동적으로 연결된 양의(positive) 치환 시린지 펌프로 실시한다. 연동형 펌프의 경우와 같은 펌프 관류의 조작이 불필요 하다. 시약은 시료 및 반응웰의 기타 내용물과의 혼합을 촉진하는 방식으로 반응웰내로 분배된다. 시약 온도 및 부피는 계기 관리자에 의해 조절된다.
바람직하게는, 유체 레벨 감지 기능을 이용하여 그 용기내 시약의 레벨 및 반응웰의 내용물에 대한 시약 프로브의 높이를 조절한다. 이것은 프로브의 외부를 시약의 최소량과 접촉시킨다. 이것은 또한 이월 가능성을 감소시킨다. 부가적으로, 레벨 감지 기능을 이용하여 이월을 최소화하며 혼합을 최대화하기 위하여 분배하면서 유체 레벨 이상으로 프로브의 높이를 조절한다.
상기의 기계적 및 프로그램된 기능 전부가 일어나고 있는 것과 동시에, 다양한 품질보증/품질관리 검사는 자동으로 실행된다. 또한, 자료 계산은 자동으로 실행되어 분석되는 매개변수의 최종 결과를 산출하고 전달한다. 이것에 대해서는 하기 실시예에서 제시한다.
실시예 II. 자동화된 분석기상의 인자 VIII에 대한 실례
인자 VIII 분석을 수행하여 내재 경로의 보조인자 VIII(FVIII)의 상대량을 측정하였다. FVIII 농도는 응괴 형성에 중요하고 그것의 결핍은 혈우병 상태의 증상을 나타낸다. 환자 시험편에서 FVIII 농도를 정확히 정량 분석할 수 있는 것이 중요하다. 본 발명은 복합 FVIII 분석을 적절히 실시하는 모든 양태에 적용된다.
FVIII 분석은 다음 3가지 유형의 시료 평가로 구성된다:
1. 시약 시스템을 정규화하는 기준 물질.
2. 기준 곡선의 질을 보증하는 대조용 물질.
3. 환자의 진단 및 치료를 보조하는 환자 시료.
시험편 취급 및 희석 (아암 1)
인자 VIII 분석은 연속적으로 1:5 내지 1:1280으로 시료(기준용, 대조용 또는 환자의 시료)을 희석할 필요가 있다. 각 유형의 물질은 시료링 시간에 처방될 수 있는 상이한 세트의 희석을 필요로 한다. 시료는 아암 1 저장소에 함유된 이미다졸 완충제로 희석시켰다. 인자 VIII 기준 곡선은 통상 다음과 같이 제조하였다:
1. 이미다졸 90 ㎕를 아암 1의 저장소로부터 시린지내로 적재하였다.
2. 아암을 적합한 시료 저장소로 옮기고 혈장 10 ㎕를 흡입시켰다.
3. 총 100 ㎕를 쿠베트로 전달하였다.
4. 그 후 프로브에 아암 1의 저장소로부터 이미다졸 50 ㎕를 적재하였다.
5. 100 ㎕중 50 ㎕를 쿠베트로부터 흡입시켰다.
6. 트랙을 전방으로 증가시키고, 이미다졸 50 ㎕와 함께 이전 웰로부터 흡입된 50 ㎕를 새로운 웰내로 전달시켰다.
7. 필요한 각각의 부가 연속 희석에 대해 단계 4 내지 7을 반복하였다.
최종 결과는 1:10의 출발 희석률로부터 7회의 연속 희석률에 의한 FVIII 기준 곡선이었다. 환자 및 대조용 시료는 동일한 방식으로 희석하였다. 환자의 시료상에서 1:20에서 시작하여 3회의 연속 희석을 실시하고, 대조용 물질에 대해서는 1:20에서 시작하여 2회의 희석을 실시하였다. 시스템은 환자마다 연속 희석의 횟수및 초기의 희석률의 변형을 가능하게 한다.
품질 검사: 희석을 적절히 실시하는 능력은 시료 제조에 관한 상세한 설명에서 기술한 염료 증명 방법을 사용하여 증명하였다( 제3도). 1차 저장소내 혈장 부피가 불충분하면, 레벨 감지 착오가 발생한다. 이미다졸 저장소의 불충분한 부피가 검출되면, 착오 메시지가 제공된다.
시약 첨가 및 항온처리
혈장 및 완충제의 적합한 부피를 시험웰에 첨가한 후, 적합한 시약을 적합한시기에 첨가하여 광학적 검사용 웰을 제조하여야 한다.
인자 결핍 혈장의 첨가(아암 2):
인자 FVIII 분석은 아암 1 이후 2분 40초후 인자 결핍 물질 50 ㎕의 첨가를 필요로 하였다. 웰은 주위 온도에서 여전히 유지되었다.
활성화물질의 첨가(아암 3):
FVIII 분석은 APTT계 분석(내재 경로의 시험)이며, 인자 결핍 물질의 첨가 약 2분 40초후 아암 3에서 활성화물질의 첨가를 필요로 하였다. 2분 40초 동안 시험웰은 주위 온도에서 약 33℃로 가온되고, 활성화물질 50 ㎕를 39℃에서 첨가하여 시험웰의 온도를 37℃로 올렸다. 활성화물질을 8℃에서 시약 트레이상에 보관하고, 자동으로 혼합하여 균질의 현탁액을 유지하였다.
염화칼슘의 첨가(아암 4):
그 후 시료를 37℃에서 3분 40초 동안 항온처리하였다. 항온처리/활성화 시간은 내재 경로의 매개변수를 측정하는 응괴계 시험에 중요하다. 활성화의 말기에, 반응을 시작하면서 0.25 M 염화칼슘 50㎕를 37℃에서 첨가하였다.
품질 검사: 전달된 시약의 정확한 부피는 염료 추적 시스템에 의해 보증 되였다. 시약의 품질은 앞서 정의한 다중규칙 분석 품질관리 프로그램을 사용하여 보증되었다. 열적 프로필은 시험웰이 온도 감지기 위로 지나감에 따라 온도 감지기를 질문함으로써 모니터하였다. 온도가 범위를 벗어나는 것으로 결정되면, 착오 메시지가 사용자에게 보고된다.
광학적 검사
시험웰은 300 초에 이르기까지 광학적으로 검사하였다. 이 검사 과정중 시험웰은 매 20 초 동안 15개의 상이한 광학적 윈도우에 노출시켰다. 모든 다른 윈도우를 첫번째 윈도우로 정규화하는 첫번째 광학적 윈도우에서 정규화 과정이 필요하였다. 부가적으로, 정규화 과정은 또한 각 혈장의 특징적인 혼탁도로 인한 다양성과 관련한 광 레벨의 차이를 제거한다. 분석 특이적 파장의 특징적 세트에 대해 자료를 수집하고 자료 파일에 저장하였다. 자료 파일은 또한 분석전 변수의 양 및 부피 입증용 염료 농도를 측정하는 데 필요한 자료 세트를 포함하였다.
품질 검사: 파장 입증, 광학적 완전도( 액체 결정 응괴 시뮬레이터) 및 적합한 정규화의 표시로서의 허용가능한 신호 대 노이즈비에 대한 품질 검사가 있다.
자료 분석
종말점 측정 및 눈금 고정:
시험웰 자료 파일의 모든 종말점은 상기한 제2 도함수의 피크를 사용하여 컴퓨터로 계산하였다. 독특한 눈금 교정 방법을 사용하여 종말점을 표준화하였다. 시약의 할당량에 따른 변형성 및 계기에 따른 변형성과 관련된 시스템 편차는 표지된혈장 눈금 교정기를 사용하여 시스템의 눈금을 교정함으로써 최소화하였다. 보다 최근의 응고 시스템의 경우, 응고 시간의 측정에 있어 시스템 착오는 시약 할당량에 따른 민감도의 변화 뿐만 아니라 계기의 열적 및 유체적 변형에서 기인한다. 그러므로, 기준 및 치료 간격은 각각의 계기 및 시약 할당량에 특이적이며, 통상적으로 재결정된다. 분석기의 눈금 교정 절차는 표준화 방법에 사용하거나 직접 보고에 적합한 균일한 APTT 응고 시간을 제공하면서, 계기의 기계적 변수 및 시약의 할당량에 따른 민감도를 정규화하였다. 분석기의 APTT 분석(FVIII를 포함)은 응고 시간을 할당한 베리칼 칼리브레이션 플라즈마TM(오르가논 테크니카)의 반복 분석에 의해 눈금 교정하였다, 관찰된 값은 할당된 값에 대한 회귀값이며, 산출된 회귀 계수를 사용하여 계기/시약 시스템을 정규화 하였다.
기준 곡선 형성
기준 물질의 기지의 농도 및 희석률을 얻고 그것을 각 시험웰에 대해 얻어진 종말점을 사용하여 회귀시킴으로써 기준 곡선을 작성하였다. 사용된 회귀 유형 및 분석 수단은 기준 곡선의 질 및 궁극적으로는 환자 결과의 질을 규정한다. 인자 VIII 기준 곡선, los-log 변형, 1차 다항식에의 적합성을 만드는 전통적인 방법은 진정한 생물학적 과정을 나타내는 것은 아니다. 상기 곡선은 본 발명에 사용된 기술에 의해 보다 잘 나타난다. 50 내지 100 %의 범위와 1 내지 10 %의 범위에서 향상이 가장 두드러졌으며, 두 범위는 임상적으로 중요하다. 기준 곡선은 독립 변수(x)로서의 7회 희석에 대한 활성 %, 및 종속 변수(y)로서의 응고 시간을 플로팅하여 작성하였다. 함수는 도분식이며, 불연속이며, 자료의 중첩 세트에 적합한 두개의 선행 세부 곡선으로 구성된다. 제1 세부 곡선은 처음 4회의 희석을 사용하고 비변형 자료에 대해 2차 다항식을 만족시킨다. 제2 세부 곡선은 처음 희석후의 모든 희석에 대해 2차 다항식을 log10(응고 시간) 및 log10(활성%)에 맞춘다. 활성%를 회복하는 데 어느 세부 곡선을 사용하는 지를 결정하는 "분리값(cutoff)"은 곡선으로부터 회복된 네번째 희석률에 상응하는 응고 시간을 기준으로 설정된다. 상기 곡선은 예상치의 모양을 정확히 나타내며, 자료내 소량의 변형 존재하에 확고하게 잔존한다. 제4도는 전통적인 인자 VIII 기준 곡선과 자동 분석의 인자 VIII 분석 기준 곡선을 비교 도시하고 있다.
환자 시료는 저장된 또는 새로이 형성된 기준 곡선과 관련하여 평가하고, 보고된 값은 희석에 대해 자동으로 정정되었다.
품질관리 검사: 사용된 기준 곡선 구조 및 눈금 교정 방법에 대한 적합도의 측정은 앞서 정의한 바와 같다. 대조값을 모니터하고, 품질관리 다중규칙 분석 절차에 적응시킨다. 대조용 또는 기준 곡선과 비교할 때 시료 희석률의 기울기를 측정하여 베데스다(Bethesda) 억제제와 같은 인자 VIII 억제제의 존재를 평가하였다.
상기에 상세히 설명한 본 발명은 다양한 수정, 변형 및 개조예를 가질 수 있으며, 그들이 첨부하는 특허 청구의 범위의 의미 및 그 균등 범위내에 포함됨을 이해해야 할 것이다.
Claims (34)
- 혈장, 혈청 또는 전혈의 다중 시료 각각에 관한 울혈(hemostasis) 및 혈전증(thrombosis) 매개변수에 대한 정성적 및 정량적 응고 분석, 세소 형성 분석 및 면역학적 분석을 실시하는 방법으로서, 이 때 각 시료는 임의적 접근 방식으로 분석에 선택되며, 상기 방법은 하기 단계 a) 내지 f)를 포함하며, 울혈 및 혈전증-관련 분석을 자동으로 실시하고 시료내 울혈 및 혈전증 매개변수에 관한 결과를 측정하고 보고하는 것인, 정성적 및 정량적 응고 분석, 색소 형성 분석 및 면역학적 분석을 실시하는 방법:a) 다중 시료 각각을 확인하고, 시료를 선택하고, 시료상에서 실시할 1종 이상의 울혈 및 혈전증 관련 분석을 계획하기 위한 프로그래밍 입력 수단을 제공하는 단계;b) 시료의 분취량을 지지 장치로부터 쿠베트내 시험웰로 자동으로 이동시키기 위한 시료 취급 수단을 제공하는 단계:c) 시험웰내 시료에서 울혈 또는 혈전증 매개변수를 측정하기 위해 계획된 분석에 필요한 시약을 자동으로 선택하고 지정된 시간 및 온도에서 특정 양으로 첨가함으로써, 모든 울혈 및 혈전증 분석에 대하여 동일한 단일의 보편적인 온도 프로필을 적용하여, 첨가되는 시약의 선택, 순서 및 시간 설정이 임의적 접근 방식인 반응을 수행함으로써, 회분식(batch)분석의 필요성을 배제하는 시료 제조 수단을 제공하는 단계;d) 웰내 반응을 검출하고 그 반응으로부터 자료를 측정하기 위한 검출수단을 제공하는 단계;e) 측정된 자료를 수학적으로 처리하여 웰내 반응으로부터 측정된 자료의 크기 또는 변화를 평가하기 위한 처리 수단을 제공하는 단계; 및f) 처리 수단에 의해 측정된 자료를 처리한 결과를 보고하기 위한 보고수단을 제공하는 단계.
- 제1항에 있어서 각 분석에 대한 시험 프로토콜을 독립적으로 한정하기 위한 수단을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 시험 프로토콜이 기계적 지시 광학적 지시, 자료 분석 및 품질 보증 매개변수를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 이동된 시료를 자동으로 희석하기 위한 수단을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 지정된 시간 및 온도에서 시약의 첨가를 조절하여 보편적인 열적 프로필을 적용하는 방법이 하기 단계를 포함하는 방법:a) 냉각 단위를 독립적으로 조절하고 초기에 시료를 예정된 최대 온도를 가진 저온 범위내에서 유지시키기 위한 수단을 제공하는 단계;b) 검출 수단내 광학적 모니터부에서 시료를 초기 온도 범위보다 높은 예정된 측정 온도 범위내로 유지시키는 가열 단위를 독립적으로 조절하기 위한 수단을 제공하는 단계;c) 시료의 온도를 초기 범위로부터 측정 온도로 전이시키기 위한 수단을 제공하는 단계;d) 주위 온도의 영향을 감소시키기 위한 수단을 제공하는 단계; 및e) 지정된 온도에서 시약을 시험웰로 전달하기 위한 수단을 제공하는 단계.
- 제1항에 있어서, 시료 또는 시약을 웰내로 분배하는 시료 제조 수단을 각각사용한 후, 시료 제조 수단을 세척액으로 세척하는 방법.
- 제6항에 있어서, 세척액이 물, 세척 용액 및 표백 용액으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서,a) 처리 신호의 제2 도함수를 계산하고, 응괴 형성의 최대 가속도의 지표인 그 피크를 측정하거나; 또는b) 처리 신호의 변화의 크기를 계산하거나, 또는c) 매개변수의 변화 속도를 계산하여 매개변수의 제1 도함수를 측정하거나; 또는d) 상기 a) 내지 c)의 계산의 조합에 의해 각 분석에서 얻은 자료를 평가하기 위한 컴퓨터 수단을 추가로 제공하는 방법.
- 제1항에 있어서, 각 분석에 특이적인 공지의 기준 물질을 사용하는 시스템 모델의 수치 구성에 의하여 표준화된 물질에 대한 정규화 및 눈금 교정에 의해 자료가 변형되는 방법.
- 제9항에 있어서, 회복된 값과 보고된 값 사이의 선형 또는 비선형 관계를 가지며, 한 세트의 시료 자료에 맞추어 생성된 함수로부터 전개된 시스템 모델을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 시료 취급, 시료 제조, 반응 검출 및 시료에 대한 보고 수단에 의해 보고된 결과를 모니터하고 평가하는 품질보증 수단을 제공하는 단계를 포함하며, 상기 품질보증은 시료의 완전도, 시약의 완전도, 기계적 적합성 및 광학적 품질에 대한 검사를 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 시료 완전도에 대한 검사가 시료내 분석전 변수를 검출하는 것을 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 시약의 완전도에 대한 검사가 대조용 물질을 평가하고, 현재의 결과와 이전의 시료 결과의 비교 및 통계적 품질관리 규칙을 적용하는 것을 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 시스템 적합성에 대한 검사가 중요한 기계 요소의 전기적, 용량적 및 열적 출력을 측정하는 것을 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 광학적 품질에 대한 검사가 적합한 파장에서 광학적 기준 응괴를 모니터하고, 신호 대 노이즈 비를 모니터하여, 수용가능한 신호의 사용을 보증하는 것을 포함하는 방법.
- 모든 울혈 및 혈전증 분석에 대하여 동일한 단일의 보편적인 온도 프로필을 제공하는 단계를 포함하는, 시험 시료상에서 울혈 및 혈전증 분석을 실시하기에 적합한 열적 환경을 제공하는 방법으로서,상기 보편적인 열적 프로필이 a) 시료를 온도 약 4℃ 내지 약 25℃ 범위에로 분배하고, 시료 온도를 그 범위내에서 유지하는 단계; b) 시 10 초 이내에 33℃±1℃로 가온하는 단계; 및 c) 활성화 시약을 40℃±1℃의 온도에서 즉시 첨가하고 반응 온도를 37℃로 올리는 단계를 포함함으로써 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(Activated Partial Thromboplastin Time) 분석을 실시할 수 있는 보편적인 열적 환경을 제공하는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 보편적인 열적 프로필이 a) 시료를 온도 약 4℃ 내지 약 25℃ 범위에서 시험웰내로 분배하고, 시료 온도를 그 범위내에서 유지하는 단계; b) 시료를 80 ± 10 초 이내에 33℃ ± 1℃로 가온하는 단계; 및 c) 시료의 온도를 단계 b) 이후에 110 초 내지 약 130 초 이내에 37℃ ± 1℃로 증가시키고, 시약을 온도 37℃ ± 1℃에서 전달하고, 혼합 시약 및 시료의 온도를 최소 360 초 동안 온도 37℃ ± 1℃로 유지시키는 단계를 포함함으로써, 프로트롬빈 시간(Prothrombin Time) 분석을 실시할 수 있는 보편적인 열적 환경을 제공하는 것인 방법.
- 혈장, 혈청 또는 전혈의 다중 시료 각각에 관한 울혈 및 혈전증 매개변수에 대한 분석을 자동으로 실시하는 계기로서, 이 때 각 시료는 임의적 접근 방식으로 분석에 선택되며, 상기 계기가 하기 수단 a) 내지 f)를 구비함으로써, 울혈 및 혈전증-관련 분석을 자동으로 실시하고 시료내 울혈 및 혈전증매개변수에 관한 결과를 측정하고 보고하는 것인, 울혈 및 혈전증 매개변수에 대한 분석을 자동으로 실시하는 계기:a) 다중 시료 각각을 확인하고, 시료를 선택하고, 시료상에서 실시할 1종 이상의 울혈 및 혈전증 관련 분석을 계획하기 위한 프로그래밍 입력 수단;b) 시료의 분취량을 지지 장치로부터 쿠베트내 시험웰로 자동으로 이동시키기 위한 시료 취급 수단;c) 시험웰내 시료에서 울혈 또는 혈전증 매개변수를 측정하기 위해 계획된 분석에 필요한 시약을 자동으로 선택하고 지정된 시간 및 온도에서 특정 양으로 첨가함으로써, 모든 울혈 및 혈전증 분석에 대하여 동일한 단일의 보편적인 온도 프로필을 적용하여, 첨가되는 시약의 순서가 선택, 순서 및 시간 설정이 임의적 접근 방식인 반응을 수행함으로써, 회분식 분석의 필요성을 배제하는 시료 제조 수단;d) 웰내 반응을 검출하고 그 반응으로부터 자료를 측정하기 위한 검출수단;e) 측정된 자료를 수학적으로 처리하여 웰내 반응으로부터 측정된 자료의 크기 또는 변화를 평가하기 위한 처리 수단; 및f) 처리 수단에 의해 측정된 자료를 처리한 결과를 보고하기 위한 보고 수단.
- 제18항에 있어서, 각 분석에 대한 시험 프로토콜을 독립적으로 한정하는 수단을 추가로 포함하는 계기.
- 제18항에 있어서, 시험 프로토콜이 기계적 지시, 광학적 지시, 자료 분석 및 품질보증 매개 변수를 포함하는 계기.
- 제18항에 있어서, 이동된 시료를 자동으로 희석하기 위한 수단을 추가로 포함하는 계기.
- 제18항에 있어서, 지정된 시간 및 온도에서 시약의 첨가를 조절하여 보편적인 열적 프로필을 적용하는 계기가 하기 수단을 구비하는 계기:a) 냉각 단위를 독립적으로 조절하고 초기에 시료를 예정된 최대 온도를 가진 저온 범위내에서 유지시키기 위한 수단;b) 검출 수단내 광학적 모니터부에서 시료를 초기 온도 범위보다 높은 예정된 측정 온도 범위내로 유지시키는 가열 단위를 독립적으로 조절하기 위한 수단;c) 온도 램프를 사용하여 시료를 초기 범위로부터 측정 온도로 전이시키기 위한 수단;d) 주위 온도의 영향을 감소시키기 위한 수단: 및e) 지정된 온도에서 시약을 시험웰로 전달하기 위한 수단.
- 제18항에 있어서, 시료 또는 시약을 웰내로 분배한 후마다 시료 제조 수단을 세척액으로 세척하는 계기.
- 제23에 있어서, 세척액이 물, 세척 용액 또는 표백 용액으로 구성된 군에서 선택되는 계기.
- 제18항에 있어서,a) 처리 신호의 제2 도함수를 계산하고, 응괴 형성의 최대 가속도의 지표인 그 피크를 측정하거나; 또는b) 처리 신호의 변화의 크기를 계산하거나: 또는c) 매개변수의 변화 속도를 계산하여 매개변수의 제1 도함수를 측정하거나; 또는d) 상기 a) 내지 c)의 계산의 조합에 의해 각 분석에서 얻은 자료를 평가하기 위한 컴퓨터 수단을 추가로 구비한 계기.
- 제18항에 있어서, 각 분석에 특이적인 공지의 기준 물질을 사용하는 시스템모델의 수치 구성에 의하여 표준화된 물질에 대한 정규화 및 눈금 교정에 의해 상기 매개변수의 변형이 이루어지는 계기.
- 제26항에 있어서, 회복된 값과 보고된 값 사이의 선형 관계를 가지며, 한 세트의 시료 자료에 맞추어 생성된 함수로부터 전개된 시스템 모델을 추가로 포함하는 계기.
- 제18항에 있어서, 품질보증 수단이 시료의 완전도, 시약의 완전도, 기계적 적합성 및 광학적 품질에 대한 검사를 포함하는 계기.
- 제28항에 있어서, 시료 완전도에 대한 검사가 시료내 분석전 변수를 검출하는 것을 포함하는 계기.
- 제28항에 있어서, 시약의 완전도에 대한 검사가 대조용 물질을 평가하고, 현재의 결과와 이전의 시료 결과의 비교 및 통계적 품질관리 규칙을 적용하는 것을 포함하는 계기.
- 제28항에 있어서,시스템 적합성에 대한 검사가 증요한 기계 요소의 전기적, 용량적 및 열적 출력을 측정하는 것을 포함하는 계기.
- 제28항에 있어서, 광학적 품질에 대한 검사가 적합한 파장 검사에서 광학적기준 응괴를 모니터하고 신호 대 노이즈 비를 모니터하여, 수용가능한 신호의 사용을 보증하는 것을 포함하는 계기.
- 모든 울혈 및 혈전증 분석에 대하여 동일한 단일의 보편적인 온도 프로필을 제공하는 수단을 포함하는, 시험 시료상에서 울혈 및 혈전증 분석을 실시하기에 적합한 열적 환경을 제공하는 계기로서,상기 보편적인 열적 프로필이 a) 시료를 온도 약 4℃ 내지 약 25℃ 범위에서 시험웰내로 분배하고, 시료를 그 범위내에서 유지하고; b) 시료를 80 ± 10 초 이내에 33℃ ± 1℃로 가온하고; 그리고 c) 활성화 시약을 온도 40℃ ± 1℃에서 즉시 첨가하고 반응 온도를 37℃로 올려, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 분석을실시할 수 있는 보편적인 열적 환경을 제공하는 것인 계기.
- 제33항에 있어서, 상기 보편적인 열적 프로필이 a) 시료를 온도 약 4℃ 내지 약 25℃ 범위에서 시험웰내로 분배하고, 시료를 그 범위내에서 유지하고; b) 시료를 80 ± 10 초 이내에 33℃ ± 1℃로 가온하고; 그리고 c) 80초 부분에 도달한 후, 시료의 온도를 110 초 내지 약 130 초 이내에 37℃ ± 1℃로 증가시키고, 시약을 온도 37℃ ± 1℃에서 전달하고, 혼합된 시약 및 시료의 온도를 최소 360 초 동안 37℃ ± 1℃의 온도로 유지시켜 프로트롬빈 시간 분석을 실시할 수 있는 보편적인 열적 환경을 제공하는 것인 계기.
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