KR100296191B1 - 벤조아진유도체또는그의염및이를함유하는의약조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화기 화학식(1)의 벤조아진 유도체 또는 그 염에 관한 것으로, 상기 화합물은 혈당 수치, 혈장 인슐린 수치 및 혈장 트리글리세리드 수치를 낮추는데 있어 우수한 효과를 가지며, 당뇨병, 과유지질혈증 및 비만증을 예방 또는 치료하기 위한 약제로서 요용하다:
식중, R1은 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자, 할로겐알킬기, 아미노기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 벤질옥시기, 시아노기, 카르바모일기, 아실기, 니트로기, 카르복시기 또는 술폰아미드기를 나타내고; R2및 R3는 서로 같거나 상이한 것으로서, 수소원자 또는 알킬기를 나타내거나, 또는 R2와 R3가 함께 되어 2-7개의 탄소수를 갖는 알킬렌기를 나타내며; R4및 R5는 서로 같거나 상이한 것으로서, 각각 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; X는 O, S 또는 N-R6(여기서, R6는 수소원자, 알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 피리딜기를 나타낸다)를 나타내고; m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고 n은 1-3의 정수이다.
Description
본 발명은 신규한 벤조아진 유도체 또는 그 염 및 이를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
비인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)은 인슐린의 표적조직중의 인슐린 내성 또는 췌장 β세포로부터의 불완전한 인슐린 분비에 의해 야기되는 질환이다. NODDM의 치료를 위해 종래 이용되어온 인슐린 및 술포닐우레아 화합물은 주로 불완전한 인슐린 분비를 개선시킨다. 술포닐우레아 화합물이 췌장 및 췌장밖 활성을 기초로 강한 항균작용을 보인다 할지라도, 상기 화합물이 심각한 저혈당증을 유발시킬 수도 있기 때문에 신중하게 투여해야만 된다.
최근, NIDDM에 있어서 인슐린 내성의 중요성을 깨닫게 됨에 따라, 인슐린의 표적조직중의 인슐린 내성을 감소시킴으로써 인슐린 분비를 자극시키지 않고 항당뇨병성 작용을 나타내는 의약의 개발이 요구되었다. 트로글리타존 및 피오글리타존 등의 티아졸리딘 유도체가 상기 작용을 갖는 화합물로서 개발되었다[일본국 특허 공개공보제 22636/1980호, 제 51189/1985호 및 제 157522/1994호].
유사한 작용을 나타내는 2중고리형 락탐 구조 또는 고리형 우레탄 구조를 갖는 일부 다른 티아졸리딘 유도체가 보고되었다[WO 92/07838호, WO 92/07839호 및 WO 92/07850호].
그러나, 혈당 또는 지질을 감소시키는데 있데 인슐린 내성을 낮추는 활성을 갖는 상기 화합물의 효과는 충분하지 못하다. 강한 항당뇨병성 작용을 나타내는 화합물의 개발이 요망된다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래 알려진 화합물에 비해 우수한 항당뇨병성 작용을 나타내고, 당뇨병, 과유지질혈증, 비만증등을 예방 또는 치료하기 위한 약재로서 유용한 신규 화합물을 제공하는데 있다.
상기 실정을 감안하여, 본 발명자들은 여러 가지 화합물들을 합성하고, 그 의약 작용을 연구한 결과, 하기 화학식(1)의 신규 벤조아진 유도체가 우수한 혈당 및 지질 감소 작용을 가지면서, 당뇨병, 과유지질혈증, 비만증 등의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서 유용함을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식(1)의 벤조아진 유도체 또는 그 염을 제공하는데 있다:
[식중, R1은 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자, 할로겐알킬기, 아미노기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 벤질옥시기, 시아노기, 카르바모일기, 아실기, 니트로기, 카르복시기 또는 술폰아미드기를 나타내고; R2및 R3는 같거나 상이한 것으로서 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기를 나타내거나, R2와 R3가 함께 되어 탄소수 2-7의 알킬렌기를 나타내고; R4및 R5는 같거나 상이한 것으로서, 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; X는 O, S 또는 N-R6(여기서, R6는 수소원자, 알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 피리딜기를 나타낸다)를 나타내고; m은 0 내지 4의 정수이고; n은 1-3의 정수이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 벤조아진 유도체 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 벤조아진 유도체 또는 그 염을 피검자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 피검자의 혈당 또는 지질을 감소시키는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 목적, 양상 및 이점에 대해서는 이하의 설명에 의해 보다 용이하게 인지될 것이다.
상기 화학식(1)에 있어서 R1으로 표시되는 알킬기의 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 n-헥실기와 같은 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 들 수 있다. 이중에서도, 메틸, 에틸 및 t-부틸기가 특히 바람직하다. 알콕시기의 예로서는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시 및 n-헥실옥시기와 같은 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 들 수 있다. 이중에서도, 메톡시 및 에톡시기가 특히 바람직하다. 할로겐원자의 예로서는 불소원자, 염소원자, 요오드원자 및 브롬원자를 들 수 있다. 할로겐알킬기의 예로서는 플루오로알킬, 클로로알킬, 브로모알킬 및 요오드알킬기를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 트리플루오로메틸기가 특히 바람직한 할로겐알킬기이다.
치환기를 가져도 좋은 벤질옥시기의 치환기에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, 알킬기, 알콕시기, 알콕시 카르보닐기, 알킬아미노기, 카르복시기 등이 있다. 상기에서 언급된, 벤질옥시기에 대한 치환기로서의 특정 알킬기 및 알콕시기의 예로서는 알킬기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기의 알콕시기, 알킬기 또는 알킬아미노기가 있다. 아실기의 실례로서는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 벤조일기가 있다.
화학식(1)에 있어서 R1으로 특히 바람직한 기는 수소원자, 알킬기 및 알콕시기이다.
한편, 상기 화학식(1)에 있어서 R2및 R3에 대한 특정 알킬기로서는 R1에 대해 언급된 알킬기를 들 수 있다. R2및 R3의 조합으로 형성된 2∼7개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기에 대해 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들면, 디메틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 등이 있다.
화학식(1)에 있어서 R2또는 R3에 대한 바람직한 기는 수소원자 및 알킬기이다.
R1에 대한 실례로서 상기에 제시된 알킬기가 화학식(1)에 있어서 R4및 R5에 대한 알킬기와 같다.
또한, 그룹 N-R6에 있어서 R6에 대한 알킬기에 대해서도 특별히 제한되지 않지만, R1에 대해 상기에서 예시된 바와 같은 것들을 적용될 수 있다. 치환기를 가져도 좋은 아릴기의 실례로서 펜틸기 및 나프틸기가 있으며, 펜틸기가 더욱 바람직하다. 상기 아릴기에 대한 치환기의 실례로서는 할로겐원자, 알킬기, 페닐기, 알콕시기, 할로겐 알킬기, 히드록시알킬기, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐 알킬아미노기, 카르복시기 등이 있다. 또한, 치환기를 가져도 좋은 피리딜기에 대해서도 특별히 제한되지 않지만, 아릴기에 대한 치환기로서 상기에서 언급된 것과 같은 치환기를 갖는 피리딜기가 적용될 수 있다.
상기 화학식(1)중의 치환기의 수(m)로서 0, 1 또는 2중 어떠한 수라도 바람직하다. 치환기의 위치는 5, 6, 7 또는 8번 위치일 수 있다.
상기 화학식(1)에 있어서 n은 1 또는 2가 바람직하며, 1이 보다 바람직하다.
본 발명의 벤조아진 유도체(1)의 염에대해서는 약제학적으로 허용가능한 염이라면 특별히 제한되지 않지만, 상기 염의 예로서는 칼륨염 및 나트륨염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염 등이 바람직하다. 또한, 본 발명의 화합물(1)에 있어서 X가 N-R6인 경우의 염의 예로서는 불화수소, 염화수소, 브롬화수소 및 요드화수소와 같은 할로겐화 수소화물; 탄산염, 질산염, 과염소산염, 황산염 및 인산염과 같은 무기염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염 및 에탄 술폰산염과 같은 저급알킬 술폰산염; 벤젠 술폰산염 및 p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴 술폰산염; 푸말산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염 및 말레산염과 같은 유기산염; 및 글루탐산염 및 아스파르산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
본 발명은 또한 수화물, 각종 약제학적으로 허용가능한 용매의 용매화합물 및 상기 화학식(1)로 표시되는 화합물의 여러 가지 결정물, 뿐만 아니라 화학식(1)에 있어서의 부재탄소를 기초로 한 입체이성질체를 포함한다.
본 발명의 벤조아진 유도체(1)는 하기의 공정중 어느 하나의 공정에 의해 제조 될 수 있다.
[공정 1]
[식중, R1, R2, R3, R4, R5, X, m 및 n은 상기에서 정의된 바와 같고, Y는 할로겐 원자를 나타낸다.]
상기 반응식에 따르면, 화학식(2)의 화합물을 화학식(3)의 p-할로게노벤즈알데히드와 반응시킴으로써 화학식(4)의 화합물이 제조되고(제 1단계), 이 화합물(4)이 2,4-티아졸리딘디온(화합물 (5))과 축합 반응시킴으로써 화학식(6)의 축합물이 제조된다(제 2단계). 그런 다음, 화합물(6)을 환원시킴으로써 본 발명의 화합물(1)이 제조된다(제 3단계). 이하, 공정 1의 각 단계가 상세히 설명된 것이다.
(제 1단계)
출발물질인 화합물(2)는 참고문헌에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다[참고문헌 : Journal of Medicinal Chemistry vol. 11, page 1038 (1968), and Journal of Medicinal Chemistry vol. 38, page 130 (1995) 등]. 상기 화합물(2)을 적당한 염기 존재하에 p-할로게노벤즈알데히드(3)와 반응시켜 화합물(4)를 얻었다. p-할로게노벤즈알데히드(3)에 있어서 할로겐원자 Y의 특정 예로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자가 있으며, 불소원자가 특히 바람직하다. p-할로게노벤즈알데히드(3)의 특정예로서는 p-플루오로벤즈알데히드, p-클로로벤즈알데히드, p-브로모벤즈알데히드, p-요도벤즈알데히드등을 들 수 있다.
화합물(2) 및 화합물(3)의 반응에 있어 사용된 염기의 예로서는 수소화나트륨, t-부톡시화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 있다. 반응에 이용된 용매로는 반응에 영향을 미치지 않는 한 어떠한 용매라도 이용될 수 있으며, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류; 벤젠 및 톨루엔과 같은 탄호수소류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸-α-피롤리돈과 같은 아미드류; 및 디메틸술폭사이드와 같은 술폴사이드류를 들 수 있다. 반응은 반응물을 약 0.5∼24시간 동안 환류시키면서 가열하거나 빙냉하에서 수행될 수 있다. 가장 적합하게는, 상기 제 1단계는 화합물(2)의 디메틸술폭사이드 용액에 수소화나트륨을 첨가하고, 이 혼합물을 약 40℃의 온도에서 약 1시간 동안 교반시키고, 형성된 혼합물에 화합물(3)을 첨가한 후, 실온에서 약 1-2시간 동안 교반시킴으로써 수행된다.
(제 2단계)
화합물(4)을 크뇌베나겔(Knoevenagel) 축합 조건에서 적당한 용매 및 촉매중에 2,4-티아졸리딘디온(5)과 반응시킴으로써 화합물(6)이 제조된다.
반응에 이용된 용매로는 반응에 영향을 미치지 않는 한 어떠한 용매라도 이용될 수 있으며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸-α-피롤리돈과 같은 아미드류; 및 에탄올, 프로판올 및 에톡시 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 반응에 이용된 촉매로서는, 피페리딘 및 아세트산, 피페리디늄 아세테이트, 피페리디늄 벤조에이트 등이 있다. 반응은 0.5∼24시간 동안 가열환류시키거나 실온에서 수행된다. 가장 적합하게는, 상기 제 2단계는 화합물(4) 및 2,4-티아졸리딘디온(5)을 톨루엔중에서 촉매량의 피페리딘 및 아세트산의 존재하에 딘-스탁 장치를 이용하여 약 2∼4시간 동안 가열 환류시키면서 반응시킴으로써 수행된다.
(제 3단계)
화합물(1)은 화합물(6)을 적당한 용매 중에서 수소첨가 촉매의 존재하에 수소첨가 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 촉매로서는, 팔라듐-탄소, 팔라듐-블랙 또는 팔라듐 히드록사이드와 같은 팔라듐 촉매 또는 산화백금 또는 백금 블랙과 같은 백금 촉매가 이용될 수 있다. 반응에 이용되는 촉매로서는 반응에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 특정 예로서는 에탄올, 디옥산, 디메틸포름아미드, 아세트산 등을 들 수 있다. 반응은 대기압 또는 그 이하의 압력하에 실온 내지 약 80∼100℃의 온도에서 가열함으로써 수행된다.
[공정 2]
[식중, R1, R2, R3,R4, R5, X, m 및 n은 상기에서 정의된 바와 같고, R7은 알킬기를 나타낸다.]
상기 반응식에 따르면, 화학식(7)의 벤조산 유도체를 화학식(8)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식(9)의 화합물이 제조된다(제 4단계). 그런다음, 화합물(9)을 화학식(10)의 아세탈 화합물과 고리화하여 본 발명의 화합물(1)을 제조한다(제 5단계). 이하, 공정 2의 각 단계가 상세히 설명될 것이다.
(제 4단계)
벤조산 유도체(7)을 용매존재 또는 부재하에 화합물(8)과 반응시킴으로써 화합물(9)이 제조된다. 상기 개시된 알킬기가 벤조산 유도체(7)의 에스테르기중의 알킬기(R7)로서 주어진다. 벤조산 유도체(7)의 바람직한 예로서는 메틸살리실레이트, 에틸 5-클로로살리실레이트, 메틸 4-메틸살리실레이트, 메틸 N-메틸안트라닐레이트 및 메틸티오살리실레이트와 같은 각종 유도체를 들 수 있다.
화합물(8)은 일본국 특허 공개공보 제 13076/1989호, 제 157522/1994호 등에 개시된 방법과 같은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
벤조산 유도체(7) 및 화합물(8)의 반응에 이용될 수 있는 용매로는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류; 벤젠 및 톨루엔과 같은 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸-α-피롤리돈과 같은 아미드류; 및 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류가 있다. 반응은 약 0.5∼24시간 동안 환류시키면서 가열하거나 실온에서 수행된다.
(제 5단계)
화합물(9)을 용매의 존재 또는 부재하에 산 촉매를 사용하여 아세탈 화합물(10)과 반응시킴으로써 본 발명의 화합물(1)이 제조된다. 아세탈 화합물(10)은 상응하는 알데히드 화합물 또는 케톤 화합물을 참고문헌 등에 공지된 방법으로 처리함으로써 제조될 수 있다[참고문헌 : by T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis]. 이러한 아세탈 화합물(10)의 특정 예로서는 아세톤 디메틸아세탈, 아세트알데히드 디메틸아세탈 및 시클로펜타논 디메틸아세탈과 같은 환상 아세탈이 있다.
반응에 이용될 수 있는 용매로는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 어떠한 용매라도 이용될 수 있으며, 예를 들면, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류; 벤젠 및 톨루엔과 같은 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸-α-피롤리돈과 같은 아미드류; 및 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류가 있다. 반응은 약 0.5∼24시간 동안 가열 환류하거나 실온에서 수행된다.
[공정 3]
[식중, R1, R2, R3, R4, R5, X,m 및 n은 상기에서 정의된 바와 같고, Z는 이탈기를 나타낸다.]
상기 반응식에 따르면, 화학식(11)의 카르복시아미드 유도체 및 아세탈 화합물(10)을 고리화시킴으로써 화학식(12)의 화합물이 제조된다(제 6단계). 이 화합물(12)의 3번 위치를 화학식(13)의 알데히드 화합물을 이용하여 알킬화시킴으로써 화학식(4)의 화합물이 제조된다(제 7단계). 그런 다음, 공정 1에 따라 제조함으로써 본 발명의 화합물(1)이 제조된다. 이하, 공정 3의 각 단계가 상세히 설명될 것이다.
(제 6단계)
카르복시아미드 유도체(11)를 용매의 존재 또는 부재하에 산 촉매를 이용하여 화합물(10)과 반응시킴으로써 화합물(12)가 제조된다.
카르복시아미드 유도체(11)로서는 살리실아미드, 5-클로로살리실아미드, 티오살리실아미드, 2-아닐리노벤즈아미드, 2-아미노벤즈아미드 등이 이용될 수 있다. 아세탈화합물(10)로서, 공정 2에 개시된 화합물이 이용될 수 있다.
카르복시아미드 유도체(11)와 아세탈 화합물(10)의 반응에 이용될 수 있는 용매로는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 어떠한 용매라도 이용될 수 있으며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 탄화수소류; 및 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류가 있다. 산 촉매로서는 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등이 있다. 반응은 약 0.5 내지 24시간 동안 환류시키거나 가열함으로써 수행된다. 가장 적합하게는, 상기 제 6단계는 카르복시 유도체(11) 및 과량의 아세탈 화합물(10)을 p-톨루엔술폰산의 존재중에서 약 2 내지 4시간 동안 환류시키면서 반응시킴으로써 수행된다.
(제 7단계)
화합물(12)을 적당한 염기 및 용매의 존재중에 화합물(13)과 반응시킴으로써 화합물(4)이 제조된다.
화합물(13)은 파라-위치에 히드록시알콕시기를 갖는 벤즈알데히드, 예를 들면, 4-(2-히드록시에톡시)벤즈알데히드중에서 히드록시기를 할로겐화 또는 술포닐하시킴으로써 제조된다. 이탈기(Z)로서, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자와 같은 할로겐원자; 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 술포닐옥시기를 들 수 있으며, 그 중에서도 메탄술포닐옥시기가 특히 바람직하다. 화합물(12)와 화합물(13)의 반응에 사용되는 염기로서는 수소화나트륨, 칼륨 t-부톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등을 들 수 있다. 이 반응에 사용될 수 있는 용매로는 반응에 영향을 미치지 않는 한 어떠한 용매라도 이용될 수 있으며, 예를 들면, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류; 벤젠 및 톨루엔과 같은 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸 α-피롤리돈과 같은 아미드류; 및 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류를 들 수 있다. 이 반응은 반응물을 환류시키면서 가열하거나 빙냉하에서, 가장 바람직하게는, 화합물(12)과 화합물(13)의 혼합물을 탄산칼륨의 존재하에 디메틸포름아미드 중에서 약 80∼90℃의 온도에서 약 2∼5시간 동안 가열시킴으로써 수행될 수 있다.
이렇게 하여 제조된 화합물(4)을 공정 1의 제 2단계 및 제 3단계에 따라 본 발명의 화합물(1)로 전환시킬 수 있다.
상기 제시된 공정중 어느 하나의 공정에 의해 제조된 본 발명의 화합물(1)은 재결정, 증류, 크로마토그래피 등의 종래의 정제방법에 의해 용이하게 정제되어 액체 생성물 또는 결정상으로 수집될 수 있다.
제조된 본 발명의 화합물(1)은 우수한 항당뇨병성 작용 및 지질 감소 작용을 나타내며, 당뇨병, 과유지질혈증 및 비만증을 치료 또는 예방하기 위한 약제로서 유용하다.
본 발명의 화합물(1)을 포함하는 의약 조성물은, 당해 기술분야에서 약제학적으로 허용가능한 첨가제로서 알려진, 예를 들면, 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 가용화제 및 부유제 등의 적당한 첨가제를 이용하여 유효량의 상기 화합물 또는 그 염을, 의도된 약리학적 작용, 투여 목적, 투여형태 등에 따라 제형함으로써 제조될 수 있다. 투여형태는, 예를 들면, 경구 투여 또는 주사를 위한 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제 또는 시럽제, 안약제 또는 비경구적 투여를 위한 좌제일 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량이 환자의 증상, 연령, 체중 등에 따라 다를 수 있지만, 투여량과 같은 투여방법은 성인에 대해 일반적으로 1일 1∼1000mg의 범위내에서 화합물(1)을 투약하도록 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물(1)은 인간에게만 제한적으로 투여되는 것이 아니라, 다른 포유동물에 대한 의약으로서도 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물(1)은 인슐린의 표적조직중의 인슐린 내성을 낮추는 작용을 갖는다. 이러한 작용은 다른 공지된 화합물과 비교했을 때 상당히 강하다. 따라서, 본발명의 화합물(1)은 상기 작용을 기초로 항당뇨병 효과 및 지질 감소 효과를 보이며, 당뇨병, 과유지질혈증 및 비만증의 치료 및 예방을 위한 약제로서 유용하다.
본 발명의 다른 양상은 이하의 실시예에 의해 보다 상세히 설명되지만, 본 발명은 이에 제한되지 않음을 이해해야 할 것이다.
[실시예]
[제조예 1]
4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)-에톡시]벤즈알데히드(화합물 (4A))의 제조 :
2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)-에탄올 0.58g (3.0mM)을 디메틸술폭시드 5.0㎖에 용해시켰다. 빙냉하에 수소화나트륨 0.18g (4.5mM)(오일중)을 첨가한후, 혼합물을 40℃에서 가열하면서 1시간 동안 교반하였다. 벤젠 0.5ml중의 p-플루오로벤즈알데히드 0.56g (4.5mM)를 빙냉하에서 서서히 적하하였다. 적하후, 혼합물을 1시간 동안 교반시키면서 실온으로 유지하였다. 반응후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유상을 모아서 물로 1회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용리액, 헥산:에틸아세테이트=5:1)으로 정제하여 무색 결정상의 표제 화합물 0.56g (수율:62%)을 얻었다.
[제조예 2]
제조예 1에서 2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에탄올 대신에 원료 화합물로서 하기의 화합물:즉,
3-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)프로판올, 2-(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에탄올, 2-(2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에탄올, 2-(7-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에탄올, 2-(6-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에탄올, 2-(8-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에탄올, 2-(6-클로로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에탄올,및 2-(6-니트로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에탄올을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1에서와 동일하게 하여 하기 화합물을 제조하였다:
●4-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)프로필]벤즈알데히드 (화합물 4B),
●4-[2-(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물 4C),
●4-[2-(2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물 4D),
●4-[2-(7-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물 4E),
●4-[2-(6-메톡시-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물 4F),
●4-[2-(8-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤즈알데히드(화합물 4G),
●4-[2-(6-클로로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물 4H),
●4-[2-(7-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물 4I) 및
●4-[2-(6-니트로-4-옥소-3, 4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물4J)
[제조예 3]
4-[2-(4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤즈알데히드(화합물 4K)의 제조 :
2-(4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-3-일)-에탄올 1.2g을 디메틸술폭사이드 8㎖에 용해시켰다. 빙냉하에서 60% 수소화나트륨(오일) 0.27g을 첨가한 후, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 벤젠 8㎖중의 p-플루오로벤즈알데히드 0.84g을 빙냉하에서 서서히 적하하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시키면서 실온으로 유지하였다. 반응 혼합물을 제조예 1에서와 같은 방법으로 처리하여 무색 결정상의 표제 화합물 0.84g(수율: 50.4%)을 얻었다.
[제조예 4]
제조예 3에서 2-(4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-3-일)에탄올 대신 2-(4-옥소-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에탄올 또는 2-[4-옥소-1-(2-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일]에탄올을 이용한 것을 제외하고, 동일하게 하여 각각 4[2-(4-옥소-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤즈알데히드(화합물 4L) 및 4-[2-[4-옥소-1-(2-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일]에톡시]벤즈알데히드(화합물 4M)을 제조하였다.
제조예 1 내지 4에서 제조한 화합물 4A내지 화합물 4M의 NMR 데이터를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
[제조예 5]
5-[4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(화합물 6A)의 제조
4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤즈알데히드(화합물 4A) 5.0g (17mM) 및 2,4-티아졸리딘디온 2.1g (18mM)을 톨루엔 150㎖에 용해시켰다. 촉매량의 아세트산 및 피페리딘을 첨가한 후, 혼합물을 딘-스탁 장치를 이용하여 환류시키면서 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인한 후, 반응 혼합물의 온도를 서서히 실온으로 떨어뜨렸다. 형성된 결정을 여과하여 모은 후, 소량의 톨루엔 및 헥산으로 차례로 세정하였다. 50℃에서 진공하에 건조시켜 담황색 결정상의 표제 화합물 5.8g (수율: 87%)을 얻었다.
[제조예 6]
4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물 4A) 대신 하기 원료화합물: 즉,
4-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)프로폭시]벤즈알데히드 (화합물 4B), 4-[2-(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물 4C), 4-[2-(2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물 4D), 4-[2-(7-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물 4E), 4-[2-(6-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물 4F), 4-[2-(8-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물 4G), 4-[2-(6-클로로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물 4H), 4-[2-(7-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤즈알데히드 화합물 4I), 4-[2-(6-니트로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물 4J), 4-[2-(4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물 4K), 4-[2-(4-옥소-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물 4L), 및 4-[2-[4-옥소-1-페닐-1-(2-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일]에톡시]벤즈알데히드 (호합물 4M)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 5와 동일하게 하여 각각 하기 화합물을 제조하였다:
●5-[4-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)프로필]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(화합물 6B),
●5-[4-[2-(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온 (화합물 6C),
●5-[4-[2-(2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온 (화합물 6D),
●5-[4-[2-(7-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온 (화합물 6E),
●5-[4-[2-(6-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온 (화합물 6F),
●5-[4-[2-(8-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온 (화합물 6G),
●5-[4-[2-(6-클로로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온 (화합물 6H),
●5-[4-[2-(7-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온 (화합물 6I),
●5-[4-[2(6-니트로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온 (화합물 6J),
●5-[4-[2-(4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벨질리덴]-2,4-티아졸리딘디온 (화합물 6K),
●5-[4-[2-(4-옥소-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온 (화합물 6L), 및
●5-[4-[2-(4-옥소-1-(2-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온 (화합물 6M).
제조예 5 및 상기 제조예 6에서 제조한 화합물 6A 내지 6M에 대한 NMR데이터를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
[실시예 1]
5-[4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)]에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘]디온 (본 발명의 화합물 1A)의 제조:
5-[4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(화합물 6A) 0.99g (2.5mM)을 1, 4-디옥산 40㎖에 현탁시켰다. 현탁물에 팔라듐-탄소(10%) 1.0g을 첨가한 후, 혼합물을 100℃, 4기압하에 수소 스트림중에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 고온으로 유지시키면서 여과하여 팔라듐-탄소를 제거하였다. 이 팔라듐-탄소를 고온의 에틸아세테이트로 세정하고, 세정액을 모았다. 세정액과 여액을 합하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 고온 에틸아세테이트로 용해시키고, 온도를 서서히 실온으로 떨어뜨렸다. 형성된 결정을 여과하여 모은후, 소량의 에틸아세테이트 세정하였다. 결정을 60℃에서 진공하에 건조시켜 무색 결정상의 표제 화합물 0.97g(수율:96%)을 얻었다.
[실시예 2]
원료로서 5-[4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온 (화합물 6A) 대신에, 하기 원효화합물: 즉,
5-[4-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)프로필]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(화합물 6B), 5-[4-[2-(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(화합물 6C), 5-[4-[2-(2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(화합물 6D), 5-[4-[2-(7-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(화합물 6E), 5-[4-[2(6-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(화합물 6F), 5-[4-[2-(8-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(화합물 6G), 5-[4-[2-(6-클로로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(화합물 6H), 5-[4-[2-(7-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(화합물 6I), 5-[4-[2-(6-니트로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(화합물 6J), 5-[4-[2-(4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(화합물 6K), 5-[4-[2-(4-옥소-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(화합물 6L), 및 5-[4-[2-(4-옥소-1-(2-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(화합물 6M)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 하여 각각 하기의 화합물을 제조하였다:
●5-[4-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)프로필]벤질]-2,4-티아졸리딘디온 (본 발명 화합물 1B),
●5-[4-[2-[(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온 (본 발명 화합물 1C),
● 5-[4-[2-(2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온 (본 발명 화합물 1D),
●5-[4-[2-(7-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온 ( 본 발명 화합물 1E),
●5-[4-[2-(6-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온(본 발명 화합물 1F),
●5-[4-[2-(8-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온 (본 발명 화합물 1G),
●5-[4-[2-(6-클로로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질-2,4-티아졸리딘디온 (본 발명 화합물 1H),
●5-[4-[2-(7-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온 (본 발명 화합물 1I),
●5-[4-[2-(6-아미노-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온 (본 발명 화합물 1J),
●5-[4-[2-(4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온 (본 발명 화합물 1K),
●5-[4-[2-(1-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤질-2,4-티아졸리딘디온 (본 발명 화합물 1L), 및
●5-[4-[2-(4-옥소-1-(2-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온 ( 본 발명 화합물 1M).
실시예 1 및 실시예 2에서 제조한 본 발명 화합물 1A내지 1M에 대한 NMR데이터를 표3(1) 및 3(2)에 나타낸다.
[표 3(1)]
[표 3(2)]
[제조예 7]
2-2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진 (화합물 12)의 제조:
살리실아미드 6.86g (50mmol)을 100㎖의 아세톤 디메틸아세탈중에 현탁시켰다. 현탁물에 p-톨루엔술폰산 2.85g (15mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 환류시키면서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압하에 증류하였다. 에틸아세테이트를 첨가한 후, 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세정하고 포화 식염수로 1회 세정하였다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류제거하여 담황색 바늘형 결정상의 표제 화합물 8.94g (정량적)을 얻었다.
[제조예 8]
4-[2-(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물 4C)의 제조:
2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진 1.77g, 2-(4-포르밀페녹시)에틸메탄술포네이트 2.56g 및 탄산칼륨 2.07g을 디메틸포름아미드 100㎖에 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 오일배스중에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 식염수로 세정하였다. 에틸아세테이트층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 정제하여 무색 결정상의 표제 화합물 0.68g (수율:20.9%)을 얻었다.
[제조예 9]
아세트알데히드 디메틸아세탈 대신에, 아세톤 디메틴아세탈을 사용한 것을 제외하고 제조예 7 및 8에서와 같은 방법으로 하여 화합물 4D를 제조하였다. 제조예 8에서 제조한 화합물 4C 및 제조예 9에서 제조한 화합물 4D에 대한 NMR 자료는 제조예 4에 대한 표에 나타내었다.
[실시예 3]
상기 실시예 및 제조예의 방법에 따라 하기의 화합물을 제조하였다.
●5-[4-[2-(5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(7-프로필-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(7-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(8-부틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(5-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-에톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(7-프로폭시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4ㅣ-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(8-부톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6,7,8-트리메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(5-브로모-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-요도-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6,7-디클로로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-트리플루오로메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(7-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]베질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6,7-디히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-벤질옥시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-카르바모일-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-아세틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(부티릴-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-니트로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(8-니트로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●3-[2-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일메틸)페녹시]에틸]-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-6-카르복실산,
●5-[4-[2-(6-술파미도-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[3-(7-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[3-(8-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[3-(6-클로로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[3-(6-아미노-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[3-(6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[3-(6-아세틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[3-(6-니트로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[3-(6-술파미도-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[3-(8-벤질옥시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●3-[3-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘--5-일메틸)페녹시]프로필]-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-6-카르복실산,
●5-(4-(2-(6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)프로폭시)벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
●5-(4-(2-(6-클로로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)프로폭시)벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
●5-(4-(2-(6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)프로폭시)벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[4-(6-니트로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)부톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[4-(6-아미노-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)부톡시]벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)-2-메틸프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(2,6-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-3-일)-2-메틸프로폭시]벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(4-옥소스피로(3,4-디히드로-2H-1,3-벤조옥사진-2,1-시클로펜탄)-3-일)-2-메틸프로폭시]벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-메틸-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시)벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(8-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-아미노-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-클로로-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-시아노-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6,7-디메틸-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6,7-디메톡실-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-니트로-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[3-(6-메틸-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[3-(8-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[3-(6-니트로-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[3-(6-클로로-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[3-(7-벤질옥시-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[3-(6-시아노-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일) 프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[3-(6-카르바모일-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(7-메틸-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-클로로-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)-2-메틸프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-메틸-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)-2-메틸프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(2-메틸-1-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-[2-메틸-1-(4-메틸페닐)-4-옥소-1페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일]-2-메틸프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-[1-(4-메틸페닐)-4-옥소스피로(1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2,1'-시클로펜탄)-3-일]-2-메틸프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-[1-(4-하드록시페닐)-4-옥소스피로(1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2,1'-시클로펜탄)-3-일]-2-메틸프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-베즈티아진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-니트로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-클로로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●3-[3-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일메틸)페녹시]프로필]-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-6-카르복실산,
●5-[4-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-3-일)프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[7-[2-(4-옥소-3.4-디히드로-2H-1.3-벤즈티아진-3-일-프로폭시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(2,6-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(2-메틸-6-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
●5-[4-[2-(2,2,6-트리메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-3-일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온,
[시험예]
본 발명의 벤조아진 유도체를 이용하여 비인슐린 의존성 진성당뇨병(NIDDM)활성의 평가 시험을 수행하였다. 비교 화합물로서 트로글리타존(Tr)을 사용하였다.
[시험방법]
7주 또는 8주령 수컷 마우스(KK-AY/TaJcl mice, Crea Company)를 각각 5마리씩 한 그룹으로하여 시험하였다. 마우스들을 2주 동안 별도로 사육하여 300mg/㎗이상의 혈당 수치를 갖는 마우스들을 이용하였다. 소정량의 본 발명의 화합물 또는 비교화합물을 4일 동안 공급하였다. 4일 후에, 각각의 마우스로부터 혈액을 채취하여 혈당수치, 혈청 트리글리세리드 및 혈청 인슐린 수치를 측정하였다(측정 수치). 또한, 본 발명의 화합물 또는 비교 화합물을 전혀 투여하지 않은 대조군의 마우스들로부터 혈액 샘플을 채취하여 혈당 수치, 혈청 트리글리세리드 및 혈청 인슐린 수치를 측정하였다(대조 수치).
혈당 수치는 혈당 측정기구인 제품명 Mediace Blood Glucose Measurement Reader GR-100TM(Terumo Corp. 제품) 또는 Glucose B Test WakoTM(Wako Pure Chemical Industries Ltd. 제품)를 사용하였으며, 혈청 트리글리세리드는 제품명 Triglyceride E Test WakoTM(Wako Pure Chemical Industries Ltd. 제품)를 사용하였으며, 그리고 혈청 인슐린은 제품명 Glazyme Insulin-ETATM(Wako Pure Chemical Industries Ltd. 제품)를 사용하여 측정하였다.
대조군에 대한 측정치와 비교하여 본 발명의 화합물 또는 비교 화합물을 사용했을때의 각 측정치에 대한 감소율을 하기의 식에 따라 계산하였다:
그 결과는 표 4에 나타낸다.
[표 4]
표 4로부터, 본 발명의 조성물이 비교 혼합물에 비해 더 적은 투여량으로 혈당수치, 혈청 인슐린 수치 및 혈청 글리세리드 수치를 낮추는데 더 우수한 효과를 나타냄을 알 수 있다.
[독성시험]
본 발명 화합물 1A
[단회투여 독성시험]
5주령의 SD계 랫트의 숫컷에 2000mg/kg을 경구투여하는 단회투여 독성시험의 결과, 사망예는 보이지 않았고, 개략의 치사량은 2000mg/kg이상으로 추정되었다. 투여후의 일반상태 및 체중에 특기할 만한 영향을 없었다.
당해 기술분야에 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 사상 및 범위내에서 다양한 변경 및 변화가 이루어질 수 있음을 이해해야 할 것이다.
본 발명의 벤조아진 유도체(1)는 우수한 항당뇨병성 작용을 나타내며, 당뇨병, 과유지질혈증, 비만증 등을 예방 또는 치료하기 위한 약제로서 유용하다.
Claims (2)
- 하기 일반식(1)의 벤조아진 유도체 또는 그의 염.
[식중, R1은 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기, 할로겐원자, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 아미노기, 히드록시기, 벤질옥시기, (C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알킬 아미노기 또는 카르복실기로 치환된)벤질옥시기, 시아노기, 카르바모일기, 아실기, 니트로기, 카르복실기 또는 술폰아미드기를 나타내고; R2및 R3동일 또는 다른 것으로서, 수소원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타내거나, 또는 R2와 R3가 함께되어 탄소수 2∼7의 알킬렌기를 나타내고; R4및 R5은 동일 또는 다른 것으로서 수소원자 또는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타내고; X는 O, S 또는 N-R6(R6는 수소원자, 탄소수 1-6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 페닐기, (할로겐원자, C1-6알킬기, 페닐기, C1-6알콕시기, 할로게노-C1-6알킬기, 히드록시-C1-6알킬기, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬아미노기, 또는 카르복실기로 치환된)페닐기, 나프닐기, 피리딜기 또는 (할로겐원자, C1-6알킬기, 페닐기, C1-6알콕시기, 할로게노-C1-6알킬기, 히드록시-C1-6알킬기, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬아미노기, 또는 카르복실기로 치환된)나프틸기 또는 (할로겐원자, C1-6알킬기, 페닐기, C1-6알콕시기, 할로게노-C1-6알킬기, 히드록시-C1-6알킬기, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬아미노기, 또는 카르복실기로 치환된)피리딜기를 나타낸다)를 나타내고; m은 0∼4의 정수를 나타내고; n은 1∼3의 정수를 나타낸다.] - 제1항의 벤조아진 유도체 또는 그의 염의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 의약조성물.
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