KR100292735B1 - 엔도세린길항활성을가진헤테로방향고리축합시클로펜텐유도체 - Google Patents
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Abstract
시클로펜텐 유도체를 상기 일반식 (Ⅰ) 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염으로 나타냈다 : (식중, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 인돌일기, 벤조푸라닐기, 또는 디히드로벤조푸라닐기를 나타낸다) 이며 ; A 는 인접한 탄소 - 탄소 이중결합과 함께, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 구성된 군으로부터 선택된 1 ~ 4 개의 헤테로 방향고리를 포함하는, 5- 또는 6- 구성원 고리의 헤테로 방향족 고리를 형성하는 기이며 ; Y 는 -CO-R4, SO3H, PO3H2, 테트라졸 - 5 - 일기, 2 - 옥소 - 3H -1,2,3,5 - 옥사티아디아졸 - 4 - 일기 또는 5 - 옥소 - 4H - 1,2,4 - 옥사디아졸 - 3 - 일기이다.
Description
[발명의 명칭]
엔도세린 길항활성을 가진 헤테로 방향 고리 축합 시클로펜텐 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 생화학적으로 매우 활동적인 내성의 펩티드인 3 개의 엔도세린 (endothelin) 이소펩티드 (엔도세린 - 1, 엔도세린 - 2 및 엔도세린 - 3) 에 길항을 가지는 신규한 화합물 및 그의 제조 및 약품으로서의 사용 방법에 관한 것이다.
2 개의 엔도세린 수용체 아류형 ETA및 ETB은 공지이다.
본 발명의 화합물들은 2 개의 수용체 아류형 중에서 적어도 하나와 고 친화성을 지니므로 혈관 및 기관과 같은 민무늬근의 확장 작용을 나타낸다. 본 발명의 화합물들은 신규한 치료법상의 가능성, 특히 고혈압, 폐 고혈압, 레이노 병, 급성 신부전, 심근 경색, 협심증, 뇌경색, 뇌 혈관 수축, 동맥 경화증, 기관지 천식, 위궤양, 당뇨병, 재협착, 전립선 비대, 내독소 쇼크, 엔도톡신 - 기인의 장기 부전 또는 파종성 혈관내 응고, 및 / 또는 시클로스포린 - 유발 위장해 또는 고혈압의 치료를 제공한다.
엔도세린은 21 개의 아미노 산으로 구성된 폴리펩티드이고 인간 또는 돼지의 혈관 내피세포로써 제조된다. 엔도세린은 유력한 혈관 수축 효과 및 지속적이고 유력한 혈압 증진 작용을 가진다. [문헌; Nature, 332, 411 - 415 (1988)].
구조상으로 서로 유사한 3 개의 엔도세린 이소펩티드 (엔도세린 - 1, 엔도세린 - 2 및 엔도세린 - 3) 는 인간을 포함한 동물의 몸속에 존재하며, 3 개의 펩티드는 혈관 수축 및 혈압 증진 효과를 가진다 [문헌; Proc. Natl. Acad, Sci, USA, 86, 2863 - 2867 (1989)].
보고에 의하면, 엔도세린 수준은 고혈압, 급성 심근 경색, 폐 고혈압, 레이노 병, 당뇨병 또는 동맥경화를 가진 환자의 혈액 내에서, 또는 호흡관의 청정액 내에서 또는 기관지 천식을 가진 환자의 혈액 내에서 정상적인 수준과 비교하여 증진 된다 [문헌; Japan, J. Hypertension, 12, 79, (1989), J. Vascular Medicine Biology,2, 207 (1990), Diabetologia, 33, 306 - 310 (1990), J. Am. Med. Association, 264, 2868 (1990), and The Lancet, ii, 747 - 748 (1989) and ii, 1144 - 1147 (1990)].
또한, 실험적인 뇌혈관 수축의 모델에서 뇌혈관의 엔도세린에 대한 감수성의 증가 [문헌; Japan. Soc. Cereb. Blood Flow ＆ Metabol., 1, 73 (1989)], 급성 신부전 모델에서 엔도세린 항체에 의한 개선된 신장 기능 [문헌; J. Clin, Invest, 83, 1762 - 1767 (1989)] 및 위궤양 모델에서 엔도세린 항체를 가진 위궤양 발전의 억제 문헌[Extract of Japanease Society of Experimental Gastric Ulcer, 50 (1991)] 가 보고되어 왔다. 따라서, 엔도세린은 급성 신부전증 또는 지주막하의 출혈 후의 뇌혈관 수축을 일으키는 매개물질 중의 하나라고 추정된다.
또는 엔도세린은 내피 세포 뿐 아니라 기관 내피 세포 또는 신장 세포로부터 분비된다 문헌[FEBS Letters, 255, 129 - 132 (1989), and FEBS Letters, 249, 42 - 46 (1989)].
또한, 엔도세린은 레닌, 심방 나트륨 배설 증가 펩티드, 엔도세린 - 유도 이완인자 (EDRf), 트림복세인 A2, 프로스타시클린, 노르아드레날린, 혈관협착 Ⅱ 및 물질 P 와 같은 생화학적인 활성 내성 물질의 이완을 조절한다는 것을 알았다 [문헌; Biochem. Biophys, Res. Commun., 157, 1164 - 1168 (1988) ; Biochem. Biophys, Res. Commun., 155, 167 - 172 (1989) ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 9797 - 9800 (1989) ; J. Cardiovasc. Pharmacol., 13, S89 - S92 (1989) ; Japan. J. Hypertension, 12, 76 (1989) and Neuroscience Letters, 102, 179 - 184 (1989)]. 또한, 엔도세린은 소화관의 민무늬근 및 자궁 민무늬근의 수축을 일으킨다 [문헌; FEBS Letters, 247, 337 - 340 (1989) ; Eur. J. Pharmacol., 154, 227 - 228 (1988) ; and Biochem. Biophys. Res. Commun., 159, 317 - 323 (1989)].
또한, 엔도세린은 동맥 비대에 개연성을 제시하는 쥐의 혈관 민무늬근 세포의 증식을 촉진 시킨다는 것을 알았다 [문헌; Atherosclerosis, 78, 225 - 228 (1989).
또한, 엔도세린 수용체는 고 밀도에서 말초세포에서 뿐 아니라 중추 신경계에서도 존재하여 엔도세린을 뇌내에 투여 하는 것은 동물 행동에 변화를 초래하므로 엔도세린은 신경 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 한다 [문헌; Neuroscience Letters, 97, 276 - 279 (1989)]. 특히 엔도세린을 통증 치료제의 하나로 제안한다 [문헌; Life Sciences, 49, PL61 - PL65 (1991)].
쥐의 관상 동맥 발룬 내피세표의 내피박락을 통해 동맥내 내부의 증식 반응을 유발한다. 엔도세린은 내부 증식을 상당히 악화시킨다 [문헌; J. Cardiovasc., 22, 355 - 359 ＆ 371 - 373 (1993)]. 이 데이타들은 혈관 재발협착증의 병인론에서 엔도세린의 역할을 뒷받침한다. 최근, 사람의 전립선에는 ETA및 ETB수용체가 모두 존재하여 엔도세린이 강력한 수축을 야기한다는 것이 보고되었다. 이 결과들은 엔도세린이 양성 전립선 증식에 관여할 가능성을 제안한다 [문헌; J. Urology, 151, 763 - 766 (1994), Molecular Pharmocol., 45, 306 - 311 (1994)].
반면에, 엔도톡신은 엔도세린의 이완을 촉진시킬 잠재적인 후보중의 하나이다. 엔도세린 수준의 주목할만한 상승은 엔도톡신이 동물에 외생적으로 투여되거나 또는 배양 내피 세포에 첨가될 때, 혈액 속에서 또는 내피 세포의 배양 표면부에서 관찰된다. 이러한 결과들은 엔도세린이 엔도톡신 - 유도 질병에 대한 중요한 매개체 중의 하나라는 것을 제안한다 [문헌; Biochem. Biophys. Res. Commun., 161, 1220 - 1227 (1989) ; and Acta Physiol. Scand., 137, 317 - 318 (1989)].
또한, 시클로스포린이 신장 세포 배양에서 주목할만하게 엔도세린 분비를 증가시켰다는 것이 보고 되었다 [문헌; LLC - PK1 cells) (Eur. J. Pharmacol., 180, 191 - 192 (1990)]. 또한 쥐에게 시클로스포린을 투여한 것은 사구체의 여과율을 감소 시키고 순환 엔도세린 수준에서 주목할만한 증가로 혈압을 증가 시킨다. 이 시클로스포린 - 유도 신부전증을 엔도세린 항체를 투여하여 억제할 수 있다 [문헌; Kidney Int., 37, 1487 - 1491 (1990)]. 따라서, 시클로스포린 - 유도 질환의 병원론에 엔도세린이 상당히 관여함이 추측된다.
엔도세린의 상기 다양한 효과는 많은 조직들에 널리 분포된 엔도세린 수용체에 엔도세린이 결합함으로써 생겨난다 [문헌; Am. J. Physiol., 256, R856 - R866 (1989)].
엔도세린에 의한 혈관수축을 엔도세린 수용체의 2 개 이상의 아류형을 이용하여 일으킨다는 것은 공지이다 [문헌; J. cardiovasc. Pharmacol., 17, (Suppl. 7), S119 - S121 (1991)]. 엔도세린 수용체 중의 하나는 ET -3 보다 ET - 1 에 선택적인 ETA수용체이고, 다른 하나는 ET - 1 및 ET - 3 에 동등하게 활성이 있는 ETB이다.
이들 수용체 단백질은 서로 다르다고 보고된다 [문헌; Nature, 348, 730 - 735 (1990)].
엔도세린 유도체의 2 가지 아류형은 조직에서 다르게 분포된다. ETA수용체가 주로 심장 혈관 조직에 존재하는 반면, ETB수용체는 뇌, 신장, 폐, 심장 및 혈관 조직과 같은 다양한 조직에 널리 분포되어 있다는 것은 공지이다.
엔도세린을 엔도세린 수용체에 결합하는 것을 특정적으로 억제하는 물질은 엔도세린의 다양한 생화학적 활성에 길항 작용을 하며 광범위한 분야에서 약제로서 유용하다고 믿어진다. 엔도세린의 작용이 ETA수용체 뿐 아니라 ETB수용체를 통하여 일어나므로, 어느 하나의 수용체 아류형에 대해 ET 수용체 길항 활성을 갖는 신규의 비 - 펩티드 물질은 다양한 질병에서 엔도세린의 활성을 효율적으로 차단하는 것이 기대된다.
[발명의 개시]
엔도세린은 (다양한 내생 물질의 유리를 조절함으로써) 직접적 또는 간접적으로 지속적인 수축 또는 혈관 또는 비 - 혈관 민무늬근의 이완을 유도하는 물질이며, 그의 과다 형성 또는 과다 분비는 고혈압, 폐 고혈압, 레이노 질병, 기관지 천식, 위궤양, 당뇨병, 동맥경화, 재발협착증, 급성 신부전증, 심근 경색, 협심증, 뇌 혈관 경련 및 뇌 혈관 수축에 관한 병인론 중의 하나라고 믿어진다.
또한, 엔도세린은 재발협착증, 전립선 비대, 엔도톡신 쇼크, 엔도톡신 - 기인의 다장기 부전 또는 파종성 혈관내 응고, 및 사이클로스포린 - 유발 위장해 또는 고혈압과 같은 질병에 관련된 중요한 매체로서 작용하는 것이 제안되고 있다. 2 개의 엔도세린 수용체 ETA및 ETB는 지금까지 공지이다. ETA수용체 길항제 뿐 아니라 ETB수용체 길항제도 약으로서 유용하다. 항 엔도세린제의 분야에서, 엔도세린 수용체에 대해 길항 활성을 가진 일부 비 - 펩티드 화합물이 특허 (예를 들어, EP 제 0526708 A1호, WO 제 93/08799 A1 호) 에 이미 개시되었다. 따라서, 본 발명의 목적은 신규하고, ETA또는 ETB수용체에 대해 유력한 비 - 펩티드 길항제를 발명함으로써 상기 언급된 다양한 질병의 치료를 위한 신규한 치료제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명가들은 다양한 비 - 펩티드 유도체를 합성하였고 그들 엔도세린의 길항 활성을 관찰한 결과 하기 일반식 (Ⅰ) 에 표시되는 신규한 헤테로 방향족 고리의 축합 시클로펜텐 유도체 및 그의 제약상 수용 가능한 염들이 ETA및 ETB수용체 아류형 중에 적어도 하나에 유력한 친화력이 있다는 것을 발견 하였다. 본 발명은 이러한 바탕위에서 달성 되었다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식의 비 - 펩티드 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다 :
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 방향족 고리 상의 임의의 수소원자가 할로겐원자, 히드록실기, 아미노기, 카르복실기, C1- C6알콕시카르보닐기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노카르보닐기, 카르바모일기, 테트라졸 - 5 - 일기, 메틸렌디옥시기, C1- C6알콕시기, C2- C6알케닐옥시기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기, C1- C6알킬기, C2- C6알케닐기 및 C2- C6알키닐기 (단, 상기 C1- C6알콕시기, C2- C6알케닐옥시기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기, C1- C6알킬기, C2- C6알케닐기 및 C2- C6알키닐기는 페닐기, 피리딜기, 이미다졸일기, 히드록실기, C1- C6알콕시기, 아미노기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기, 히드록시 C1- C6알킬카르보닐기, C1- C6아실옥시 C1- C6알킬카르보닐기, 카르복시 C1- C6알콕시카르보닐기, 카르복시 C1- C6알콕시카르보닐 C1- C6알콕시카르보닐기, C1- C6알콕시카르보닐기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노카르보닐기, 카르바모일기, C1- C6알킬술포닐아미노카르보닐기, 테트라졸 - 5 - 일아미노카르보닐기, 카르복실기, SO3H, PO3H2, 테트라졸 - 5 - 일기, 2 - 옥소 - 3H - 1,2,3,5 - 옥사티아디아졸 - 4 - 일기 및 5 - 옥소 - 4H - 1,2,4 - 옥사디아졸 - 3 -일기로 구성되는 군으로부터 선택된 1 ~ 3 개의 치환기로써 치환될 수 있다 (단, 치환기로서 히드록실기 및 카르복실기가 선택된다면, 그들은 서로 락톤 고리를 형성할 수 있슴)) 로 구성된 군으로부터 선택된 1 ~ 4 개의 기에 의해 치환될 수 있는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 인돌일기, 벤조푸라닐기, 또는 디히드로벤조푸라닐기이며; R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로, 수소원자, 히드록실기 또는 C1- C6알킬기이거나 또는 R1및 R2, 또는 R2및 R3은 서로 단일결합을 형성하고 ; Y 는 -CO-R4(식중, R4는 히드록실기, 아미노기, C1- C6알콕시기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기, C1- C6알킬술포닐아미노기, 또는 아릴 고리 상의 임의의 수소원자가 C1- C6알킬기로 치환할 수 있는 아릴술포닐아미노기 또는 아릴 C1- C6알킬술포닐아미노기이다), SO3H, PO3H2, 테트라졸 - 5 - 일기, 2 - 옥소 - 3H - 1,2,3,5 - 옥사티아디아졸 - 4 - 일기 또는 5 - 옥소 - 4H - 1,2,4 - 옥사디아졸 - 3 -일기이며 ; 및 A 는 인접한 탄소 - 탄소 이중결합과 함께, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 구성된 군으로부터 선택된 1 ~ 4 개 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6- 구성원 고리의 헤테로방향족 고리를 형성하는 기를 나타낸다 (단, 상기 헤테로 방향족 고리 상의 임의의 1 ~ 2 개의 수소원자는 히드록실기, 아미노기, C1- C6알콕시기, C1- C6알킬티오기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 알킬 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기, 알킬 또는 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 C3- C8시클로알킬아미노기, 알킬 또는 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 C3- C8시클로알킬 C1- C6알킬아미노기, 알킬 또는 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 N - (C1- C6알킬) - N - (C3- C8시클로알킬) 아미노기, 알킬 상에서 히드록실기로 치환될 수 있는 N - (C1- C6알킬) - N - (아로일) 아미노기, 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 C4- C7고리상 이미노기, 카르복실기, C1- C6알콕시카르보닐기, 포르밀기, C2- C6알카노일기, 아로일기, 또는 히드록실기, 아미노기, C1- C6알콕시기 및 모노 - 또는 디- C1- C6알킬아미노기로 구성된 군으로부터 선택된 1 ~ 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1- C6알킬기, C3- C8시클로알킬기, C3- C8시클로알킬 C1- C6알킬기, C2- C6알케닐기 또는 C2- C6알키닐기로 치환될 수 있으며, 헤테로방향족 고리가 1 개이상의 질소원자를 포함할 때, 질소원자는 산화되어 N - 옥사이드기를 형성할 수 있다.)
상기 발명은 바람직한 구현예를 참고로 더 상세히 기재될 것이다.
본 명세서에서 사용된 다양한 약어의 의미가 주어져 있다.
약어 약어의 의미
Et 에틸
Me 메틸
nPrn-프로필
iPr이소프로필
nBun-부틸
tBut-부틸
Ph 페닐
Bzl 벤질
c-pent 시클로펜틸
CDI 1,1'- 카르보닐이미다졸
DCC N,N'-디시클로핵실카르보디이미드
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
HMPA 핵사메틸인산염 트리아미드
mCPBA m-클로로퍼벤조산
NMP N-메틸피롤리디온
NMM N-메틸모르폴린
EDCIㆍHCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미데ㆍ히드로클로리드
HOBTㆍH2O 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노수화물
HOSu N-히드록시숙신이미드
TFA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로 아세트산
THF 테트라히드로푸란
TsOH p-톨루엔 황산
Ts p-톨루엔술포닐
Z 벤질옥시카르보닐
MOPS 3-모르폴리노프로판 황산
HEPES 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-에탄 황산
Tris 트리스(히드록시메틸)아미노메탄
PMSF 페닐메탄술포닐 플루오르화물
본 명세서에 언급된 다양한 용어의 정의가 하기에 설명될 것이다.
본 명세서에서, 할로겐원자는 불소, 염소, 브롬 또는 이오딘원자를 의미한다.
C1- C6알콕시카르보닐기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부틸옥시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐 또는 헥실옥시카르보닐과 같은 직쇄 또는 분지된 C1- C6알콕시기를 가진 알콕시카르보닐기를 의미한다.
모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노카르보닐기는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 부일아미노카르보닐, 이소부틸아미노카르보닐, t - 부일아미노카르보닐, 펜틸아미노카르보닐, 이소펜틸아미노카르보닐기, 핵실아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐기, 에틸메틸아미노카르보닐기, 디에틸아미노카르보닐, 이소프로필메틸아미노카르보닐, 디프로필아미노카르보닐, 에틸이소프로필아미노카르보닐, 디이소프로필아미노카르보닐, 디부틸아미노카르보닐, 디이소부틸아미노카르보닐, 디 - t - 부틸아미노카르보닐, 디펜틸아미노카르보닐, 에틸펜틸아미노카르보닐, 디이소펜틸아미노카르보닐 또는 에틸핵실아미노카르보닐기와 같은 질소원자에서 1 또는 2 직쇄 또는 분지된 C1- C6알킬기를 가진 알킬아미노카르보닐기를 의미한다.
C1- C6알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s - 부톡시, t - 부톡시, 펜틸옥시 또는 핵실옥시기와 같은 1 ~ 6 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 알콕시기를 의미한다.
C2- C6알케닐옥시기는 비닐옥시, 알릴옥시, 1 - 프로페닐옥시, 이소프로페닐옥시, 2 - 부테닐옥시, 3 - 부테닐옥시, 2 - 펜테닐옥시, 3 - 메틸 - 3 - 부테닐옥시 또는 2 - 핵세닐옥시기와 같은 직쇄 또는 분지된 C2- C6알케닐기를 가진 알케닐옥시기를 의미한다.
모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, t - 부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 핵실아미노, 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 프로필메틸아미노, 에틸프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디이소부틸아미노, 에틸이소부틸아미노, 디 - t- 부틸아미노, 디펜틸아미노, 디이소펜틸아미노, 이소펜틸메틸아미노 또는 디핵실아미노기와 같은 질소원자에서 1 또는 2 직쇄 또는 분지된 C1- C6알킬기를 가진 알킬아미노기를 의미한다.
C1- C6알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s - 부틸, t - 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t - 펜틸, 1 - 메틸부틸, 2 - 메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1 - 에틸프로필, 핵실, 이소핵실, 1 - 메틸펜틸, 2 - 메틸펜틸, 3 - 메틸펜틸, 1,1 - 디메틸부틸, 1,2 - 디메틸부틸, 2,2 - 디메틸부틸, 1 - 에틸부틸, 1,1,2 - 트리메틸프로필, 1,2,2 - 트리메틸프로필, 1 - 에틸 - 2 - 메틸프로필 또는 1 - 에틸 - 1 - 메틸프로필기와 같은 1 ~ 6 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 알킬기를 의미한다.
C2- C6알케닐기는 비닐, 알릴, 2 - 프로페닐, 이소프로페닐, 3 - 부테닐, 2 - 부테닐, 1 - 부테닐, 1 - 메틸 - 2 - 프로페닐, 1 - 메틸 - 1 - 프로페닐, 1 - 에틸 - 1 - 에테닐, 2 - 메틸 - 2 - 프로페닐, 2 - 메틸 - 1 - 프로페닐 또는 4 - 펜테닐기와 같은 2 ~ 6 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 알케닐기를 의미한다.
C2- C6알키닐기는 에티닐, 1 - 프로피닐, 2 - 프로피닐, 1 - 부티닐, 2 - 부티닐, 3 - 부티닐, 1 - 메틸 - 2 - 프로피닐 또는 1 - 펜티닐기와 같은 2 ~ 6 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 알키닐기를 의미한다.
히드록시 C1- C6알킬카르보닐기는 히드록시메틸카르보닐, 1 - 히드록시에틸카르보닐, 1 - 히드록시프로필카르보닐, 1 - 히드록시부틸카르보닐, 1 - 히드록시펜틸카르보닐, 1 - 히드록시핵실카르보닐, 2 - 히드록시에틸카르보닐, 3 - 히드록시프로필카르보닐, 2 - 히드록시부틸카르보닐, 4 - 히드록시펜틸카르보닐, 3 - 히드록시핵실카르보닐 또는 2 - 히드록시 - 2 - 메틸프로필카르보닐기와 같은 2 ~ 7 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 히드록시알킬카르보닐기를 의미한다.
C1- C6아실옥시 C1- C6알킬카르보닐기는 아세틸옥시메틸카르보닐, 1 - 아세틸옥시에틸카르보닐, 2 - 아세틸옥시에틸카르보닐, 1- 아세틸옥시프로필카르보닐, 1 - 아세틸옥시부틸카르보닐, 1- 아세틸옥시펜틸카르보닐, 1 - 아세틸옥시에틸카르보닐, 2 - 아세틸옥시프로필카르보닐, 프로피오닐옥시메틸카르보닐, 1 - 프로피오닐옥시에틸카르보닐, 부틸릴옥시메틸카르보닐, 펜타노일옥시메틸카르보닐, 핵사노일옥시메틸카르보닐, 벤조일옥시메틸카르보닐, 1 - 벤조일옥시에틸카르보닐, 2 - 벤조일옥시에틸카르보닐, 티에닐카르보닐옥시메틸카르보닐, 푸르푸릴옥시메틸카르보닐, 피리딜카르보닐옥시메틸카르보닐 또는 이미다졸릴카르보닐옥시메틸일카르보닐기와 같은 지방족 또는 방향족 아실옥시기를 가진 아실옥시 C1- C6알킬카르보닐기를 의미한다.
카르복시 C1- C6알콕시카르보닐기는 카르복시메톡시카르보닐, 1 - 카르복시에톡시카르보닐, 1 - 카르복시프로폭시카르보닐, 1 - 카르복시 부톡시카르보닐, 2 - 카르복시에톡시카르보닐, 2 - 카르복시부톡시카르보닐, 2 - 카르복시펜톡시카르보닐, 3 - 카르복시프록시카르보닐, 3 - 카르복시부톡시카르보닐, 4 - 카르복시펜톡시카르보닐, 3 - 카르복시핵실옥시카르보닐 또는 2 - 카르복시 - 2 - 메틸프로필옥시카르보닐기와 같은 3 ~ 10 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 카르복시 C1- C6알콕시카르보닐기를 의미한다.
카르복시 C1- C6알콕시카르보닐 C1- C6알콕시카르보닐기는 카르복시메톡시카르보닐메톡시카르보닐,
1 - 카르복시에톡시카르보닐메톡시카르보닐,
1 - 카르복시프로폭시카르보닐메톡시카르보닐,
1 - 카르복시부옥시카르보닐메톡시카르보닐,
2 - 카르복시에톡시카르보닐메톡시카르보닐,
2 - 카르복시부톡시카르보닐에톡시카르보닐,
2 - 카르복시펜톡시카르보닐에톡시카르보닐,
3 - 카르복시프로폭시카르보닐에톡시카르보닐,
3 - 카르복시부톡시카르보닐에톡시카르보닐,
4 - 카르복시펜톡시카르보닐에톡시카르보닐,
3 - 카르복시핵실옥시카르보닐메톡시카르보닐 또는
2 - 카르복시 - 2 - 메틸프로필옥시카르보닐메톡시카르보닐기와 같은 직쇄 또는 분지된 카르복시 C1- C6알콕시카르보닐 C1- C6알콕시카르보닐기를 의미한다.
C1- C6알킬술포닐아미노카르보닐기는 메틸술포닐아미노카르보닐, 에틸술포닐아미노카르보닐, 프로필술포닐아미노카르보닐, 이소프로필술포닐아미노카르보닐, 부틸술포닐아미노카르보닐, 이소부틸술포닐아미노카르보닐, t - 부틸술포닐아미노카르보닐, 펜틸술포닐아미노카르보닐, 이소펜틸술포닐아미노카르보닐 또는 핵실술포닐아미노카르보닐기와 같은 직쇄 또는 분지된 C1- C6알킬기를 가진 알킬술포닐아미노카르보닐기를 의미한다.
C1- C6알킬술포닐아미노기는 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 프로필술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노, 부틸술포닐아미노, 이소부틸술포닐아미노, t - 부틸술포닐아미노, 펜틸술포닐아미노, 이소펜틸술포닐아미노 또는 핵실술포닐아미노기와 같은 직쇄 또는 분지된 C1- C6알킬기를 가진 알킬술포닐아미노기를 의미한다.
아릴술포닐아미노기는 페닐술포닐아미노, 나프틸술포닐아미노, 티에닐술포닐아미노, 피리딜술포닐아미노 또는 푸릴술포닐아미노기와 같은 산소원자, 질소원자 및 황원자로 구성된 군으로부터 선택된 1 ~ 4 개의 헤테로원자를 포함하는 C6- C14방향족 탄화수소고리 또는 헤테로고리를 가진 아릴술포닐아미노기를 의미한다.
아릴 C1- C6알킬술포닐아미노기는 벤질술포닐아미노, 페닐에틸술포닐아미노, 페닐프로필술포닐아미노, 1 - 메틸 - 2 - 페닐에틸술포닐아미노, 페닐부틸술포닐아미노, 페닐펜틸술포닐아미노, 페닐핵실술포닐아미노, 나프틸메틸술포닐아미노, 나프틸에틸술포닐아미노, 나프틸프로필술포닐아미노, 티에닐메틸술포닐아미노, 피리딜메틸술포닐아미노, 푸릴메틸술포닐아미노, 티에닐에틸술포닐아미노, 피리딜에틸술포닐아미노, 푸릴에틸술포닐아미노, 티에닐프로필술포닐아미노, 피리딜부틸술포닐아미노, 푸릴펜틸술포닐아미노 또는 티에닐핵실술포닐아미노기와 같은 상기 정의된 C1- C6알킬술포닐아미노기의 알킬 상에서 산소원자, 질소원자 및 황원자로 구성된 군으로부터 선택된 1 ~ 4 개의 헤테로원자를 포함하는 C6- C14방향족 탄화수소고리 또는 헤테로 방향족 고리를 가진 아릴 C1- C6알킬술포닐아미노기를 의미한다.
C1- C6알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s -이소부틸티오, t - 부틸티오, 펜틸티오 또는 핵실티오기와 같은 1 ~ 6 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 알킬티오기를 의미한다.
C3- C8시클로알킬아미노기는 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로핵실아미노, 시클로옥틸아미노, 2 - 메틸시클로프로필아미노, 1 - 메틸시클로부틸아미노, 2 - 메틸시클로펜틸아미노 또는 2,2 - 디메틸시클로핵실아미노기와 같은 3 ~ 8 탄소원자를 가진 시클로알킬아미노기를 의미한다.
C3- C8시클로알킬 C1- C6알킬아미노기는 시클로프로필메틸아미노, 시클로부틸메틸아미노, 시클로펜틸메틸아미노, 시클로핵실메틸아미노, 시클로옥틸메틸아미노, 1 - 시클로프로필에틸아미노, 2 - 시클로프로필에틸아미노 또는 3 - 시클로프로필프로필아미노기와 같은 상기 정의된 C1- C6알킬아미노기의 알킬 상에서 C3- C8시클로알킬을 가진 시클로알킬알킬아미노를 의미한다.
N - (C1- C6알킬) - N - (C3- C8시클로알킬) 아미노기는 N - 메틸 - N - 시클로프로필아미노, N - 메틸 - N - 시클로부틸아미노, N - 메틸 - N - 시클로펜틸아미노, N - 메틸 - N - 시클로핵실아미노, N- 메틸 - N - 시클로옥틸아미노, N - 에틸 - N - 시클로프로필아미노, N - 부틸 - N - 시클로프로필아미노, N - 펜틸 - N - 시클로프로필아미노, N - 핵실 - N - 시클로프로필아미노, N - 에틸 - N - 시클로부틸아미노, N - 에틸 - N - 시클로펜틸아미노, N - 프로필 - N - 시클로부틸아미노, N - 펜틸 - N - 시클로펜틸아미노기와 같은 4 ~ 15 탄소원자를 가진 N - (C1- C6알킬) - N - (C3- C8시클로알킬) 아미노기를 의미한다.
N - (C1- C6알킬) - N - (아로일) 아미노기는 N - 메틸 - N - 벤조일아미노, N - (1 - 에틸) - N - 벤조일아미노, N - (1 - 프로필) - N - 벤조일아미노, N - (1 - 부틸) - N - 벤조일아미노, N - (1 - 펜틸) - N - 벤조일아미노, N - (2 - 에틸) - N - 벤조일아미노, N - (2 - 프로필) - N - 벤조일아미노, N - (3 - 부틸) - N - 벤조일아미노, N - (4 - 펜틸) - N - 벤조일아미노, N - 메틸 - N - 나프토일아미노, N - 메틸 - N - 티에닐카르보닐일아미노, N - 메틸 - N - 푸릴카르보닐아미노, N - 메틸 - N - 피리딜카르보닐아미노 또는 N - 메틸 - N - 이미다졸일카르보닐아미노기와 같은 6 ~ 12 탄소원자를 가진 N - (C1- C6알킬) - N - (아로일) 아미노기를 의미한다.
C4- C7고리상 이미노기는 1 - 피롤리디닐, 2 - 메틸피롤리디노, 2,5 - 디메틸피롤리디노, 피페리디노, 2 - 메틸피페리디노, 2,6 - 디메틸피페리디노, 모르포리노, 티오모르포리노, 피페라지노, 4 - 메틸피페라지노 또는 핵사메틸렌이미노기와 같은 4 ~ 7 탄소원자를 가진 고리상 이미노기를 의미한다.
C2- C6알카노일기는 아세틸, 프로파노일, 부틸일, 이소부틸일, 이소프로파노일, 이소부틸일, 펜타노일 또는 핵사노일기와 같은 2 ~ 6 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 알카노일기를 의미한다.
아로일기는 벤조일, 나프토일, 피리딜카르보닐, 티에닐카르보닐, 푸릴카르보닐, 티아졸일카르보닐, 옥사졸일카르보닐, 이미다졸일카르보닐 또는 퀴놀일카르보닐기와 같은 산소원자, 질소원자 및 황원자로 구성된 군으로부터 선택된 1 ~ 4 탄소원자를 포함하는 모노 - , 비 - 또는 트리 - 고리상 방향족 탄화수소고리를 포함하는 아로일기를 의미한다.
C3- C8시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로핵실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸기와 같은 3 ~ 8 탄소원자를 가진 시클로알킬기를 의미한다.
C3- C8시클로알킬 C1- C6알킬기는 시클로프로필메틸, 1 - 시클로프로필에틸, 2 - 시클로프로필프로필, 3 - 시클로프로필프로필, 4 - 시클로프로필부틸, 5 - 시클로프로필펜틸, 6 - 시클로프로필핵실, 시클로부틸메틸, 1 - 시클로부틸에틸, 2 - 시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로핵실메틸, 시클로헵틸메틸 또는 시클로옥틸메틸기와 같은 C3- C8시클로알킬기로에 의해 치환된 C1- C6알킬기를 의미한다.
다음에, 본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ) 에 사용된 다양한 기호에 대해 구체적인 예를 참고로하여 더 상세히 기재될 것이다.
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 인돌일기, 벤조푸라닐기, 또는 디히드로벤조푸라닐기 이고, 식중 방향족 고리 상의 임의의 수소원자는 할로겐원자, 히드록실기, 아미노기, 카르복실기, C1- C6알콕시카르보닐기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노카르보닐기, 카르바모일기, 테트라졸 - 5 - 일기, 메틸렌디옥시기, C1- C6알콕시기, C2- C6알케닐옥시기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기, C1- C6알킬기, C2- C6알케닐기 및 C2- C6알키닐기 (단, 상기 C1- C6알콕시기, C2- C6알케닐옥시기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기, C1- C6알킬기, C2- C6알케닐기 및 C2- C6알키닐기는 페닐기, 피리딜기, 이미다졸일기, 히드록실기, C1- C6알콕시기, 아미노기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기, 히드록시 C1- C6알킬카르보닐기, C1- C6아실옥시 C1- C6알킬카르보닐기, 카르복시 C1- C6알콕시카르보닐기, 카르복시 C1- C6알콕시카르보닐 C1- C6알콕시카르보닐기, C1- C6알콕시카르보닐기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노카르보닐기, 카르바모일기, C1- C6알킬술포닐아미노카르보닐기, 테트라졸 - 5 - 일아미노카르보닐기, 카르복실기, SO3H, PO3H2, 테트라졸 - 5 - 일기, 2 - 옥소 - 3H - 1,2,3,5 - 옥사티아디아졸 - 4 - 일기 및 5 - 옥소 - 4H - 1,2,4 - 옥사디아졸 - 3 -일기를 구성하는 군으로부터 선택된 1 ~ 3 기에 의해 치환되어도 무방하다 (단, 치환기로써 히드록실기 및 카르복실기가 선택된다면, 그들은 서로 락톤 고리를 형성할 수 있다)) 로 구성된 군으로부터 선택된 1 ~ 4 개의 기에 의해 치환될 수 있다.
할로겐원자는 불소, 염소, 브롬 또는 이오딘원자를 의미한다.
C1- C6알콕시카르보닐기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부틸옥시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐 또는 핵실옥시카르보닐기와 같은 직쇄 또는 분지된 C1- C6알콕시기를 가진 알콕시카르보닐기를 의미한다.
모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노카르보닐기는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 부일아미노카르보닐, 이소부틸아미노카르보닐, t - 부일아미노카르보닐, 펜틸아미노카르보닐, 이소펜틸아미노카르보닐기, 핵실아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐기, 에틸메틸아미노카르보닐기, 디에틸아미노카르보닐, 이소프로필메틸아미노카르보닐, 디프로필아미노카르보닐, 에틸이소프로필아미노카르보닐, 디이소프로필아미노카르보닐, 디부틸아미노카르보닐, 디이소부틸아미노카르보닐, 디 - t -부틸아미노카르보닐, 디펜틸아미노카르보닐, 에틸펜틸아미노카르보닐, 디이소펜틸아미노카르보닐 또는 에틸핵실아미노카르보닐기와 같은 질소원자에서 1 또는 2 직쇄 또는 분지된 C1- C6알킬기를 가진 알킬아미노카르보닐기를 의미한다.
C1- C6알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s - 부톡시, t - 부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시기와 같은 1 ~ 6 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 알콕시기를 의미한다.
C2- C6알케닐옥시기는 비닐옥시, 알릴옥시, 1 - 프로페닐옥시, 이소프로페닐옥시, 2 - 부테닐옥시, 3 - 부테닐옥시, 2 - 펜테닐옥시, 3 - 메틸 - 3 - 부테닐옥시 또는 2 - 핵세닐옥시기와 같은 직쇄 또는 분지된 C2- C6알케닐기를 가진 알케닐옥시기를 의미한다.
모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, t - 부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 핵실아미노, 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 프로필메틸아미노, 에틸프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디이소부틸아미노, 에틸이소부틸아미노, 디 - t- 부틸아미노, 디펜틸아미노, 디이소펜틸아미노, 이소펜틸메틸아미노 또는 디핵실아미노기와 같은 질소원자에서 1 또는 2 직쇄 또는 분지된 C1- C6알킬기를 가진 알킬아미노기를 의미한다.
C1- C6알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s - 부틸, t- 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t - 펜틸, 1 - 메틸부틸, 2 - 메틸부틸, 1,2 - 디메틸프로필, 1 - 에틸프로필, 핵실, 이소핵실, 1 - 메틸펜틸, 2 - 메틸펜틸, 3 - 메틸펜틸, 1,1 - 디메틸부틸, 1,2 - 디메틸부틸, 2,2 - 디메틸부틸, 1 - 에틸부틸, 1,1,2 - 트리메틸프로필, 1,2,2 - 트리메틸프로필, 1 - 에틸 - 2 - 메틸프로필 또는 1 - 에틸 - 1 - 메틸프로필기와 같은 1 ~ 6 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 알킬기를 의미한다.
C2- C6알케닐기는 비닐, 알릴, 2 - 프로페닐, 이소프로페닐, 3 - 부테닐, 2 - 부테닐, 1 - 부테닐, 1 - 메틸 - 2 - 프로페닐, 1 - 메틸 - 1 - 프로페닐, 1 - 에틸 - 1 - 에테닐, 2 - 메틸 - 2 - 프로페닐, 2 - 메틸 - 1 - 프로페닐 또는 4 - 펜테닐기와 같은 2 ~ 6 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 알케닐기를 의미한다.
C2- C6알키닐기는 에티닐, 1 - 프로피닐, 2 - 프로피닐, 1 - 부티닐, 2 - 부티닐, 3 - 부티닐, 1 - 메틸 - 2 - 프로피닐 또는 1 - 펜티닐기와 같은 2 ~ 6 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 알키닐기를 의미한다.
히드록시 C1- C6알킬카르보닐기는 히드록시메틸카르보닐, 1 - 히드록시에틸카르보닐, 1 - 히드록시프로필카르보닐, 1 - 히드록시부틸카르보닐, 1 - 히드록시펜틸카르보닐, 1 - 히드록시핵실카르보닐, 2 - 히드록시에틸카르보닐, 3 - 히드록시프로필카르보닐, 2 - 히드록시부틸카르보닐, 4 - 히드록시펜틸카르보닐, 3 - 히드록시핵실카르보닐 또는 2 - 히드록시 - 2 - 메틸프로필카르보닐기와 같은 2 ~ 7 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 히드록시알킬카르보닐기를 의미한다.
C1- C6아실옥시 C1- C6알킬카르보닐기는 아세틸옥시메틸카르보닐, 1 - 아세틸옥시에틸카르보닐, 2 - 아세틸옥시에틸카르보닐, 1 - 아세틸옥시프로필카르보닐, 1 - 아세틸옥시부틸카르보닐, 1- 아세틸옥시펜틸카르보닐, 1 - 아세틸옥시에틸카르보닐, 2 - 아세틸옥시프로필카르보닐, 프로피오닐옥시메틸카르보닐, 1 - 프로피오닐옥시에틸카르보닐, 부틸릴옥시메틸카르보닐, 펜타노일옥시메틸카르보닐, 핵사노일옥시메틸카르보닐, 벤조일옥시메틸카르보닐, 1 - 벤조일옥시에틸카르보닐, 2 - 벤조일옥시에틸카르보닐, 티에닐카르보닐옥시메틸카르보닐, 푸르푸릴옥시메틸카르보닐, 피리딜카르보닐옥시메틸카르보닐 또는 이미다졸릴카르보닐옥시메틸일카르보닐기와 같은 지방족 또는 방향족 아실옥시기를 가진 아실옥시 C1- C6알킬카르보닐기를 의미한다.
카르복시 C1- C6알콕시카르보닐기는 카르복시메톡시카르보닐, 1 - 카르복시에톡시카르보닐, 1 - 카르복시프로폭시카르보닐, 1 - 카르복시부톡시카르보닐, 2 - 카르복시에톡시카르보닐, 2 - 카르복시부톡시카르보닐, 2 - 카르복시펜톡시카르보닐, 3 - 카르복시프록시카르보닐, 3 - 카르복시부톡시카르보닐, 4 - 카르복시펜톡시펜톡시카르보닐, 3 - 카르복시핵실옥시카르보닐 또는 2 - 카르복시 - 2 - 메틸프로필옥시카르보닐기와 같은 3 ~ 10 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 카르복시 C1- C6알콕시카르보닐기를 의미한다.
카르복시 C1- C6알콕시카르보닐 C1- C6알콕시카르보닐기는 카르복시메톡시카르보닐메톡시카르보닐,
1 - 카르복시에톡시카르보닐메톡시카르보닐,
1 - 카르복시프로폭시카르보닐메톡시카르보닐,
1 - 카르복시부옥시카르보닐메톡시카르보닐,
2 - 카르복시에톡시카르보닐메톡시카르보닐,
2 - 카르복시부톡시카르보닐에톡시카르보닐,
2 - 카르복시펜톡시카르보닐에톡시카르보닐,
3 - 카르복시프로폭시카르보닐에톡시카르보닐,
3 - 카르복시부톡시카르보닐에톡시카르보닐,
4 - 카르복시펜톡시카르보닐에톡시카르보닐,
3 - 카르복시핵실옥시카르보닐메톡시카르보닐 또는
2 - 카르복시 - 2 - 메틸프로필옥시카르보닐메톡시카르보닐기와 같은 3 ~ 16 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 카르복시 C1- C6알콕시카르보닐 C1- C6알콕시카르보닐기를 의미한다.
C1- C6알킬술포닐아미노카르보닐기는 메틸술포닐아미노카르보닐, 에틸술포닐아미노카르보닐, 프로필술포닐아미노카르보닐, 이소프로필술포닐아미노카르보닐, 부틸술포닐아미노카르보닐, 이소부틸술포닐아미노카르보닐, t - 부틸술포닐아미노카르보닐, 펜틸술포닐아미노카르보닐, 이소펜틸술포닐아미노카르보닐 또는 핵실술포닐아미노카르보닐기와 같은 직쇄 또는 분지된 C1- C6알킬기를 가진 알킬술포닐아미노카르보닐기를 의미한다.
Ar1및 Ar2가 각각 독립적으로 페닐기, 티에닐기 또는 디히드로벤조푸라닐기인 화합물이 바람직하고, 식중 방향족고리 상에 임의의 수소원자는 할로겐원자, 히드록실기, 아미노기, 메틸렌디옥시기, C1- C6알콕시기, C2- C6알케닐옥시기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기, C1- C6알킬기, C2- C6알케닐기 및 C2- C6알키닐기 (단 상기 C1- C6알콕시기, C2- C6알케닐옥시기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기, C1- C6알킬기, C2- C6알케닐기 및 C2- C6알키닐기는 페닐기, 피리딜기, 이미다졸일기, 히드록실기, C1- C6알콕시기, 아미노기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기, 히드록시 C1- C6알킬카르보닐기, C1- C6아실옥시 C1- C6알킬카르보닐기, 카르복시 C1- C6알콕시카르보닐기, 카르복시 C1- C6알콕시카르보닐 C1- C6알콕시카르보닐기, C1- C6알콕시카르보닐기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노카르보닐기, 카르바모일기, C1- C6알킬술포닐아미노카르보닐기, 테트라졸 - 5 - 일아미노카르보닐기, 카르복실기, 테트라졸 - 5 - 일기, 2 - 옥소 - 3H - 1,2,3,5 - 옥사티아디아졸 - 4 - 일기 및 5 - 옥소 - 4H - 1,2,4 - 옥사디아졸 - 3 -일기를 구성하는 군으로부터 선택된 1 ~ 3 기에 의해 치환될 수 있다. (단, 히드록실기 및 카르복실기가 치환기로써 선택된다면, 그들은 서로 락톤 고리를 형성해도 무방하다)) 로 구성된 군으로부터 선택된 1 ~ 4 기에 의해 치환될 수 있다.
R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소원자, 히드록실기 또는 C1- C6알킬기이거나, 또는 R1, R2및 R3는 서로 단일결합을 형성한다.
C1- C6알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s - 부틸, t- 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t - 펜틸, 1 - 메틸부틸, 2 - 메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1 - 에틸프로필, 핵실, 이소핵실, 1 - 메틸펜틸, 2 - 메틸펜틸, 3 - 메틸펜틸, 1,1 - 디메틸부틸, 1,2 - 디메틸부틸, 2,2 - 디메틸부틸, 1 - 에틸부틸, 1,1,2 - 트리메틸프로필, 1,2,2 - 트리메틸프로필, 1 - 에틸 - 2 - 메틸프로필 또는 1 - 에틸 - 1 - 메틸프로필기와 같은 1 ~ 6 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 알킬기를 의미한다.
R1및 R2, 또는 R2및 R3가 서로 단일결합을 형성할 때, 일반식 (Ⅰ) 의 화합물은 하기 일반식 (Ⅰa) 또는 (Ⅰb) 의 화합물이다.
Ar1, Ar2, A, R1및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
Y 는 -CO-R4기 (식중, R4는 히드록실기, 아미노기, C1- C6알콕시기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기, C1- C6알킬술포닐아미노기, 또는 아릴 고리 상의 임의의 수소원자가 C1- C6알킬기로 대체될 수 있는 아릴술포닐아미노기 또는 아릴 C1- C6알킬술포닐아미노기이다), SO3H, PO3H2, 테트라졸 - 5 - 일기, 2 - 옥소 - 3H -1,2,3,5 - 옥사티아디아졸 - 4 - 일기 또는 5 - 옥소 - 4H - 1,2,4 - 옥사디아졸 - 3 -일기이다.
C1- C6알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s - 부톡시, t - 부톡시, 펜틸옥시 또는 핵실옥시기와 같은 1 ~ 6 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 알콕시기를 의미한다.
모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, t - 부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 핵실아미노, 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 프로필메틸아미노, 에틸프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디이소부틸아미노, 에틸이소부틸아미노, 디 - t- 부틸아미노, 디펜틸아미노, 디이소펜틸아미노, 이소펜틸메틸아미노 또는 디핵실아미노기와 같은 질소원자에서 1 또는 2 직쇄 또는 분지된 C1- C6알킬기를 가진 알킬아미노기를 의미한다.
C1- C6알킬술포닐아미노기는 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 프로필술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노, 부틸술포닐아미노, 이소부틸술포닐아미노, t - 부틸술포닐아미노, 펜틸술포닐아미노, 이소펜틸술포닐아미노 또는 핵실술포닐아미노기와 같은 직쇄 또는 분지된 C1- C6알킬기를 가진 알킬술포닐아미노기를 의미한다.
아릴고리 상의 임의의 수소원자가 C1- C6알킬기로 대체되어도 무방한 아릴술포닐아미노기는 C6- C14방향족 탄화수소고리 또는 산소원자, 질소원자 및 황원자로 구성된 군으로부터 선택된 1 ~ 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로 방향족 고리를 가진, 페닐술포닐아미노, 나프틸술포닐아미노, 티에틸술포닐아미노, 피리딜술포닐아미노 또는 푸릴술포닐아미노기와 같은 아릴술포닐아미노기 (식중 아릴고리 상의 임의의 수소원자는 C1- C6알킬기로 대체될 수 있다) 또는 방향족고리 상에 C1- C6알킬기를 가진 상기 기들을 의미한다.
아릴고리 상의 임의의 수소원자가 C1- C6알킬기로 대체되어도 무방한 아릴 C1- C6알킬술포닐아미노기는 상기 정의된 C1- C6알킬술포닐아미노기의 알킬 상에서 C6- C14방향족 탄화수소고리 또는 산소원자, 질소원자 및 황원자로 구성된 군으로부터 선택된 1 ~ 4 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로 방향족 고리를 가진 벤질술포닐아미노, 페닐에틸술포닐아미노, 페닐프로필술포닐아미노, 1 - 메틸 - 2 - 페닐에틸술포닐아미노, 페닐부틸술포닐아미노, 페닐펜틸술포닐아미노, 페닐핵실술포닐아미노, 나프틸메틸술포닐아미노, 나프틸에틸술포닐아미노, 나프틸프로필술포닐아미노, 티에닐메틸술포닐아미노,피리딜메틸술포닐아미노, 푸릴메틸술포닐아미노,티에닐에틸술포닐아미노, 피리딜에틸술포닐아미노, 푸릴에틸술포닐아미노, 티에닐프로필술포닐아미노, 피리딜부틸술포닐아미노, 푸릴펜틸술포닐아미노 또는 티에닐핵실술포닐아미노기와 같은 아릴알킬술포닐아미노기 (아릴고리 상의 임의의 수소원자는 C1- C6알킬기로 대체될 수 있다) 또는 방향족고리 상에 C1- C6알킬기를 가진 상기 기들을 의미한다.
A 는 인접한 탄소 - 탄소 이중결합과 함께, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 구성된 군으로부터 선택된 1 ~ 4 개의 헤테로원자를 포함하는, 5- 또는 6- 분자의 헤테로방향족 고리를 서로 형성하는 기이다 (단, 헤테로 방향족 고리 상의 임의의 1 또는 2 수소원자는 히드록실기, 아미노기, C1- C6알콕시기, C1- C6알킬티오기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 알킬 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 모노 - 또는 디- C1- C6알킬아미노기, 알킬 또는 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 C3- C8시클로알킬아미노기, 알킬 또는 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 C3- C8시클로알킬 C1- C6알킬아미노기, 알킬 또는 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 N - (C1- C6알킬) - N - (C3- C8시클로알킬) 아미노기, 알킬 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 N - (C1- C6알킬) - N - (아로일)아미노기, 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 C4- C7고리상 아미노기, 카르복실기, C1- C6알콕시카르보닐기, 포르밀기, C2- C6알카노일기, 아로일기, 또는 C1- C6알킬기, C3- C8시클로알킬기, C3- C8시클로알킬 C1- C6알킬기, 히드록실기, 아미노기, C1- C6알콕시기 및 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기로 구성된 군으로부터 선택된 1 ~ 3 치환기로써 치환될 수 있는 C2- C6알케닐기 또는 C2- C6알키닐기로 대체되어도 무방하며, 헤테로방향고리가 1 개이상의 질소원자를 포함할 때, 질소원자를 산화시켜 N - 산화물기를 형성시켜도 무방하다).
C1- C6알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s - 부톡시, t - 부톡시, 펜틸옥시 또는 핵실옥시기와 같은 1 ~ 6 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 알콕시기를 의미한다.
C1- C6알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s -이소부틸티오, t - 부틸티오, 펜틸티오 또는 핵실티오기와 같은 1 ~ 6 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 알킬티오기를 의미한다.
할로겐원자는 불소, 염소, 브롬 또는 이오딘원자를 의미한다.
알킬 상에서 임의의 수소원자가 히드록실기로 대체되어도 무방한 모노 - 또는 디 - 알킬아미노기는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, t - 부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 핵실아미노, 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 프로필메틸아미노, 에틸프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디이소부틸아미노, 에틸이소부틸아미노, 디 - t- 부틸아미노, 디펜틸아미노, 디이소펜틸아미노, 이소펜틸메틸아미노 또는 디핵실아미노기와 같은, 질소원자에서 히드록실기로 대체되어도 무방한 1 또는 2 직쇄 또는 분지된 알킬기를 가진 직쇄 또는 분지된 알킬아미노기를 의미한다.
알킬 또는 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 C3- C8시클로알킬아미노기는 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로핵실아미노, 시클로옥틸아미노, 2 - 메틸시클로프로필아미노, 1 - 메틸시클로부틸아미노, 2 - 메틸시클로펜틸아미노 또는 2,2 - 디메틸시클로핵실아미노기와 같은, 알킬 또는 알킬렌 상에서 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 C3- C8시클로알킬아미노기를 의미한다.
알킬 또는 알킬렌의 상에서 임의의 수소원자가 히드록실기로 대체되어도 무방한 C3- C8시클로알킬 C1- C6알킬아미노기는, 4 ~ 14 개의 탄소원자를 가지고 알킬 또는 알킬렌 상에서 히드록실기에 의해 치환될 수 있는, 시클로프로필메틸아미노, 시클로부틸메틸아미노, 시클로펜틸메틸아미노, 시클로핵실메틸아미노, 시클로헵틸메틸아미노, 시클로옥틸메틸아미노, 1 - 시클로프로필에틸아미노, 2 - 시클로프로필에틸아미노, 3 - 시클로프로필프로필아미노기, 2 - 시클로부틸에틸아미노 또는 2 - 시클로펜틸에틸아미노기와 같은, C3- C8시클로알킬 C1- C6알킬아미노기를 의미한다.
알킬 또는 알킬렌 상에서 임의의 수소원자가 히드록실기로 대체되어도 무방한 N - (C1- C6알킬) - N - (C3- C8시클로알킬) 아미노기는 N - 메틸 - N - 시클로프로필아미노, N - 메틸 - N - 시클로부틸아미노, N - 메틸 - N - 시클로펜틸아미노, N - 메틸 - N - 시클로핵실아미노, N - 메틸 - N - 시클로옥틸아미노, N - 에틸 - N - 시클로프로필아미노, N - 부틸 - N - 시클로프로필아미노, N - 펜틸 - N - 시클로프로필아미노, N - 핵실 - N - 시클로프로필아미노, N - 에틸 - N - 시클로부틸아미노, N - 에틸 -N - 시클로펜틸아미노, N - 프로필 - N - 시클로부틸아미노, N - 펜틸 - N - 시클로펜틸아미노기와 같은, 4 ~ 15 개의 탄소원자를 가지고 알킬 또는 알킬렌 상에서 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 N - (C1- C6알킬) - N - (C3- C8시클로알킬) 아미노기를 의미한다.
알킬 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 N - (C1- C6알킬) - N - (아로일) 아미노기는 N - 메틸 - N - 벤조일아미노, N - (1 - 에틸)- N - 벤조일아미노, N - (1 - 프로필) - N - 벤조일아미노, N - (1 - 부틸) - N - 벤조일아미노, N - (1 - 펜틸) - N - 벤조일아미노, N - (2 - 에틸) - N - 벤조일아미노, N - (2 - 프로필) - N - 벤조일아미노, N - (3 - 부틸) - N - 벤조일아미노, N - (4 - 펜틸) - N - 벤조일아미노, N - 메틸 - N - 나프토일아미노, N - 메틸 - N - 티에닐카르보닐일아미노, N - 메틸 - N - 푸릴카르보닐아미노, N - 메틸 - N - 피리딜카르보닐아미노 또는 N - 메틸 - N - 이미다졸일아미노기와 같은, 6 ~ 12 개의 탄소원자를 가지고 알킬 상에서 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 N - (C1- C6알킬) - N - (아로일) 아미노기를 의미한다.
임의의 수소원자가 히드록실기로 대체되어도 무방한 C4- C7고리상 아미노기는 1 - 피롤리디닐, 2 - 메틸피롤리디노, 2,5 - 디메틸피롤리디노, 피페리디노, 2 - 메틸피페리디노, 2,6 - 디메틸피페리디노, 모르포리노, 티오모르포리노, 피페라지노, 4 - 메틸피페라지노 또는 핵사메틸렌이미노기와 같은, 4 ~ 7 개의 탄소원자를 가지고 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 고리상 아미노기를 의미한다.
C1- C6알콕시카르보닐기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부틸옥시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, t - 부틸옥시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐 또는 핵실옥시카르보닐과 같은 직쇄 또는 분지된 C1- C6알콕시기를 가진 알콕시카르보닐기를 의미한다.
C2- C6알카노일기는 아세틸, 프로파노일, 부틸일, 이소부틸일, 이소프로파노일, 이소부틸일, 펜타노일 또는 핵사노일기와 같은 2 ~ 6 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 알카노일기를 의미한다.
아로일기는 벤조일, 나프토일, 피리딜카르보닐, 티에닐카르보닐, 푸릴카르보닐, 티아졸일카르보닐, 옥사졸일카르보닐, 이미다졸일카르보닐 또는 퀴놀일카르보닐기와 같은 산소원자, 질소원자 및 황원자로 구성된 군으로부터 선택된 1 ~ 4 개의 헤테로원자를 포함하는 모노 - , 비 - 또는 트리 - 고리상 방향족 탄화수소고리를 가진 아로일기를 의미한다.
C1- C6알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s - 부틸, t- 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t - 펜틸, 1 - 메틸부틸, 2 - 메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1 - 에틸프로필, 핵실, 이소핵실, 1 - 메틸펜틸, 2 - 메틸펜틸, 3 - 메틸펜틸, 1,1 - 디메틸부틸, 1,2 - 디메틸부틸, 2,2 - 디메틸부틸, 1 - 에틸부틸, 1,1,2 - 트리메틸프로필, 1,2,2 - 트리메틸프로필, 1 - 에틸 - 2 - 메틸프로필 또는 1 - 에틸 - 1 - 메틸프로필기와 같은 1 ~ 6 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 알킬기를 의미한다.
C3- C8시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸; 시클로핵실, 시클로헵실, 시클로옥틸기와 같은 3 ~ 8 탄소원자를 가진 시클로알킬기를 의미한다.
C2- C6알케닐기는 비닐, 알릴, 2 - 프로페닐, 이소프로페닐, 3 - 부테닐, 2 - 부테닐, 1 - 부테닐, 1 - 메틸 - 2 - 프로페닐, 1 - 메틸 - 1 - 프로페닐, 1 - 에틸 - 1 -에테닐, 2 - 메틸 - 2 - 프로페닐, 2 - 메틸 - 1 - 프로페닐 또는 4 - 펜테닐기와 같은 2 ~ 6 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 알케닐기를 의미한다.
C3- C8시클로알킬 C1- C6알킬기는 시클로프로필메틸, 1 - 시클로프로필에틸, 2 - 시클로프로필에틸, 2 - 시클로프로필프로필, 3 - 시클로프로필프로필, 4 - 시클로프로필부틸, 5 - 시클로프로필페닐, 6 - 시클로프로필핵실, 시클로부틸메틸, 1 - 시클로부틸에틸, 2 - 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로핵실메틸, 시클로헵틸메틸 또는 시클로옥틸메틸기와 같은 C3- C8시클로알킬기에 의해 치환된 C1- C6알킬기를 의미한다.
C2- C6알키닐기는 에티닐, 1 - 프로피닐, 2 - 프로피닐, 1 - 부티닐, 2 - 부티닐, 3 - 부티닐, 1 - 메틸 - 2 - 프로피닐 또는 1 - 펜티닐기와 같은 2 ~ 6 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지된 알키닐기를 의미한다.
A 가 인접한 탄소 - 탄소 이중결합과 함께, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 구성된 군으로부터 선택된 1 ~ 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6- 구성원 고리의 헤테로방향족 고리를 서로 형성하며, 5- 또는 6- 분지의 헤테로방향족 고리의 예는 푸란고리, 피롤고리, 티오펜고리, 디아졸고리, 티아졸고리, 옥사졸고리, 피리딘고리, 디아진고리, 티아진고리, 등이다.
바람직한 화합물은 A 가 탄소 - 탄소 이중결합과 함께 5 - 또는 6 - 분자의 질소 - 함유 방향족고리 또는 대응하는 N - 산화물고리를 형성하는 기인 화합물이다 (단, 헤테로 방향족 고리 상의 임의의 1 또는 2 수소원자는 히드록실기, 아미노기, C1- C6알콕시기, C1- C6알킬티오기, 알킬 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 모노 - 또는 디- C1- C6알킬아미노기, 알킬 또는 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 C3- C8시클로알킬아미노기, 알킬 또는 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 C3- C8시클로알킬 C1- C6알킬아미노기, 알킬 또는 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 N - (C1- C6알킬) - N - (C3- C8시클로알킬) 아미노기, 알킬 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 N - (C1- C6알킬) - N - (아로일) 아미노기, 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 C4- C7고리상 아미노기, 또는 히드록실기, 아미노기, C1- C6알콕시기 및 모노 - 또는 디- C1- C6알킬아미노기로 구성된 군으로부터 선택된 1 ~ 3 치환기로써 치환될 수 있는 C1- C6알킬기, C3- C8시클로알킬기, C3- C8시클로알킬 C1- C6알킬기, C2- C6알케닐기 또는 C2- C6알키닐기로 대체되어도 무방하다).
본 발명은 1) - 20 ℃ 내지 용매의 환류온도에서 피페리디늄 아세테이트와 같은 촉매로 벤젠 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 하기 일반식 (Ⅱ) 의 β- 케도 에스테르 유도체를 하기 일반식 (Ⅲ)의 알데히드와 반응시켜 하기 일반식 (Ⅳ) 의 2 - 프로페네이트 유도체를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조될 수 있는 상기 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 헤테로 방향족 고리 - 축합 시클로펜텐 유도체를 제공하는 것이다;
(식중, R 은 C1- C6알킬기, 및 A1은 A 또는 그의 합성 등가물이다)
AR21- CHO [Ⅲ]
(식중, Ar21는 Ar2또는 그의 합성 등가물이다)
(식중, Ar21, A1및 R 은 상기 정의된 바와 같다).
티타늄 테트라클로라이드, 주석 테트라클로라이드 또는 알루미늄 클로라이드와 같은 적합한 루이스산의 존재 하에서 화합물 (Ⅳ) 환화, 또는 이와 달리 - 20 ℃ 내지 용매의 환류온도에서 벤젠 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 트리플루오로아세트산, 농축황산, 과염소산, 또는 폴리인산은 하기 일반식 (Ⅴ) 의 시클로펜텐 유도체를 제공한다 :
(식중, Ar21, A1및 R 은 상기 정의된 바와 같다).
화합물 (Ⅴ)를 2, 3 - 디클로로 - 5, 6 - 디시아노 - 1, 4 - 벤조퀴논(DDQ) 로 탈수소화하거나 또는 이와 달리 화합물 (Ⅴ)를 브롬화 한 후, 브롬화수소 이탈반응을 수행하여 일반식 (Ⅵ) 의 시클로펜타디엔온 유도체를 제공한다:
(식중, Ar21, A1및 R 은 상기 정의된 바와 같다).
2) 선택적으로, 상기 일반식 (Ⅵ) 의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다 :
부틸리튬과 같은 금속 시제의 2 등가물로 상응하는 β- 할로카르복실산의 할로겐 - 금속 교환 반응에 의해, 또는 n - 부틸리튬, s - 부틸리튬, t - 부틸리튬, 나트륨 또는 리튬과 같은 강 염기의 2 가등가물로 상응하는 카르복실산의 β- 수소의 직접 메탈화에 의해 제조된 하기 일반식 (Ⅶ) 의 화합물을 THF, Et2O 또는 디메톡시에탄과 같은 아프로트 용매에서 -100 ℃ 내지 실온까지에서 아로일 할라이드 또는 아릴니트릴로 처리하여 하기 일반식 (Ⅷ) 의 카르복실산 유도체를 제공한다 :
(식중, Met 는 금속이며, A1은 상기 정의된 바와 같다).
(식중, Ar21, A1은 상기 정의된 바와 같다).
카르복실기를 활성화하기 위해, 화합물 (Ⅷ) 을 -40 ℃ ~ 100 ℃ 에서 티오닐클로라이드 또는 옥살릴클로라이드와 같은 할로겐화제 또는 -20 ℃ ~ 실온까지에서 CHCI3, THF 또는 DMF 와 같은 아프로트용매에서 CDI 로 처리할 수 있다. 형성된 활성 카르복실산 유도체, 즉, 산 염화물 또는 이미다졸화물 또는 활성 에스테르는 이어서 -100 ℃ ~ 50 ℃ 에서 에테르 또는 THF 와 같은 적합한 용매에서 디에틸 마그네슘 말로네이트, 말론산 하프 에스테르의 마그네슘염 또는 아세트산 에스테르의 리튬 에놀레이트의 1 ~ 5 등가물로 처리되어 하기 일반식 (Ⅸ) 의 화합물을 제공한다 :
(식중, D 는 H, - COOR, - COOMet 또는 - COOH 이고, 및 Ar21, A1R 및 Met 는 상기 정의된 바와 같다).
가열 하에서 탄산염 나트륨과 같은 수성 무기염기로 또는 0 ℃ ~ 실온에서 1N HCl, 아세트산 또는 SiO2와 같은 산으로 화합물 (Ⅸ) 을 처리하여 일반식 (Ⅵ) 의 화합물을 제공한다.
선택적으로, -100 ℃ ~ 실온까지에서 THF 또는 에테르와 같은 아프로트 용매에서 하기 일반식 (Ⅹ) 의 디카르복실산 무수물 또는 하기 일반식 (ⅩⅠ) 의 디카르복실산 모노 에스테르를 하기 일반식 (ⅩⅡ) 의 유기금속 시제와 반응시켜 화합물 (Ⅷ) 을 제조할 수 있다. 바람직한 유기금속 시제는 그리그나드 시제, 유기리튬 시제 또는 유기아연 시제와 같은 유기마그네슘 시제들이다.
(A1는 상기 정의된 바와 같다)
(식중, X 는 이탈기이며, 및 A1및 R 은 상기 정의된 바와 같다)
Ar21- Met [ⅩⅡ]
(식중, Ar21및 Met 는 상기 정의된 바와 같다)
3) -100 ℃ ~ 실온 까지에서 THF, Et2O 또는 디메톡시에탄과 같은 적합한 용매에서 하기 일반식 (ⅩⅢ) 의 그리그나드 시제와 같은 유기금속 시제로 화합물 (Ⅵ) 을 처리하여 하기 일반식 (ⅩⅣ) 의 화합물을 제공한다 :
Ar11- Met [ⅩⅢ]
(식중, Ar11은 Ar1이거나 그의 합성 등가물이고 및 Met 는 상기 정의된 바와 같다)
(식중, Ar11, Ar21, A1및 R 은 상기 정의된 바와 같다)
메탄올, 에탄올, 디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 수용액에서 NaOH 또는 KOH 와 같은 무기염기 또는 HCl 또는 TFA 와 같은 산을 사용한 화합물 (ⅩⅣ) 의 에스테르기의, 필요한 경우에 하기의 절차와 결합된 가수분해는 일반식(Ⅰ) 에서 R1로서 히드록실기를 가지는 본 발명의 화합물을 수득한다 : ⅰ) 합성 등가물을 바람직한 기로 적절하게 전환 시키는 것, ⅱ) 보호기를 탈보호 시키는 것.
보론 트리프루오리드 에테레이트 와 같은 루이스산의 존재 하에서 트리에틸실란과 같은 환원제를 이용하여, 또는 아세트산 또는 HCl 등의 존재 하에서 아연 및 철과 같은 금속 분말로 화합물 (ⅩⅣ) 를 환원 ; 또는 화합물 (ⅩⅣ) 의 에스테르기를 가수분해한 후에 히드록실기를 환원하고 카르복실기를 재에스테르화 하여 하기 일반식 (ⅩⅤ) 의 α, β- 불포화 에스테르를 수득한다 :
(식중, Ar11, Ar21, A1및 R 은 상기 정의된 바와 같다).
하기 일반식 (ⅩⅥ) 의 유기금속 시제를 화합물 (ⅩⅤ) 에 첨가하여 켤레화 시킨 후에 합성 등가물을 바람직한 기로 적절하게 전환시키고 및 / 또는 보호기를 탈보호시키고, 및 / 또는 필요한 경우에 에스테르기를 가수분해하여 하기 일반식 (ⅩⅦ) 에서 나타난 본 발명의 화합물을 수득한다 :
R31- Met [ⅩⅥ]
(식중, 는 C1- C6알킬기이며, Met 는 상기 정의된 바와 같다).
(식중, Ar1, Ar2, A, R31및 Y 는 상기 정의된 바와 같다).
R11- Met [ⅩⅧ]
(식중, R11은 C1- C6알킬기이며, Met 는 상기 정의된 바와 같다).
DDQ 산화 또는 브롬화-브롬화수소 이탈반응과 같은 적합한 방법에 의해 화합물 (ⅩⅤ)를 화합물 (ⅩⅥ) 와 반응시켜 수득된 에스테르에 이중결합을 재도입하고, 이어서 일반식 (ⅩⅧ) 의 다른 유기금속 시제를 첨가하여 켤레화한 후에 연속적으로 적합한 전환을 시켜 하기 일반식 (ⅩⅨ) 의 본 발명의 화합물을 수득한다 :
(식중, Ar1, Ar2, A, R11, R31, 및 Y 는 상기 정의된 바와 같다).
목탄 상의 팔라듐과 같이 적합한 촉매를 사용하여 아세트산, 농축황산 또는 과염소산과 같은 적합한 산의 존재 하에서 실온 ~ 50 ℃ 까지의 온도, 약 1 -5 ㎏ / ㎠ 의 압력 하에서 수소 가스로 화합물 (ⅩⅣ) 를 수소화하거나, 또는 THF, 에테르, 디옥산과 같은 에테르 용매와 메탄올, 에탄올, t - 부탄올과 같은 알콜 용매의 혼합물내에서 -78 ℃ ~ 실온에서 아연 분말 및 철 분말과 같은 금속 및 아세트산 및 HCl과 같은 산으로 화합물 (ⅩⅣ) 를 환원하여 하기 일반식 (ⅩⅩ) 의 화합물을 수득한다 :
(식중, Ar11, Ar21, A1및 R 은 상기 정의된 바와 같다)
(식중, Ar1, Ar2, A 및 Y 는 상기 정의된 바와 같다).
일반식 (ⅩⅩ) 의 화합물은 에스테르기의 가수분해, 합성 등가물의 바람직한 관능기로의 전환, 또는 보호기의 탈보호와 같은 적합한 반응에 의해 상기 일반식 (ⅩⅩⅠ) 의 본 발명의 화합물로 전환된다. -100 ℃ ~ 100 ℃ 에서 THF, Et2O, DMF 또는 DMSO 와 같은 적합한 용매에서 BuLi, LDA 또는 NaH 와 같은 염기의 존재 하에서 화합물 (ⅩⅦ), (ⅩⅨ) 및 그들의 합성 전구체, 또는 화합물 (ⅩⅩ) 를 하기 일반식 (ⅩⅩⅡ) 의 화합물로 처리한 후, 적절한 전환을 하여 하기 일반식 (ⅩⅩⅢ) 의 본 발명의 화합물을 제공한다 :
R21- X [ⅩⅩⅡ]
(식중, R21은 C1- C6알킬기이며 X 는 이탈기이다)
(식중, Ar1, Ar2, A, R1, R21, R3및 Y 는 상기 정의된 바와 같다).
4) -78 ℃ ~ 실온에서 THF, Et2O, 디메톡시에탄, DMF 또는 DMSO 와 같은 적합한 용매에서, BuLi 또는 LDA 와 같은 강염기, TFA 와 같은 유기염기, 또는 NaH 와 같은 금속 수화물의 존재하에서 트리플루오로메탄술폰산과 같은 무수 술폰산으로 화합물 (V) 를 처리하여 하기 일반식 (ⅩⅩⅣ) 의 유기금속 시제로 반응을 시킨 상응하는 술포닐옥시시클로펜타디엔 유도체를 수득한 후, 적합한 전환을 하여 일반식 (ⅩⅩⅠ) 의 본 발명의 화합물을 제공한다.
Ar11- Met [ⅩⅩⅣ]
(식중, Ar11및 Met 는 상기 정의된 바와 같다).
5) 본 발명의 화합물 중에서, A 의 결합에 의해 형성된 헤테로 방향족 고리 및 탄소 - 탄소 이중결합 상에 상기 정의된 치환기를 가진 화합물들은 헤테로 방향족 고리 상에 상응하는 치환기를 가진 상기 일반식 (Ⅱ), (Ⅶ) 또는 (Ⅹ) 의 원료물질을 사용한 상기 기재된 방법 1) ~ 4) 에 의해 제조될 수 있다.
그것들은 또한 하기의 방법에 의해 제조된다.
(식중, X 는 이탈기 및 A1이며, R 은 상기 정의된 바와 같다).
메탄올, THF, 에테르, 벤젠, 톨루엔과 같은 비활성 용매내에서, 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 기체 하에, 알킬메르캅티드 또는 페닐메르칼티드와 같은 아릴메르캅티드로 상기 일반식 (ⅩⅩⅤ) 의 화합물을 처리하여 하기 일반식 (ⅩⅩⅥ) 의 술피드 화합물을 제공한다 :
(식중, Z 는 C1- C6알킬기 또는 아릴기이며 A1및 R 은 상기 정의된 바와 같다).
디에스테르 화합물 (ⅩⅩⅥ) 을 무수 화합물 (Ⅹ) 로 전환한 후, 상기 기재된 방법에 의해 전환하여 하기 일반식 (ⅩⅩⅦ) 의 알콜 화합물을 수득한다 :
(식중, A1, Ar11, Ar12, R 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다).
알콜 화합물 (ⅩⅩⅦ) 의 히드록실기는 트리메틸실릴에톡시메틸기와 같은 적합한 보호기에 의해 보호된 후, mCPBA 와 같은 적합한 산화제로 헤테로 방향족 고리에 결합된 황원자를 산화하여 하기 일반식 (ⅩⅩⅧ) 의 술포닐 화합물을 제공한다 :
(식중, P 는 보호기이며, A1, Ar11, Ar21, R 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다).
THF 또는 에테르와 같은 비활성 용매내에서 -110 ℃ ~ 실온에서 유기리튬 시제, 리튬아미드, 메르캅티드 또는 아콕시드와 같은 친핵성 시제로 화합물 (ⅩⅩⅧ) 를 처리하여 헤테로 방향족 고리상의 술포닐기를 친핵성 기로 대체한 후, 상기 기재된 방법에 의해 본 발명의 화합물을 수득한다.
6) 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 본 발명의 화합물 중에서, 아미노기, 알킬 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 모노 - 또는 디- C1- C6알킬아미노기, 알킬 또는 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 C3- C8시클로알킬아미노기, 알킬 또는 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 C3- C8시클로알킬 C1- C6알킬아미노기, 알킬 또는 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 N - (C1- C6알킬) - N - (C3- C8시클로알킬) 아미노기, 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 N - (C1- C6알킬) - N - (아로일) 아미노기 또는 A 및 하나 이상의 질소원자를 함유하는 인접한 이중결합의 조합에 의해 형성된 헤테로 방향족 고리상의 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환할 수 있는 C4- C7시클릭 이미노기를 가진 화합물들은 상기 기재된 방법 1) ~ 5) 에 의해 제조될 수 있다.
그것들은 또한 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
(식중, A2는 A 또는 그의 합성 등가물이며, A2및 인접한 이중결합의 조합으로 형성된 헤테로 방향족 고리는 하나 이상의 질소원자를 가지며 Ar11, Ar21, R11, R21, R31및 R 은 상기 정의된 바와 같다). 상기 일반식 (ⅩⅩⅨ) 의 화합물들은 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 용매에 -40 ℃ ~ 실온에서 m - 클로로퍼벤조산 또는 과요드산 나트륨과 같은 산화제로 처리되어 상응하는 헤테로 방향족 고리 N - 산화물을 제공하고, N - 산화물을 실온 내지 용매의 비등점에서, 메틸렌클로리드, 플로로포름, 1, 2 - 디클로로에탄, DMF 와 같은 용매에서, 용매없이 또는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매에서 티오닐클로리드 또는 오염화 아인산으로 제 1 아민의 N - 벤조일 유도체를 처리하여 제조된 이미도일 할리드와 반응시켜 하기 일반식 (ⅩⅩⅩ) 화합물을 제공한다 :
(식중, R41은 보호된 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 C1- C6알킬기이며, A2, Ar11, Ar21, R11, R21, R31및 R 은 상기 정의된 바와 같다). 이미도일 할리드의 원료물질인 제 1 아민이 치환기로서 히드록실기를 가질 때, 아세틸기, 벤질기 또는 벤조일기와 같은 적합한 보호기로 히드록실기를 보호하는 것이 바람직하다. 이미도일 할리드는 탄산수소 나트륨 또는 불화 세슘과 같은 무기 염기 10 ~ 50 당량의 존재하에서 N - 옥시드에 대해 5 ~ 30 당량으로 N - 옥시드와 반응 시키는 것이 바람직하다. 메탄올, 1, 4 - 디옥산과 같은 용매에서 수산화 나트륨과 같은 염기로 화합물 (ⅩⅩⅩ) 을 처리하여 N - 벤조일기를 제거한 후, R41에서 히드록실기의 탈보호, 분자내 또는 분자간 친핵성 치환반응, NH 기의 분자내 또는 분자간 친핵성 환원 알킬화, NH 기의 알로일화 또는 상기 기재된 반응을 시켜, 일반식 (Ⅰ) 에 의해 표현된 본 발명의 화합물을 제공한다. 친핵성 치환반응은 THF 또는 에테르와 같은 용매 내, -78 ℃ ~ 실온에서 리튬 핵사메틸렌 디실라자이드, LDA와 같은 강 염기를 사용하여 알킬 브로미드 또는 알킬 이오디드와 같은 알킬 할리드로 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 분자 내 치환 반응은 목적하는 히드록시기를 할라이드와 같은 이탈기로 전환한 후, 상기-기재 친핵성 치환 반응을 행함으로써 수행될 수 있다. 환원 알킬화는 포름산 또는 시아노보로수소화 나트륨과 같은 환원제의 존재 하에서, 바람직하게는 -20 ℃ ~ 용매의 비등점에서 포르말린 또는 아세토알데히드 등과 반응시켜 수행할 수 있다. 분자내 환원 알킬화는 목적하는 히드록실기를 알데히드로 산화시킨 후, 상기 기재된 분자간 반응과 같은 반응을 받게 함으로써 수행한다.
임의의 화학적 작용기를 적절히 조작하고 보호시켜, 상기 및 하기 기재된 실험 부분과 유사한 방법에 의해 일반식 (Ⅰ) 의 잔류 화합물을 합성한다.
지금까지 기재된 모든 반응 중간 생성물 및 산물은 재결정, 재침전, 분할 절차, 순차 또는 역 파지 크로마토그래피 및 이온 - 교환 크로마토그래피와 같은 공지의 방법에 의해 정화될 수 있다.
본 발명의 헤테로 방향족 고리 축합 시클로펜텐 유도체의 엔도세린 길항작용 특성이 기재될 것이다.
[ETA수용체에 대한 엔도세린 결합저해 시험]
포르신 아로타의 민무늬근 조직을 폴리트론으로 4 ℃ 에서 10mM MOPS, pH 7.4 의 완충 용액에 균질화 시켰다. 상기 균질화물에, 수크로오스를 20 % 농도로 첨가하고, 혼합물을 1,000 ×g 에서 15 분간 원심분리하고, 상청액을 다시 10,000 ×g 에서 15 분간 원심분리 하였다. 그의 상청액을 다시 90,000 ×g 에서 40 분간 원심분리 하였다. 그렇게 수득된 막 침전물을 pH 7.4, 5mM 헤페스 / 트리스 완충용액에 25㎎ / ml 의 농도로 현탁 하였다.
그 후, 막 현탁액의 16 μl 를 10 μl 염화 칼슘, 10 μM 염화 마그네슘, 0.1 mM PMSF, 1 μM 펩스타틴 A, 2 μM 류펩틴, 1 mM 1,10 - 펜안트로린 및 0.1 % 보빈 혈청 알부민을 함유한 pH 7.4, 50 mM 트리스 / 염산 완충용액 340 μl 에 첨가하였다. 이 현탁액에, (A) 엔도세린 - 1 (비 특이적 결합용 ; 최종 농도로서 0.2 μM), (B) 완충 용액 A (전 결합용), 또는 (C) 시험 화합물 (최종 농도로서 1.1 μM) 4 μl 를 첨가하였다. 또한, 각 현탁액에, 40 μl 의125I - 엔도세린 - 1 (12000 - 18000 cpm) 을 첨가하였다.
혼합물들을 25 ℃ 에서 4 시간동안 배양한 후, 유리 여과기 GF / C 에서 여과를 수행한 다음, 0.3 % 보빈 혈청 알부민을 함유한 pH 7.4, 5 mM 헤페스 / 트리스로 세척하였다. 다음에, 유리 여과기에 의해 트랩된 방사능을 측정하고, 1.1 μM 의 시험 화합물에서125I - 엔도세린 - 1 결합저해 D (%) 를 하기 식으로 측정하였다.
각 시험을 세번씩 하였다.
본 발명의 대표적 화합물인 화합물 2 - 엔안티오머 A 는 ETA에 결합하는 엔도세린의 억제하는데 매우 유력하다는 것을 알았다(1.1 μM 에서 99 % 억제).
[ETB수용체에 대한 엔도세린 결합저해 시험]
포르신의 세레벨륨을 폴리트론으로 4 ℃ 에서 10 mM MOPS, pH 7.4 의 완충 용액에 균질화 시켰다. 상기 균질화물에, 수크로오스를 20 % 농도로 첨가하고, 혼합물을 1,000 ×g 에서 15 분간 원심분리하고, 상청액을 다시 10,000 ×g 에서 15 분간 원심분리 하였다. 그의 상청액을 다시 90,000 ×g 에서 40 분간 원심분리 하였다. 그렇게 수득된 막 침전물을 pH 7.4, 5 mM 헤페스 / 트리스의 완충용액에 3.3 ㎎ / ml 의 농도로 현탁 하였다.
다음에, 막 현탁액 16 μl 를 10 μl 염화 칼슘, 10 μM 염화 마그네슘, 0.1 mM PMSF, 1 μM 펩스타틴 A, 2 μM 류펩틴, 1 mM 1,10 - 펜안트로린 및 0.1 % 보빈 혈청 알부민을 함유한 pH 7.4, 50 mM 트리스 / 염산 완충액 340 μl 에 첨가하였다. 이 현탁액에, (A) 엔도세린 - 1 (비 특이적 결합용 ; 최종 농도로서 0.2 μM), (B) 완충 용액 A (전 결합용), 또는 (C) 시험 화합물 (최종 농도로서 1.1 μM) 4 μl 을 첨가하였다. 또한, 각 현탁액에, 40 μl 의125I - 엔도세린 - 1 (12000 - 18000 cpm) 을 첨가하였다.
혼합물들을 25 ℃ 에서 4 시간동안 배양한 후, 유리 여과기 GF / C 에서 여과를 수행한 다음, 0.3 % 보빈 혈청 알부민을 함유한 pH 7.4, 5 mM 헤페스 / 트리스로 세척하였다. 다음에, 유리 여과기에 의해 트랩된 방사능을 측정하고, 1.1 μM 의 시험 화합물에서125I - 엔도세린 - 1 결합저해 D (%) 를 하기 식으로 측정하였다.
각 시험을 세번씩 하였다.
본 발명의 대표적 화합물인 화합물 2 - 엔안티오머 A 는 ETB에 결합하는 엔도세린의 억제하는데 매우 유력하다는 것을 알았다(1.1 μM 에서 80 % 억제).
[적출된 돼지 관상동맥의 엔도세린 유도 수축에 대한 활성]
돼지의 관상동맥을 적출하여 폭 1 mm 및 길이 10 mm 인 나선형 표본을 제조 하였다. 유리된 엔도세린 세포를 가진 표본을 95 % O2및 5 % CO2의 기체 혼합물로 포화된 크렙스ㆍ헨젤라이트 용액으로 채워진 5 ml 조직 베드에 두고 장력의 변화를 등척성 측정하여 기록하였다.
엔도세린 - 1 을 누적시켜 증가하는 방법으로 조직 베드에 첨가하여, 본 발명의 화합물의 영향을 엔도세린 - 1 에 대해 농도 - 반응 곡선으로 측정 하였다. 화합물을 엔도세린 - 1 을 첨가하기에 앞서 20 분간 조직 베드에 넣어 두었다.
본 발명의 대표적인 화합물인 화합물 2 (10 μM) 은 엔도세린 - 1 의 농도 - 반응곡선을 우측으로 뚜렷하게 이동 시키고 최대 반응에는 영향을 끼치지 않았다. 또한, 화합물은 단독으로 사용되었을때, 적출된 관상동맥에 전혀 영향을 끼치지 않았다. 상기의 증거로서, 화합물은 적출된 돼지 관상 동맥의 엔도세린 - 유도 농도에 대해 뚜렷한 길항작용을 나타냈다.
[인간 ET 수용체에 대한 엔도세린 결합 억제 시험]
일본 제약으로부터 구입한 인간 뉴로블라스토마 SK - N - MC 세포 또는 인간 기랄디 심장 세포를 어린 송아지 혈청으로 보충된 최소 필수 배지에서 배양하였다. 세포를 수집하여 폴리트론 균질기를 사용하여 4 ℃ 에서 154 mM 염화나트륨, 10 mM 염화칼륨, 0.8 mM 염화칼슘 및 20 % 의 크로오스를 포함한 10 mM MOPS 완충액 (pH 7.4) 에 균질화 시켰다. 그 후, 균질화물을 15 분간 1,000 ×g 으로 원심분리 하였다. 상청액을 1 시간동안 4 ℃ 에서 10,000 ×g 로 원심분리 하였다. 다음에 펠릿을 5 mM 헤페스 / 트리스 의 완충액(pH 7.4) 으로 세척하였다. 생성막을 전체 부피가 0.4 ml 인, 0.1 mM 불화 페닐메탄술포닐, 1 μM 펩스타틴, 2 μM 류펩틴, 1 mM 1,10 - 펜안트롤린, 1 mM EDTA, 10 μl 염화 칼슘, 10 μM 염화 마그네슘 및 0.1 % BSA를 함유하는 50 mM 트리스 / 염산 완충액 (pH 7.4) 에서 각 시험 화합물 또는 용액 (1 % 디메틸 술폭시드) 의 존재하에서 [125I] - 엔도세린 - 1 로 배양하였다. 4 시간동안 배양한 후에, 0.3 % BSA 를 (완충액 A) 를 함유한 차가운 5 mM 헤페스 / 트리스의 완충용액 (pH 7.4) 를 혼합물에 첨가하였다. 유리 및 결합된 [125I] - 엔도세린 - 1 을 와트만 GF / C 섬유 여과기를 사용한 여과에 의해 분리 하였다. 여과후에, 여과기를 완충액 A 로 세척하고, 여과기상의 방사능을 γ카운터기로 측정하였다. 비특정 결합을 200 nm 엔도세린 - 1 의 존재 하에서 측정하였다.
시험 화합물 1.1 μM 에 의한 [125I]ET - 1 특이적 결합의 억제율 (%) 을 측정하였다.
본 발명의 대표적인 화합물인, 화합물 2 - 엔안티오머 A 는 각각, ETA( 99 % 억제) 및 ETB수용체 (80 % 억제) 에 대해 엔도세린 결합의 억제에 매우 유력한 것을 알았다.
[적출 쥐 장골동맥의 엔도세린 - 유도 수축에 대한 활성]
쥐의 장골동맥을 적출하여, 폭 1 mm 및 길이 10 mm 인 나선형 표본을 제조 하였다. 유리된 엔도세린 세포를 가진 표본을 95 % O2및 5 % CO2의 기체 혼합물로 포화된 크렙스ㆍ헨젤라이트 용액으로 채워진 5 ml 조직 베쓰에 두고 장력의 변화를 등척성 측정하여 기록하였다.
엔도세린 - 1 을 누적시켜 증가하는 방법으로 조직 베드에 첨가하여, 본 발명의 화합물의 영향을 엔도세린 - 1 에 대해 농도 - 반응 곡선으로 측정 하였다. 화합물을 엔도세린 - 1 을 첨가하기에 앞서 20 분간 조직 베쓰에 넣어 두었다.
화합물 2 (0.1 ~ 10μ M) 는 엔도세린 - 1 의 농도 - 반응곡선을 우측으로 뚜렷하게 이동 시키고 최대 반응에는 영향을 끼치지 않았다.
또한, 화합물은 단독으로 사용되었을 때, 적출된 관상동맥에 전혀 영향을 끼치지 않았다. 상기의 증거로서, 화합물은 적출된 쥐장골 동맥의 엔도세린 - 유도 농도에 대해 뚜렷한 길항작용을 나타냈다.
[쥐에 경구 투여 후의 혈장중 농도]
경부 동맥 기관을 가진 SD 계 웅성 쥐 (8 주, n = 3) 을 절식시켜 본 실험에 사용했다. 본 발명의 대표적인 화합물인 화합물 2 를 0.5 % 메틸셀룰로오스에 현탁하여 10 ㎎ / ㎏ 의 복용양으로 위로 경구 투여하였다. 혈액(120 μl) 을 투여 직전, 및 투여하고 나서 1 ~ 8 시간 후에 기관으로부터 뽑아냈다. 원심 분리기(4 ℃ 에서 6000 rpm, 10 분) 혈장을 추출하고 그 일부분 (10 μl) 을 40 μl 의 에탄올과 혼합하여 혼합물을 원심분리 (4 ℃ 에서 10000 rpm, 10 분) 하여 상청액을 수득하였다. 상청액 (40 μl) 을 0.2 % 의 트리플루오로아세트산 (TFA) 과 혼합하고, 혼합물을 HPLC 분석하여 활성 물질인 화합물 2 - 엔안티오머 A 의 농도를 측정한다.
[측정 조건]
분석 컬럼 : 키라셀 OD - R (다이셀 화학공업, φ4.6 ㎜ ×250 ㎜)
이동상 : 0.1 % TFA- WATER / 0.1 % TFA - 아세토니트릴 = 75 : 25
유속 : 1.0 ml / 분
오븐 온도 : 40 ℃
주입량 : 50 μl
검출 : UV (276 ㎚)
화합물 2 를 경구 복용 시킨후 1 시간 및 8 시간에서, 활성 물질인 엔안티오머 A의 혈장농도는 각각 8.77 ±3.52 ㎍ / ml 및 2.11 ±0.37 ㎍ / ml 였다.
결과적으로, 본 발명의 화합물은 경구 투여가 매우 용이하며 혈장에서 오랫동안 지속된다는 것을 알았다.
따라서, 본 발명의 화합물은 우수한 엔도세린 길항활성을 가지며 의약품 분야에서 혈관 확장제 또는 기관지 확장제로서 유용하며, 고혈압, 폐 고혈압, 레이노 질병, 급성 신부전증, 심경근색, 협심증, 뇌경색, 뇌혈관 수축, 동맥 경화증, 기관지 천식, 위궤양, 당뇨병, 재발 협착증, 전립선비대, 엔도톡신 쇼크 엔도톡신 다중 - 유도 부전 또는 파종성 혈관내 응고, 및 / 또는 시클로스포린 - 유발급성 신부전 또는 고혈압의 치료를 위한 약이 될 수 있다. 상기 질병의 치료를 위한 약으로서 사용할 때, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 본 분야에 공지인 고체 또는 액체 부형제 운반체와 혼합하여 비경구 투여, 경구투여 또는 외부투여에 적합한 약제의 형태로 사용해도 무방하다. 제형은 주사제, 흡입제, 시럽제 또는 유화제와 같은 액제, 정제, 캡슐 또는 그래뉼과 같은 고형제, 및 연고 또는 좌약과 같은 외용제를 포함한다. 또한, 이들 제형들은 필요한 경우에, 보조제, 안정제, 습윤제, 유화제, 흡수 - 촉진제 또는 표면 활성제처럼 통상적으로 사용되는 첨가제를 함유할 수 있다. 첨가제로서, 주사용 증류수, 생리 식염수, 링거 용액, 글루코스, 설탕 시럽, 젤라틴, 식용유, 카카오 버터, 에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 셀룰로오스, 락토오스, 수크로오스, 옥수수 녹말, 스테아린산 마그네슘 및 활석이 언급되어도 무방하다.
엔도세린 길항제로서 본 발명의 화합물의 복용량은 투여 방법, 환자의 나이 및 체중 및 치료받을 환자의 컨디션에 따라 변한다. 그러나, 통상적인 성인의 투여 방법은 경구 또는 비경구 투여이다.
성인 환자에 대한 경구 투여의 경우, 하루 복용량은 0.1 ~ 100 ㎎ /㎏ 체중, 및 비경구 투여의 경우에 하루 복용량은 0.01 ~ 10 ㎎ / ㎏ 체중이다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명이 하기예들에 국한되지 않는다는 것은 주지이다.
[실시예 1]
6 - 에톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (화합물 1)
(1) 2 - (4- 메톡시페닐카르보닐) - 3 - 피리딘 카르복실산
무수 피리딘 - 2, 3 - 디카르복실산 (1.0 g, 6.7 mmol) 의 THF (15 ml) 수용액에 -78 ℃ 에서 브롬화 4- 메톡시페닐마그네슘 (0.89 M, 8.0 ml, 7.1 mmol) 을 적가 하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 동일 온도에서 교반하고 NH4Cl (20 ml) 의 포화 수용액을 첨가하여 반응을 정지 시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl로 희석 시키고 AcOEt 로 추출 하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조 시키고 여과하여 감압하에 농축 시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 / 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 무색 고형제인 2 - (4- 메톡시페닐카르보닐) - 3 - 피리딘 카르복실산 (479 ㎎) 을 제공한다.
(2) 2 - (4- 메톡시페닐카르보닐) - 3 - 피리딘카르보닐말론산 디에틸 에스테르
2 - (4- 메톡시페닐카르보닐) - 3 - 피리딘 카르복실산 (475 ㎎, 1.85 mmol) 및 염화 티오닐 (11.0 ml) 의 혼합물을 2 시간 동안 90 ℃ 에서 교반 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 시키고 잔류물을 무수 THF 에서 용해 시켰다. 이 용액을 감압 하에서 농축시키고 진공에서 건조하였다. 생성 잔류물을 혼합 무수 THF (6.0 ml) 및 무수 Et2O (1.0 ml) 에서 용해 시켰다. 용액에 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1386 - 1388] 에 기재된 방법에 따라 제조된 디에틸 마그네슘알로네이트 (2.0 M 에테르 용액, 1.0 ml) 을 첨가하여 그 혼합물을 1.5 시간 동안 45 ℃ 에서 교반 하였다. 1N HCI (10 m) 을 첨가하여 반응을 정지 시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고 AcOEt 로 추출 하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조 시키고 여과하여 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용된 2 - (4- 메톡시페닐카르보닐) - 3 - 피리딘카르보닐말론산 디에틸 에스테르를 수득 하였다.
(3) 6 - 에톡시카르보닐 - 5 - 옥소 - 7 - (4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘
(2) 에서 제조된 2 - (4- 메톡시페닐카르보닐) - 3 - 피리딘카르보닐말론산 디에틸 에스테르에 5 % 의 탄산나트륨 (10 ml) 수용액을 첨가하고 혼합물을 10 분간 환류 하였다. 냉각후, 부상용액을 분리에 의해 제거 하였다. 수용액을 물로 희석하여 AcOEt 로 추출 하였다. 결합 AcOEt 층을 황산 마그네슘으로 건조 시키고 여과하여 감압 하에서 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 / 핵산 : AcOEt = 3 : 1 대 2 : 1 대 1 : 1) 로 정제하여 유기 오일인 6 - 에톡시카르보닐 - 5 - 옥소 - 7 - (4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘 (215 ㎎) 을 수득하였다.
(4) 6 - 에톡시카르보닐 - 5 - 히드록시 - (3,4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 - [1, 2 - b] 피리딘
빙냉 하에서 6 - 에톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (208 ml, 0.67 mmol) 의 THF (5.0 ml) 수용액에 브롬화 3, 4 - 메틸렌디옥시페닐마그네슘 (1.08 M THF 용액, 0.8 ml, 0.86 mmol) 을 첨가 시키고 혼합물을 30 분간 동일 온도에서 교반 하였다. 혼합물에 1N HCl (10 ml) 을 첨가하여 반응을 정지 하였다. 혼합물을 AcOEt 로 추출하고 유기층을 소금물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조 시키고 여과하여 감압 하에서 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 / 핵산 : AcOEt = 2 : 1) 로 정제하여 황색 발포상 물질인 6 - 에톡시카르보닐 - 5 - 히드록시 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 - [1, 2 - b] 피리딘 (160 ㎎) 을 수득 하였다.
(5) 6 - 에톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 - [1, 2 - b] 피리딘
6 - 에톡시카르보닐 - 5 - 히드록시 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 - [1, 2 - b] 피리딘의 에탄올 (4.0 ml) 수용액에 농축 황산 (2 방울) 및 10 % Pd - C (60 ㎎) 을 첨가 하였다. 혼합물을 수소 대기압 하에 실온에서 격렬히 교반 하였다.
반응 종료 후에, 셀라이트 - 여과로 촉메를 제거 하였다. 결합된 여액 및 세액을 포화 탄산 나트륨 수용액 및 소금물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조 시키고 여과하여 감압 하에서 농축 시켰다.
잔류물을 제조 TLC (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 핵산 : AcOEt = 1 : 1) 로 정제하여 담황색 유상 물질인 6 - 에톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 - [1, 2 - b] 피리딘 (23 ㎎) 을 수득 하였다.
FAB - MS (m / e) : 418 (M + H)+
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) :
0.69 (3H, t, J=7.2Hz), 3.46(2H, q, J=7.2Hz), 3.78(3H,s),
3.88 (1H, t, J=7.6Hz), 4.70 (1H, d, J=7.6Hz), 4.79 (1H,d, J=7.6Hz),
5.94(2H, d, J=1.5Hz), 5.95(1H, d, J=1.5Hz), 6.76-6.88 (5H,m),
7.17 (1H, dd, J=4.8Hz,7.6Hz), 7.34 (2H, d, J=8.9Hz),
7.52(1H, d, J=7.6Hz), 8.51 (1H, d, J=4.8Hz)
Rf 값 : 0.45 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 핵산 : AcOEt = 1 : 1)
[실시예 2]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (화합물 2)
실시예 1 - (5) 에서 제조된 6 - 에톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (20 ㎎, 0.048 mmol) 의 메탄올 (10 ml) 용액에 4N 의 수산화 나트륨 (0.2 ml) 수용액을 첨가하여 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석 시키고, Et2O 및 AcOEt 로 세척하고 1N 염산으로 산화 시켰다. 산 용액을 AcOEt 으로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 하에서 농축시켜 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (16 ㎎) 을 담황색 고형체로서 수득 하였다.
mp : 230 - 233 ℃(dec.)
FAB - MS (m/e) : 390 (M+H)+
1H - NMR(300MHz, DMSO - d6, δppm) :
3.15 (1H, t, J=10.1Hz), 3.73 (3H, s), 4.52 (1H,d, J=10.1Hz),
4.53 (1H, d, J=10.1Hz), 6.01 (2H, s), 6.77 (1H,dd, J=1.7Hz, 7.7Hz),
6.84 - 6.91 (4H, m), 7.15 - 7.26 (4H, m), 8.33 (1H,d, J=4.1Hz)
Rf 값 : 0.22 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10: 1)
화합물 2 는 각 엔안티오머 (라세미체)의 1 : 1 혼합물이다. 이들 엔안티오머를 키랄 컬럼 (다이셀 화학공업, 키라셀 OD - R, φ4.6 ㎜ ×250㎜, 유속 : 1.0 ml / 분, 0.1 % TFA - 아세토니트릴 = 75 / 25, 컬럼 온도 : 40 ℃) 를 사용한 역상 고속액체로 분리 시킬 수 있다.
보류 시간
화합물 2 - 엔안티오머 A : 9.8 분
화합물 2 - 엔안티오머 B : 12.1 분
하기 실시예 3 - 18 에서 각 화합물을 실시예 1 및 2 와 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 3]
6 - 에톡시카르보닐 - 5, 7 - 디페닐시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 4]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5, 7 - 디페닐시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 5]
6 - 에톡시카르보닐 - 5, 7 - 디 (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 6]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5, 7 - 디 (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
고분해능 FAB-MS (m/e, (C23H21O4N+H)+) :
이론치 : 376.1549
실측치 : 376.1536
1H - NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.33 (1H, dd, J=9.6Hz, 10.0Hz), 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.63 (1H,d, J=9.6Hz), 4.71 (1H,d, J=9.6Hz), 6.89 (2H,d, J=8.8Hz), 6.90 (2H,d, J=8.8Hz), 7.12 (1H,dd, J=4.6Hz, 8.6Hz), 7.19 (2H,d, J=8.8Hz), 7.20 (2H,d, J=8.8Hz), 7.21 - 7.30 (1H, m), 8.46 (1H, dd, J=1.4Hz, 4.6Hz)
Rf 값 : 0.29 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 7]
6 - 에톡시카르보닐 - 5, 7 - 디 (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 8]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5, 7 - 디 (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 9]
6 - 에톡시카르보닐 - 7 - 디 (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 5 - (4 - 메톡시페닐) - 7 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 10]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - 디 (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 5 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 195 - 205 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C23H19NO5+H)+) :
이론치 : 390.1341
실측치 : 390.1338
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.30 (1H, dd, J=9.8Hz, 10.1Hz), 3.82 (3H, s), 4.61 (1H,d, J=9.7Hz), 4.68 (1H,d, J=10.1Hz), 5.92 (2H,s), 6.68 (1H,d, J=1.3Hz), 6.74 (1H,dd, J=1.3Hz, 7.9Hz), 6.79 (1H,d, J=7.9Hz), 6.90 (2H,d, J=8.8Hz), 7.13 (1H,dd, J=4.9Hz, 7.7Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8Hz), 7.28 (1H,dd, J=1.6Hz, 7.7Hz), 8.48 (1H,dd, J=1.6Hz, 4.9Hz)
Rf 값 : 0.25 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄 = 20 : 1)
[실시예 11]
6 - 에톡시카르보닐 - 5 - 페닐 - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 12]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5, - 펜리 - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
고분해능 FAB-MS (m/e, (C22H19NO3+H)+) :
이론치 : 346.1443
실측치 : 346.1444
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.38 (1H, t, J=9.8Hz), 3.78 (3H, s), 4.68 (1H, d, J=9.8Hz), 4.73 (1H,d, J=9.8Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8Hz), 7.12 (1H,dd, J=4.9Hz, 8.6Hz), 7.19 (2H,d, J=8.8Hz), 7.20 - 7.40(6H, m), 8.47 (1H,dd, J=1.5Hz, 4.9Hz)
Rf 값 : 0.36 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 =10 : 1)
[실시예 13]
6 - 에톡시카르보닐 - 7 - 페닐 - 5 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 14]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - 페닐 - 5 (4 - 메톡시카르보닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 15]
6 - 에톡시카르보닐 - 5- 페닐 - 7 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 16]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - 페닐 - 7 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 17]
6 - 에톡시카르보닐 - 7- 페닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 18]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - 페닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
고분해능 FAB-MS (m/e, (C22H17NO4+H)+) :
이론치 : 360.1236
실측치 : 360.1225
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.35 (1H, t, J=9.7Hz), 4.63 (1H,d, J=9.7Hz), 4.75 (1H, d, J=9.7Hz), 5.97 (2H, s), 6.72 (1H, d, J=1.7Hz), 6.77 (1H, dd, J=1.7Hz, 8.0Hz), 6.81 (1H, d, J=8.0Hz), 7.14 (1H, dd, J= 5.5Hz, 8.3Hz, 7.20 - 7.40 (6H,m), 8.48 (1H, dd, J=1.7Hz, 5.5Hz)
Rf 값 : 0.47 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254 / 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
하기 실시예 19 및 20 에서 각 화합물을 실시예 1 및 2 와 같은 방법으로 무수 피리딘 - 2, 3 - 디카르복실산 대신 무수 피리딘 - 3, 4 - 디카르복실산을 사용하여 제조 하였다.
[실시예 19]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 5 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 190 - 192 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C23H19NO5+H)+) :
이론치 : 390.1341
실측치 : 390.1354
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, δppm) : 3.18 (1H, t, J=10.2Hz), 3.75 (3H, s), 4.54 (1H, d, J=10.2Hz), 4.60 (1H, d, J=10.2Hz), 6.02 (2H, s), 6.79 - 6.82 (2H, m), 6.89 (1H, s), 6.89 - 6.94 (1H, m), 6.93 (2H, d, J= 8.4Hz), 7.23 (2H, d, J= 8.4Hz), 8.00 (1H, s), 8.38 (1H, d, J=4.8Hz), 12.41 (1H, s)
Rf 값 : 0.29 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254 / 클로로포름 : 메탄올 = 8 : 1)
[실시예 20]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 187 ℃ (dec)
고분해능 FAB-MS (m/e, (C23H19NO5+H)+) :
이론치 : 390.1341
실측치 : 390.1347
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, δppm) : 3.18 (1H, t, J=10.6Hz), 3.76 (3H, s), 4.55 (1H, d, J=10.6Hz), 4.59 (1H, d, J= 10.6Hz), 6.01 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J=1.7Hz, 8.1Hz), 6.82 - 6.90(3H, m), 6.93 (2H, d, J= 8.5Hz), 7.26 (2H, d, J=8.5Hz), 7.96 (1H,s), 8.38 (1H, d, J=4.6Hz)
하기 실시예 21 - 24 에서 각 화합물을 실시예 1 및 2 와 같은 방법으로 출발 물질로서 상응하는 무수 6 - 치환된 피리딘 - 2, 3 - 디카르복실산을 사용하여 제조 하였다.
[실시예 21]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 2 - 프로폭시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H25NO6+H)+) :
이론치 : 448.1760
실측치 : 448.1778
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 0.94 (3H, t, J=7.2Hz), 1.68 (2H, sext, J=7.2Hz), 3.21 (1H, t, J=9.3Hz), 3.81 (3H, s), 4.00 - 4.18 (2H, m), 4.51 (1H, d, J=9.3Hz), 4.64 (1H, d, J=9.3Hz), 5.94 (2H, s), 6.56 (1H, d, J= 8.0Hz), 6.70 (1H, s), 6.71 - 6.80 (2H, m), 6.87 (2H, d, J=8.7Hz), 7.17(1H, d, J=8.0Hz), 7.19 (2H, d, J=8.7Hz)
Rf 값 : 0.44 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254 / 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)
[실시예 22]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 2 - 메틸 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 192 - 194 ℃
FAB-MS (m/e, (C24H21NO5+H)+) : 404
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, δppm) : 2.35 (3H, s), 3.08 (1H, t, J=10.0Hz), 3.74 (3H, s), 4.46 (2H, t, J= 10.0Hz), 6.00 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J=1.6Hz, 8.0Hz), 6.81 (1H, d, J= 1.6Hz), 6.87 - 6.91(3H, m), 7.04 (1H, d, J= 7.8Hz), 7.11 - 7.17 (3H, m)
Rf 값 : 0.29 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254 / 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)
[실시예 23]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 2 - 부틸 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 24]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 2 - 에틸아미노메틸 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 25]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 N - 산화물
실시예 2 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (27.3 ㎎, 0.0701 mmol) 에 실온에서 mCPBA (24.1 ㎎, 0.14 mmol) 를 첨가하여 혼합물을 9 시간 동안 동일 온도에서 교반 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 제조 TLC (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 아세트산 = 30 : 1 : 1) 로 정제하여 디클로로메탄 (20 ml) 및 물 (2 ml) 사이에 분획된 고체를 수득 하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여 감압 하에서 농축 시켜 담자색 분말인 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 N - 산화물 (21.9 ㎎) 을 수득 하였다.
융점 : 130 - 134 ℃
FAB-MS (m/e, (C23H19NO6+H)+) : 406
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.24 (1H, t, J= 5.1Hz), 3.77 (3H, s), 4.87 (1H, d, J=5.1Hz), 5.01 (1H, d, J= 5.1Hz), 5.91 (2H, s), 6.65 - 6.61 (2H, m), 6.67 - 6.73 (1H, m), 6.82 - 6.88 (2H, m), 7.10 - 7.16 (2H, m), 7.23 (1H, d, J= 7.8Hz), 7.31 (1H, dd, J=6.4Hz, 7.8Hz), 8.20 (1H, d, J=6.4Hz)
Rf 값 : 0.28 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254 / 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 30 : 1 : 1)
[실시예 26]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르바모일 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
실시예 2, HOBTㆍH2O (10.7 ㎎, 0.0700 mmol) 및 염화 암모늄 (7.5 ㎎, 0.14 mmol) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (27.3 ㎎, 0.0701 mmol) 을 DMF (0.70 ml) 에 현탁 했다. 빙냉 하에서 현탁액에 EDCIㆍHCl(16.1 ml, 0.084 mmol) 및 TFA (20 μl, 0.14 mmol) 를 첨가 하였다. 3.5 시간동안 실온에서 생성 혼합물을 교반 하였다. 디클로로메탄 (0.70 ml) 을 현탁액에 첨가하고 혼합물을 1.5 시간 동안 더 실온에서 교반 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 AcOEt 에 용해 하였다. 용액을 물 (2 ml) 및 소금물 (2 ml) 로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고 감압 하에서 농축 하였다. 잔류물을 제조 TLC (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 무색 분말인 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르바모일 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (25.5 ㎎) 을 수득 하였다.
융점 : 200 - 203 ℃
FAB-MS (m/e, (C23H20N2O4+H)+) : 389
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.01 (1H, t, J= 10.1Hz), 3.80 (3H, s), 4.67 (1H, d, J=10.1Hz), 4.69 (1H, d, J= 10.1Hz), 4.91 (1H, brs), 5.23 (1H, brs) 5.94 - 6.00 (2H, m), 6.72 - 6.74 (1H, m), 6.79 - 6.82 (2H, m), 6.88 - 6.94 (2H, m), 7.09 - 7.15 (1H, m), 7.18 - 7.23 (2H, m), 7.28 - 7.34 (1H, m), 8.44 - 8.48 (1H, m)
Rf 값 : 0.66 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254 / 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 27]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 메탄술포닐아미노카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
실시예 2, 메탄술폰 아미드 (14.4 ㎎, 0.151 mmol) 및 DMAP (8.8 ㎎, 0.72 mmol) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르바모일 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 DMF (0.60 ml) 에 용해 시켰다. 빙냉 하에서 현탁액에 EDCIㆍHCl (40.4 ml, 0.151 mmol) 및 DMAP (0.60 ml) 을 첨가 하였다.
78 시간동안 실온에서 생성 혼합물을 교반 하였다. 진공에서 용매를 제거하고 잔류물을 AcOEt 및 물 사이에 분획 시켰다. 수용액 층을 AcOEt 을 추출 하였다. 결합된 유기 층을 황산나트륨으로 건조 시키고, 여과하여 감압 하에서 농축 하였다. 잔류물을 제조 TLC (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 무색 분말인 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 메탄술포닐아미노카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (17.0 ㎎) 을 수득 하였다.
융점 : 113 - 118 ℃
FAB-MS (m/e, (C24H22N2O6S+H)+) : 467
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.06 (1H, t, J= 10.1Hz), 3.21 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.69 (2H, d, J= 10.0Hz), 5.95 - 6.05 (2H, m), 6.68 - 6.86 (3H, m), 6.90 - 6.98 (2H, m), 7.12 - 7.16 (1H, m), 7.16 - 7.22 (2H, m), 7.28 - 7.34 (1H, m), 8.44 - 8.50 (1H, m)
Rf 값 : 0.58 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254 / 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 28]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - (4 - 이소프로필벤젠술포닐아미노카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
실시예 27 과 같은 방법으로 4 - 이소프로히벤젠술포닐아미드를 사용하여 제조 하였다.
융점 : 104 - 110 ℃
FAB-MS (m/e, (C32H30N2O6S+H)+) : 571
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.31 (6H, d, J= 6.9Hz), 2.94 (1H, t, J=10.2Hz), 3.04 (1H, sept, J=6.9Hz), 3.82 (3H, s), 4.51 (1H, d, J=10.2Hz), 4.54 (1H, d, J=10.2Hz) 5.95 - 6.02 (2H, m), 6.57 (1H, d, J=1.7Hz), 6.62 (1H, dd, J=1.7Hz, 8.0Hz), 6.77 (1H, d, J=8.0Hz), 6.84 - 6.92 (2H, m), 6.96 - 7.04 (2H, m), 7.08 - 7.14 (1H, m), 7.24 - 7.30 (1H, m), 7.40 - 7.46 (2H, m), 7.87 - 7.93 (2H, m), 8.42 - 8.46 (1H, m)
Rf 값 : 0.69 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254 / 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 29]
6 - 카르복시 - 5 - 히드록시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 - 1, 4 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘
실시예 2 와 같은 방법으로 실시예 1 - (4) 에서 제조된 6 - 에톡시카르보닐 - 5 - 히드록시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘을 사용하여 제조 하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.88 (3H, s), 5.90 - 5.95 (2H, m), 6.74 (1H, d, J= 8.1Hz), 6.97 (1H, d, J= 2.2Hz), 7.00 - 7.05 (3H, m), 7.16 (1H, dd, J= 4.9Hz, 7.6Hz), 7.57 (1H, dd, J=1.5Hz, 7.6Hz), 8.55 (1H, dd, J=1.5Hz, 4.9Hz)
[실시예 30]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(1) 2 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐카르보닐) - 3 - 피리딘 카르복실산
무수 피리딘 - 2, 3 - 디카르복실산 (1.92 g, 12.9 mmol) 의 THF (20 ml) 용액에 5 분간 -78 ℃ 에서 브롬화 2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐 및 BuLi (1.6 M 핵산 용액, 8.85 ml, 14.2 mmol) 로부터 제조된 2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐리튬 (10 ml) 의 THF 용액을 첨가 하였다. 혼합물의 온도를 실온까지 상승 시키고 혼합물을 2 시간 동안 동일 온도에서 계속 교반 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 1 N HCl 및 AcOEt 사이에 분획 하였다. 유기층을 1 N HCl 및 소금물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에서 농축 하였다. 잔류물을 클로로포름 및 클로로포름 - 에테르로부터 재결정하여 무색 고체로서 2 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐카르보닐) - 3 - 피리딘 카르복실산을 제공 하였다.
(2) 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 히드록시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
표제 화합물을 실시예 1 - 2 - (5) 와 같은 방법으로, (1) 에서 제조된 2 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐카르보닐) - 3 - 피리딘 카르복실산을 사용하여 제조 하였다.
(3) 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 에톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
6 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 에톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (15 ㎎, 0.035 mmol) 의 DMF (1 ml) 용액에 빙냉 하에서 NaH (1.60 ㎎, 0.040 mmol) 의 DMF (1.0 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 빙냉 하에서 30 분, 실온에서 30 분간 교반 하였다. 용액에 브롬아세트산에틸 (5.74 μl, 0.052mmol) 을 첨가 하였다. 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반한 다음에 3.5 시간 동안 50 ℃ 에서 교반 하였다.
1 N HCl 을 용액에 첨가하고 혼합물을 클로로포름 및 물 사이에 분획 하였다. 유기층을 1 N HCl 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 소금물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 감압 하에서 농축 하였다. 잔류물을 TLC (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 핵산 : AcOEt = 1 : 1) 로 정제하여 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 에톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 - [1, 2 - b] 피리딘 (8.8 ㎎) 을 담황색 고체상 물질로서 수득 하였다
(4) 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 에톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 - [1, 2 - b] 피리딘 (8.8 ㎎, 0.017 mmol) 의 메탄올 (0.5 ml) 용액에 4 N 수산화 나트륨 (41.4 μl, 0.17 mmol)을 첨가하고 용액을 3 일 동안 실온에서 교반 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석 시키고, AcOEt 로 세척 하였다. 수용액 층의 pH 값은 2 -3 으로 나타났고 수용액 층은 AcOEt 로 추출 하였다. 유기층은 1N HCl 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 소금물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 감압 하에서 농축 하였다. 진공 하에서 잔류물을 제거하여 등색 분말인 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 수득 하였다.
융점 : 154 - 156 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C25H21NO8+H)+) :
이론치 : 464.1345
실측치 : 464.1356
1H-NMR (300MHz, CDCl3-CD3OD=4/1, δppm) : 3.66 (1H, t, J= 10.3Hz), 3.80 (3H, s), 4.60 (2H, ABq, J=16.4Hz, △ν=47.0Hz), 4.67 (1H, d, J=10.3Hz), 5.10 (1H, d, J=10.3Hz), 5.97 (2H,m), 6.50 (1H, d, J=2.5Hz), 6.55 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.3Hz), 6.76 (1H, s), 6.80 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=8.3Hz), 7.28 (1H, dd, J=5.5Hz, 7.7Hz), 7.48 (1H, td, J= 1.4Hz, 7.7Hz), 8.32 (1H, dd, J=1.4Hz, 5.5Hz)
Rf 값 : 0.24 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254 / 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 31]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 7 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
표제 화합물을 실시예 30 과 같은 방법으로 무수 피리딘 3, 4 - 디카르복실산을 사용하여 제조 하였다.
[실시예 32]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 히드록시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
표제 화합물을 실시예 2 와 같은 방법으로, 실시예 30 - (2) 에서 제조된 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 히드록시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐)시클로펜타노 [1, 2 - b] 피리딘을 사용하여 제조 하였다.
[실시예 33]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 히드록시에톡시) - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
표제 화합물을 실시예 30 - (3) 및 (4) 에서 제조된 2 (t - 부틸디메틸옥시) 에틸브로마이드를 사용하여 제조 하였다.
[실시예 34]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 메틸아미노에톡시) - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
실시예 33 에서 제조된 6 - 에톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 통상적인 방법에 따라 상응하는 토실레이트로 전환하고 토실레이트를 메틸아민으로 처리하였다. 생성된 메틸아미노 유도체를 실시예 2 와 같은 방법으로 가수분해하여 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 메틸아미노에톡시) - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 수득하였다.
하기 실시예 35-45 에서 각 혼합물을 상기 주어진 절차에 따라 제조 하였다.
[실시예 35]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 2 - 에톡시메틸 - 7 - (4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 36]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 2 - 프로필시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 37]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 2 - 이소부틸 - 7 - (4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 38]
6 - 카르복시 - 7 - 히드록시 - (4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 39]
6 - 카르복시 - 5 - 히드록시 - 7 - (4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 2 - 프로필시클로펜테노 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 40]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - 히드록시 - 7 - (4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 41]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (4 - 히드록시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 42]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [4 - (2 - 히드록시) 페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 43]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [4 - (2 - 메틸아미노에톡시) 페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 44]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (4 - 히드록시메틸페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 45]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 7 - (3 - 티에닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
[실시예 46]
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 6 - (2 - 옥소 - 3H - 1, 2, 3, 5 - 옥사티아디아졸 - 4 - 일) - 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
표제 화합물을 문헌 [J. Med. Chem., 1993, 36, 3691 - 3698] 에 기재된 방법에 의해 출발 물질로서 실시예 26 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르바모일 - 7 - (4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 사용하여 제조 하였다.
[실시예 47]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - (5 - 옥소 - 4H - 1, 2, 4 - 옥사디아졸 - 3 - 일) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) - 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
표제 화합물을 문헌 [J. Med. Chem., 1993, 35, 3691 - 3698] 에 기재된 방법에 의해 출발 물질로서 실시예 26 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르바모일 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 사용하여 제조 하였다.
융점 : 251 - 255 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C24H19N3O5+H)+) :
이론치 : 430.1403
실측치 : 430.1400
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, δppm) : 3.32 (1H, t, J= 10.8Hz), 3.74 (3H, s), 4.53 (1H, d, J=10.8Hz), 4.60 (1H, d, J=10.8Hz), 6.02 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J=2.3Hz, 7.8Hz), 6.89 (2H, d, J=8.7Hz), 6.90 (1H, d, J=7.8Hz), 6.91 (1H, d, J=2.3Hz), 7.18 (2H, d, J=8.7Hz), 7.25 (1H, dd, J=4.7Hz, 7.7Hz), 7.31 (1H, d, J=7.7Hz), 8.39 (1H, d, J=4.7Hz), 12.56 (1H, brs)
Rf 값 : 0.21 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254 / 핵산 : 디클로로 핵산 : 메탄올 = 20 : 1)
[실시예 48]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - (테트라졸 - 5 - 일) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) - 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
표제 화합물을 문헌 [J. Org. Chem., 1991, 56, 2400 - 2404] 에 기재된 방법에 의해 출발 물질로서 실시예 26 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르바모일 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 사용하여 제조 하였다.
융점 : 264 - 266 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C23H19N5O3+H)+) :
이론치 : 414.1566
실측치 : 414.1561
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, δppm) : 3.71 (3H, s), 3.86 (1H, t, J= 10.9Hz), 4.63 (1H, d, J=10.9Hz), 4.71 (1H, d, J=10.9Hz), 6.00 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J=1.7Hz, 8.0Hz), 6.85 (1H, d, J=1.7Hz), 6.85 (2H, d, J=8.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.0Hz), 7.11 (2H, d, J=8.6Hz), 7.25 (1H, dd, J=4.6Hz, 7.7Hz), 7.30 (1H, dd, J=1.8Hz, 7.7Hz), 8.40 (1H, dd, J=1.8Hz, 4.6Hz)
Rf 값 : 0.23 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254 / 핵산 : 디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 49]
(5RS, 6SR, 7SR) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 6 - 메톡시카르보닐 - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
실시예 2 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘의 나트륨 염의 DMF 용액 (1 ml) 에 EDCIㆍHCl (21 ㎎) 을 첨가 하고 DMAP (2 ㎎) 을 용액에 첨가하여 12 시간 동안 실온에서 반응 용액을 교반 하여 AcOEt 및 10 % 시트르산 사이에서 분획 하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 소금물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켜 감압 하에서 농축하여 무색 분말인 표제 화합물 (20.2 ㎎) 을 수득 하였다.
융점 : 140 - 141.5 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C24H21NO6+H)+) :
이론치 : 404.1498
실측치 : 404.1510
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.27 (1H, t, J= 10.0Hz), 3.64 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.59 (1H, d, J=10.0Hz), 4.67 (1H, d, J=10.0Hz), 5.92 - 6.01 (2H, m), 6.66 - 6.83 (3H, m), 6.90 (2H, d, J=8.5Hz), 7.09 - 7.20 (1H, m), 7.16 (2H, d, J=8.5Hz), 7.29 (1H, d, J=7.9Hz), 8.46 (1H, d, J=4.6Hz)
Rf 값 : 0.45 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254 / 핵산 : AcOEt = 1 : 1)
[실시예 50]
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 에톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(1) 5 - 옥소 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - b] 피리딘
실시예 30 - (1) 에서 제조된 2 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐카르보닐) - 3 - 피리딘 카르복실산의 DMF (110 ㎎) 현탁액에 CDI (10.3 g) 을 빙냉 하에서 첨가 하였다. 혼합물을 빙냉 하에서 15 시간 동안, 실온에서 1 시간 동안 교반하고 AcOEt 및 물 사이에서 분획 하였다. 수용액 층을 AcOEt 로 추출하고 결합된 유기층을 물 및 소금물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하여 증발시켜 고체 잔류물을 수득 하였다. 잔류물을 THF (350 ml) 에 용해하여 - 78 ℃ 로 냉각 하였다. 용액에 아세트산 t - 부틸 에스테르 (14 ml) 및 LDA (1.7 M, 61 ml) 으로부터 제조된 아세트산 t - 부틸 에스테르의 리튬 에놀레이트의 THF 용액을 적가 하였다. 반응 용액을 15 분간 - 78 ℃ 에서 교반하고 1N HCl (500 ml) 을 첨가 하였다. 혼합물을 AcOEt 로 추출하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 소금물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켜 감압 하에서 농축 하였다. 잔류물의 디클로로메탄 용액에 산화규소 (와코 겔 C - 200, 140 g) 을 첨가 한 다음, 디클로로메탄 및 AcOEt 으로 세척 하였다. 여액 및 세척액을 결합하고 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 / 클로로포름메탄 : 아세톤 = 100 : 1 대 50 : 1) 로 정제하여 적등색 고체인 5 - 옥소 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - b] 피리딘 (9.83 g) 을 수득 하였다.
(2) 5 - 히드록시 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - b] 피리딘
-78 ℃ 에서 5 - 옥소 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - b] 피리딘 (10.8 g, 25.5 ㎎) 의 THF (100 ml) 용액에 브롬화 3, 4 - 메틸렌디옥시페닐마그네슘의 THF 용액(1.0 M, 28.0 ml) 를 적가 하였다. 45 분간 - 78 ℃ 에서 용액을 교반하고 NH4Cl (300 ml) 의 포화 수용액을 첨가한 후에 실온까지 상온 하였다. 반응 용액을 AcOEt 및 물 사이에서 분획 하고 수용액 층을 AcOEt 로 추출 하였다. 결합된 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에서 농축 시켰다. 잔류물을 AcOEt 및 핵산으로부터 재결정화하여 등색 고체인 5 - 히드록시 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - b] 피리딘을 수득 하였다.
(3) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
빙냉 하에서 5 - 히드록시 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - b] 피리딘 (11.4 g, 20.1 mmol) 의 THF (100 ml) 용액에 아연 분말 (9.87 g) 을 적가 하였다. 염산 - 디옥산 용액 (4N, 45.3 ml) 을 이 현탁액에 적가한 다음에 탄산수소나트륨 (300 ml) 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 반응을 정지 시켰다. 생성된 침전물을 AcOEt 로 여과, 세척 및 추출에 의해 제거 하였다. 여액, 세척액 및 추출액을 결합하여 소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜 농축 하였다. 잔류물을 AcOEt 및 핵산으로부터 재결정화하여 담황색 고체인 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘을 수득 하였다.
(4) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘 (6.96 g, 12.6 mmol) 의 t - BuOH (60 ml) - 1, 4 - 디옥산 (60 ml) 용액에 칼륨 t - 부톡시트 (0.15 g) 을 첨가 하였다. 용액을 8 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하고 물 및 AcOEt 사이에서 분획 하였다. 수용액 층을 AcOEt 로 추출하고 용기층을 결합하고 소금물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조 시켰다. 감압 하에서 용매를 제거한 후에 잔류물을 에테르 및 핵산으로부터 재결정 하여 무색 결정인 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘을 수득 하였다.
(5) (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 히드록시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘
아르곤 분위기 하에서 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - b] 피리딘 (2.68 g, 4.86 mmol) 의 THF (25 ml) - 1, 4 - 디옥산 (25 ml) 용액에 흑색 Pd 의 물 현탁액 (5 ml) 을 적가 하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하고 여과하여 촉매를 제거하고 감압 하에서 농축 하였다. 잔류물을 AcOEt - 핵산으로부터 제결정화하여 무색 결정인 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 히드록시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘을 수득 하였다.
(6) (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 에톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘
표제 화합물을 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 히드록시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘을 사용하여 실시예 30 - (3) 과 같은 방법으로 제조 하였다.
(7) (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 에톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 에톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘을 빙냉 하에서 TFA (1 ml) 로 처리하고 1.5 시간 동안 실온에서 교반 하였다. 담황색 고체인 표제 화합물을 감압 하에서 TFA 를 제거하여 제조 하였다.
고분해능 FAB-MS (m/e, (C27H25NO8+H)+) :
이론치 : 492.1659
실측치 : 492.1651
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.20 (3H, t, J= 7.1Hz), 3.77 (3H, s), 3.84 (1H, t, J=10.3Hz), 4.01 - 4.18 (2H, m), 4.36 (1H, d, J=15.5Hz), 4.46 (1H, d, J=15.5Hz), 4.70 (1H, d, J=10.3Hz), 5.02 (1H, d, J=10.3Hz), 5.95 (1H, d, J=1.4Hz), 5.97 (1H, d, J=1.4Hz), 6.33 (1H, d, J=2.2Hz), 6.48 (1H, dd, J=2.2Hz, 8.2Hz), 6.78 (1H, d, J=8.5Hz), 6.84 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=8.5Hz), 7.22 (1H, d, J=8.2Hz), 7.53 (1H, dd, J=5.7Hz, 7.7Hz), 7.81 (1H, d, J=7.7Hz), 8.39 (1H, d, J=5.7Hz)
Rf 값 : 0.32 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254 / 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 51]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일아미노카르보닐메톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘
실시예 50 - (6) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 에톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘 (263 ㎎, 0.480 mmol) 의 메탄올 용액 (4 ml) 에 0 ℃ 에서 6 N 수산화나트륨 (500 μl) 을 첨가 하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고 감압 하에서 농축 하였다. 잔류물을 3 N 염산으로 산화시키고, AcOEt 으로 추출 하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 감압 하에서 농축하여 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘을 수득 하였다.
(2) (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - 테트라졸 - 5 - 일아미노카르보닐메톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘
실온에서 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - t- 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (64 ㎎, 0.123 mmol) 의 THF (1 ml) 용액에 CDI (20 ㎎) 을 첨가 하고 혼합물을 1 시간 동안 교반 하였다. 5 - 아미노테트라졸 (11 ㎎)을 실온에서 용액에 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반 하였다. 반응 용액을 AcOEt 로 희석하고 1 N 염산 및 소금물로 세척하여 황산나트륨으로 건조 시켰다. 감압 하에서 용매를 제거한 후에 잔류물을 제조 TLC (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 아세트산 = 20 : 1 : 1) 로 정제하여 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - 테트라졸 - 5 - 일아미노카르보닐메톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘 (73.1 ㎎) 을 수득 하였다.
(3) TFA (3 ml) 에서 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - 테트라졸 - 5 - 일아미노카르보닐메톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘 (61 ml) 및 티오아니졸 (0.15 ml) 을 1 시간 동안 실온에서 교반 하였다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 에테르로부터 결정화하여 무색 분말인 표제 화합물 (39.2 ㎎) 을 수득 하였다.
융점 : 〉220 ℃ (dec)
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H22N6O7+H)+) :
이론치 : 531.1628
실측치 : 531.1654
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, δppm) : 3.57 (1H, t, J= 10.2Hz), 3.72 (3H, s), 4.56 (1H, d, J=10.2Hz), 4.82 (1H, d, J=14.8Hz), 4.93 (1H, d, J=10.2Hz), 4.97 (1H, d, J=14.8Hz), 5.98 (2H, d, J=2.6Hz), 6.50 - 6.60 (2H, m), 6.75 - 6.90 (3H, m), 7.15 - 7.33 (3H, m), 8.56 (1H, brs), 12.43 (1H, brs)
Rf 값 : 0.29 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 52]
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 카르바모일메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘
실시예 51 - (1) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘을 실시예 26 과 같은 방법으로 염화 암모늄으로 응축 시키고 t - 부틸기를 TFA 로 분해하여 표제 화합물을 수득 하였다.
융점 : 138 - 139.5 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C25H22N2O7+H)+) :
이론치 : 463.1505
실측치 : 463.1501
1H-NMR (300MHz, DMOS-d6, δppm) : 3.37 (1H, t, J= 10.0Hz), 3.74 (3H, s), 4.40 (2H, s), 4.53 (1H, d, J=10.10Hz), 4.90 (1H, d, J=10.0Hz), 6.00 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=2.9Hz), 6.52 (1H, dd, J=2.9Hz, 8.2Hz), 6.77 (1H, dd, J=1.6Hz, 7.8Hz), 6.83 (1H, d, J=1.6Hz), 6.89 (1H, d, J=7.8Hz), 7.10 (1H, d, J=8.2Hz), 7.17 (1H, dd, J=4.6Hz, 7.5Hz), 7.23 (1H, dd, J=1.9Hz, 7.5Hz), 7.26 (1H, brs), 7.41 (1H, brs), 8.25 (1H, dd, J=1.9Hz, 4.6Hz)
Rf 값 : 0.37 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 53]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 메탄술포닐아미노카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘
실시예 51 - (1) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - t - 부틸카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘을 실시예 27 과 같은 방법으로 메탄술폰아미드로 응축 시키고 t - 부틸기를 TFA 로 분해하여 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 143.5 - 145 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H24N2O9S+H)+) :
이론치 : 541.1280
실측치 : 541.1282
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, δppm) : 3.10 (3H, s), 3.49 (1H, t, J= 10.2Hz), 3.73 (3H, s), 4.49 (2H, ABq, J=16.3Hz, △υ=61.3Hz), 4.51 (1H, d, J=10.2Hz), 4.77 (1H, d, J=10.2Hz), 5.99 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=2.4Hz), 6.53 (1H, dd, J=2.4Hz, 8.4Hz), 6.79 (1H, dd, J=1.9Hz, 8.0Hz), 6.86 (1H, d, J=1.9Hz), 6.87 (1H, d, J=8.0Hz), 7.12 (1H, d, J=8.4Hz), 7.14 ~ 7.24 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=4.9Hz)
Rf 값 : 0.27 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 4 : 1)
[실시예 54]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일메톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 시아노메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘
실시예 50 - (5) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 히드록시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘을 실시예 50 - (6) 과 같은 방법으로 브롬아세토니트릴과 반응시켜 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 시아노메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘을 수득 하였다.
(2) (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일메톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘
표제 화합물을 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 시아노메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 4 - 메톡시페닐) 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘을 사용하여 실시예 48 과 같은 방법으로 제조 하였다.
(3) 표제 화합물을 1.5 시간 동안 실온에서 THF 에 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일메톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘을 반응시켜 제조 하였다.
융점 : 155 - 158 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C25H21N5O6+H)+) :
이론치 : 488.1570
실측치 : 488.1567
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.60 (1H, dd, J=9.5Hz,10.6Hz), 3.67 (3H, s), 4.65 (1H, d, J=9.5Hz), 5.36 (1H, d, J=10.6Hz) 5.45 (1H, d, J=15.3Hz), 5.68 (1H, d, J=15.3Hz), 6.00 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=1.9Hz), 6.44 (1H, dd, J=1.9Hz,8.5Hz), 6.71 (1H, d, J=1.6Hz), 6.73 (1H, dd, J=1.6Hz,7.9Hz), 6.83 (1H, d, J=7.9Hz), 7.08 (1H, d, J=8.5Hz), 7.27 (1H, dd, J=4.9Hz,7.6Hz), 7.46 (1H, d, J=7.6Hz), 8.54 (1H, d, J=4.9Hz)
Rf 값 : 0.22 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 55]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1 - 메톡시카르보닐프로폭시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - [2 - (1 - 메톡시카르보닐프로폭시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 히드록시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘 (98.2 ㎎, 0.213 mmol) 의 메틸렌케톤 (1.5 ml), 탄산칼륨 (48.8 ㎎) 및 인산칼륨 (1.6 ㎎) 에 2 - 브로모부틸산 메틸 에스테르 (33 μl) 를 첨가하고 용액을 19.5 시간 동안 환류 하에서 가열 하였다. 반응 용액을 물 및 AcOEt 사이에서 분획 하고, 유기층을 소금물로 세척하여 황산나트륨으로 건조 시켰다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 디클로로메탄 : AcOEt = 3 : 1) 로 정제하고 TLC (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로메탄 : 아세톤 = 30 : 1) 을 제조하여 무색 비정질 고체인 각각의 디아스테레오머 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - [2 - (1 - 메톡시카르보닐프로폭시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘을 수득 하였다. 이아스테레오머중 하나의 수율은 56.2 ㎎ 이며 나머지는 38.8 ㎎ 이다.
(2) (1) 에서 제조된 디아스테레오머 (56.2 ㎎, 0.100 mmol) 중의 하나를 빙냉 하에 TFA (2 ml) 에서 용해 시키고 용액을 3.5 시간 동안 실온에서 빙냉 하에 교반 하였다. TFA 를 제거한 후에 잔류물을 포화 탄산수소나트륨의 수용액으로 중성화 시키고, 현탁액의 pH 를 약 5 로 하였다. 현탄액을 AcOEt 로 추출하고 소금물로 세척하여 황산나트륨으로 건조 시켰다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 TLC (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 디클로로메탄 : 아세톤 = 4 : 1) 을 제조하여 무색 비정질 고체인 표제 화합물 (45.3 ㎎) 의 디아스테레오머중의 하나를 수득 하였다.
융점 : 85 - 123 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C28H27NO8+H)+) :
이론치 : 506.1815
실측치 : 506.1803
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 0.56 (3H, t, J=7.4Hz), 1.34 ~ 1.76 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.05 (1H, t, J=10.5Hz), 4.51 (1H, dd, J=5.1Hz, 8.1Hz), 4.60 (1H, d, J=10.5Hz), 4.72 (1H, d, J=10.5Hz), 5.96 (2H, s), 6.33 (1H, d, J=2.3Hz), 6.51 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.3Hz), 6.79 (1H, d, J=7.7Hz), 6.83 (1H, d, J=1.6Hz), 6.84 (1H, dd, J=1.6Hz, 7.7Hz), 7.07 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.6Hz), 7.22 (1H, d, J=8.3Hz), 7.25 (1H, d, J=7.6Hz), 8.39 (1H, d, J=4.9Hz)
Rf 값 : 0.25 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 디클로로포름 : 아세톤 = 3 : 1)
[실시예 56]
(5RS, 6SR, 7SR) -6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1 - 메톡시카르보닐프로폭시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘 (나머지 디아스테레오머)
실시예 55 - (2) 에서 제조된 나머지 디아스테레오머 (38.8 ㎎, 0.0691 mmol) 를 실시예 55 - (2) 와 같은 방법으로 수행하여 무색 비정질 고체인 표제 화합물 (31.5 ㎎) 의 나머지 디아스테레오머를 수득 하였다.
융점 : 94 - 102 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C28H27NO8+H)+) :
이론치 : 506.1815
실측치 : 506.1790
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 0.99 (3H, t, J=7.4Hz), 1.85 ~ 2.01 (2H, m), 3.22 (1H, t, J=10.0Hz), 3.71 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.61 (1H, t, J=6.6Hz), 4.69 (1H, d, J=10.0Hz), 5.09 (1H, d, J=10.0Hz), 5.94 (1H, d, J=2.0Hz), 5.95 (1H, d, J=2.0Hz), 6.27 (1H, d, J=2.1Hz), 6.50 (1H, dd, J=2.1Hz, 8.3Hz), 6.71 (1H, s), 6.77 (2H, s), 7.04 (1H, d, J=8.3Hz), 7.13 (1H, dd, J=5.1Hz, 7.4Hz), 7.33 (1H, d, J=7.4Hz), 8.48 (1H, d, J=5.1Hz)
Rf 값 : 0.26 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 디클로로메탄 : 아세톤 = 4 : 1)
[실시예 57]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1 - 카르복시프로폭시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
실시예 55에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1 - 카르복시프로폭시) - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나) 를 실시예 30 - (4) 에서와 같은 반응으로 수행하여 표제 화합물을 수득 하였다.
융점 : 151 - 154 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C27H25NO8+H)+) :
이론치 : 492.1658
실측치 : 492.1646
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.02 (3H, t, J=7.4Hz), 1.92 ~ 2.08 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.81 (1H, dd, J=9.9Hz, 11.4Hz), 4.72 (1H, d, J=9.9Hz), 4.90 (1H, dd, J=5.8Hz, 6.3Hz), 5.24 (1H, d, J=11.4Hz), 6.00 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.6Hz), 6.58 (1H, d, J=2.3Hz), 6.70 (1H, d, J=1.7Hz), 6.77 (1H, dd, J=1.7Hz, 7.9Hz), 6.84 (1H, d, J=7.9Hz), 7.20 (1H, dd, J=4.8Hz, 7.5Hz), 7.23 (1H, d, J=8.6Hz), 7.38 (1H, d, J=7.5Hz), 8.24 (1H, d, J=4.8Hz)
Rf 값 : 0.32 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 58]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1 - 카르복시프로폭시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘 (나머지 디아스테레오머)
실시예 57 과 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 141 - 144 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C27H25NO8+H)+) :
이론치 : 492.1658
실측치 : 492.1639
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.51 ~ 1.83 (2H, m), 3.33 (1H, t, J=10.8Hz), 3.76 (3H, s), 4.62 (1H, d, J=10.8Hz), 4.68 (1H, dd, J=5.4Hz, 6.9Hz), 4.96 (1H, d, J=10.8Hz), 5.95 (1H, d, J=1.6Hz), 5.97 (1H, d, J=1.6Hz), 6.38 (1H, d, J=2.0Hz), 6.52 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.4Hz), 6.64 (1H, d, J=1.7Hz), 6.73 (1H, dd, J=1.7Hz, 7.9Hz), 6.79 (1H, d, J=7.9Hz), 7.09 (1H, d, J=8.4Hz), 7.18 (1H, dd, J=4.8Hz, 7.7Hz), 7.36 (1H, d, J=7.7HZ), 8.41 (1H, d, J=4.8Hz)
Rf 값 : 0.25 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 59]
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (1 - 에톡시카르보닐에톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘
실시예 55 와 같은 방법으로 제조된 무색 고체 (디아스테레오머 비율 = 2 : 1) 인 표제 화합물을 제조 하였다.
고분해능 FAB-MS (m/e, (C28H27NO8+H)+) :
이론치 : 506.1815
실측치 : 506.1817
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.01, 1.53 (3H, 2d, J=6.5Hz, J=6.6Hz), 1.18 (3H, t, J=7.3Hz), 3.24, 3.93 (1H, 2t, J=10.0Hz, J=10.5Hz), 3.74 (3H, s), 4.08 - 4.24 (2H, m), 4.52 - 4.78, 5.08 (3H, m, J=10.0Hz), 5.95 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=2.1Hz), 6.50 (1H, dd, J=2.1Hz, 8.2Hz), 6.69 ~ 6.90 (3H, m), 6.97 - 7.38 (3H, m), 8.37, 8.47 (1H, 2d, J=5.1Hz, J=4.6Hz)
Rf 값 : 0.36 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 디클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 60]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1 - 카르복시에톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘
표제 화합물을 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (1 - 에톡시카르보닐에톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘 (2 : 1 디아스테레오머 혼합물) 을 이용하여 실시예 57 과 같은 방법으로 무색 고체 (디아스테레오머 비율 = 2 : 1) 인 표제 화합물을 수득 하였다.
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H23NO8+H)+) :
이론치 : 478.1502
실측치 : 478.1521
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.26, 1.62 (3H, 2d, J=7.0Hz), 3.38, 3.75 (1H, t+dd, J=10.5Hz, J=9.9Hz, 11.2Hz), 3.75, 3.77 (3H, 2s), 4.60, 4.71 (1H, 2d, J=10.5Hz, J=9.9Hz), 4.83, 5.03 (1H, 2q, J=7.0Hz), 4.92, 5.25 (1H, 2d, J=10.5Hz, J=11.2Hz), 5.95, 5.96, 6.00 (2H, d, J=1.9Hz, d, J=1.9Hz, s), 6.38 ~ 6.87 (5H, m), 7.08 ~ 7.41 (3H, m), 8.40, 8.28 (1H, 2d, J=4.9Hz)
Rf 값 : 0.27 ,0.17 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 61 - 63]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시에톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘(실시예 61)
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - [2 - 카르복시에톡시카르보닐) 에톡시] - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘 (실시예 63)
제조 TLC (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254 / 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 20 : 1 : 1) 로 정제한 후에 화합물을 β- 프로피오락톤으로 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 히드록시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘을 제조 하였다.
[실시예 61]
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H23NO8+H)+) :
이론치 : 478.1502
실측치 : 478.1491
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 2.53 - 2.77 (2H, m), 3.23 (1H, t, J=9.6Hz), 3.77 (3H, s), 4.10 - 4.21(2H, m), 4.63, 5.08 (1H ×2, d ×2, J=9.6Hz), 5.91 - 5.96 (2H, m), 6.42 - 6.52 (2H, m), 6.63 - 6.80 (3H, m), 6.94 (1H, d, J=8.8Hz), 7.14 (1H, dd, J=4.8Hz, 7.7Hz), 7.34 (1H, d, J=7.7Hz), 8.46 (1H, d, J=4.8Hz)
Rf 값 : 0.44 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 20 : 1 : 1)
[실시예 62]
고분해능 FAB-MS (m/e, (C29H27NO10+H)+) :
이론치 : 550.1713
실측치 : 550.1696
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 2.45 - 2.76 (4H, m), 3.16 (1H, t, J=9.4Hz), 3.77 (3H, s), 4.08 - 4.31(3H, m), 4.53 - 4.70 (1H, m), 4.66, 5.16 (1H ×2, d ×2, J=9.4Hz), 5.92 - 5.96 (2H, m), 6.43 - 6.51 (2H, m), 6.65 - 6.81 (3H, m), 6.84 (1H, d, J=8.9Hz), 7.18 (1H, dd, J=5.0Hz, 7.6Hz), 7.38 (1H, d, J=7.6Hz), 8.44 (1H, d, J=5.0Hz)
Rf 값 : 0.47 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 20 : 1 : 1)
[실시예 63]
고분해능 FAB-MS (m/e, (C32H31NO12+H)+) :
이론치 : 622.1925
실측치 : 622.1938
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 2.50 - 2.90 (6H, m), 3.03 (1H, t, J=9.3Hz), 3.78 (3H, s), 4.09 - 4.54(6H, m), 4.63, 5.16 (1H ×2, d ×2, J=9.3Hz), 5.92 - 5.96 (2H, M), 6.44 - 6.53 (2H, m), 6.64 (1H, s), 6.66 ~ 6.80 (2H, M), 6.91 (1H, d, J=9.2HZ), 7.15 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.6Hz), 7.33 (1H, d, J=7.6Hz), 8.53 (1H, d, J=4.9Hz)
Rf 값 : 0.54 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 20 : 1 : 1)
[실시예 64]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 벤질옥시 - ] - 메톡시카르보닐에톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (2 - 벤질옥시 - ] - 메톡시카르보닐에톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘
실시예 50 - (5) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 히드록시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘을 문헌 [J. Med. Chem., 1985, 28, 1447 - 1453] 에 기재된 방법에 의해 실시예 55 - (1) 와 같은 방법으로 O - 벤질세린으로부터 제조된 2 - 브로모 - 3 - (벤질옥시) 프로피온산 메틸 에스테르와 반응 시켜 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 / 핵산 : AcOEt = 3 : 1 대 2 : 1 대 1 : 1) 로 정제하여 각각의 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (2 - 벤질옥시 - ] - 메톡시카르보닐에톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘 및 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (1 - 벤질옥시 - ] - 메톡시카르보닐에틸옥시) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘의 디아스테레오머를 수득 하였다.
(2) (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (2 - 벤질옥시 - ] - 메톡시카르보닐에톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘을 사용하여 실시예 55 - (2) 와 같은 방법으로 표제 화합물을 제조 하였다.
융점 : 73 - 76 ℃
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.37 (1H, t, J= 10.0Hz), 3.69 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.87 (2H, d, J=5.0Hz), 4.51 (1H, d, J=12.1Hz), 4.56 (1H, d, J= 12.1Hz), 4.65 (1H, d, J= 10.0Hz), 4.88 (1H, t, J=5.0Hz), 5.04 (1H, d, J= 10.0Hz), 5.92 (1H, d, J=1.3Hz), 5.94 (1H, d, J= 1.3Hz), 6.36 (1H, d, J= 2.3Hz), 6.53 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.4Hz), 6.72 - 6.80 (3H, m), 7.07 (1H, d, J= 8.4Hz), 7.10 (1H, dd, J=4.5Hz, 7.7Hz), 7.18 - 7.40 (6H, m), 8.46 (1H, d, J= 4.5Hz)
Rf 값 : 0.35 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 65]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 벤질옥시 - 1 - 메톡시카르보닐에톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘(나머지 디아스테레오머)
실시예 64 - (1) (나머지 디아스테레오머) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (2 - 벤질옥시 - 1 - 메톡시카르보닐에톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘의 나머지 디아스테레오머를 이용하여 표제 화합물을 실시예 64 - (2) 와 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 75 - 78 ℃
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.37 (1H, dd, J=3.6Hz, 9.9Hz), 3.55 (1H, dd, J=5.4Hz, 9.9Hz), 3.70 (1H, t, J=10.4Hz), 3.70 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.35 (1H, d, J=12.2Hz), 4.42 (1H, d, J=12.2Hz), 4.59 (1H, d, J=10.4Hz), 4.77 (1H, dd, J=3.6Hz, 5.4Hz), 4.85 (1H, d, J=10.4Hz), 5.92 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=2.3Hz), 6.52 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.5Hz), 6.72 (1H, d, J=7.9Hz), 6.83 (1H, d, J=7.9Hz), 6.88 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J=4.8Hz, 7.5Hz), 7.17 ~ 7.38 (7H, m), 8.36 (1H, d, J=4.8Hz)
Rf 값 : 0.39 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 66]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1 - 메톡시카르보닐에테닐옥시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘
실시예 64 - (1) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (1 - 메톡시카르보닐에테닐옥시 - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘을 이용하여 표제 화합물을 실시예 62 - (2) 와 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 147 - 150 ℃
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.60 (1H, t, J=10.0Hz), 3.67 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.57 (1H, d, J=10.0Hz), 4.80 (1H, d, J=10.0Hz), 5.01 (1H, d, J=2.1Hz), 5.66 (1H, d, J=2.1Hz), 5.94 (1H, d, J=1.4Hz), 5.95 (1H, d, J=1.4Hz), 6.47 (1H, d, J=2.5Hz), 6.65 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.5Hz), 6.71 ~ 6.79 (3H, m), 7.09 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.6Hz), 7.21 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25 (1H, d, J=7.6Hz), 8.40 (1H, d, J=4.9Hz)
Rf 값 : 0.22 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 95 : 5)
하기 실시예들 67 및 68 에서 각 화합물들은 촉매로서 흑색 팔라듐을 이용하여 상응하는 벤질에테르 화합물을 수소화하여 제조 하였다.
[실시예 67]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - [2 - 히드록시 - 1 - 메톡시카르보닐에톡시] - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘(디아스테레오머중의 하나)
융점 : 108 - 110 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C27H25NO9+H)+) :
이론치 : 508.1607
실측치 : 508.1602
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.31 (1H, t, J=9.6Hz), 3.75 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.99 (1H, dd, J=4.2Hz, 12.3Hz), 4.10 (1H, dd, J=2.2Hz, 12.3Hz), 4.63 (1H, d, J=9.6Hz), 4.79 (1H, dd, J=2.2Hz, 4.2Hz), 5.29 (1H, d, J=9.6Hz), 5.96 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=2.3Hz), 6.52 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.5Hz), 6.70 (1H, s), 6.74 (1H, d, J=7.9Hz), 6.78 (1H, d, J=7.9Hz), 7.07 (1H, d, J=8.5Hz), 7.14 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.6Hz), 7.35 (1H, d, J=7.6Hz), 8.43 (1H, d, J=4.9Hz)
Rf 값 : 0.47 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 68]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - [2 - 히드록시 - 1 - 메톡시카르보닐에톡시] - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘(디아스테레오머중의 하나)
융점 : 113 - 115 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C21H25NO9+H)+) :
이론치 : 508.1608
실측치 : 508.1579
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.48 (1H, t, J=9.9Hz), 3.66 ~ 3.80 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.55 (1H, d, J=9.9Hz), 4.77 (1H, dd, J=3.0Hz, 6.3Hz), 5.07 (1H, d, J=9.9Hz), 5.94 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=2.0Hz), 6.52 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.5Hz), 6.73 ~ 6.76 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=8.5Hz), 7.13 (1H, dd, J=5.0Hz, 7.7Hz), 7.29 (1H, d, J=7.7Hz), 8.45 (1H, d, J=5.0Hz)
Rf 값 : 0.41 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
하기 실시예들 69 - 71 에서 각 화합물은 염기로 상응하는 메틸 에스테르 화합물을 가수분해하여 제조 하였다.
[실시예 69]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1 - 카르복시 - 2 - 히드록시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
융점 : 158 - 163 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H23NO9+H)+) :
이론치 : 494.1451
실측치 : 494.1452
1H-NMR (300MHz, 아세톤 - d6, δppm) : 3.79 (3H, s), 3.898 (1H, dd, J=10.2Hz, 11.3Hz), 3.900 (1H, dd, J=4.6Hz, 12.0Hz), 3.99 (1H, dd, J=3.0Hz, 12.0Hz), 4.68 (1H, d, J=10.2Hz), 5.03 (1H, dd, J=3.0Hz, 4.6Hz), 5.28 (1H, d, J=11.3Hz), 6.03 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.4Hz), 6.62 (1H, d, J=2.3Hz), 6.86 ~ 6.92 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J=5.0Hz, 7.6Hz), 7.39 ~ 7.42 (2H, m), 8.24 (1H, d, J=5.0Hz)
Rf 값 : 0.25 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 70]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1 - 카르복시 - 2 - 히드록시에톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (나머지 디아스테레오머)
융점 : 139 - 142 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H23NO9+H)+) :
이론치 : 494.1451
실측치 : 494.1454
1H-NMR (300MHz, 아세톤 - d6, δppm) : (1H, t, J=9.7Hz), 3.75 - 3.81 (1H, dd, J=5.6Hz, 11.9Hz), 3.78 (3H, S), 3.97 (1H, dd, J=3.0Hz, 11.9Hz), 4.67 (1H, d, J=9.7Hz), 5.03 (1H, dd, J=3.0Hz, 5.6Hz), 5.17 (1H, d, J=9.7Hz), 6.01 (2H, s), 6.55 ((1H, dd, J=2.4Hz, 8.4Hz), 6.61 (1H, d, J=2.4Hz), 6.82 - 6.89 (3H, m), 7.18 (1H, d, J=8.4HZ), 7.25 (1H, dd, J=5.0Hz, 7.6Hz), 7.39 (1H, d, J=7.6Hz), 8.32 (1H, d, J=5.0Hz)
Rf 값 : 0.20 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 71]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1 - 카르복시 - 2 - 카르복시에테닐옥시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 144 - 147 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H21NO8+H)+) :
이론치 : 476.1345
실측치 : 476.1360
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.72 (1H, t, J=10.4Hz), 3.75 (3H, s), 4.68 (1H, d, J=10.4Hz), 5.23 (1H, d, J=10.4Hz), 5.41 (1H, s), 5.99 (2H, s), 6.09 (1H, s), 6.58 (1H, d, J=2.4Hz), 6.61 (1H, dd, J=2.4Hz, 8.1Hz), 6.70 (1H, d, J=1.6Hz), 6.76 (1H, dd, J=1.6Hz, 7.9Hz), 6.82 (1H, d, J=7.9Hz), 7.216 (1H, d, J=8.1Hz), 7.225 (1H, dd, J=5.1Hz, 7.7Hz), 7.41 (1H, d, J=7.7Hz), 8.31 (1H, d, J=5.1Hz)
Rf 값 : 0.46 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 72]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 2 - 히드록시메틸 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(1) 6 - 메틸 - 3 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐카르보닐) 피리딘 - 2 - 카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1 - (1) 과 같은 방법으로 제조된 6 - 메틸 - 3 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐카르보닐) 피리딘 - 2 - 카르복실산을 통상적인 방법에 의해 수득 하였다.
(2) 6 - 메틸 - 3 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐카르보닐) - 2 - 메톡시카르보닐피리딘 N - 산화물
6 - 메틸 - 3 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐카르보닐) 피리딘 - 2 - 카르복실산 메틸 에스테르 (1.75 g, 5.85 mmol) 의 디클로로메탄 (20 ml) 에 빙냉 하에 mCPBA (1.73 g) 을 첨가 하였다. 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하고 티오황산나트륨의 수용액을 혼합물에 첨가하여 반응을 정지 시켰다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중성화하여 디클로로메탄으로 추출 하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에서 농축 시켜서 6 - 메틸 - 3 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐카르보닐) - 2 - 메톡시카르보닐피리딘 N - 산화물 (1.57 g)을 수득 하였다.
(3) 6 - 히드록시메틸 - 3 (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐카르보닐) 피리딘 - 2 - 카르복실산 메틸 에스테르
6 - 메틸 - 3 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐카르보닐) - 2 - 메톡시카르보닐피리딘 N - 산화물 (1.56 g, 4.95 mmol) 의 DMF (15 ml) 용액에 빙냉 하에 무수 트리플루오로 아세트산 (7 ml) 을 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반 하였다. 과다한 무수 트리플루오로 아세트산을 제거한 후에 잔류물을 물 및 AcOEt 사이에서 분획 하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 소금물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켜 감압 하에서 농축 시켜서 6 - 히드록시메틸 - 3 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐카르보닐) 피리딘 - 2 - 카르복실산 메틸 에스테르(1.72 g) 을 수득 하였다.
(4) 6 - 트리메틸실일에톡시메톡시메틸) - 3 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐카르보닐) 피리딘 - 2 - 카르복실산 메틸 에스테르
실온에서 6 - 히드록시메틸 - 3 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐카르보닐) 피리딘 - 2 - 카르복실산 메틸 에스테르 (1.71 g, 4.50 mmol) 의 디클로로메탄 (9 ml) 용액에 에틸디이소프로필아민 (3.9 ml) 및 염화 2 - 트리메틸실일에톡시메틸 (2.4 ml) 를 첨가 하였다, 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반하고 AcOEt 및 물 사이에서 분획 하였고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 소금물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 감압 하에서 농축 하였다. 잔류물을 MPLC (E. 멀크 로바컬럼 카이젤겔 60 / 핵산 : AcOEt = 3 : 1 대 1 : 1) 로 정제하여 6 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시메틸) - 3 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐카르보닐) 피리딘 - 2 - 카르복실산 메틸 에스테르 (1.44 g) 을 수득 하였다.
(5) 6 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시메틸) - 3 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐카르보닐) 피리딘 - 2 - 카르복실산
6 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시메틸) - 3 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐카르보닐) 피리딘 - 카르복실산 메틸 에스테르를 메탄올에서 알칼리 가수분해를 수행하여 6 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시메틸) - 3 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐카르보닐) 피리딘 - 2 - 카르복실산을 수득 하였다.
(6) 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - 옥소 - 2 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시메틸) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘
빙냉 하에 6 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시메틸) - 3 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐카르보닐) 피리딘 - 카르복실산 (1.27 g, 2.94 mmol) 의 THF (10 ml) 용액에 CDI (950 ml) 를 첨가 하였다. 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하고 빙냉 하에서 말론산 마그네슘 에틸 (2.6 g) 로 처리 하였다. 빙냉 하에서 혼합물을 3 N 염산 (10 ml) 으로 처리하고 30 분간 실온에서 교반 하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 소금물로 세척하여 황산나트륨으로 건조시켜 감압 하에서 농축 시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml) 에서 용해 시키고 와코겔 C - 200 (10 g) 으로 처리하여 4 시간 동안 실온에서 교반 하였다. 겔을 여과로 제거하고 AcOEt 로 세척 하였다. 여액 및 세척액을 결합하고 감압 하에서 농축 시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 / 핵산 : AcOEt = 3 : 1) 로 정제하여 적등색 고체인 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - 옥소 - 2 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시메틸) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘 (556 ㎎) 을 수득 하였다.
(7) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 에톡시카르보닐 - 2 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시메틸) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
6 - 에톡시카르보닐 - 7 - 옥소 - 2 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시메틸) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 50 - (2), (3) 과 같은 방법으로 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 에톡시카르보닐 - 2 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시메틸) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘을 제조 하였다.
(8) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 에톡시카르보닐 - 2 - 히드록시메틸 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
10 % HCl - MeOH 에 ((5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 에톡시카르보닐 - 2 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시메틸) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (34 ㎎, 0.059 mmol)의 용액을 15 시간 동안 실온에서 교반 하였다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 소금물 및 AcOEt 사이에서 분획 하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 감압 하에서 농축 하였다. 잔류물을 제조 TLC (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254 / 핵산 : AcOEt = 1 ; 1) 로 정제하여 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 에톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 - [1, 2 - b] 피리딘 (17 ㎎) 을 수득 하였다.
(9) 표제 화합물을 (5RS, 6SR, 7SR) 6 - 에톡시카르보닐 - 2 - 히드록시메틸 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 - [1, 2 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 2 와 같은 방법으로 제조 하였다.
고분해능 FAB-MS (m/e, (C24H21NO6+H)+) :
이론치 : 420.1447
실측치 : 420.1457
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.30 (1H, t, J=9.5Hz), 3.81 (3H, s), 4.60 (1H, d, J=9.5Hz), 4.70 (2H, s), 4.71 (1H, d, J=9.5Hz), 5.97 (2H, s), 6.70 (1H, brs), 6.75 (1H, d, J=7.9Hz), 6.80 (1H, d, J=7.9Hz), 6.89 (2H, d, J=8.7Hz), 7.09 (1H, d, J=7.8Hz), 7.17 (2H, d, J=8.7Hz), 7.31 (1H, d, J=7.8Hz)
Rf 값 : 0.28 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 73]
(5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 에톡시메틸 - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 시클로펜테노 - [1, 2 - b] 피리딘
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 에톡시카르보닐 - 2 - 히드록시메틸 - 7 - (2 - 히드록시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 - [1, 2 - b] 피리딘
(5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 에톡시카르보닐 - 2 - 히드록시메틸 - 7 - (2 - 히드록시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 - [1, 2 - b] 피리딘을 실시예 72 - (6) 에서 제조된 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - 옥소 - 2 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시메틸) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘 및 브롬화 4 - 메톡시 - 2 - 메톡시메톡시페닐을 이용하여 실시예 72 - (7) 과 같은 방법으로 제조 하였다.
(2) (5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 에톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - 히드록시메틸 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 - [1, 2 - b] 피리딘
5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 에톡시카르보닐 - 2 - 히드록시메틸 - 7 - (2 - 히드록시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 - [1, 2 - b] 피리딘을 실시예 (1) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 에톡시카르보닐 - 2 - 히드록시메틸 - 7 - (2 - 히드록시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 30 - (3) 과 같은 방법으로 제조 하였다.
(3) (5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 에톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - 클로로메틸 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 - [1, 2 - b] 피리딘
(5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 에톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - 히드록시메틸 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 - [1, 2 - b] 피리딘 (17 ㎎, 0.031 mmol) 의 클로로포름 용액 (1 ml) 에 빙냉 하에 염화 티오닐 (20μl) 을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반 하였다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 감압 하에서 건조시켜 (5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 에톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - 클로로메틸 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (14 ㎎) 을 수득 하였다.
(4) (3) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 에톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - 클로로메틸 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (14 ㎎, 0.025mmol) 을 에톡시화 나트륨 (1.1 M, 10 ml) 의 에탄올 용액에서 용해 시키고 16 시간 동안 실온에서 교반하고 물로 세척하여 18 시간 동안 실온에서 교반 하였다. 반응 용액을 1N 염산으로 처리하고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (8.4 ㎎) 을 수득 하였다.
고분해능 FAB-MS (m/e, (C28H27NO9+H)+) :
이론치 : 522.1764
실측치 : 522.1785
1H-NMR (300MHz, 아세톤 - d6, δppm) : 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 3.54 (2H, q, J=7.1Hz), 3.68 (1H, t, J=10.0Hz), 3.79 (3H, s), 4.45 - 4.55 (3H, m), 4.63 (1H, d, J=10.0Hz), 4.74 (1H, d, J=16.2Hz), 4.95 (1H, d, J=10.0Hz), 6.00 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J=2.4Hz, 8.3Hz), 6.61 (1H, d, J=2.4Hz), 6.82 - 6.93 (3H, m), 7.22 (1H, d, J=8.3Hz), 7.34 - 7.40 (2H, m)
Rf 값 : 0.60 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 74]
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 에틸아미노카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - 에틸아미노메틸 - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 시클로펜테노 - [1, 2 - b] 피리딘
(1) 실시예 73 - (3) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 에톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - 클로로메틸 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 에틸아민 (21 %, 4ml) 의 THF 용액에 용해 시키고 6 시간 동안 실온에서 교반 하였다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 제조 TLC (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254 / 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 에틸아미노카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - 에틸아미노메틸 - 6 - 에톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (17.1 ㎎) 및 (5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 에틸아미노메틸 - 6 - 에톡시카르보닐 7 - (2 - 에톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (1.2 ㎎) 를 수득 하였다.
(2) (1) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 에틸아미노카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - 에틸아미노메틸 - 6 - 에톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 이용하여 표제 화합물을 실시예 2 와 같은 방법으로 제조 하였다.
고분해능 FAB-MS (m/e, (C30H33N3O7+H)+) :
이론치 : 548.2397
실측치 : 548.2396
1H-NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 1.13 (3H, t, J=7.3Hz), 1.23 (2H, t, J=7.2Hz), 3.04 (2H, q, J=7.2Hz), 3.17 (1H, t, J=9.9Hz), 3.23 - 3.33 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.36 (1H, d, J=14.6Hz), 4.44 (1H, d, J=14.6Hz), 4.60 (1H, d, J=9.9Hz), 5.04 (1H, d, J=9.9Hz), 5.90 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=2.3Hz), 6.55 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.1Hz), 6.70 (1H, s), 6.74- 6.80 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=8.1Hz), 7.24 (1H, d, J=7.9Hz), 7.35 - 7.40 (1H, m)
Rf 값 : 0.43 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 75]
(5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 에틸아미노메틸 - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
실시예 74 - (1) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 에틸아미노메틸 - 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 에톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 이용하여 표제 화합물을 실시예 2 와 같은 방법으로 제조 하였다.
고분해능 FAB-MS (m/e, (C28H28N2O8+H)+) :
이론치 : 521.1924
실측치 : 521.1939
1H-NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 1.25 (3H, t, J=7.2Hz), 3.06 (2H, q, J=7.2Hz), 3.56 (2H, t, J=10.0Hz), 3.75 (3H, s), 4.17 (1H, d, J=15.4Hz), 4.19 (2H, s), 4.28 (1H, d, J=15.4Hz), 4.56 (1H, d, J=10.0Hz), 4.71 (1H, d, J=10.0Hz), 5.92 (2H, s), 6.42 (1H, d, J=2.2Hz), 6.49 (1H, dd, J=2.2Hz, 8.2Hz), 6.71 (1H, s), 6.75 - 6.81 (2H, m), 7.13 (1H, d, J=8.2Hz), 7.17 (1H, d, J=7.6Hz), 7.27 - 7.31 (1H, m)
Rf 값 : 0.22 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 76]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - 프로폭시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
무수 6 - 프로폭시피리딘 - 2, 3 - 디카르복실산을 이용하여 표제 화합물을 실시예 50 - (1) - (6) 및 실시예 30 - (4) 와 같은 방법으로 제조 하였다.
고분해능 FAB-MS (m/e, (C28H27NO9+H)+) :
이론치 : 522.1764
실측치 : 522.1769
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 0.97 (3H, t, J=7.2Hz), 1.72 (2H, sext, J=7.2Hz), 2.96 (1H, t, J=9.6Hz), 3.81 (3H, s), 4.02 - 4.22 (2H, m), 4.52 (1H, d, J=16.1Hz), 4.61 (1H, d, J=9.6Hz), 4.67 (1H, d, J=16.1Hz), 5.22 (1H, d, J=9.6Hz), 5.92, 5.94 (1H ×2, d ×2, J=1.9Hz), 6.37 (1H, d, J=2.3Hz), 6.53 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.6Hz), 6.59 (1H, d, J=8.4Hz), 6.63 ~ 6.79 (3H, m), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.20 (1H, d, J=8.6Hz)
Rf 값 : 0.31 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 20 : 1 : 1)
[실시예 77]
(5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 에틸 - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(1) 6 - 페닐티오피리딘 - 2, 3 - 디카르복실산 디메틸 에스테르
질소 분위기 하에서 무수 탄산칼륨 (8.29 g) DMF 현탁액에 티오페놀 (3.08 ml) 을 첨가하고 혼합물을 10 분간 실온에서 교반 하였다. 6 - 클로로피리딘 - 2, 3 - 디카르복실산 디메틸 에스테르의 DMF 용액을 혼합물에 첨가 하였다. 혼합물을 30 분간 80 ℃ 및 1 시간 동안 100 ℃ 에서 교반한 다음, 빙냉 하였다. 반응 용액을 물 및 AcOEt 사이에서 분획하고 유기층을 물로 세척 하였으며, 유기층을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발 시킨후에 잔류물을 건조 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254 / 핵산 : 디클로로메탄 = 1 : 1) 로 정제하여 무색 분말인 6 - 페닐티오피리딘 - 2, 3 - 디카르복실산 디메틸 에스테르 (6.07 g) 를 수득 하였다.
(2) 5 - 히드록시 - 2 - 페닐티오 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - b] 피리딘
(1) 에서 제조된 6 - 페닐티오피리딘 - 2, 3 - 디카르복실산 디메틸 에스테르를 통상적인 방법으로 산 무수물로 전환하고 실시예 30 - (1), 실시예 50 - (1), (2) 와 같은 반응으로 수행하여 5 - 히드록시 - 2 - 페닐티오 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - b] 피리딘을 수득 하였다.
(3) 5 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시) - 2 - 페닐티오 -6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - b] 피리딘
(2) 에서 제조된 5 - 히드록시 - 2 - 페닐티오 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - b] 피리딘 (647 ㎎, 1.14 mmol) 의 디클로로메탄 (1 ml) 용액을 에틸디이소프로필아민 (0.99 ml) 에 첨가 하였다. 혼합물을 빙수조에서 냉각 시키고 염화 트리메틸실일에톡시메틸을 혼합물에 적가 하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고 디클로로메탄으로 희석하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 시켰다. 감압 하에서 용매를 제거한 후에 생성 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F / 핵산 : 디클로로메탄 = 1 : 3 ~ 1 : 10) 로 정제하여 담황색 오일인 5 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시) - 2 - 페닐티오 -6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - b] 피리딘 (594 ㎎) 을 수득 하였다.
(4) 5 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시) - 2 - 페닐술포닐 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - b] 피리딘
(3) 에서 제조된 5 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시) - 2 - 페닐티오 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘 (593 ㎎, 0.850 mmol) 에 mCPBA (323 ㎎) 를 첨가하고 용액을 12 시간 동안 실온에서 교반 하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 및 5 % 탄산수소나크륨 수용액 사이에서 분획 하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거한 후에 잔류물을 건조 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F / 디클로로메탄) 로 정제하여 담황색 분말인 5 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시) - 2 - 페닐술포닐 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘 (554 ㎎) 을 수득 하였다.
(5) 2 - 에틸 - 5 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - b] 피리딘
- 78 ℃ 에서 (4) 에서 제조된 5 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시) - 2 - 페닐술포닐 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘 (100㎎, 0.137 mmol) 의 THF (2.5ml) 용액에 에틸리튬의 THF 용액 (0.1 M, 1.64 ml)을 적가 하고 용액을 1.5 시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 반응 용액에 - 78 ℃, 10 % 시트르산을 첨가하고 용액을 AcOEt 로 추출 하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 시켰다. 감압 하에서 용매를 제거한 후에 생성 잔류물을 제조 TLC (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254 / 핵산 : AcOEt = 3 : 1) 로 정제하여 2 - 에틸 - 5 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - b] 피리딘 (25.6 ㎎) 을 수득 하였다.
(6) 2 - 에틸 - 5 - 히드록시 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - b] 피리딘
(5) 에서 제조된 2 - 에틸 - 5 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - b] 피리딘 (52 ㎎, 0.084 mmol) 의 메탄올 (2 ml) 용액에 빙냉 하에 10 % 염산 - 메탄올 (0.2 ml) 을 적가하고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반 하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 용액을 AcOEt 로 추출 하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 시켰다.
용매를 증발시켜 2 - 에틸 - 5 - 히드록시 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - b] 피리딘 (45 ㎎ )을 수득 하였다.
(7) (6) 에서 제조된 2 - 에틸 - 5 - 히드록시 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 50 - (3), (4), (7) 과 같은 방법으로 제조 하였다.
고분해능 FAB-MS (m/e, (C25H23NO5+H)+) :
이론치 : 418.1654
실측치 : 418.1636
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.21 (3H, t, J=7.6Hz), 2.65 - 2.86 (2H, m), 3.15 (1H, t, J=9.2Hz), 3.73 (3H, s), 4.52, 4.75 (1H ×2, d×2, J=9.2Hz), 5.94 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.64 - 6.87 (2H, m), 6.81 (2H, d, J=8.4Hz), 7.01 (1H, d, J=7.9Hz), 7.13 (2H, d, J=8.4Hz), 7.24 (1H, d, J=7.9Hz)
Rf 값 : 0.26 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)
하기 실시예 78 - 81 에서 각 화합물들을 실시예 77 과 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 78]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 98 - 100 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H23NO5+H)+) :
이론치 : 430.1654
실측치 : 430.1640
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 0.75 - 0.95 (4H, m), 1.95 - 2.05 (1H, m), 3.19 (1H, t, J=9.5Hz), 3.80 (3H, s), 4.53 (1H, d, J=9.5Hz), 4.67 (1H, d, J=9.5 Hz), 5.95 (2H, ABq, J=1.5Hz), 6.69 (1H, d, J=1.6Hz), 6.73 (1H, dd, J=1.6Hz, 7.8Hz), 6.78 (1H, d, J=7.8Hz), 6.86 (2H, d, J=9.1Hz), 6.89 (1H, d, J=8.0Hz), 7.15 (1H, d, J=8.0Hz), 7.16 (2H, d, J=9.1Hz)
Rf 값 : 0.51 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 79]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 2 - 펜틸 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
고분해능 FAB-MS (m/e, (C28H29NO5+H)+) :
이론치 : 460.2124
실측치 : 460.2127
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 0.86 (3H, t, J=6.8Hz), 1.24 - 1.38 (4H, m), 1.57 - 1.70 (2H, m), 2.69 - 2.77 (2H, m), 3.17 (1H, t, J=9.4Hz), 3.78 (3H, s), 4.54 (1H, d, J=9.4Hz), 4.73 (1H, d, J=9.4Hz), 5.95 (2H, ABq, J=1.4Hz), 6.69 (1H, d, J=1.5Hz), 6.75 (1H, dd, J=1.5Hz, 7.8Hz), 6.78 (1H, d, J=7.8Hz), 6.85 (2H, d, J=8.7Hz), 6.99 (1H, d, J=7.7Hz), 7.14 (2H, d, J=8.7Hz), 7.21 (1H, d, J=7.7Hz)
Rf 값 : 0.47 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 80]
6 - 카르복시 - 5 - 히드록시 - 2 - (3 - 부테닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2,1 - b] 피리딘
고분해능 FAB-MS (m/e, (C27H23NO6+H)+) :
이론치 : 458.1604
실측치 : 458.1618
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 2.47 (2H, q, J=7.3Hz), 2.86 (2H, t, J=7.3Hz), 3.88 (3H, s), 4.90 - 5.10 (2H, m), 5.75 - 6.00 (3H, m), 6.71 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.89 - 7.10 (5H, m), 7.45 (1H, d, J=7.6Hz), 7.76 (2H, d, J=7.8 Hz)
Rf 값 : 0.42 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 81]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 2 - (3 - 부테닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
고분해능 FAB-MS (m/e, (C27H25NO5+H)+) :
이론치 : 444.1811
실측치 : 444.1805
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 2.34 - 2.48 (2H, m), 2.74 - 2.93 (2H, m), 3.19 (1H, t, J=9.6Hz), 4.55, 4.73 (1H ×2, d ×2, J=9.6Hz), 3.79 (3H, s), 4.90 - 5.06 (2H, m), 5.71 - 5.90 (1H, m), 5.91 - 6.00 (2H, m), 6.69 (1H, s), 6.71 - 6.81 (2H, m), 6.86 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.0Hz), 7.15 (2H, d, J=8.6Hz), 7.24 (1H, d, J=8.0Hz)
Rf 값 : 0.25 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)
[실시예 82]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 2 - 프로필티오 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(1) 5 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시) - 2 - 프로필티오 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘
실시예 77 - (4) 에서 제조된 5 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시) - 2 - 페닐술포닐 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘 (100 ㎎, 0.14 mmol) 의 벤젠 (1 ml) 용액 및 18 - 크라운 - 6 (7.1 ㎎) 을 수소화나트륨 (7.3 ㎎) 및 프로판에티올(19 μl) 로부터 제조된 나트륨 프로필메르캅티드의 벤젠 용액 (1 ml) 에 첨가하고 혼합물을 질소 분위기 하에 19 시간 동안 실온에서 교반 하였다. 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 용액을 AcOEt 로 추출 하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에서 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 / 핵산 : AcOEt = 9 : 1 ~ 3 : 1) 로 정제하여 갈색 고체인 5 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시) - 2 - 프로필티오 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘을 수득 하였다.
(2) (1) 에서 제조된 5 - (2 - 트리메틸실일에톡시메톡시) - 2 - 프로필티오 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 77 - (5), (6) 과 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 62 -65 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H25NO5S+H)+) :
이론치 : 464.1532
실측치 : 464.1541
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 0.84 (3H, t, J=7.4Hz), 1.55 (2H, sext, J=7.4Hz), 2.80 (1H, dt, J=13.7Hz, 7.4Hz), 3.08 (1H, dt, J=13.7Hz, 7.4Hz), 3.27 (1H, t, J=8.8Hz), 3.79 (3H, s), 4.53 ((1H, d, J=8.8Hz), 4.65 (1H, d, J=8.8Hz), 5.94 (2H, brs), 6.68 (1H, s), 6.73 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.77 (1H, d, J=7.8Hz), 6.86 (2H, d, J=8.3Hz), 6.99 (1H, d, J=8.2Hz), 7.07 (1H, d, J=8.2Hz), 7.18 (2H, d, J=8.3Hz)
Rf 값 : 0.32 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 핵산 : AcOEt = 1 : 1)
하기 실시예 83 및 84 에서 각 화합물을 리튬 알킬 대신에 리튬 아미드를 이용하여 실시예 77 과 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 83]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 2 - 프로필아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 92 - 100 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H26N2O5+H)+) :
이론치 : 447.1920
실측치 : 447.1902
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 0.94 (3H, t, J=7.2Hz), 1.61 (2H, sext, J=7.2 Hz), 2.97 (1H, t, J=8.3Hz), 3.08 (2H, t, J=7.2Hz), 3.64 (3H, s), 4.33 (1H, d, J=8.3Hz), 4.63 (1H, d, J=8.3Hz), 5.93 (2H, s), 6.33 (1H, d, J=8.7Hz), 6.63 - 6.76 (3H, m), 6.79 (2H, d, J=8.5Hz), 7.15 (2H, d, J=8.5Hz), 7.21 (1H, d, J=8.7Hz)
Rf 값 : 0.56 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 84]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 2 - 피페리디노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 48 - 50℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C28H28N2O5+H)+) :
이론치 : 473.2077
실측치 : 473.2078
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.50 - 1.70 (6H, m), 3.15 (1H, dd, J=9.1Hz, 9.5Hz), 3.30 - 3.50 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.48 (1H, d, J=9.1Hz), 4.60 (1H, d, J=9.5Hz), 5.94 (2H, ABq, J=1.4Hz), 6.59 (1H, d, J=8.6Hz), 6.71 (1H, s), 6.76 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=8.6Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8Hz)
Rf 값 : 0.23 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)
하기 실시예 85 및 86 에서 각 화합물을 5 - (트리메틸실일에톡시메톡시) - 2 - 페닐술포닐 - 6 - t 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘 대신에 6 - 에톡시카르보닐 - 5 - (트리메틸실일에톡시메톡시) - 2 - 페닐술포닐 -7 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 77 - (4), (5), 실시예 50 - (3) ~ (6) 및 실시예 30 - (4) 와 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 85]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - 부틸 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 123 - 128 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C29H29NO8+H)+) :
이론치 : 520.1971
실측치 : 520.1968
1H-NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 0.91 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.28 - 1.40 (2H, m), 1.55 - 1.65 (2H, m), 2.78 (2H, dd, J = 7.7Hz, 7.8Hz), 3.53 (1H, t, J=9.9Hz), 3.77 (3H, s), 4.33 (1H, d, J=16.0Hz), 4.53 (1H, d, J=16.0Hz), 4.55 (1H, d, J=9.9Hz), 4.91 (1H, d, J=9.9Hz), 5.92 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=2.4Hz), 6.56 (1H, dd, J=2.4Hz, 8.4Hz), 6.76 - 6.83 (3H, m), 7.13 (1H, d, J=8.4Hz), 7.21 (1H, d, J=7.9Hz), 7.40 (1H, d, J=7.9Hz)
Rf 값 : 0.18 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 20 : 1 : 1)
[실시예 86]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - 프로필아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 166 - 168.5 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C28H28N2O8+H)+) :
이론치 : 521.1924
실측치 : 521.1945
1H-NMR (300MHz, 아세톤-d6, δppm) : 0.91 (3H, t, J=7.4Hz), 1.58 (2H, sept, J=7.4Hz), 3.00 - 3.32 (1H, br), 3.18 (2H, brt.dt-like, J = 7.4Hz), 3.51 (1H, t, J=9.0Hz), 3.77 (3H, s), 4.52 (1H, d, J=9.0Hz), 4.67 (2H, ABq, J=16.1Hz, △ν=54.0Hz), 5.03 (1H, d, J=9.0Hz), 5.99 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=8.4Hz), 6.54 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.5Hz), 6.61 (1H, d, J=2.3Hz), 6.82 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=8.4Hz), 7.19 (1H, d, J=8.5Hz)
Rf 값 : 0.68 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 87]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 카르복시메틸아미노 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(1) 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 니트로 - 4 - 메톡시페닐) - 7 - 히드록시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘 - 2 - 카르복실산을 이용하여 실시예 72 - (6) 과 같은 방법으로 제조 하였다.
(2) 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 니트로 - 4 - 메톡시페닐) - 7 - 히드록시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘
THF (24ml) 에 4 - 메톡시 - 3 - 니트로페닐브로마이드 (472 ㎎) 의 수용액을 - 100 ℃ 에서 시클로핵산 - 에테르 (7 : 3, 1.8 M, 1.11 ml) 을 적가하며 페닐 리튬 용액을 첨가 하였다. THF (24 ml) 에서 용액에 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - 옥소 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘을 첨가 하였다. 반응 용액의 온도를 1 시간 동안 - 78 ℃ 까지 승온 시켰다. 물을 첨가한 후에 용액을 AcOEt 로 추출 하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에서 농축 시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 / 핵산 : AcOEt = 1 : 1 ~ 2 : 3 ~ 1 : 2) 로 정제하여 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 니트로 - 4 - 메톡시페닐) - 7 - 히드록시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘 (758 ㎎) 을 수득 하였다.
(3) 7 - 아세톡시 - 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 니트로 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘
(2) 에서 제조된 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 니트로 - 4 - 메톡시페닐) - 7 - 히드록시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘의 AcOEt (2 ml) 현탁액에 0 ℃ 에서 TFA (1.25 ml), Ac2O (0.85 ml) 및 DMAP (110 ㎎) 를 첨가 하였다. 반응 용액을 15 분간 실온 및 2 시간 동안 50 ℃ 에서 교반하고 물로 희석하여 염산을 pH 4 로 하고 AcOEt 로 추출 하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 시켰다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 건조 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 / 핵산 : AcOEt = 2 : 1 ~ 1 : 1 ~ 2 : 3) 로 정제하여 7 - 아세톡시 - 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 니트로 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘 (753 ㎎) 을 수득 하였다.
(4) 7 - (2 - 아미노 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - 에톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(3) 에서 제조된 7 - 아세톡시 - 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 니트로 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘의 THF (25 ml) - EtOH (25 ml) 및 아연 (1.43 g) 에 - 78 ℃4 N 염산 - 디옥산 (10.9 ml) 를 적가 하였다. 반응 용액을 1 시간 동안 - 78 ℃ 에서 교반하고 용액의 온도를 2 시간 동안 실온으로 승온 하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후에 생성된 불용성 물질을 여과로 제거하여 AcOEt 로 세척 하였다.
여액 및 세척액을 물 및 AcOEt 사이에서 분획 하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 시켰다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 / 핵산 : AcOEt = 2 : 1 ~ 1 : 1 ~ 2 : 3) 로 정제하여 7 - (2 - 아미노 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - 에톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (355 ㎎) 을 수득 하였다.
(5) 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - t - 부톡시카르보닐메틸아미노페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘
(4) 에서 제조된 7 - (2 - 아미노 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - 에톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘의 THF (3 ml) 용액에 TFA (1.75 ml) 및 t - 부틸 브로모아세테이트 (1.75 ml) 를 첨가하고 용액을 16 시간 동안 환류 하에서 교반 하였다. 반응 용액을 냉각 시킨후에 물로 희석하여 염산을 약산으로 만들어 AcOEt 로 추출 하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 시켰다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 제조 TLC (E. 멀크, 카이젤겔 60F254 / 핵산 : AcOEt = 2 : 1) 로 정제하여 (5RS, 7SR) - 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - t - 부톡시카르보닐 - 메틸아미노페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (33 ㎎) 및 (5RS, 7SR) - 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - t - 부톡시카르보닐 - 메틸아미노페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (20 ㎎) 을 수득 하였다.
(6) (5) 에서 제조된 (5RS, 7SR) - 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - t - 부톡시카르보닐메틸아미노페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (33 ㎎, 0.06 mmol) 의 메탄올 (0.4 ml) 및 디옥산 (0.4 ml) 용액에 6 N 수산화나트륨 (0.1 ml) 을 첨가하고 용액을 16 시간 동안 실온에서 교반 하였다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 물 및 AcOEt 사이에서 분획하고 수용층을 염산으로 pH 4 로 만들어 AcOEt 으로 추출 하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 시켰다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 AcOEt 및 핵산으로부터 재침전시켜 무색 고체인 표제 화합물 (15.3 ㎎) 을 수득 하였다.
융점 : 152 - 155 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C25H22N2O7+H)+) :
이론치 : 463.1506
실측치 : 463.1512
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD, δppm) : 3.47 (1H, t, J=9.4Hz), 3.78 (3H, s), 3.80 - 3.95 (2H, m), 4.62 (1H, d, J=9.4Hz), 4.92 (1H, d, J=9.4Hz), 5.95 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=2.2Hz), 6.32 (1H, dd, J=2.2Hz, 8.4Hz), 6.78 - 6.82 (3H, m), 6.88 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22 (1H, dd, J=5.0Hz, 7.8Hz), 7.42 (1H, d, J=7.8Hz), 8.36 (1H, d, J=5.0Hz)
Rf 값 : 0.13 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 88]
(5RS, 7SR) - 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - 카르복시메틸아미노 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
실시예 87 - (5) 에서 제조된 (5RS, 7SR) - 6 - 에톡시카르보닐 - 7 - (2 - t - 부톡시카르보닐메틸아미노페닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 빙냉 하에 가수분해하여 표제 화합물을 수득 하였다.
융점 : 113 - 117 ℃
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.04 (3H, t, J=7.2Hz), 3.69 - 3.92 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.86 (2H, q, J=7.2Hz), 3.94 - 4.89 (2H, m), 4.86 (1H, d, J=9.6Hz), 5.21 (1H, d, J=9.9Hz), 5.92 - 5.93 (2H, m), 6.22 (1H, d, J=2.5Hz), 6.32 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.5Hz), 6.47 (1H, d, J=1.8Hz), 6.54 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.0HZ), 6.72 (1H, d, J=8.0Hz), 6.84 (1H, d, J=8.5Hz), 7.21 (1H, dd, J=5.0Hz, 7.3Hz), 7.52 (1H, d, J=7.3Hz), 8.43 (1H, d-like, J=5.0Hz)
Rf 값 : 0.44 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 5 : 1)
하기 실시예 89 ~ 93 에서 각 혼합물을 피리딘 - 2, 3 - 디카르복실산 무수물을 이용하여 실시예 76 과 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 89]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 피리딜) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.48 (1H, t, J=9.4 Hz), 4.88 (1H, d, J=9.4Hz), 5.04.(1H, d, J=9.4Hz), 5.91 (1H, d, J=1.4Hz), 5.91 (1H, d, J=1.4Hz), 6.67 (1H, d, J=1.7Hz), 6.74 (1H, d, J=8.0Hz), 6.80 (1H, dd, J=1.7Hz, 8.0Hz), 7.24 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.8Hz), 7.37 (1H, dd, J=5.2Hz, 7.8Hz), 7.42 (1H, d, J=7.8Hz), 7.89 (1H, t, J=7.8Hz), 8.54 (1H, d, J=7.8Hz), 8.56 (1H, d, J=5.2Hz), 8.62 (1H, d, J=4.9Hz)
Rf 값 : 0.25 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 90]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3 - 플루오로페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 211 - 212 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C22H18FNO3+H)+) :
이론치 : 364.1350
실측치 : 364.1347
1H-NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 3.21 (1H, t, J=9.9Hz), 3.78 (3H, s), 4.69 (2H, d, J=9.9Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8Hz), 7.00 - 7.45 (4H, m), 7.12 (1H, td, J=1.3Hz, 7.9Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8Hz), 7.28 (1H, dd, J=4.8Hz, 7.5Hz), 8.34 (1H, d, J=4.8Hz)
Rf 값 : 0.51 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 91]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3 - 메톡시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 193 - 195 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C23H21NO4+H)+) :
이론치 : 376.1550
실측치 : 376.1541
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.36 (1H, t, J=9.6Hz), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.65 (1H, d, J=9.6Hz), 4.72 (1H, d, J=9.6Hz), 6.80 - 6.90 (3H, m), 6.88 (2H, d, J=8.8Hz), 7.11 - 7.15 (1H, m), 7.17 (2H, d, J=8.8Hz), 7.23 - 7.33 (2H, m), 8.47 (1H, td, J=1.3Hz, 4.8Hz)
Rf 값 : 0.54 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 92]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (4 - 플루오로페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 234 - 236 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C22H16FNO4+H)+) :
이론치 : 378.1142
실측치 : 378.1139
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.29 (1H, t, J=10.0Hz), 4.62 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.75 (1H, d, J=10.0Hz), 5.98 (2H, s), 6.71 (1H, d, J=1.3Hz), 6.77 (1H, dd, J=1.3Hz, 7.9Hz), 6.81 (1H, d, J=7.9Hz), 7.03 - 7.25 (5H, m), 7.33 (1H, d, J=7.6Hz), 8.49 (1H, d-like, J=4.7Hz)
Rf 값 : 0.42 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 93]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (2 - 메톡시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 194 - 197 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C23H21NO4+H)+) :
이론치 : 376.1549
실측치 : 376.1547
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.48 (1H, t, J=9.6Hz), 3.67 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.73 (1H, d, J=9.6Hz), 4.94 (1H, d, J=9.6Hz), 6.82 - 6.97 (4H, m), 7.06 - 7.19 (4H, m), 7.24 - 7.31 (2H, m), 8.43 (1H, d-like, J=5.0Hz)
Rf 값 : 0.38 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 94]
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (5 - 옥소 - 4H - 1, 2, 4 - 옥사디아졸 - 3 - 일메톡시) 4 - 메톡시페닐] - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 161 - 163 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H21N3O8+H)+) :
이론치 : 504.1407
실측치 : 504.1380
1H-NMR (300MHz, DMSD-d6, δppm) : 3.28 (1H, t, J=10.1Hz), 3.76 (3H, s), 4.51 (1H, d, J=10.1Hz), 4.79 (1H, d, J=13.1Hz), 4.85 (1H, d, J=10.1Hz), 5.09 (1H, d, J=13.1Hz), 6.00 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J=2.4Hz, 8.4Hz), 6.69 (1H, dd, J=1.7Hz, 8.0Hz), 6.75 (1H, d, J=2.4Hz), 6.79 (1H, d, J=1.7Hz), 6.86 (1H, d, J=8.0Hz), 7.11 (1H, d, J=8.4Hz), 7.15 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.3Hz), 7.21 (1H, d, J=7.3Hz), 8.29 (1H, d, J=4.9Hz)
Rf 값 : 0.18 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 95]
6 - 카르복시 - 5 - 히드록시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - d] 피리딘
(1) 4 - (4 - 메톡시페닐카르보닐) 피리미딘 - 5 - 카르복실산 에틸 에스테르
문헌 [Chem. Pharm. Bull., 1972, 20, 1513 - 1521] 에 기재된 방법에 의해 제조된 피리미딘 - 4, 5 - 디카르복실산 디에틸 에스테르 (1.46 g, 6.52 mmol) 의 THF 용액 (30 ml) 에 - 78 ℃ 에서 4 - 메톡시페닐 마그네슘 브로마이드 (1.25 M, 5.47 ml) 를 적가 하였다. 반응 용액을 30 분간 - 78 ℃ 에서 교반하고, 1 N 염산으로 처리하여 AcOEt 로 추출 하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 시켰다. 감압 하에서 용매를 제거한 후에 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (E. 멀크 카이젤겔 60 / 클로로포름) 로 정제하여 담황색 오일인 4 - (4 - 메톡시페닐카르보닐) 피리리딘 - 5 - 카르복실산 에틸 에스테르를 수득 하였다.
(2) 4 - (4 - 메톡시페닐카르보닐) 피리미딘 - 5 - 카르복실산
4 - (4 - 메톡시페닐카르보닐) 피리미딘 - 5 - 카르복실산 에틸 에스테르의 메탄올 용액 (15 ml) 에 4 N 수산화 나트륨 (4 ml) 을 첨가 하였다. 용액을 15 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하여 생성된 고체를 용해 하였다. 메탄올을 제거한 후에 수용액층을 AcOEt 로 세척하고, 2 N 염산으로 pH 2 로 만들어 AcOEt 로 추출 하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 AcOEt 및 핵산 (1 : 1) 로부터 재결정화하여 황색 고체인 4 - (4 - 메톡시페닐카르보닐) 피리미딘 - 5 - 카르복실산 (1.06 g) 을 수득 하였다.
(3) 6 - 에톡시카르보닐 - 5 - 옥소 - 7 - (4- 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - d] 피리미딘
6 - 에톡시카르보닐 - 5 - 옥소 - 7 - (4- 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - d] 피리미딘을 (2) 에서 제조된 4 - (4- 메톡시페닐카르보닐) 피리미딘 - 5 - 카르복실산을 이용하여 실시예 76 - (6) 과 같은 방법으로 제조 하였다.
(4) 표제 화합물을 (3) 에서 제조된 6 - 에톡시카르보닐 - 5 - 옥소 - 7 - (4- 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [2, 1 - d] 피리미딘을 이용하여 실시예 1 - (4) 및 실시예 29 와 같은 방법으로 제조 하였다.
고분해능 FAB-MS (m/e, (C22H16N2O6+H)+) :
이론치 : 405.1087
실측치 : 405.1083
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.89 (3H, s), 5.95 (1H, d, J=1.4Hz), 5.96 (1H, d, J=1.4Hz), 6.76 (1H, d, J=8.1Hz), 6.99 (1H, d, J=1.7Hz), 7.02 (1H, dd, J=1.7Hz, 8.1Hz), 7.05 (2H, d, J=8.8Hz), 7.72 (2H, d, J=8.8Hz), 8.58 (1H, s), 9.18 (1H, s)
Rf 값 : 0.86 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 96]
6 - 카르복시 - 5 - 히드록시 - 2 - 부틸 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - ( 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 3 - 디에노 [1, 2 - d] 피리딘
표제 화합물을 2 - 부틸피리미딘 - 4, 5 - 디카르복실산 디에틸 에스테르를 이용하여 실시예 95 와 같은 방법으로 제조 하였다.
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H24N2O6+H)+) :
이론치 : 461.1713
실측치 : 461.1709
1H-NMR (300MHz, CDC13, δppm) : 0.91 (3H, t, J=7.3Hz), 1.36 (2H, sext, J=7.3 Hz), 1.74 (2H, quint, J=7.3Hz), 2.93 (2H, t, J=7.3Hz), 3.89 (3H, s), 5.94 (2H, d, J=2.2Hz), 6.74 (1H, d, J=8.0Hz), 6.97 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.0Hz), 7.02 (2H, d, J=8.9Hz), 7.76 (2H, d, J=8.9Hz), 8.48 (1H, s)
Rf 값 : 0.82 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
하기 실시예 97 및 98 에서 각 혼합물을 실시예 57 과 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 97]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1 - 카르복시펜틸옥시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
융점 : 135 - 138 ℃
1H-NMR (300MHz, CDC13, δppm) : 0.84 (3H, t, J=7.2Hz), 1.20 - 1.53 (4H, m), 1.82 - 2.07 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.81 (1H, t, J=10.9Hz), 4.73 (1H, d, J=10.9Hz), 4.93 (1H, dd, J=5.3Hz, 6.7Hz), 5.23 (1H, d, J=10.9Hz), 6.00 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.6Hz), 6.58 (1H, d, J=2.3Hz), 6.71 (1H, d, J=1.6Hz), 6.77 (1H, dd, J=1.6Hz, 7.9Hz), 6.84 (1H, d, J=7.9Hz), 7.21 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.7Hz), 7.24 (1H, d, J=8.6Hz), 7.39 (1H, d, J=7.7Hz), 8.26 (1H, d, J=4.9Hz)
Rf 값 : 0.67 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 98]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1 - 카르복시펜틸옥시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (나머지 디아스테레오머)
융점 : 130 - 133 ℃
1H-NMR (300MHz, CDC13, δppm) : 0.83 (3H, t, J=6.7Hz), 1.10 - 1.80 (6H, m), 3.36 (1H, t, J=10.4Hz), 3.74 (3H, s), 4.61 (1H, d, J=10.4Hz), 4.71 (1H, dd, J=4.7Hz, 7.1Hz), 4.96 (1H, d, J=10.4Hz), 5.95 - 6.05 (2H, m), 6.39 (1H, s), 6.50 (1H, d, J=8.0Hz), 6.65 (1H, s), 6.73 (1H, d, J=8.9Hz), 6.79 (1H, d, J=8.9Hz), 7.09 (1H, d, J=8.0Hz), 7.17 - 7.27 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=7.3Hz), 8.38 - 8.43 (1H, m)
Rf값 : 0.45 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 99]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - [(E) - 2 - 카르복시에테닐] - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 트리플루오로메탄술포닐옥시) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
실시예 50 - (5) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 히드록시 - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘의 디클로로메탄 용액 (3.5 ml), DMPA (7.9 ㎎) 및 TFA (0.45 ml) 에 빙냉 하에 N - 페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (695 ㎎) 의 디클로로메탄 용액 (3 ml) 을 적가 하였다. 용액을 5 분간 동일 온도 및 1 시간 동안 실온에서 교반 하였다. 감압 하에서 농축 시킨후 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 / 핵산 : AcOEt = 2 : 1) 로 정제하여 무색 비정질 고체인 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 트리플루오로메탄술포닐옥시) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (410 ㎎) 을 수득 하였다.
(2) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 7 - [(2 - [(E) - 2 - 메톡시카르보닐에테닐] - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(1) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 트리플루오로메탄술포닐옥시) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (411 ㎎, 0.650 mmol) 의 DMF (6 ml) - TFA (8 ml) 용액, 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 (15 ㎎), 1, 3 - 비스(디페닐포스피노) 프로판 (28 ㎎) 및 아크릴산 메틸 에스테르 (1.8 ml) 을 아르곤 분위기 하에서 24 시간 동안 환류 하에서 가열 하였다. 촉매를 여과로 제거하고 AcOEt 로 세척 하였다. 여액 및 세척액을 결합 시키고 감압 하에서 농축 시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60F / 핵산 : AcOEt = 2 : 1) 로 정제하여 담갈색 비정질 고체인 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 7 - [(2 - [(E) - 2 - 메톡시카르보닐에테닐] - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 수득 하였다.
(3) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 7 - [(2 - [(E) - 2 - 메톡시카르보닐에테닐] - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (107 ㎎, 0.202 mmol) 에 빙냉 하에 TFA (5 ml) 를 첨가 하고 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반 하였다. 용액을 농축한 후에 잔류물을 0.5 N 수산화나트륨에 용해 시키고 에테르로 세척 하였다. 수용액층을 1 N 염산으로 pH 5 로 하고 에테르로 추출 하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 감압 하에서 농축하여 담황색 분말인 표제 화합물 (77.5 ㎎) 을 수득 하였다.
융점 : 180 ℃ (dec.)
1H-NMR (300MHz, CDC13, δppm) : 3.03 (1H, t, J=10.2Hz), 3.83 (3H, s), 4.77 (1H, d, J=10.2Hz), 5.27 (1H, d, J=10.2 Hz), 5.95 (1H, d, J=1.9Hz), 5.96 (1H, d, J=1.9Hz), 6.29 (1H, d, J=15.4Hz), 6.68 (1H, d, J=1.8Hz), 6.76 (1H, dd, J=1.8 Hz, 7.9Hz), 6.79 (1H, d, J=7.9Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.9Hz), 7.03 (1H, d, J=8.9Hz), 7.12 (1H, d, J=2.3Hz), 7.20 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.9Hz), 7.38 (1H, d, J=7.9Hz), 8.32 (1H, d, J=15.4Hz), 8.54 (1H, d, J=4.9Hz)
Rf 값 : 0.37 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 100]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐에틸) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐에틸) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
AcOEt (1.5 ml) 에 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [[(E) - 2 - 메톡시카르보닐에테닐] - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (60 ㎎, 0.11 mmol) 의 용액에 10 % Pd - 탄소 (61 ㎎) 을 첨가하고 용액을 수소 분위기 하에 실온에서 교반 하였다. 반응의 종결후, 촉매를 여과로 제거하고 AcOEt 로 세척 하였다. 여액 및 세척액을 결합하고 감압 하에서 농축시켜 담갈색 비정질 고체인 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐에틸] - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (59 ㎎) 을 수득 하였다.
(2) 실시예 50 - (7) 과 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 95 - 103 ℃
1H-NMR (300MHz, CDC13, δppm) : 2.52 - 2.80 (2H, m), 2.83 - 3.22 (2H, m), 3.38 (1H, t, J=9.9Hz), 3.63 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.62 (1H, d, J=9.9Hz), 4.96 (1H, d, J=9.9Hz), 5.97 (1H, d, J=2.4Hz), 5.98 (1H, d, J=2.4Hz), 6.74 - 6.80 (5H, m), 6.84 - 7.00 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J=4.7Hz, 7.6Hz), 7.30 (1H, d, J=7.6Hz), 8.43 (1H, d, J=4.7 Hz)
Rf 값 : 0.36 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 핵산 : 아세톤 = 1 : 1)
[실시예 101]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
표제 화합물을 실시예 100 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐에틸) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘과 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 130 -139 ℃
1H-NMR (300MHz, CDC13, δppm) : 2.60 - 2.80 (2H, m), 2.98 - 3.26 (2H, m), 3.43 (1H, t, J=9.9Hz), 3.76 (3H, s), 4.64 (1H, d, J=9.9Hz), 5.04 (1H, d, J=9.9Hz), 5.98 (1H, d, J=2.3Hz), 5.99 (1H, d, J=2.3Hz), 6.72 - 6.83 (5H, m), 6.90 (1H, d, J=8.2Hz), 7.19 (1H, dd, J=5.0Hz, 8.1Hz), 7.39 (1H, dt, J=1.9Hz, 8.1Hz), 8.38 (1H, dt, J=1.9Hz, 5.0Hz)
Rf 값 : 0.43 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 102]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐프로필) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐프로페닐) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐프로페닐) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 아크릴산 메틸 에스테르 대신에 메트아크릴산 메틸 에스테르를 이용하여 실시예 99 - (2) 와 같은 방법으로 1 - 프로페닐 이성질체 및 2 - 프로페닐 이성질체의 혼합물로서 제조 하였다.
(2) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐프로필) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐프로필) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 (1) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐프로페닐) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘의 1 - 프로페닐 이성질체 및 2 - 프로페닐 이성질체의 혼합물을 이용하여 실시예 100 - (1) 과 같은 방법으로 제조 하였다.
(3) 표제 화합물을 실시예 (2) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐프로필) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 - (2) 과 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 86 - 88 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C28H27NO7+H)+) :
이론치 : 490.1866
실측치 : 490.1856
1H-NMR (300MHz, CDC13, δppm) : 1.16 (3H, d, J=6.3Hz), 2.73 - 2.86 (2H, m), 3.03 - 3.17 (1H, m), 3.32 (1H, t, J=9.9Hz), 3.59 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.60 (1H, d, J=9.9Hz), 4.95 (1H, d, J=9.9Hz), 5.96 (1H, d, J=1.4Hz), 5.97 (1H, d, J=1.4Hz), 6.72 - 6.81 (5H, m), 6.90 (1H, d, J=7.9Hz), 7.12 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.6Hz), 7.31 (1H, d, J=7.6Hz), 8.45 (1H, d, J=4.9Hz)
Rf 값 : 0.44 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 103]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
표제 화합물을 102 - (3) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐프로필) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 2 와 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 138 - 141 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C27H25NO7+H)+) :
이론치 : 476.1709
실측치 : 476.1717
1H-NMR (300MHz, CDC13, δppm) : 1.30 (3H, d, J=6.1Hz), 2.68 (1H, dd, J=12.2Hz, 13.2Hz), 293 (1H, ddq, J=5.7Hz, 12.2Hz, 6.1Hz), 3.29 (1H, dd, J=5.7Hz, 13.2Hz), 3.65 (1H, t, J=9.7Hz), 3.76 (3H, s), 4.65 (1H, d, J=9.7Hz), 5.02 (1H, d, J=9.7Hz), 6.01 (2H,s), 6.73 - 6.84 (5H, m), 6.95 (1H, d, J=8.6Hz), 7.23 (1H, dd, J=5.1Hz, 7.7Hz), 7.44 (1H, d, J=7.7Hz), 8.30 (1H, d, J=5.1Hz)
Rf 값 : 0.59 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 104]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 카르복시 - 2 - 프로페닐) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
표제 화합물을 102 -(1) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐프로페닐) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (1 - 프로페닐 이성질체 및 2 - 프로페닐 이성질체의 혼합물)을 분리 및 정제하여 제조된 2 - 프로페닐 이성질체를 이용하여 실시예 100 - (2) 와 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 97 - 100 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C28H25NO7+H)+) :
이론치 : 488.1710
실측치 : 488.1717
1H-NMR (300MHz, CDC13, δppm) : 3.27 - 3.42 (1H, m), 3.65 - 3.85 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.58 (1H, d, J=10.0Hz), 4.86 (1H, d, J=10.0Hz), 5.45 (1H, s), 5.96 (2H, s), 6.23 (1H, s), 6.68 - 7.01 (6H, m), 7.12 (1H, dd, J=4.7Hz, 7.6Hz), 7.30 (1H, d, J=7.6Hz), 8.44 (1H, d, J=4.7Hz)
Rf 값 : 0.12 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 95 : 5)
[실시예 105]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시 - 2 - 프로페닐) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
표제 화합물을 104 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 카르복시 - 2 - 프로페닐) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 2 와 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 150 - 153 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C27H23NO7+H)+) :
이론치 : 474.1553
실측치 : 474.1538
1H-NMR (300MHz, CDC13, δppm) : 3.28 (1H, t, J=9.6Hz), 3.65 (1H, d, J=17.2Hz), 3.75 (3H, s), 3.93 (1H, d, J=17.2Hz), 4.56 (1H, d, J=9.6Hz), 5.06 (1H, d, J=9.6Hz), 5.46 (1H, s), 5.96 (2H, s), 6.24 (1H, s), 6.65 - 6.94 (6H, m), 7.16 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.6Hz), 7.36 (1H, d, J=7.6Hz), 8.50 (1H, d, J=4.9Hz)
Rf 값 : 0.58 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 106]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1, 2 - 디히드록시 - 2 - 메톡시카르보닐에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (1, 2 - 디히드록시 - 2 - 메톡시카르보닐에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
실시예 99 - (2) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 7 - [[(E) - 2 - 메톡시카르보닐에테닐] - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (108 ㎎, 0.204 mmol) 의 아세톤 (1.0 ml) - 물 (0.5 ml) 용액에 N - 메틸모르폴린 N - 옥사이드 (45 ㎎) 및 t - 부탄올 (0.079 mmol) / ml, 0.50 ml) 에 오스뮴 테트라옥사이드 용액을 첨가 하였다. 용액을 질소 분위기 하에서 22.5 시간 동안 실온에서 교반하고 1.5 N 황산나트륨으로 처리하고, 물로 희석하여 AcOEt 로 추출 하였다. 유기층을 10 % 시트르 산 수용액 및 소금물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후에 생성된 잔류물을 제조 TLC (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (1, 2 - 디히드록시 - 2 - 메톡시카르보닐에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐 ) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (21 ㎎, 나머지 디아스테레오머) 를 수득 하였다.
(2) 표제 화합물을 (1) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (1, 2 - 디히드록시 - 2 - 메톡시카르보닐에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 중의 하나를 이용하여 실시예 50 - (7) 과 같은 방법으로 제조 하였다
융점 : 133 - 136 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C27H25NO9+H)+) :
이론치 : 508.1607
실측치 : 508.1602
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD, δppm) : 3.52 (1H, t, J=9.5Hz), 3.82 (6H, s), 4.54 (1H, brs), 4.67 (1H, d, J=9.5Hz), 5.15 (1H, d, J=9.5Hz), 5.50 (1H, brs), 5.99 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.78 - 6.87 (3H, m), 6.97 (1H, d, J=8.5Hz), 7.17 (1H, dd, J=5.0Hz, 7.6Hz), 7.37 (1H, d, J=2.7Hz), 7.39 (1H, d, J=7.6Hz), 8.27 (1H, d, J=5.0Hz)
Rf 값 : 0.53 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 107]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1, 2 - 디히드록시 - 2 - 메톡시카르보닐에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (나머지 디아스테레오머)
실시예 106 - (1) 에서 제조된 나머지 디아스테레오머를 이용하여 실시예 106 과 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 134 - 137 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C27H25NO9+H)+) :
이론치 : 508.1607
실측치 : 508.1590
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD, δppm) : 3.35 (1H, t, J=9.9Hz), 3.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.53 (1H, d, J=2.0Hz), 4.65 (1H, d, J=9.9Hz), 5.03 (1H, d, J=9.9Hz) 5.63 (1H, brs), 5.98 (1H, d, J=1.4Hz), 5.99 (1H, d, J=1.4Hz), 6.76 (1H, s), 6.78 - 6.86 (3H, m), 6.89 (1H, d, J=8.6Hz), 7.20 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.7Hz), 7.21 (1H, d, J=2.6Hz), 7.40 (1H, d, J=7.7Hz), 8.30 (1H, d, J=4.9Hz)
Rf 값 : 0.41 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
실시예 108 및 109 에서 각 혼합물을 실시예 106 및 107 의 화합물을 이용하여 실시예 2 와 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 108]
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (2 - 카르복시 - 1, 2 - 디히드록시에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 디아스테레오머 중의 하나)
융점 : 189 - 191 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H23NO9+H)+) :
이론치 : 494.1451
실측치 : 494.1440
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, δppm) : 3.47 (1H, t, J=10.1Hz), 3.74 (3H, s), 4.22 (1H, brs), 4.55 (1H, d, J=10.1Hz), 4.93 (1H, d, J=10.1Hz), 5.41 (1H, brs), 6.02 (2H, s), 6.76(1H, dd, J=2.9Hz, 8.6Hz), 6.83 (1H, dd, J=1.5Hz, 8.0Hz), 6.86 - 6.97 (2H, m), 7.09 (1H, d, J=8.6Hz), 7.14 - 7.20 (2H, m), 7.24 (1H, d, J=7.3Hz), 8.27 (1H, d, J=4.9Hz)
Rf 값 : 0.07 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 109]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시 - 1, 2 - 디히드록시에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (나머지 디아스테레오머)
융점 : 168 - 170 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H23NO9+H)+) :
이론치 : 494.1451
실측치 : 494.1446
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD, δppm) : 3.36 (1H, t, J=9.9Hz), 3.84 (3H, s), 4.46 (1H, d, J=2.4Hz), 4.65 (1H, d, J=9.9Hz), 5.05 (1H, d, J=9.9Hz), 5.68 (1H, brs), 5.98 (1H, d, J=1.4Hz), 5.99 (1H, d, J=1.4Hz), 6.75 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=8.6Hz), 6.83 (1H, d, J=8.6Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.9Hz, 8.6Hz), 6.89 (1H, d, J=8.6Hz), 7.23 (1H, dd, J=5.3Hz, 7.8Hz), 7.26 (1H, d, J=2.9Hz), 7.42 (1H, d, J=7.8Hz), 8.30 (1H, d, J=5.3Hz)
Rf 값 : 0.03 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 110]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (3 - 히드록시 - 1 - 프로피닐) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(1) 3 - (테트라히드로피란일옥시) - 1 - 트리부틸스타닐 - 1 - 프로핀
문헌 [J. Chem. Soc. Perkin I, 1989, (1992)] 에 기재된 방법에 의해 제조된 3 - (테트라히드로피란일옥시) - 1 - 프로핀 (2.00 g, 14.3 mmol) 의 에테르 (20 ml) 용액에 - 78 ℃ 에서 부틸리튬 - 핵산 용액 (1.66 M, 8.60 ml) 을 적가 하고 용액을 30 분간 동일 온도에서 교반 하였다. 용액에 - 78 ℃ 에서 트리부틸스탄일 클로라이드 (3.87 ml) 를 첨가하고 용액을 1 시간 동안 동일 온도에서 교반 하였다. - 78 ℃ 에서 물을 가하여 반응을 종결 시킨후에 혼합물의 온도를 실온까지 상온 시켰다. 유기층을 분리하고, 소금물로 세척하여 황산마그네슘으로 건조 시켰다. 용매를 증발시켜 3 - (테트라히드로피란일옥시) - 1 - 트리부틸스탄일 - 1 - 프로핀 (6.13 g) 을 수득 하였다.
(2) (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (3 - 테트라히드로피란일옥시 - 1 - 프로핀일) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
실시예 99 - (1) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 트리플루오로메탄술포닐옥시) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘의 DMF (1 ml) 용액 및 (1) 에서 제조된 3 - (테트라히드로피란일옥시) - 1 - 트리부틸스탄일 - 1 - 프로핀에 질소 분위기 하에 실온에서 리튬 클로라이드 (7 ㎎) 및 팔라듐 (Ⅱ) 클로라이드 비스 - 트리페닐포스핀 착화물 (2 ㎎) 을 첨가 하였다. 혼합물을 2 시간 동안 100 ℃ 에서 교반하고 실온에서 냉각 하였다. DMF 를 제거한 후에 잔류물을 AcOEt 에 용해 시키고, 40 % KF 수용액 (1 ml) 으로 처리하고 30 분간 실온에서 교반 하였다.
생성된 트리부틸스탄일 플루오리드를 셀라이트 - 여과로 제거 하였다. 여액 및 세척액을 결합하고, 소금물로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 제조 TLC (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 핵산 : AcOEt = 1 : 1) 로 정제하여 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (3 - 테트라히드로피란일옥시 - 1 - 프로핀일) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (17.2 ㎎) 을 수득 하였다.
(3) (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (3 - 히드록시 - 1 - 프로핀일) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(2) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (3 - 테트라히드로피란일옥시 - 1 - 프로핀일) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (31.0 ㎎, 0.0532 mmol) 에탄올 용액 (0.5 ml) 에 피리듐 p - 술폰산톨루엔 (13 ㎎) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 반응을 수행하여 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (3 - 히드록시 - 1 - 프로핀일) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (18.4 ㎎) 을 수득 하였다.
(4) 표제 화합물을 (3) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (3 - 히드록시 - 1 - 프로핀일) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 50 - (7) 과 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : ~ 200 ℃ (dec)
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H21NO6+H)+) :
이론치 : 444.1447
실측치 : 444.1458
1H-NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 3.30 (1H, t, J=9.9Hz), 3.79 (3H, s), 4.19 (2H, s), 4.62 (1H, d, J=9.9Hz), 5.08 (1H, d, J=9.9Hz), 5.94 (2H, s), 6.77 - 6.82 (3H, m), 6.92 (1H, dd, J=2.6Hz, 8.6Hz), 7.02 (1H, d, J=2.6Hz), 7.07 (1H, d, J=8.6Hz), 7.25 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.5Hz), 7.38 (1H, dt, J=1.9Hz, 7.5Hz), 8.29 (1H, dt, J=1.9Hz, 4.9Hz)
Rf 값 : 0.1 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ AcOEt : 핵산 = 1 : 1)
[실시예 111]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - [(Z) - (3 - 히드록시 - 1 - 프로페닐] - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (3 - 테트라히드로피란일옥시 - 1 - 프로페닐) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
실시예 99 - (1), 팔라듐 (Ⅱ), 클로라이드 비스 - 트리페닐포스핀 착화물 (25.8 ㎎), 리튬 클로라이드 (57.0 ㎎), 2, 6 - 디 - t - 부틸 - 4 - 메틸페놀 (20 ㎎) 및 DMF (2.2 ml) 에서 제조된 문헌 [J. Org.Chem., 40, 2265 (1975)], (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 트리플루오로메탄술포닐옥시) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (264 ㎎, 0.445 mmol) 에 기재된 방법으로 제조된 (3 - 테트라히드로피란일옥시 - 1 - 프로페닐) 트리부틸틴 (320 ㎎) 의 혼합물을 슈렌크 반응기에서 17 시간 동안 오일 욕조에서 110 ℃ 에서 질소 분위기 하에 교반 하면서 가열 하였다. 반응 용액을 냉각 시키고 감압 항에서 농축 하였다. 잔류물을 에테르 (4 ml) 및 40 % KF 수용액 (2 ml) 으로 처리하고 혼합물을 30 분가 실온에서 교반 하였다. 불용성 물질을 셀라이트 - 여과로 제거 하였다. 여액 및 세척액을 결합하고, 40 % KF 수용액, 물 및 소금물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 감압 하에서 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 / 핵산 : AcOEt = 2 : 1) 로 정제하여 (Z) - 1 - 프로페닐 이소머 (42.8 ㎎), (E) - 1 - 프로페닐 이소머 (57.7 ㎎) 및 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (3 - 테트라히드로피란일옥시 - 1 - 프로페닐) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘의 (150.5 ㎎, Z/E = 1/2.4) 를 수득 하였다.
(2) 표제 화합물을 (!) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (3 - 테트라히드로피란일옥시 - 1 - 프로페닐) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 110 - (3) 및 (4) 와 같은 방법으로 제조 하였다.
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H23NO6+H)+) :
이론치 : 446.1604
실측치 : 446.1581
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, δppm) : 3.10 (1H, t, J=10.0Hz), 3.73 (3H, s), 3.97 (1H, ddd, J=1.2Hz, 6.5Hz, 13.3Hz), 4.03 (1H, ddd, J=1.2Hz, 6.5Hz, 13.3Hz), 4.50 (1H, d, J=10.0Hz), 4.74 (1H, d, J=10.0Hz), 5.78 (1H, td, J=6.5Hz, 11.3Hz), 6.00 (2H, s), 6.44 - 6.54 (1H, m), 6.65 (1H, d, J=2.7Hz), 6.74 (1H, dd, J=1.6Hz, 8.0Hz), 6.79 (1H, d, J=1.6Hz), 6.80 (1H, dd, J=2.7Hz, 8.5Hz), 6.88 (1H, d, J=8.0Hz), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.16 (1H, dd, J=4.6Hz, 7.7Hz), 7.23 (1H, d, J=7.7Hz), 8.29 (1H, d, J=4.6Hz)
Rf 값 : 0.24 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)
[실시예 112]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - [(E) - (3 - 히드록시 - 1 - 프로페닐] - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
표제 화합물을 실시예 111 - (1) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (3 - 테트라히드로피란일옥시 - 1 - 프로페닐] - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘의 (E) - 프로페닐 이소머를 이용하여 실시예 110 -(3) 및 (4) 와 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 218 - 221 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H23NO6+H)+) :
이론치 : 446.1604
실측치 : 446.1621
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.18 (1H, t, J=9.5Hz), 3.79 (3H, s), 4.12 - 4.26 (2H, m), 4.54 (1H, d, J=9.5Hz), 5.10 (1H, d, J=9.5Hz), 5.94 (1H, d, J=1.4Hz), 5.95 (1H, d, J=1.4Hz), 6.07 (1H, td, J=5.7Hz, 15.5Hz), 6.67 (1H, brs), 6.71 (1H, d, J=8.0Hz), 6.76 (1H, d, J=8.0Hz), 6.66 - 6.86 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J=2.7Hz, 8.5Hz), 6.91 (1H, d, J=2.7Hz), 6.93 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15 (1H, dd, J=4.8Hz, 7.7Hz), 7.33 (1H, d, J=7.7Hz), 8.47 (1H, d, J=4.8Hz)
Rf 값 : 0.33 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 113]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (3 - 히드록시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
표제 화합물을 하기 실시예 110 - (3) 및 (4) 와 같은 반응에 의해 촉매로서 흑색 팔라듐을 이용하여 실시예 111 - (1) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 -[2 - (3 - 테트라히드로피란일옥시 - 1 - 프로페닐) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘의 E/Z - 이소머의 혼합물을 수소화하여 제조 하였다.
융점 : 222 - 226 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H25NO6+H)+) :
이론치 : 448.1760
실측치 : 448.1770
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.62 - 1.78 (2H, m), 2.48 - 2.86 (2H, m), 3.19 (1H, t, J=10.2Hz), 3.33 - 3.50 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.53 (1H, d, J=10.2Hz), 4.83 (1H, d, J=10.2Hz), 6.01 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.7Hz, 8.4HZ), 6.74 (1H, d, J=2.7Hz), 6.78 (1H,dd, J=1.6Hz, 8.02), 6.86 (1H, d, J=1.6Hz), 6.90 (1H, d, J=8.0Hz), 6.95 (1H, d, J=8.4Hz), 7.16 (1H, dd, J=4.6Hz, 7.4Hz), 7.23 (1H, td, J=1.4Hz, 7.4Hz), 8.30 (1H, td, J=1.4Hz, 4.6Hz)
Rf 값 : 0.12 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)
하기 실시예 114 - 115 에서 각 화합물을 비닐트리부틸 주석을 이용하여 실시예 111 - (1) 및 실시예 106 과 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 114]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1, 2 - 디히드록시에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘(디아스테레오머중의 하나)
융점 : 140 - 114 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C25H23NO7+H)+) :
이론치 : 450.1553
실측치 : 450.1558
1H-NMR (300MHz, 아세톤-d6, δppm) : 3.47 (1H, t, J=9.9Hz), 3.56 (1H, dd, J=8.0Hz, 11.6Hz), 3.79 (3H, s), 3.89 (1H, dd, J=4.4Hz, 11.6Hz), 4.64 (1H, d, J=9.9Hz), 5.09 (1H, d, J=9.9Hz), 5.26 (1H, brs), 6.02 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.6Hz), 6.85 - 6.93 (3H, m), 7.04 (1H, d, J=8.6Hz), 7.20 - 7.26 (2H, m), 7.35 (1H, d, J=7.1Hz), 8.33 (1H, d, J=4.5Hz)
Rf 값 : 0.30 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 115]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1, 2 - 디히드록시에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘(나머지 디아스테레오머)
융점 : 132 - 135 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C25H23NO7+H)+) :
이론치 : 450.1553
실측치 : 450.1563
1H-NMR (300MHz, 아세톤-d6, δppm) : 3.50 - 3.80 (3H, m), 3.78 (3H, s), 4.67 (1H, d, J=9.2Hz), 5.05 - 5.20 (2H, m), 6.01 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J=3.1Hz, 8.5Hz), 6.87 (3H, s), 7.09 - 7.16 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J=4.8Hz, 7.5Hz), 7.33 (1H, d, J=7.5Hz), 8.32 (1H, d, J=4.8Hz)
Rf 값 : 0.27 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (3 - 테트라히드로피란일옥시 - 1 - 프로페닐) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘의 Z/E 혼합물을 빙냉 하에서 실온까지 디메틸술피드에 디보란 용액으로 처리하고 35 % 과산화 수소 용액으로 처리하여 히드록시 이성질체의 혼합물을 수득 하였다. 히드록실 이성질체의 테트라히드로피란일기를 제거하고 생성된 혼합물을 실시예 110 - (3) 과 같은 방법으로 제조 TLC (E. 멀크, 카이젤겔 60 / 클로로포름 : AcOEt = 5 : 2, 및 단지 AcOEt) 에 의해 각각의 이성질체로 분리하고 실시예 110 - (4) 과 같이 처리하여 하기 실시예 116 - 119 에서 각 화합물을 수득 하였다.
[실시예 116]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1, 3 - 디히드록시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘(디아스테레오머중의 하나)
융점 : 115 - 120 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H25NO7+H)+) :
이론치 : 464.1709
실측치 : 464.1716
1H-NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 1.88 - 2.17 (2H, m), 3.27 (1H, t, J=9.8Hz), 3.65 - 3.75 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.59 (1H, d, J=9.8Hz), 5.09 (1H, d, J=9.8Hz), 5.28 - 5.40 (1H, m), 5.94 (2H, s), 6.74 - 6.84(4H, m), 6.89 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15 (1H, d, J=2.7Hz), 7.25 (1H, dd, J=4.8Hz, 7.5Hz), 7.39 (1H, d, J=7.5Hz), 8.29 (1H, d, J=4.8Hz)
Rf 값 : 0.07 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 117]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1, 3 - 디히드록시프로필 - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘(나머지 디아스테레오머)
융점 : 104 - 108 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H25NO7+H)+) :
이론치 : 464.1709
실측치 : 464.1725
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.78 - 1.94 (1H, m), 1.94 - 2.13 (1H, m), 3.45 (1H, t, J=9.3Hz), 3.67 - 3.92 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.67 (1H, d, J=9.3Hz), 5.36 (1H, m), 5.47 (1H, d, J=9.3Hz), 5.97 (2H, s), 6.63 - 6.84 (5H, m), 7.04 (1H, brs), 7.41 (1H, dd, J=5.5Hz, 7.4Hz), 7.68 (1H, d, J=7.4Hz), 8.41 (1H, d, J=5.5Hz)
Rf 값 : 0.10 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 118]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2, 3 - 디히드록시프로필 - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘(디아스테레오머 상에)
융점 : 115 - 120 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H25NO7+H)+) :
이론치 : 464.1709
실측치 : 464.1699
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 2.73 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J=9.5Hz, 13.3Hz), 3.30 (1H, t, J=9.4Hz) 3.44 - 3.76 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.80 - 3.97 (1H, m), 4.52 (1H, d, J=9.4Hz), 5.20 (1H, d, J=9.4Hz), 5.96 (2H, s), 6.66 - 6.80 (5H, m), 6.84 (1H, d, J=8.3Hz), 7.21 (1H, dd, J=5.3Hz, 7.6Hz), 7.39 (1H, d, J=7.6Hz), 8.34 (1H, d, J=5.3Hz)
Rf 값 : 0.13 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 119]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2, 3 - 디히드록시프로필 - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘(나머지 디아스테레오머)
융점 : 208 - 212 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H25NO7+H)+) :
이론치 : 464.1709
실측치 : 464.1722
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD, δppm) : 2.40 - 2.75 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J=4.2Hz, 13.8Hz), 3.34 (1H, t, J=9.7Hz), 3.57 (1H, dd, J=6.7Hz,11.3 Hz), 3.67 (1H, dd, J=3.8Hz, 11.3 Hz), 3.80 (3H, s), 3.89 - 4.00 (1H, m), 4.62 (1H, d, J=9.7Hz), 4.99 (1H, d, J=9.7Hz), 5.97 (1H, d, J=1.4Hz), 5.98 (1H, d, J=1.4Hz), 6.75 (1H, brs), 6.76 - 6.84 (4H, m), 6.88 (1H, d, J=8.2Hz), 7.17 (1H, dd, J=5.0Hz, 7.6Hz), 7.38 (1H, d, J=7.6Hz), 8.31 (1H, d, J=5.0Hz)
Rf 값 : 0.13 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (3 - 테트라히드로피란일옥시 - 1 - 프로페닐) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘의 (E) - 프로페닐 이성질체 (실시예 120 및 121) 및 (Z) - 이성질체 (실시예 122 및 123) 를 이용하여 각 화합물을 실시예 106 - (1) 및 실시예 111 - (3) 과 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 120]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1, 2, 3 - 트리히드록시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘(E) - 프로페닐 이성질체로부터 유도된 디아스테레오머중의 하나)
융점 : 127 - 129 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H25NO8 +H)+) :
이론치 : 408.1658
실측치 : 480.1652
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.32 (1H, dd, J=9.2Hz, 10.6Hz), 3.40 - 3.55 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.95 - 4.05 (1H, m), 4.49 (1H, d, J=9.2Hz), 5.02 - 5.11 (1H, m), 5.25 (1H, d, J=10.6Hz), 5.94 (2H, s), 6.61 - 6.68 (2H, m), 6.72 - 6.81 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=8.9Hz), 6.97 (1H, d, J=2.0Hz), 7.06 (1H, dd, J=5.3Hz, 7.6Hz), 7.32 (1H, d, J=7.6Hz), 8.22 (1H, d, J=5.3Hz)
Rf 값 : 0.19 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 121]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1, 2, 3 - 트리히드록시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘((E) - 프로페닐 이성질체로부터 유도된 나머지 디아스테레오머)
융점 : 143 - 146 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H25NO8 +H)+) :
이론치 : 480.1658
실측치 : 480.1660
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD, δppm) : 3.34 (1H, t, J=9.8Hz), 3.63 (1H, dd, J=5.3Hz, 11.6Hz), 3.70 (1H, dd, J=4.7Hz, 11.6Hz), 3.83 (3H, s), 3.91 (1H, ddd, J=4.7Hz, 5.2Hz, 5.3Hz), 4.63 (1H, d, J=9.8Hz), 5.11 (1H, d, J=9.8Hz), 5.21 (1H, d, J=5.2Hz), 5.98 (1H, d, J=1.4Hz), 5.99 (1H, d, J=1.4Hz), 6.76 (1H, s), 6.77 - 6.88 (3H, m), 6.89 (1H, d, J=8.6Hz), 7.13 (1H, d, J=2.6Hz), 7.20 (1H, dd, J=5.1Hz, 7.7Hz), 7.40 (1H, td, J=1.4Hz, 7.7Hz), 8.30 (1H, td, J=1.4Hz, 5.1Hz)
Rf 값 : 0.19 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 122]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1, 2, 3 - 트리히드록시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘((Z) - 프로페닐 이성질체로부터 유도된 디아스테레오머중의 하나)
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H25NO8 +H)+) :
이론치 : 480.1658
실측치 : 480.1630
1H-NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 3.49 (1H, t, J=10.0Hz), 3.72 - 3.94 (3H, m), 3.82 (3H, s), 4.69 (1H, d, J=10.0Hz), 5.22 (1H, d, J=6.3Hz), 5.38 (1H, d, J=10.0Hz), 5.96 (2H, s), 6.80 - 6.88 (3H, m), 6.89 (1H, dd, J=2.8Hz, 8.6Hz), 7.04 (1H, d, J=8.6Hz), 7.25 (1H, d, J=2.8Hz), 7.53 (1H, dd, J=5.5Hz, 7.7Hz), 7.72 (1H, d, J=7.7Hz), 8.37 (1H, d, J=5.5Hz)
Rf 값 : 0.23 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 123]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1, 2, 3 - 트리히드록시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘((Z) - 프로페닐 이성질체로부터 유도된 나머지 디아스테레오머)
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H25NO8 +H)+) :
이론치 : 480.1658
실측치 : 480.1667
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD, δppm) : 3.54 (1H, t, J=9.6Hz), 3.75 - 3.95 (3H, m), 3.82 (3H, s), 4.73 (1H, d, J=9.6Hz), 5.05 (1H, d, J=7.6Hz), 5.43 (1H, d, J=9.6Hz), 6.00 (2H, s), 6.78 (1H, brs), 6.81 (1H, dd, J=1.5Hz, 8.0Hz), 6.85 (1H, d, J=8.0Hz), 6.87 (1H, dd, J=2.7Hz, 8.6Hz), 6.95 (1H, d, J=8.6Hz), 7.15 (1H, d, J=2.7Hz), 7.45 (1H, dd, J=5.5Hz, 7.6Hz), 7.67 (1H, d, J=7.6Hz), 8.42 (1H, d, J=5.5Hz)
Rf 값 : 0.26 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 124]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1 - 카르복시 - 2 - 히드록시에톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - 프로필아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘(디아스테레오머중의 하나)
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2, - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 N - 산화물
실시예50 - (4) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘의 디클로로메탄 (4 ml) 용액에 5 분간 0 ℃ 및 4 시간 동안 실온에서 mCPBA (190 ㎎) 를 첨가하고, 디클로로메탄으로 희석하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 소금물로 세척하여 황산마그네슘으로 건조 시켰다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 건조 컬럼 플래시 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 / 클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1 ~ 30 : 1) 로 정제하여 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2, - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 N - 산화물을 수득 하였다.
(2) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2, - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐] - 2 - [(N - 벤조일) 프로필아미노] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2, - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 N - 산화물 (224 ㎎, 0.395 mmol) 및 CsF (1.82 g) 을 감압 하에서 건조 시켰다. 혼합물에 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 (4.0 ml) 및 벤조산 N - 프로필아미드 및 디오닐 클로라이드로부터 제조된 N - 프로필벤지이미도일 클로라이드 (219 ㎎) 를 첨가하였다. 용액을 환류하면서 가열하여 격렬히 교반하고 포화 탄산수소나트륨 및 물로 처리하여 용액을 균일하게하고 디클로로메탄으로 처리 하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 시켰다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 MPL (E. 멀크, 카이젤겔 60 로바 컬럼 / 디클로로메탄 : 아세톤 = 100 : 1 ~ 50 : 1 ~ 30 : 1) 으로 정제하여 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2, - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐] - 2 - [(N -벤조일) 프로필아미노] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (138 ㎎) 을 수득 하였다.
(3) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - [2, - (2 - 벤질옥시 - 1 - 메톡시카르보닐에톡시) - 4 - 메톡시페닐) - 2 - [(N - 벤조일) 프로필아미노] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(2) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2, - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - [(N -벤조일) 프로필아미노] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 64 - (1) 과 같은 방법으로 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - [2, - (2 - 벤질옥시 - 1 - 메톡시카르보닐에톡시) - 4 - 메톡시페닐) - 2 - [(N - 벤조일) 프로필아미노] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 및 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 2 - [(N - 벤조일) 프로필아미노] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (1 - 메톡시카르보닐에테닐옥시) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘의 각 디아스테레오머를 제조 하였다.
(4) (3) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - [2, - (2 - 벤질옥시 - 1 - 메톡시카르보닐에톡시) - 4 - 메톡시페닐) - 2 - [(N - 벤조일) 프로필아미노] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘중의 하나를 촉매로서 흑색 팔라듐을 이용하여 탈벤질화, TFA 로 탈 t - 부틸화, 탈메틸화 및 4 N 수산화나트륨으로 탈벤조일화를 수행하여 표제 화합물을 수득 하였다.
융점 : 183 - 188 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C29H30N2O9H)+) :
이론치 : 551.2030
실측치 : 551.2057
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 0.86 (3H, t, J=7.3Hz), 1.54 (2H, sext, J=7.3Hz), 2.99 - 3.13 (2H, m), 3.62 (1H, t, J=8.7Hz), 3.67 (3H, s), 3.93 - 4.07 (2H, m), 4.63 (1H, d, J=8.7Hz), 4.83 - 4.93 (1H, m), 5.43 (1H, d, J=8.7Hz), 5.97 (2H s), 6.36 - 6.52 (2H, m), 6.62 - 6.72 (2H, m), 6.78 (1H, d, J=8.4Hz), 7.08 (1H, d, J=8.6Hz), 7.36 (1H, d, J=8.9Hz), 7.74 (1H, brs)
Rf 값 : 0.47 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 125]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1 - 카르복시 - 2 - 히드록시에톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - 프로필아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘(나머지 디아스테레오머)
표제 화합물을 실시예 124 - (3) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - [2, - (2 - 벤질옥시 - 1 - 메톡시카르보닐에톡시) - 4 - 메톡시페닐) - 2 - [(N - 벤조일) 프로필아미노] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘의 나머지 디아스테레오머를 이용하여 실시예 124 - (4) 와 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 165 - 175 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C29H30N2O9 +)+) :
이론치 : 551.2030
실측치 : 551.2046
1H-NMR (300MHz, 아세톤-d6, δppm) : 0.90 (3H, t, J=7.4Hz), 1.56 (2H, sext, J=7.4Hz), 3.11 - 3.21 (2H, m), 3.26 (1H, t, J=8.2Hz), 3.76 (3H, s), 3.83 - 4.04 (2H, m), 4.47 (1H, d, J=8.2Hz), 4.91 - 4.99 (1H, m), 5.06 (1H, d, J=8.2Hz), 5.97 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=8.5Hz), 6.48 - 6.58 (2H, m), 6.80 (3H, s), 7.08 (1H, d, J=7.9Hz), 7.10 (1H, d, J=7.6Hz)
Rf 값 : 0.27 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 126]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1 - 카르복시에테닐옥시) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - 프로필아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
실시예124 - (3) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - [2, - (2 - 벤질옥시 - 1 - 메톡시카르보닐에톡시) - 4 - 메톡시페닐) - 2 - [(N - 벤조일) 프로필아미노] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 TFA 로 탈 t - 부틸화, 탈메틸화 및 4 N 수산화나트륨으로 탈벤조일화를 수행하여 표제 화합물을 수득 하였다.
융점 : 165 - 169 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C29H28N2O8 +H+) :
이론치 : 533.1924
실측치 : 533.1940
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 0.86 (3H, t, J=7.4Hz), 1.55 (2H, sext, J=7.4Hz), 3.03 - 3.17 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.70 (1H, t, J=8.0Hz), 4.59 (1H, d, J=8.0Hz), 5.31 (1H, brs), 5.34 (1H, d, J=8.0Hz), 5.98 (2H, s), 6.06 (1H, brs) 6.42 - 6.52 (2H, m), 6.59 (1H, d, J=2.2Hz, d, J=2.2Hz), 6.69 - 6.83 (3H, m), 7.11 (1H, d, J=8.6Hz), 7.33 (1H, d, J=8.9Hz), 7.63 (1H, brs)
Rf 값 : 0.35 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 20 : 1 : 1)
[실시예 127]
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 에톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - 카르복시 - 2 - (N - 프로필 - N - 메틸아미노) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 2 - 프로필아미노 - 7 - [2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
실시예 124 - (2) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2, - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - [(N - 벤조일) 프로필아미노] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘의 디옥산 용액 (3 ml) 에 4 N 수산화나트륨 (3 ml) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (97 ㎎) 을 첨가하고 혼합물을 22 시간 동안 110 ℃ 에서 교반 하였다. 반응 용액을 3 N 염산으로 산화시키고 AcOEt 로 추출 하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 소금물로 세척하고 황산나트륨으로 건조 시켰다. 감압 하에서 용매를 제거한 후에 잔류물을 건조 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 / 핵산 : AcOEt = 1 : 1) 로 정제하여 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 2 - 프로필아미노 - 7 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (167 ㎎) 을 수득 하였다.
(2) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 2 - (N - 프로필 - N - 메틸아미노 - 7 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
- 78 ℃ 에서, (1) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 2 - 프로필아미노 - 7 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (163 ㎎, 0.267 mmol) 의 THF 용액 (3 ml) 에 1 M 리튬 핵사메틸디실라자이드 - THF 용액 (290 μl) 을 첨가 하였다. 혼합물을 10 분간 동일 온도 및 30 분간 실온에서 교반 하였다. 실온에서 반응 용액을 메틸이오다이드 (18 μl) 로 처리하고, 1 시간 동안 실온에서 교반하여 0 ℃ 에서 냉각 시키고 3 N 염산으로 처리하여 반응을 정지 시켰다. 반응 용액을 AcOEt로 추출하고 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 소금물로 세척하여 황산나트륨으로 건조 시겼다. 감압 하에서 용매를 제거한 후에 잔류물을 건조 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 핵산 : AcOEt = 1 : 1) 로 정제하여 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 2 - (N - 프로필 - N - 메틸아미노 - 7 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (152 ㎎) 을 수득 하였다.
(3) 표제 화합물을 (2) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 2 - (N - 프로필 - N - 메틸아미노 - 7 - (2 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 50 - (5), (6), (7) 과 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 55 - 57 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C31H34N2O8 +H)+) :
이론치 : 563.2393
실측치 : 563.2417
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 0.82 (3H, t, J=7.4Hz), 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 1.46 - 1.59 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.15 (1H, t, J=9.2Hz), 3.15 - 3.27 (1H, m), 3.50 - 3.59 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.1Hz), 4.46 (1H, d, J=15.9Hz), 4.53 (1H, d, J=9.2Hz), 4.57 (1H, d, J=15.9Hz), 4.90 (1H, d, J=9.2Hz), 5.91 - 5.92 (2H, m), 6.29 (1H, d, J=8.6Hz), 6.35 (1H, d, J=2.3Hz), 6.50 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.4Hz), 6.71 - 6.77 (3H, m), 7.06 (1H, d, J=8.6Hz), 7.11 (1H, d, J=8.4Hz)
Rf 값 : 0.66 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 128]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - (N - 프로필 - N - 메틸아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
표제 화합물을 실시예 127 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 에톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - 카르복시 - 2 - (N - 프로필 - N - 메틸아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 2 와 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 120 - 123 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C29H30N2O8 +H)+) :
이론치 : 535.2080
실측치 : 535.2110
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 0.83 (3H, t, J=7.4Hz), 1.49 - 1.61 (2H, m), 2.92 (1H, t, J=9.0Hz), 2.99 (3H, s), 3.19 - 3.29 (1H, m), 3.50 - 3.60 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.45 - 4.60 (3H, m), 5.17 (1H, d, J=9.0Hz), 5.90 - 5.91 (2H, m), 6.35 - 6.37 (2H, m), 6.47 (1H, d, J=2.3Hz), 6.66 (1H, s), 6.68 - 6.74 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=8.6Hz), 7.11 (1H, d, J=8.6Hz)
Rf 값 : 0.30 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
하기 실시예 129 및 130 에서 각 화합물을 실시예 127 및 128 과 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 129]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - 메틸아미노) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 194 - 196 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C26H24N2O8 +H)+) :
이론치 : 493.1611
실측치 : 493.1622
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, δppm) : 2.62 (3H, d, J=4.8Hz), 3.04 (1H, t, J=8.5Hz), 3.71 (3H, s), 4.30 (1H, d, J=8.5Hz), 4.36 (1H, d, J=16.4Hz), 4.56 (1H, d, J=16.4Hz), 4.61 (1H, d, J=8.5Hz), 5.96 (2H, s), 6.21 (1H, d, J=8.3Hz), 6.34 (1H, d, J=4.8Hz), 6.46 - 6.49 (2H, m), 6.68 (1H, d, J=8.2Hz), 6.71 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=7.6Hz), 6.90 - 6.96 (2H, m)
Rf 값 : 0.46 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 130]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - (N, N - 디메틸아미노) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 153 - 156 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C27H26N2O8+H)+) :
이론치 : 507.1767
실측치 : 507.1759
1H-NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 3.03 (6H, s), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.38 - 4.55 (3H, m), 4.86 (1H, m), 5.89 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=2.1Hz), 6.53 (1H, dd, J=2.1Hz, 8.5Hz), 6.61 (1H, d, J=8.9Hz), 6.72 (1H, s), 6.75 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=8.5Hz), 7.19 (1H, d, J=8.9Hz)
Rf 값 : 0.57 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 131]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 5 - t - 부틸 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - 메틸아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
실시예 129 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - 메틸아미노) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘의 t - 부틸 아세테이트 용액 (10 ml) 에 70 % 과염산을 첨가하여 산(pH 1 - 2) 으로 만들고 혼합물을 66 시간 동안 실온에서 교반하여 포화 탄산수소나트륨으로 중성화하고 AcOEt 로 추출하여 황산나트륨으로 건조 시켰다. 감압 하에서 용매를 제거한 후에 잔류물을 제조 TLC (E. 멀크, 카이젤겔 60 / 디클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 5 - t - 부틸 - 4 - 메톡시페닐) 화합물 (49 ㎎, 10 ㎎) 의 모노 t - 부틸 에스테르를 수득한후에 TFA 로 t - 부틸 에스테르를 제거하여 표제 화합물을 수득 하였다.
융점 : 190 - 192 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C30H32N2O8+H)+) :
이론치 : 549.2237
실측치 : 549.2253
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δppm) : 1.27 (9H, s), 2.95 (3H, s), 3.57 (1H, t, J=8.4Hz), 3.84 (3H, s), 4.59 (1H, d, J=8.4Hz), 4.64 (1H, d, J=16.4Hz), 4.80 (1H, d, J=16.4Hz), 5.17 (1H, d, J=8.4Hz), 5.95 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.75 - 6.84 (4H, m), 7.09 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=8.8Hz)
Rf 값 : 0.55 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 132]
(5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 아미노 - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - t - 부톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 N - 산화물
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - t - 부톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 N - 산화물을 t - 부틸 브로모아세테이트를 이용하여 실시예 50 - (6) 과 같은 방법으로 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - t - 부톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 124 - (1) 과 같은 방법으로 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - t - 부톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 N - 산화물을 제조 하였다.
(2) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - t - 부톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - [(N - 벤조일) 벤질아미노] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(1) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - t - 부톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 N - 산화물을 실시예 124 - (2) 와 같은 방법으로 N - 벤질벤즈이미드로부터 제조된 N - 벤질벤즈이미도일클로라이드와 반응시켜 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - t - 부톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - [(N - 벤조일) 벤질아미노] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 수득 하였다.
(3) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - t - 부톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - (벤질아미노) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(2) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - t - 부톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - [(N - 벤조일) 벤질아미노] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 촉매로서 흑색 팔라듐을 이용하여 50 ~ 60 psi 의 수소 분위기 하에서 수소화를 수행하여 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - t - 부톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - (벤질아미노) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 수득 하였다.
(4) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - (2 - t - 부톡시카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - (벤질아미노) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 실시예 124 - (4) 와 같은 반응으로 수행하여 표제 화합물을 수득 하였다.
융점 : 204 - 206 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C25H22N2O8+H)+) :
이론치 : 479.1454
실측치 : 479.1458
1H-NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 3.70 (1H, t, J=9.2Hz), 3.77 (3H, s), 4.55 (1H, d, J=9.2Hz), 4.61 (1H, d, J=16.2Hz), 4.78 (1H, d, J=16.2Hz), 5.22 (1H, d, J=9.2Hz), 5.95 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J=2.2Hz, 8.4Hz), 6.58 (1H, d, J=2.2Hz), 6.72 - 6.78 (3H, m), 6.83 (1H, d, J=8.4Hz), 7.23 (1H, d, J=8.3Hz), 7.40 (1H, d, J=8.9Hz)
Rf 값 : 0.48 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
하기 실시예 133 ~ 135 에서 각 화합물을 N - (3 - 벤질옥시프로필) - 또는 N - (2 - 벤질옥시에틸) - 벤즈이미도일 클로라이드)를 이용하여 실시예132 와 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 133]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - [(N - 벤조일) - 3 - 히드록시프로필아미노] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 127 - 132 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C35H32N2O10+H)+) :
이론치 : 641.2135
실측치 : 641.2131
1H-NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 1.71 - 1.89 (2H, m), 3.52 (1H, t, J=9.6Hz), 3.52 - 3.58 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.00 (2H, t, J=6.9Hz), 4.42 (1H, d, J=16.2Hz), 4.48 (1H, d, J=9.6Hz), 4.58 (1H, d, J=16.2Hz), 4.77 (1H, d, J=9.6Hz), 5.89 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=2.3Hz), 6.53 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.4Hz), 6.68 (1H, d, J=7.9Hz), 6.71 - 6.75 (3H, m), 7.00 (1H, d, J=8.4Hz), 7.06 (1H, dd, J=1.4Hz, 7.9Hz), 7.22 - 7.37 (5H, m)
Rf 값 : 0.39 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 30 : 1 : 1)
[실시예 134]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - (3 - 히드록시프로필아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 166 - 169 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C28H28N2O9+H)+) :
이론치 : 537.1873
실측치 : 537.1864
1H-NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 1.81 (2H, quint, J=6.3Hz), 3.39 (2H, t, J=6.3Hz), 3.60 - 3.70 (3H, m), 3.78 (3H, s), 4.56 (1H, d, J=9.2Hz), 4.61 (1H, d, J=13.8Hz), 4.76 (1H, d, J=13.8Hz), 5.20 (1H, d, J=10.0Hz), 5.96 (2H, s), 6.53 - 6.57 (2H, m), 6.78 - 6.86 (4H, m), 7.22 (1H, d, J=8.5Hz), 7.47 (1H, d, J=8.9Hz)
Rf 값 : 0.33 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 30 : 1 : 1)
[실시예 135]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 카르복시메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 2 - (2 - 히드록시에틸아미노) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 200 ℃ (dec.)
고분해능 FAB-MS (m/e, (C27H26N2O9+H)+) :
이론치 : 523.1717
실측치 : 523.1687
1H-NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 3.35 (2H, t, J=5.2Hz), 3.43 (1H, t, J=9.6Hz), 3.67 (2H, t, J=5.2Hz), 3.75 (3H, s), 4.48 (1H, d, J=9.6Hz), 4.49 (1H, d, J=15.8Hz), 4.61 (1H, d, J=15.8Hz), 5.09 (1H, d, J=9.6Hz), 5.91 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J=2.4Hz, 8.3Hz), 6.53 (1H, d, J=2.4Hz), 6.67 (1H, d, J=8.6Hz), 6.74 - 6.77 (3H, m), 7.19 (1H, d, J=8.3Hz), 7.31 (1H, d, J=8.6Hz)
Rf 값 : 0.53 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 3 : 1)
하기 실시예 136 ~ 144 에서 각 화합물을 아릴 그리그나드 시제 또는 아릴 리튬 시제를 이용하여 실시예 89 와 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 136]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 5 - 디메톡시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 212 - 214 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C24H23NO5+H)+) :
이론치 : 406.1654
실측치 : 406.1658
1H- NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.35 (1H, t, J=9.5Hz), 3.76 (3H, s), 3.77 (6H, s), 4.61 (1H, d, J=9.5Hz), 4.70 (1H, d, J=9.5Hz), 6.40 (3H, s), 6.87 (2H, d, J=8.7Hz), 7.14 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.7Hz), 7.16 (2H, d, J=8.7Hz), 7.35 (1H, td, J=1.4Hz, 7.7Hz), 8.47 (1H, td, J=1.4Hz, 4.9Hz).
Rf 값 : 0.33 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)
[실시예 137]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3 - 프로폭시 - 5 - 메톡시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 205 - 206 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C26H27NO5+H)+) :
이론치 : 434.1968
실측치 : 434.1953
1H - NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.02 (3H, t, J=7.2Hz), 1.79 (2H, sixt, J=7.2Hz), 3.37 (1H, t, J=9.7Hz), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.87 (2H, t, J=7.2Hz), 4.61 (1H, d, J=9.7Hz), 4.70 (1H, d, J=9.7Hz), 6.40 (3H, s), 6.88 (2H, d, J=8.4Hz), 7.13 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.7Hz), 7.18 (2H, d, J=8.4Hz), 7.35 (1H, d, J=7.7Hz), 8.47 (1H, d, J=4.9Hz)
Rf 값 : 0.42 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 138]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시 - 5 - 메톡시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 220 ℃ (dec.)
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C24H21NO6+H)+) :
이론치 : 420.1447
실측치 : 420.1466
1H - NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.32 (1H, t, J=9.6Hz), 3.80 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.60 (1H, d, J=9.6Hz), 4.69 (1H, d, J=9.6Hz), 5.98 (2H, s), 6.42 (1H, d, J=1.1Hz), 6.46 (1H, d, J=1.1Hz), 6.90 (2H, d, J=8.6Hz), 7.14 (1H, dd, J=4.5Hz, 7.4Hz), 7.19 (2H, d, J=8.6Hz), 7.33 (1H, d, J=7.4Hz), 8.48 (1H, d, J=4.5Hz)
Rf 값 : 0.47 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 139]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3 - 벤질옥시 - 4 - 메톡시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 79 - 80 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C30H27NO5+H)+) :
이론치 : 482.1967
실측치 : 482.1989
1H - NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.22 (1H, t, J=9.3Hz), 3.75 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.55 (1H, d, J=9.3Hz), 4.71 (1H, d, J=9.3Hz), 5.07 (1H, d, J=13.1Hz), 5.12 (1H, d, J=13.1Hz), 6.68 (1H, d, J=1.9Hz), 6.77 - 6.88 (2H, m), 7.10 (2H, d, J=8.6Hz), 7.12 - 7.37 (9H, m), 8.47 (1H, d, J=4.8Hz)
Rf 값 : 0.21 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)
[실시예 140]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3 - 히드록시 - 4 - 메톡시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 127 - 129 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C23H21NO5+H)+) :
이론치 : 392.1498
실측치 : 392.1520
1H - NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.31 (1H, t, J=9.8Hz), 3.77 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.57 (1H, d, J=9.8Hz), 4.70 (1H, d, J=9.8Hz), 6.77 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.1Hz), 6.80 (1H, d, J=2.0Hz), 6.84 (1H, d, J=8.1Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8Hz), 7.12 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.0Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30 (1H, td, J=1.3Hz, 7.0Hz), 8.45 (1H, td, J=1.3Hz, 4.9Hz)
Rf 값 : 0.30 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 141]
(5RS, 6SR, 7SR) - 5 - (4 - 인돌일) - 6 - 카르복시 - 7 - 4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 144 - 148 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C24H20N2O3+H)+) :
이론치 : 385.1552
실측치 : 385.1540
1H - NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 3.51 (1H, t, J=10.1Hz), 3.79 (3H, s), 4.75 (1H, d, J=10.1Hz), 5.04 (1H, d, J=10.1Hz), 6.12 - 6.18 (1H, m), 6.90 - 6.96 (3H, m), 7.10 (1H, dd, J=7.3Hz, 8.1Hz), 7.16 - 7.25 (4H, m), 7.30 - 7.34 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J=1.0Hz, 8.1Hz), 8.32 - 8.36 (1H, m)
Rf 값 : 0.42 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 142]
(5RS, 6SR, 7SR) - 5 - (6 - 인돌일) - 6 - 카르복시 - 7 - 4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 128 - 134 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C24H20N2O3+H)+) :
이론치 : 385.1552
실측치 : 385.1570
1H - NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 3.27 - 3.35 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.69 (1H, d, J=9.8Hz), 4.73 (1H, d, J=9.6Hz), 6.43 (1H, dd, J=0.9Hz, 3.2Hz), 6.90 (1H, dd, J=1.6Hz, 8.1Hz), 6.85 - 6.96 (2H, m), 7.15 - 7.21 (2H, m), 7.22 - 7.28 (1H, m), 7.22 (1H, d, J=3.2Hz), 7.37 - 7.43 (1H, m), 7.55 (1H, d, J=8.1Hz), 8.30 - 8.34 (1H, m)
Rf 값 : 0.29 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 143]
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (5 - 인돌일) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : ~ 250 ℃ (dec.)
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C24H18N2O4+H)+) :
이론치 : 399.1345
실측치 : 399.1330
1H - NMR (300MHz, 메탄올 - d4, δppm) : 3.26 (1H, t, J=9.9Hz), 4.60 (1H, d, J=9.9Hz), 4.77 (1H, d, J=9.9Hz), 5.94 (2H, s), 6.40 (1H, dd, J=0.85Hz, 3.1Hz), 6.75 (1H, brs), 6.79 (1H, d, J=7.9Hz), 6.83 (1H, dd, J=0.8Hz, 7.9Hz), 6.92 (1H, dd, J=1.7Hz, 8.4Hz), 7.21 (1H, d, J=3.1Hz), 7.27 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.6Hz), 7.36 (1H, d, J=8.4Hz), 7.42 (1H, td, J=1.4Hz, 7.6Hz), 7.43 (1H, brs), 8.30 (1H, td, J=1.4Hz, 4.9Hz)
Rf 값 : 0.42 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 144]
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (4 - 에톡시페닐) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 215 - 217 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C24H21NO5+H)+) :
이론치 : 404.1497
실측치 : 404.1519
1H - NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 3.30 (1H, t, J=10.0Hz), 4.00 (2H, q, J=7.0Hz), 4.60 (1H, d, J=10.0Hz), 4.69 (1H, d, J= 10.0Hz), 5.96 (1H, d, J=1.4Hz), 5.97 (1H, d, J=1.4Hz), 6.71 (1H, d, J=1.2Hz), 6.76 (1H, dd, J=1.2Hz, 8.2Hz), 6.81 (1H, d, J=8.2Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8Hz), 7.11 - 7.13 (1H, m), 7.16 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31 (1H, d, J=7.6Hz), 8.48 (1H, d, J=5.0Hz)
Rf 값 : 0.80 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 145]
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [(2 - (4 - 이미다졸일메톡시) - 4 - 메톡시페닐) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
실시예 50 - (5) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 히드록시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘 및 4 - 클로로메틸 - 1 - 트리틸이미다졸을 이용하여 실시예 50 - (6) 과 같은 방법으로 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - 히드록시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘의imN - 트리틸 - t - 부틸 에스테르를 제조 하였다.
융점 : 172 - 175 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C27H23N3O6+H)+) :
이론치 : 486.1665
실측치 : 486.1678
1H - NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 3.59 (1H, t, J=10.3Hz), 3.86 (3H, s), 4.70 (1H, d, J=10.3Hz), 4.98 (1H, d, J=11.9Hz), 5.14 (1H,d, J=10.3Hz), 5.23 (1H, d, J=11.9Hz), 5.98 - 6.03 (2H, m), 6.18 (1H, brs), 6.65 (1H, dd, J=1.6Hz, 7.9Hz), 6.73 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.4Hz), 6.84 (1H, d, J=7.9Hz), 6.85 (1H, d, J=2.3Hz), 7.35 (1H, d, J=8.4Hz), 7.50 (1H, brs), 7.80 (1H, dd, J=5.7Hz, 7.6Hz), 7.88 (1H, d, J=7.6Hz), 8.55 (1H, d, J=5.7Hz), 8.96 (1H, brs)
하기 실시예 146 및 147 에서 각 화합물을 α- 브로모 - γ- 부틸로락톤을 이용하여 실시예 55 및 56 과 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 146]
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [(2 - (2 - 옥소 - 4, 5 - 디히드로푸릴옥시) - 4 -메톡시페닐] - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
융점 : 172 - 175 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C27H23NO8+H)+) :
이론치 : 490.1502
실측치 : 490.1499
1H - NMR (300MHz, 아세톤 - d6, δppm) : 1.80 - 1.96 (1H, m), 2.48 - 2.60 (1H, m), 3.61 (1H, t, J=10.2Hz), 3.80 (3H, s), 4.18 - 4.30 (2H, m), 4.63 (1H, d, J=10.2Hz), 4.87 (1H, d, J=10.2Hz), 5.19 (1H, t, J=8.3Hz), 6.00 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=2.4Hz, 8.4Hz), 6.83 (1H, d, J=8.0Hz), 6.84 (1H, d, J= 2.4Hz), 6.90 (1H, dd, J=1.7Hz, 8.0Hz), 6.93 (1H, d, J=1.7Hz), 7.20 (1H, d, J=8.4Hz), 7.33 (1H, dd, J=5.0Hz, 7.6Hz), 7.43 (1H, td, J=1.4Hz, 7.6Hz), 8.42 (1H, td, J=1.4Hz, 5.0Hz)
Rf 값 : 0.34 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 147]
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [(2 - (2 - 옥소 - 4, 5 - 디히드로푸릴옥시) - 4 -메톡시페닐] - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (나머지 디아스테레오머)
융점 : 170 - 173 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C27H23NO8+H)+) :
이론치 : 490.1502
실측치 : 490.1500
1H - NMR (300MHz, 아세톤 - d6, δppm) : 2.24 - 2.39 (1H, m), 2.81 - 2.92 (1H, m), 3.50 (1H, t, J=10.2Hz), 3.79 (3H, s), 4.29 - 4.42 (2H, m), 4.67 (1H, d, J=10.2Hz), 5.01 (1H, d, J=10.2Hz), 5.21 (1H, t, J=7.9Hz), 6.01 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J=2.4Hz, 8.4Hz), 6.79 - 6.87 (4H, m), 7.18 (1H, d, J=8.4Hz), 7.39 (1H, dd, J= 5.2Hz, 7.7Hz), 7.54 (1H, td, J=1.3Hz, 7.7Hz), 8.43 (1H, td, J=1.3Hz, 5.2Hz)
Rf 값 : 0.36 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
하기 실시예 148 및 149 에서 각 화합물을 염기로 146 및 147 의 상응하는 화합물을 가수분해하여 제조 하였다.
[실시예 148]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1 - 카르복시 - 3 - 히드로프로폭시 - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C27H25NO9+H)+) :
이론치 : 508.1608
실측치 : 508.1613
Rf 값 : 0.26 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 149]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (1 - 카르복시 - 3 - 히드로프로폭시 - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (나머지 디아스테레오머)
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C27H25NO9+H)+) :
이론치 : 508.1608
실측치 : 508.1602
Rf 값 : 0.25 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 150]
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 아세톡시메틸카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐 - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 디아조메틸카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
CsCO3(79.5 ㎎) 의 DMF 현탄액 및 실시예 50 - (5) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 히드록시 - 4 - 메톡시페닐 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘 (98.0 ㎎, 0.212 mmol) 에 0 ℃ 에서 문헌 [Biochemistry, 16, 1964 - 1970 (1997)] 에 기재된 방법에 의해 제조된 디아조메틸브로모메틸케톤 (43 ㎎) 의 DMF 수용액 (1 ml) 을 첨가 하였다. 혼합물을 12 시간 동안 0 ℃ ~ 실온까지 교반하고, 10 % 시트르산으로 처리하여 AcOEt 로 추출 하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 감압 하에서 농축 하였다. 잔류물을 제조 TLC (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 핵산 : AcOEt = 2 : 3) 로 정제하여 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 디아조메틸카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 수득 하였다.
(2) (1) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 디아조메틸카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐 - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (13.5 ㎎, 0.0249 mmol) 의 AcOH 현탁액 (2.5 ml) 을 교반 하면서 30 분간 110 ℃ 에서 가열 하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 제조 TLC (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 핵산 : AcOEt = 1 : 2) 로 정제하여 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 아세톡시메틸카르보닐메톡시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘 (8.6 ㎎) 을 수득 하였다. 표제 화합물을 4 N 염산 - 디옥산으로 처리하여 제조 하였다.
융점 : 80 - 84 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C28H25NO9+H)+) :
이론치 : 520.1608
실측치 : 520.1640
1H - NMR (300MHz, 아세톤 - d6, δppm) : 2.08 (3H, s), 3.46 (1H, t, J=10.1Hz), 3.79 (3H, s), 4.64 (1H, d, J=10.1Hz), 4.65 (1H, d, J=16.6Hz), 4.80 (1H, d, J=16.6Hz), 4.84 (2H, s), 4.97 (1H, d, J=10.1Hz), 5.99 (1H, d, J=1.5Hz), 6.00 (1H, d, J=1.5Hz), 6.56 - 6.59 (2H, m), 6.81 - 6.87 (3H, m), 7.14 (1H, d, J=8.8Hz), 7.17 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.6Hz), 7.30 (1H, td, J=1.3Hz, 7.6Hz), 8.35 (1H, td, J=1.3Hz, 4.9Hz)
Rf 값 : 0.55 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
하기 실시예 151 및 152 에서 각 화합물을 실시예 83 과 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 151]
(5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 이소프로필아미노 - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘
융점 : 100 - 101 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C26H26N2O5+H)+) :
이론치 : 447.1
실측치 : 447.1927
1H - NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.17 (3H, d, J=6.3Hz), 1.20 (3H, d, J=6.3Hz), 3.03 (1H, t, J=8.6Hz), 3.64 (1H, sept, J=6.3Hz), 3.70 (3H, s), 4.40 (1H, d, J=8.6Hz), 4.59 (1H, d, J=8.6Hz), 4.62 (1H, brs), 5.93 (2H, ABq, J=1.4Hz, △ν=2.3Hz), 6.28 (1H, d, J=8.4Hz), 6.717 (1H, d, J=6.1Hz), 6.723 (1H, d, J=6.1Hz), 6.74 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.14 (1H, d, J=8.4Hz), 7.17 (2H, d, J=8.6Hz)
Rf 값 : 0.30 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)
[실시예 152]
6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 2 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘 및 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐 - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜트 - 1, 2 - 디에노 [1, 2 - b] 피리딘 (1 :2 혼합물)
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C26H24N2O5+H)+) :
이론치 : 445.1763
실측치 : 445.1746
1H - NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.17 (3H, d, J=6.5Hz), 1.19 (3H, d, J=6.5Hz), 3.72 (1H, sept, J=6.5Hz), 3.76 + 3.86 (3H, s ×2), 4.62 + 5.08 (1H, brs ×2), 4.79 + 5.90 (1H, s ×2), 6.02 (2H, s), 6.22 + 6.26 (1H, d ×2, J=8.7Hz, J=8.6Hz), 6.79 (2H, ddd, J=0.8Hz, 2.1Hz, 8.8Hz), 6.91 (1H, d, J=8.6Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.6Hz), 6.99 (1H, d, J=2.0Hz), 7.09 (2H, ddd, J=0.8Hz, 2.1Hz, 8.8Hz), 7.35 + 7.70 (1H, d ×2, J=8.7Hz, J=8.6Hz)
Rf 값 : 0.36, 0.33 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)
[실시예 153]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 2, 7 - 디메틸 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
표제 화합물을 과량의 메틸 리튬 에테르 용액을 이용하여 실시예 77 과 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 226 - 227 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C25H23NO5+H)+) :
이론치 : 418.1654
실측치 : 418.1652
1H - NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD, δppm) : 1.66 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.40 (1H, d, J=10.3Hz), 3.81 (3H, s), 4.73 (1H, d, J=10.3Hz), 5.95 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.73 - 6.90 (2H, m), 6.89 (2H, d, J=8.4Hz), 7.06 (1H, d, J=6.3Hz), 7.22 (2H, d, J=8.4Hz), 7.31 (1H, d, J=6.3Hz)
Rf 값 : 0.54 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 154]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 2 - 피롤리디노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
표제 화합물을 실시예 83 과 같은 방법으로 제조 하였다.
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C27H26N2O5+H)+) :
이론치 : 459.1920
실측치 : 459.1910
1H - NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.84 - 2.03 (4H, m), 3.15 (1H, dd, J=8.6Hz, 9.6Hz), 3.28 - 3.44 (4H, m), 3.80 (3H, s), 4.49 (1H, d, J=8.6Hz), 4.62 (1H, d, J=9.6Hz), 5.95 (2H, ABq, J=1.4Hz, △ν=3.3Hz), 6.20 (1H, d, J=8.6Hz), 6.72 (1H, s), 6.76 (2H, s), 6.86 (2H, d, J=8.7Hz), 7.05 (1H, d, J=8.6Hz), 7.24 (2H, d, J=8.7Hz)
Rf 값 : 0.40 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 155]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (2, 3 - 디히드로 - 5 - 벤조푸란일) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
표제 화합물을 문헌 [Synthesis, 950 - 953 (1988)] 에 기재된 방법에 의해 제조된 2, 3 - 디히드로 - 5 - 벤즈푸란일 마그네슘 브로마이드를 이용하여 실시예 114 와 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 235 - 237 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C24H19NO5+H)+) :
이론치 : 402.1341
실측치 : 402.1325
1H - NMR (300MHz, DMSO - d6, δppm) : 3.08 - 3.21 (3H, m), 4.42 - 4.56 (4H, m), 6.01 (2H, s), 6.65 - 7.25 (8H, m), 8.33 (1H, d, J=3.6Hz), 12.39 (1H, brs)
Rf 값 : 0.41 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 156]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 히드록시에톡시) - 4 - 메톡시페닐) - 2 - (3 - 히드록시프로필아미노) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - [2 - (2 - 벤질옥시에톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
실시예 50 - (5) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 히드록시 - 4 - 메톡시페닐) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [2, 1 - b] 피리딘을 CsCO3의 존재 하에 DMF 에 2 - 벤질옥시에틸 브로마이드와 반응시켜 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - [2 - (2 - 벤질옥시에톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1, 2 - b] 피리딘을 수득 하였다.
(2) 표제 화합물을 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - [2 - (2 - 벤질옥시에톡시) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 및 N - (3 - 벤질옥시프로필) 벤즈이미도일 클로라이드를 이용하여 실시예124 - (1), (2) 및 (4) 와 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 168 - 173 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C28H30N2O8+H)+) :
이론치 : 523.2080
실측치 : 523.2084
1H - NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 1.70 (2H, quint, J=6.2Hz), 3.07 (1H, t, J=8.7Hz), 3.20 - 3.37 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=5.0Hz), 3.65 - 3.80 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.91 (1H, td, J=5.0Hz, 10.0Hz), 4.06 (1H, td, J=5.0Hz, 10.0Hz), 4.40 (1H, d, J=8.7Hz), 4.83 (1H, d, J=8.7Hz), 5.88 (2H, s), 6.37 (1H, dd, J=0.9Hz, 8.5Hz), 6.48 (1H, dd, J=2.4Hz, 8.3Hz), 6.53 (1H, d, J=2.4Hz), 6.70 - 6.78 (3H, m), 6.98 (1H, d, J=8.3Hz), 7.05 (1H, d, J=8.5Hz)
Rf 값 : 0.32 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 157]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 히드록시에톡시) - 4 - 메톡시페닐) - 2 - (N - 메틸 - 3 - 히드록시프로필아미노) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
실시예 156 의 중간물을 실시예 127 - (2) 와 같은 방법으로 N - 메틸레이트 시키고 실시예 156 - (2) 와 같은 반응으로 수행하여 표제 화합물을 수득 하였다.
융점 : 92 - 95 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C29H32N2O8+H)+) :
이론치 : 537.2237
실측치 : 537.2223
1H - NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 1.55 - 1.78 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.13 (1H, t, J=9.2Hz), 3.33 - 3.47 (3H, m), 3.60 - 3.72 (1H, m), 3.67 (3H, t, J=5.1Hz), 3.78 (3H, s), 3.86 (1H, td, J=5.1Hz, 10.1Hz), 4.08 (1H, td, J=5.1Hz, 10.1Hz), 4.40 (1H, d, J=9.2Hz), 4.78 (1H, d, J=9.2Hz), 5.91 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=1.0Hz, 8.7Hz), 6.50 (1H, dd, J=2.4Hz, 8.4Hz), 6.55 (1H, d, J=2.4Hz), 6.72 - 6.77 (3H, m), 7.01 (1H, d, J=8.4Hz), 7.10 (1H, dd, J=0.9Hz, 8.7Hz)
Rf 값 : 0.40 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 158]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 2 - 시클로프로필아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
표제 화합물을 실시예 83 과 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 136 - 138.5 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C26H24N2O5+H)+) :
이론치 : 445.1763
실측치 : 445.1754
1H - NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 0.48 - 0.56 (2H, m), 0.68 - 0.76 (2H, m), 2.37 - 2.46 (1H, m), 2.95 (1H, t, J=8.3Hz), 3.63 (3H, m), 4.32 (1H, d, J=8.3Hz), 4.59 (1H, d, J=8.3Hz), 5.93 (2H, ABq, J=1.5Hz, △ν=2.1Hz), 6.65 - 6.82 (4H, m), 6.77 (2H, d, J=8.7Hz), 7.12 (2H, d, J=8.7Hz), 7.22 (1H, dd, J=0.9Hz, 8.5Hz)
Rf 값 : 0.22 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1)
[실시예 159]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 2 - (N - 메틸이소프로필아미노) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
실시예 151 의 화합물의 전구체인 t - 부틸 에스테르를 포름산 및 포르말린의 혼합물에 100 ℃ 에서 가열하여 N - 메틸레이트화 하였다.
융점 : 94 - 96 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C27H28N2O5+H)+) :
이론치 : 461.2078
실측치 : 461.2078
1H - NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.05 (3H, d, J=6.7Hz), 1.11 (3H, d, J=6.7Hz), 2.77 (3H, s), 3.14 (1H, t, J=9.2Hz), 3.81 (3H, s), 4.48 (1H, d, J=9.2Hz), 4.60 (1H, d, J=9.2Hz), 4.69 (1H, sept, J=6.7Hz), 5.94 (1H, d, J=1.4Hz), 5.95 (1H, d, J=1.4Hz), 6.34 (1H, d, J=8.6Hz), 6.71 - 6.76 (3H, m), 6.86 (2H, d, J=8.8Hz), 7.06 (1H, d, J=8.6Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8Hz)
Rf 값 : 0.14 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1)
[실시예 160]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 2 - (N - 메틸시클로프로필아미노) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
표제 화합물을 실시예 159 와 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 94 - 98 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C27H26N2O5+H)+) :
이론치 : 459.1920
실측치 : 459.1934
1H - NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 0.53 - 0.70 (2H, m), 0.70 - 0.90 (2H, m), 2.38 - 2.47 (1H, m), 2.99 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J=8.9Hz, 9.5Hz), 3.80 (3H, s), 4.49 (1H, d, J=8.9Hz), 4.61 (1H, d, J=9.5Hz), 5.94 (2H, ABq, J=1.5Hz, △ν=2.6Hz), 6.72 (1H, d, J=1.1Hz), 6.764 (1H, d, J=1.1Hz), 6.766 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J=0.9Hz, 8.6Hz), 6.86 (2H, d, J=8.7Hz), 7.09 (1H, dd, J=0.9Hz, 8.6Hz), 7.22 (2H, d, J=8.7Hz)
Rf 값 : 0.32 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1)
[실시예 161]
(5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 에틸아미노 - 6 - 카르복시 - 7 - [ - (2 - 카르복시에틸 - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
표제 화합물을 (5RS, 6SR, 7SR) - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐에틸) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 124 - (1), (2) 및 (4) 와 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 225 - 228 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C28H28N2O7+H)+) :
이론치 : 505.1975
실측치 : 505.1985
1H - NMR (300MHz, DMSO - d6, δppm) : 0.99 (3H, t, J=7.2Hz), 2.35 - 3.43 (6H, m), 2.99 (1H, t, J=8.9Hz), 3.71 (3H, s), 4.32 (1H, d, J=8.9Hz), 4.61 (1H, d, J=8.9Hz), 6.00 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=8.3Hz), 6.35 (1H, t, J=5.6Hz), 6.68 - 7.02 (7H, m), 12.22 (2H, brs)
Rf 값 : 0.50 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 162]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시 - 2 - 프로페닐) - 4 - 메톡시페닐) - 2 - 프로필아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
표제 화합물을 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐프로페닐) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 124 - (1), (2) 및 (3) 과 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 144 - 148 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C30H30N2O7+H)+) :
이론치 : 531.2131
실측치 : 531.2112
1H - NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 0.91 (3H, t, J=7.3Hz), 1.56 (2H, sext, J=7.3Hz), 3.06 - 3.19 (3H, m), 3.44 - 3.94 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.42 (1H, d, J=8.6Hz), 4.85 (1H, m), 5.44 (1H, brs), 5.92 (2H, s), 6.14 (1H, brs), 6.46 (1H, d, J=8.4Hz), 6.73 - 6.80 (5H, m), 6.99 (1H, d, J=7.9Hz), 7.16 (1H, d, J=8.6Hz)
Rf 값 : 0.28 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 20 : 1 : 1)
하기 실시예 163 및 164 에서 각 화합물을 촉매로서 흑색 팔라듐을 이용하여 실시예 162 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시 - 2 - 프로페닐) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - 프로필아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘을 수소화하여 제조 하였다.
[실시예 163]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - 프로필아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (4 - 메톡시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
융점 : 138 - 140 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C30H32N2O7+H)+) :
이론치 : 533.2288
실측치 : 533.2281
1H - NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 0.91 (3H, t, J=7.3Hz), 1.22 (3H, d, J=6.0Hz), 1.55 (2H, sext, J=7.3Hz), 2.77 - 2.92 (2H, m), 3.05 - 3.11 (1H, m), 3.13 (2H, t, J=7.3Hz), 3.15 (1H, t, J=9.1Hz), 3.75 (3H, s), 4.44 (1H, d, J=9.1Hz), 4.86 (1H, t, J=9.1Hz), 5.93 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=8.6Hz), 6.73 - 6.80 (5H, m), 6.96 (1H, d, J=8.5Hz), 7.18 (1H, d, J=8.6Hz)
Rf 값 : 0.50 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 20 : 1 : 1)
[실시예 164]
융점 : 93 - 96 ℃
고 분해능 FAB - MS (m / e, (C30H32N2O7+H)+) :
이론치 : 533.2288
실측치 : 533.2314
1H - NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 0.91 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33 (3H, d, J=8.6Hz), 1.48 (2H, sext, J=7.3Hz), 2.56 - 2.70 (1H, m), 2.74 - 2.90 (1H, m), 3.05 - 3.20 (4H, m), 3.75 (3H, s), 4.44 (1H, d, J=8.9Hz), 4.75 - 4.95 (1H, m), 5.92 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=8.9Hz), 6.74 - 6.78 (5H, m), 6.93 (1H, d, J=7.6Hz), 7.16 (1H, d, J=8.6Hz)
Rf 값 : 0.35 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 20 : 1 : 1)
[실시예 165]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (나머지 디아스테레오머)
표제 화합물을 실시예 102 - (2) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐프로필) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (나머지 디아스테레오머)를 이용하여 실시예 102 - (3) 및 103 과 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 125 - 127 ℃
고 분해능 FAB-MS (m/e, (C27H25NO7+H)+) :
이론치 : 476.1709
실측치 : 476.1719
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.14 (3H, d, J=6.9Hz), 2.60 (1H, dd, J=9.3Hz, 12.7Hz), 2.75 - 2.90 (1H, m), 3.18 - 3.26 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.64 (1H, d, J=9.5Hz), 5.03 (1H, d, J=9.5Hz), 5.95 (1H, d, J=1.4Hz), 5.96 (1H, d, J=1.4Hz), 6.69 - 6.88 (6H, m), 7.15 (1H, dd, J=4.9Hz, z7.8Hz), 7.35 (1H, d, J=7.8Hz), 8.44 (1H, d, J=4.9Hz)
Rf 값 : 0.40 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 166]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (3 - 메톡시프로필) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
표제 화합물을 3 - 메톡시프로펜 - 1 - 일트리부틸 주석을 이용하여 실시예 113 과 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 78 - 82 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C27H27NO6+H)+) :
이론치 : 462.1917
실측치 : 462.1924
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.80 - 2.00 (2H, m), 2.20 - 3.00 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.29 - 3.48 (3H, m), 3.79 (3H, s), 4.63 (1H, d, J=9.9Hz), 4.97 (1H, d, J=9.9Hz), 5.97 (1H, d, J=1.4Hz), 5.98 (1H, d, J=1.4Hz), 6.74 (1H, brs), 6.75 (1H, d, J=8.1Hz), 6.76 (1H, brs), 6.78 (1H, dd, J=1.6Hz, 7.9Hz), 6.80 (1H, d, J=7.9Hz), 6.89 - 6.95 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.6Hz), 7.30 (1H, d, J=7.6Hz), 8.44 (1H, d, J=4.9Hz)
Rf 값 : 0.40 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)
[실시예 167]
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (2 - 아세톡시메틸카르보닐에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (2 - 카르복시에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (2 - 카르복시에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘을 실시예 100 - (1) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐에틸) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 2 와 같은 방법으로 제조 하였다.
(2) (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (2 - 디아조메틸카보닐에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
(1) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (2 - 카르복시에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (151 ml, 0.292 mmol) 의 THF 용액 (1.5 ml) 에 - 10 ℃ 에 TEA 용액 (45 μl) 의 THF 용액 (1 ml) 및 프로필 클로로포름산 프로필 (39 μl) 의 THF (1 ml) 용액을 첨가 하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하고, 2 % 디아조메탄 - 에테르 용액 (4 ml) 으로 처리하여 10 시간 동안 교반 하였다. 아세트산 (0.5 ml)을 반응 용액에 첨가 하였다. 감압 하에서 용매를 제거한 후에 잔류물을 건조 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 / 핵산 : AcOEt = 2 : 1 ~ 1 : 1) 로 정제하여 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (2 - 디아조메틸카보닐에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (78.3 ml)을 수득 하였다.
(3) 표제 화합물을 (2) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (2 - 디아조메틸카보닐에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 150 - (2) 와 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 94 - 100 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C29H27NO8+H)+) :
이론치 : 518.1815
실측치 : 518.1837
1H-NMR (300MHz, 아세톤-d6, δppm) : 2.06 (3H, s), 2.65 - 3.25 (4H, m), 3.42 (1H, t, J=9.8Hz), 3.77 (3H, s), 4.63 (1H, d, J=9.8Hz), 4.69 (2H, s), 4.95 (1H, d, J=9.8Hz), 6.01 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J=2.6Hz, 8.5Hz), 6.83 (1H, d, J=2.6Hz), 6.84 - 6.90 (3H, m), 7.05 (1H, d, J=8.5Hz), 7.18 (1H, dd, J=4.8Hz, 7.5Hz), 7.31 (1H, td, J=1.6Hz, 7.5Hz), 8.35 (1H, td, J=1.6Hz, 4.8Hz)
Rf 값 : 0.55 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 168]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 히드록시메틸카르보닐에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
표제 화합물을 디옥산에 4 N 탄산칼륨으로 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 아세톡시메틸카르보닐에틸) - 4 - 메톡시페닐 - 6 - 카르복시 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘을 처리하여 제조 하였다.
융점 : 116 - 125 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C27H25NO7+H)+) :
이론치 : 476.1709
실측치 : 476.1701
1H-NMR (300MHz, 아세톤-d6, δppm) : 2.65 - 3.00 (3H, m), 3.05 - 3.25 (1H, m), 3.41 (1H, t, J=9.9Hz), 3.77 (3H, s), 4.10 (1H, d, J=8.6Hz), 4.13 (1H, d, J=8.6Hz), 4.63 (1H, d, J=9.9Hz), 4.96 (1H, d, J=9.9Hz), 6.02 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J=2.8Hz, 8.5Hz), 6.82 (1H, d, J=2.8Hz), 6.84 - 6.90 (3H, m), 7.05 (1H, d, J=8.5Hz), 7.20 (1H, dd, J=4.7Hz, 7.7Hz), 7.32 (1H, td, J=1.4Hz, 7.7Hz), 8.35 (1H, td, J=1.4Hz, 4.7Hz)
Rf 값 : 0.33 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 169]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (3 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
실시예 167 - (2) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (2 - 디아조메틸카르보닐에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘의 메탄올 용액에 100 ℃ 에서 벤조산 은염의 트리에틸아민 용액을 첨가 하였다. 생성물을 TFA 로 처리하고 염기를 가수분해하여 표제 화합물을 수득 하였다.
융점 : 110 - 113 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C27H27NO7+H)+) :
이론치 : 490.1866
실측치 : 490.1895
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 0.96 (3H, d, J=6.3Hz), 2.12 (1H, dd, J=9.4Hz, 13.8Hz), 2.37 - 2.42 (1H, m), 2.49 (1H, dd, J=10.2Hz, 13.8Hz), 2.56 (1H, dd, J=9.2Hz, 13.6Hz), 2.88 (1H, dd, J=5.8Hz, 13.6Hz), 3.44 (1H, d, J=9.8Hz), 3.77 (3H, s), 4.66 (1H, d, J=9.8Hz), 5.01 (1H, d, J=9.8Hz), 5.98 (1H, d, J=1.3Hz), 5.994 (1H, d, J=1.3Hz), 6.69 - 6.96 (6H, m), 7.13 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.8Hz), 7.34 (1H, d, J=7.8Hz), 8.42 (1H, d, J=4.9Hz)
Rf 값 : 0.47 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 170]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (3 - 카르복시 - 2 - 프로필메틸) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
표제 화합물을 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐프로필) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 167 - (1), (2) 및 실시예 169 와 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 98 - 101 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C27H25NO7+H)+) :
이론치 : 476.1709
실측치 : 476.1707
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.84 - 2.10 (2H, m), 2.35 - 2.48 (2H, m), 270 - 2.91 (2H, m), 3.34 (1H, dd, J=7.9Hz, 9.6Hz), 3.77 (3H, s), 4.64 (1H, d, J=9.6Hz), 5.06 (1H, d, J=9.9Hz), 5.97 (2H, s), 6.71 - 6.89 (6H, m), 7.13 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.7Hz), 7.33 (1H, d, J=7.7Hz), 8.45 (1H, d, J=4.9Hz)
Rf 값 : 0.40 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
하기 실시예 171 - 175 에서 각 화합물을 실시예 161 과 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 171]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - 이소프로필아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
융점 : 149 - 152 ℃
1H-NMR (300MHz, 아세톤-d6, δppm) : 1.10 (3H, d, J=6.3Hz), 1.13. (3H, d, J=6.3Hz), 1.22 (3H, d, J=6.5Hz,), 2.80 - 3.00 (2H, m), 3.10 - 3.17 (1H,m), 3.29 (1H, dd, J=8.9Hz, 9.5Hz), 3.75 (3H, s), 3.75 - 3.87 (1H, m), 4.47 (1H, d, J=8.9Hz), 4.90 (1H, d, J=9.5Hz), 5.20 (1H, brs), 6.00 (2H, s) 6.38 (1H, d, J=8.5Hz), 6.72 - 6.88 (5H, m), 7.05 (1H, d, J=8.3Hz), 7.08 (1H, d, J=8.5Hz)
Rf 값 : 0.40 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 172]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시) - 3 - 히드록시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - 프로필아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘(디아스테레오머중의 하나)
융점 : 176 ℃ (dec.)
고분해능 FAB-MS (m/e, (C30H32N2O8+H)+) :
이론치 : 549.2237
실측치 : 549.2217
1H-NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 0.92 (3H, t, J=7.2Hz), 1.57 (2H, sext, J=7.2Hz), 2.58 - 3.38 (4H, m), 3.14 (2H, t, J=7.2Hz,), 3.74 (3H, s), 3.66 - 3.88 (2H, m), 4.40 - 4.50 (1H, m), 4.91 - 5.04 (1H, m), 5.91 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=7.8Hz,), 6.68 - 6.83 (5H, m), 6.98 (1H, d, J=8.4Hz,), 7.25 (1H, d, J=8.6Hz)
Rf 값 : 0.44 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 5 : 1)
[실시예 173]
(5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 에틸아미노 - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
[실시예 174]
(5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 이소부틸아미노 - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 0.91 (6H, d, J=6.6Hz), 1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 1.72 - 1.88 (1H, m), 2.62 (1H, t, J=12.5Hz,), 2.87 (2H, d, J=6.6Hz,), 2.88 - 3.02 (1H, m), 3.29 - 3.40 (1H, m), 3.49 (1H, t, J=9.2Hz,), 3.75 (3H, s), 4.49 (1H, d, J=9.2Hz,), 4.86 (1H, d, J=9.2Hz,), 5.99 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=8.8Hz,), 6.68 (1H, d, J=2.5Hz,), 6.75 - 6.87 (4H, m), 6.99 (1H, d, J=8.8Hz,), 7.18 (1H, d, J=8.8Hz,)
Rf 값 : 0.67 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 175]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐) - 2 - 시클로펜틸아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘(디아스테레오머중의 하나)
융점 : 154 - 156 ℃
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.30 (3H, d, J=6.3Hz), 1.35 - 2.03 (8H, m), 2.55 - 2.70 (1H, m), 2.85 - 3.01 (1H, m), 3.21 - 3.35 (1H, m), 3.47 (1H, t, J=9.2Hz), 3.63 - 3.75 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.48 (1H, d, J=9.2Hz), 4.85 (1H, d, J=9.2Hz), 5.98 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=8.6Hz), 6.67 (1H, d, J=2.4Hz), 6.75 - 6.85 (4H, m), 6.98 (1H, d, J=8.6Hz), 7.18 (1H, d, J=8.6Hz)
Rf 값 : 0.48 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 176]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - [N - (메틸) 프로필아미노] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘(디아스테레오머중의 하나)
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - 프로필아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘을 메탄올에 디아조메탄으로 처리하여 디메틸 에스테르를 수득하고, 실시예 160 과 같은 반응으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
하기 실시예 177 - 179 에서 각 화합물을 실시예 176 과 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 90 - 95 ℃
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 0.77 (3H, t, J=7.4Hz), 1.22 (3H, d, J=6.6Hz), 1.47 (2H, sext, J=7.4Hz), 2.80 - 3.13 (3H, m), 2.90 (3H, s), 3.18 (1H, t, J=8.7Hz), 3.30 (2H, t, J=7.4Hz), 3.76 (3H, s), 4.53 (1H, d, J=8.7Hz), 4.97 (1H, d, J=8.7Hz), 5.94 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=8.6Hz), 6.69 - 6.80 (5H, m), 6.92 (1H, d, J=9.2Hz), 7.06 (1H, d, J=8.6Hz)
Rf 값 : 0.54 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 20 : 1 : 1)
[실시예 177]
(5Rs, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - [N - (메틸) 이소프로필아미노] - 5 - (3,4 -메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘(디아스테레오머중의 하나)
[실시예 178]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - [N - (메틸) 에틸아미노] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘(디아스테레오머중의 하나)
[실시예 179]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시 - 2 - 히드록시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - [N - (메틸) 프로필아미노] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘(디아스테레오머중의 하나)
융점 : 158 - 162℃
1H-NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 0.76 (3H, t, J=7.4Hz), 1.46 (2H, sext, J=7.4Hz), 2.90 (3H, s), 2.80 - 3.80 (8H, m), 3.75 (3H, s), 4.45 (1H, d, J=8.0Hz), 4.68 - 5.02 (1H, m), 5.90 (2H, s), 6.38 (1H, d, J=8.6Hz), 6.68 - 6.86 (5H, m), 6.90(1H, d, J=8.6Hz), 7.05 (1H, d, J=8.5Hz)
Rf 값 : 0.49 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 5 : 1)
[실시예 180]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - [N, N - 디에틸아미노) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
실시예 161 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 에틸아미노 - 6 - 카르복시 - 7 - [ - (2 - 카르복시에틸 - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘을 메탄올에 디아조메탄 - 에테르 용액으로 처리하여 디메틸 에스테르 화합물을 수득하고, 아세토니트릴에 아세토알데히드 및 시아노보로히드로화 나트륨으로 처리하여 표제 화합물을 수득 하였다.
고분해능 FAB-MS (m/e, (C30H32N2O7+H)+) :
이론치 : 533.2288
실측치 : 533.2281
1H-NMR (300MHz, CDCl3,δppm) : 1.05 (6H, t, J=6.9Hz), 2.58 - 2.85 (2H, m), 3.06 - 3.22 (2H, ms), 3.17 (1H, t, J=8.3Hz,), 3.29 - 3.48 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.53 (1H, d, J=8.3Hz), 4.96 (1H, d, J=8.3Hz), 5.94 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=8.6Hz), 6.68 - 6.81 (5H, m), 6.93 (1H, d, J=8.5Hz), 7.07 (1H, d, J=8.6Hz)
Rf 값 : 0.61 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 181]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - [N - (에틸) 프로필아미노) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
고분해능 FAB-MS (m/e, (C31H34N2O7+H)+) :
이론치 : 547.2444
실측치 : 547.2463
1H-NMR (300MHz, CDCl3,δppm) : 0.78 (3H, t, J=7.4Hz), 1.02 (3H, t, J=6.9Hz), 1.48 (2H, sext, J=7.4Hz), 2.57 - 2.86 (2H, m), 3.07 - 3.47 (7H, m), 3.77 (3H, s), 4.53 (1H, d, J=8.6Hz,), 4.94 (1H, d, J=8.6Hz), 5.94 (2H, s), 6.27 (1H, d, J=8.6Hz), 6.67 - 6.82 (5H, m), 6.93 (1H, d, J=8.3Hz), 7.05 (1H, d, J=8.6Hz)
Rf 값 : 0.66 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 1 : 1)
[실시예 182]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - (N, N - 디에틸아미노) - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
[실시예 183]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - [N - (에틸) 프로필아미노] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
[실시예 184]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - 피롤리디노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 2 - (4 - 히드록시부틸아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 6 - 메톡시카르보닐 - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐프로필 - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
실시예 102 - (2) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐프로필 - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘을 실시예 133 과 같은 방법으로 N - (4 - 벤조일옥시부틸) 벤즈이미도일 클로라이드와 반응시켜 실시예 134 와 같은 반응으로 수행하여 상응하는 이염기산을 수득 하였다. 이 염기산을 디아조메탄으로 처리하여 (5RS, 6SR, 7SR) - 2 - (4 - 히드록시부틸아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 6 - 메톡시카르보닐 - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐프로필 - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘을 수득 하였다.
(2) (1) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 2 - (4 - 히드록시부틸아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 6 - 메톡시카르보닐 - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐프로필 - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘을 실링된 튜브에 150 - 200 ℃ 에서 디옥산에 루테늄 (Ⅱ) 클로라이드 트리스트리페닐포스핀 착화물과 반응시켜 2 - 피롤리디노 화합물을 수득 하였다.
피롤리디노 화합물을 염기로 가수분해하여 표제 화합물을 수득 하였다.
융점 : 121 - 133 ℃
1H-NMR (300MHz, CDCl3,δppm) : 1.20 - 1.30 (3H, m), 1.82 - 1.96 (4H, m), 2.65 (1H, dd, J=9.4Hz, 13.5Hz), 2.92 - 2.99 (1H, m), 3.25 (1H, t, J=9.1Hz), 3.24 - 3.37 (4H, m), 3.43 (1H, dd, J=6.3Hz, 13.5Hz), 3.75 (3H, s), 4.48 (1H, d, J=9.1Hz), 4.98 (1H, d, J=9.1Hz), 5.96 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=8.6Hz), 6.67 (1H, d, J=2.6Hz), 6.73 - 6.80 (4H, m), 6.94 (1H, d, J=8.6Hz), 7.12 (1H, d, J=8.6Hz)
Rf 값 : 0.44 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 185]
(5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 이소부틸 - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
표제 화합물을 실시예 85 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - (2 - 카르복시메톡시- 4 - 메톡시페닐) - 2 - 부틸 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 102 및 103 과 같은 방법으로 제조 하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3,δppm) : 0.80 (3H, d, J=6.6Hz), 0.81 (3H, d, J= 6.6Hz), 1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 1.70 - 1.85 (1H, m), 2.55 (2H, d, J=7.3Hz), 2.62 (1H, dd, J=12.5Hz, 13.3Hz), 2.88 - 3.03 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J=5.7Hz, 13.3Hz), 3.61 (1H, t, J=9.7Hz), 3.76 (3H, s), 4.59 (1H, d, J=9.7Hz), 4.99 (1H, d, J=9.7Hz), 6.00 (2H, s), 6.71 (1H, d, J=2.7Hz), 6.76 - 6.87 (4H, m), 6.93 (1H, d, J=8.6Hz), 7.03 (1H, d, J=7.9Hz), 7.33 (1H, dd, J=1.1Hz, 7.9Hz)
Rf 값 : 0.50 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
하기 실시예 186 및 187 에서 각 화합물을 실시예 185 와 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 186]
(5RS, 6SR, 7SR) - 2 - 부틸 - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
융점 : 107 - 110 ℃
1H-NMR (300MHz, CDCl3,δppm) : 0.84 (3H, t, J=7.3Hz), 1.18 - 1.35 (2H, m), 1.31 (3H, d, J= 6.3Hz), 1.40 - 1.56 (2H, m), 2.55 - 2.72 (3H, m), 2.88 - 3.02 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J=5.6Hz, 13.1Hz), 3.60 (1H, t, J=9.7Hz), 3.75 (3H, s), 4.58 (1H, d, J=9.7Hz), 4.99 (1H, d, J=9.7Hz), 6.00 (2H,brs), 6.70 (1H, d, J=2.7Hz), 6.775 (1H, d, J=1.4Hz), 6.785 (1H, dd, J=2.7Hz, 8.6Hz), 6.81 (1H, dd, J=1.4Hz, 7.9Hz), 6.84 (1H, d, J=7.9Hz), 6.94 (1H, d, J=8.6Hz), 7.06 (1H, d, J=7.9Hz), 7.33 (1H, d, J=7.9Hz)
Rf 값 : 0.40 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 187]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - 시클로펜틸 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
[실시예 188]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - [N - (메틸) 이소프로필아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
표제 화합물을 실시예 176 과 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 189]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - [N - (에틸) 이소프로필아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
표제 화합물을 실시예 180 과 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 190]
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 6 - 메톡시카르보닐시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
실시예 120 - (2) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐프로필) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘을 염기로 가수분해하고 벤질화하여 벤질옥시카르보닐기로 전환 시켰다. t - 부톡시카르보닐기를 TFA 로 분해하고 CsCO3로 처리하여 메틸 이오다이드를 메톡시카르보닐기로 전환 시켰다. 생성물을 촉매 수소화를 수행하여 표제 화합물을 수득 하였다.
융점 : 85 - 87 ℃
1H-NMR (300MHz, CDCl3,δppm) : 1.32 (3H, d, J=6.4Hz), 2.66 (1H, t, J=12.9Hz), 2.89 - 3.01 (1H, m), 3.32 (1H, dd, J= 5.5Hz, 12.9Hz), 3.62 (1H, t, J=9.8Hz), 3.65(3H, s), 3.77 (3H, s), 4.63 (1H, d, J=9.8Hz), 5.03 (1H, d, J=9.8Hz), 6.01 (2H, s), 6.73 - 6.96 (6H, m), 7.23 (1H, dd, J=5.0Hz, 7.7Hz), 7.44 (1H, td, J=1.3Hz, 7.7Hz), 8.28 (1H, d, J=5.0Hz)
Rf 값 : 0.72 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 191]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시 - 3 - 히드록시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - 프로필아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (나머지 디아스테레오머)
표제 화합물을 실시예 172 와 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 192 ℃ (dec.)
고분해능 FAB-MS (m/e, (C30H32N2O8+H)+) :
이론치 : 549.2237
실측치 : 549.2252
1H-NMR (300MHz, CD3OD,δppm) : 0.92 (3H, t, J=7.2Hz), 1.56 (2H, sext, J=7.2Hz), 2.68 - 3.38 (1H, m), 3.06 - 3.19 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.51 - 3.90 (2H, m), 4.40 - 4.52 (1H, m), 4.69 - 5.05 (1H, m), 5.90 (2H, s), 6.36 - 6.51 (1H, m), 6.66 - 7.00 (6H, m), 7.12 - 7.23 (1H, m)
Rf 값 : 0.42 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 5 : 1)
[실시예 192]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시 - 3 - 히드록시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - [N - (메틸) 프로필아미노] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (나머지 디아스테레오머)
표제 화합물을 실시예 179 와 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 193]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시에틸) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - [N - (메틸) 에틸아미노] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
표제 화합물을 실시예 176 와 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 119 - 124 ℃
고분해능 FAB-MS (m/e, (C29H30N2O7+H)+) :
이론치 : 519.2131
실측치 : 519.2122
1H-NMR (300MHz, CDCl3,δppm) : 1.01 (3H, t, J=7.0Hz), 2.58 - 2.87 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.01 - 3.24 (2H, m), 3.17 (1H, t, J=8.6Hz), 3.42 (2H, q, J=7.0Hz), 3.77 (3H, s), 4.53 (1H, d, J=8.6Hz), 4.96 (1H, d, J=8.6Hz), 5.94 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=8.6Hz), 6.68 - 6.80 (5H, m), 6.91 (1H, d, J=8.6Hz), 7.09 (1H, d, J=8.6Hz)
Rf 값 : 0.23 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 20 : 1 : 1)
[실시예 194]
(5RS, 6SR, 7SR) - 2 - s - 부틸아미노 - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필 - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (카르복시프로필 기로부터 유도된 디아스테레오머중의 하나)
표제 화합물을 상응하는 s - 부틸아민 화합물의 라셈산을 이용하여 실시예 161 과 같은 방법으로 제조 하였다.
융점 : 147 - 153 ℃
1H-NMR (300MHz, 아세톤-d6,δppm) : 0.82 + 0.87 (3H, t ×2, J=7.5Hz), 1.06 + 1.10 (3H, d ×2, J=7.4Hz), 1.21 (3H, d, J=6.3Hz), 1.13 - 1.61 (2H, m), 2.82 - 3.01 (2H, m), 3.08 - 3.16 (1H, m), 3.275 + 3.284 (1H, t ×2, J=9.2Hz), 3.58 - 3.70 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.47 (1H, d, J=9.2Hz), 4.89 (1H, d, J=9.2Hz), 5.23 (1H, brs), 6.00 (2H, s), 6.40 (1H, d, J=8.2Hz), 6.73 - 6.89 (5H, m), 7.05 (1H, d, J=7.5Hz), 7.08 (1H, d, J=8.2Hz)
Rf 값 : 0.45 (E. 멀크, 카이젤겔 60 F254/ 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)
[실시예 195]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (3 - 카르복시 - 2 - 메틸프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - 프로필아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (3 - 카르복시프로필 - 4 - 메톡시페닐] - 2 - [(N - 벤조일) 프로필아미노] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
실시예 102 - (2) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐프로필) - 4 - 메톡시페닐] 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘을 실시예 124 - (1) 및 (2) 와 같은 방법으로 제조하여 상응하는 N - 벤조일 디에스테르 화합물을 수득 하였다. N - 벤조일 디에스테르 화합물을 실온에서 디옥산에 4 N 수산화나트륨과 반응시켜 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (3 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - [(N - 벤조일) 프로필아미노] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘을 수득 하였다.
(2) 표제 화합물을 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - [2 - (3 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - [(N - 벤조일) 프로필아미노] - 6 - t - 부톡시카르보닐시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘을 이용하여 실시예 169 와 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 196]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 7 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐 - 2 - 프로페닐) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘
실시예 99 - (1) 에서 제조된 (5RS, 6SR, 7SR) - 7 - (2 - 트리플루오로메탄술포닐옥시) - 4 - 메톡시페닐] - 6 - t - 부톡시카르보닐 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 및 염화리튬 (21 ㎎) 을 슈렌크 반응기에서 질소 분위기 하에 첨가 하였다. 혼합물에 문헌 [J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1339 - 1340 (1986), Tetrahedron, 47, 5901(1991)] 에 기재된 방법에 의해 제조된 (2 - 메톡시카르보닐 - 2 - 프로페닐) 트리부틸 주석 (131 ㎎) 의 DMF 용액 (1.51 ml) 을 첨가하고 혼합물을 15 시간 동안 100 ℃ 에서 가열 하였다.
반응 용액을 AcOEt (3 ml) 및 40 % KF 수용액 (1 ml) 을 첨가하고 혼합물을 10 분간 격렬하게 교반 하였다. 생성된 침전물을 셀라이트 - 여과로 제거하고 여액 및 세척액을 결합하여 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 시켰다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (E. 멀크, 카이젤겔 60 / 핵산 : AcOEt = 2 : 1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득 하였다.
[실시예 197]
(5RS, 6SR, 7SR) - 2 - (1 - 에틸프로필아미노) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
표제 화합물을 실시예 171 과 같은 방법으로 제조 하였다.
하기 실시예 198 - 200 에서 각 화합물을 실시예 162 및 163 과 같은 방법으로 제조 하였다.
[실시예 198]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - t - 부틸아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
[실시예 199]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시 - 2 - 프로페닐) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - 이소프로필아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
[실시예 200]
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 - 카르복시 - 7 - [2 - (2 - 카르복시프로필) - 4 - 메톡시페닐] - 2 - 시클로핵실아미노 - 5 - (3, 4 - 메틸렌디옥시페닐) 시클로펜테노 [1,2 - b] 피리딘 (디아스테레오머중의 하나)
[산업상의 이용 가능성]
본 발명의 복소 방향고리 축합 시클로펜텐 유도체는 엔도세린, 생물학적 내성 활성 펩티드에 고도의 길항작용을 하므로 혈관수축 및 기관지천식에 관련된 엔도세린에 고도의 길항작용을 가진 약제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 신규의 잠재적인 치료, 특히 고혈압, 폐고혈압, 레이노 질병, 급성 신부전증, 심경근색, 협심증, 뇌경색, 뇌수축, 동맥경화, 기관지협착, 위궤양, 당뇨병, 재발협착증, 전립선비대, 엔도톡신 쇼크, 엔도톡신 - 기인의 다장기 부전 또는 파종성 혈관내 응고 및 / 또는 시클로스포린으로 유발된 신부전증 또는 고혈압의 치료에 제공된다.
[급성독성실험]
쥐를 이용하여, 본 발명의 화합물에 대해 정맥주사로 1 회 투여시의 독성을 시험하였다. 실시예 184의 화합물을 세 마리의 숫컷 쥐에게 50, 10 또는 200 ㎎/㎏의 용량으로, 1 회 정맥주사 하였다. 화합물은 수산화나트륨 용액 (pH 7-8)에 용해시키고, 식염수로 희석하였다. 투여 후 7 일간 쥐를 모니터한 결과, 한 마리도 죽지 않았다.
Claims (4)
- 하기 일반식의 헤테로 방향족 고리의 축합 시클로펜텐 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염 :[식중, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 방향족 고리 상의 임의의 수소원자가 할로겐원자, 히드록실기, 아미노기, 카르복실기, C1- C6알콕시카르보닐기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노카르보닐기, 카르바모일기, 테트라졸 - 5 - 일기, 메틸렌디옥시기, C1- C6알콕시기, C2- C6알케닐옥시기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기, C1- C6알킬기, C2- C6알케닐기 및 C2- C6알키닐기 (단, 상기 C1- C6알콕시기, C2- C6알케닐옥시기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기, C1- C6알킬기, C2- C6알케닐기 및 C2- C6알키닐기는 페닐기, 피리딜기, 이미다졸일기, 히드록실기, C1- C6알콕시기, 아미노기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기, 히드록시 C1- C6알킬카르보닐기, C1- C6아실옥시 C1- C6알킬카르보닐기, 카르복시 C1- C6알콕시카르보닐기, 카르복시 C1- C6알콕시카르보닐 C1- C6알콕시카르보닐기, C1- C6알콕시카르보닐기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노카르보닐기, 카르바모일기, C1- C6알킬술포닐아미노카르보닐기, 테트라졸 - 5 - 일아미노카르보닐기, 카르복실기, SO3H, PO3H2, 테트라졸 - 5 - 일기, 2 - 옥소 - 3H - 1,2,3,5 - 옥사티아디아졸 - 4 - 일기 및 5 - 옥소 - 4H - 1,2,4 - 옥사디아졸 - 3 -일기로 구성되는 군으로부터 선택된 1 ~ 3 개의 치환기로써 치환될 수 있다 (단, 치환기로서 히드록실기 및 카르복실기가 선택된다면, 그들은 서로 락톤 고리를 형성할 수 있슴)) 로 구성된 군으로부터 선택된 1 ~ 4 개의 기에 의해 치환될 수 있는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 인돌일기, 벤조푸라닐기, 또는 디히드로벤조푸라닐기이며 ;R1, R2및 R3는 각각 독립적으로, 수소원자, 히드록실기 또는 C1- C6알킬기이거나 또는 R1및 R2, 또는 R2및 R3은 서로 단일결합을 형성하고 ;Y 는 -CO-R4(식중, R4는 히드록실기, 아미노기, C1- C6알콕시기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기, C1- C6알킬술포닐아미노기, 또는 아릴 고리 상의 임의의 수소원자가 C1- C6알킬기로 치환할 수 있는 아릴술포닐아미노기 또는 아릴 C1- C6알킬술포닐아미노기이다) 의 기, SO3H, PO3H2, 테트라졸 - 5 - 일기, 2 - 옥소 - 3H - 1,2,3,5 - 옥사티아디아졸 - 4 - 일기 또는 5 - 옥소 - 4H - 1,2,4 - 옥사디아졸 - 3 -일기이며 ; 및A 는 인접한 탄소 - 탄소 이중결합과 함께, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진 또는 티아졸 고리를 형성하는 기를 나타낸다 (단, 상기 헤테로 방향족 고리 상의 임의의 1 또는 2 개의 수소원자는 히드록실기, 아미노기, C1- C6알콕시기, C1- C6알킬티오기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 알킬 상에서 히드록실기로 치환될 수 있는 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기, 알킬 또는 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환될 수 있는 C3- C8시클로알킬아미노기, 알킬 또는 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환될 수 있는 C3- C8시클로알킬 C1- C6알킬아미노기, 알킬 또는 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환될 수 있는 N - (C1- C6알킬) - N - (C3- C8시클로알킬) 아미노기, 알킬 상에서 히드록실기로 치환될 수 있는 N - (C1- C6알킬) - N - (아로일) 아미노기, 알킬렌 상에서 히드록실기로 치환될 수 있는 C4- C7고리상 이미노기, 카르복실기, C1- C6알콕시카르보닐기, 포르밀기, C2- C6알카노일기, 아로일기, 또는 히드록실기, 아미노기, C1- C6알콕시기 및 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기로 구성된 군으로 부터 선택된 1 ~ 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1- C6알킬기, C3- C8시클로알킬기, C3- C8시클로알킬 C1- C6알킬기, C2- C6알케닐기 또는 C2- C6알키닐기로 치환될 수 있으며, 헤테로방향족 고리가 1 개이상의 질소원자를 포함할 때, 질소원자는 산화되어 N - 옥사이드기를 형성할 수 있다)].
- 제1항에 있어서, A 가 인접한 탄소 - 탄소 이중결합과 함께, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진 또는 티아졸고리를 형성하며 ; Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 방향족 고리 상의 임의의 수소원자가 할로겐원자, 히드록실기, 아미노기, 메틸렌디옥시기, C1- C6알콕시기, C2- C6알케닐옥시기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기, C1- C6알킬기, C2- C6알케닐기 및 C2- C6알키닐기 (단, 상기 C1- C6알콕시기, C2- C6알케닐옥시기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기, C1- C6알킬기, C2- C6알케닐기 및 C2- C6알키닐기는 페닐기, 피리딜기, 이미다졸일기, 히드록실기, C1- C6알콕시기, 아미노기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노기, 히드록시 C1- C6알킬카르보닐기, C1- C6아실옥시 C1- C6알킬카르보닐기, 카르복시 C1- C6알콕시카르보닐기, 카르복시 C1- C6알콕시카르보닐 C1- C6알콕시카르보닐기, C1- C6알콕시카르보닐기, 모노 - 또는 디 - C1- C6알킬아미노카르보닐기, 카르바모일기, C1- C6알킬술포닐아미노카르보닐기, 테트라졸 - 5 - 일아미노카르보닐기, 카르복실기, 테트라졸 - 5 - 일기, 2 - 옥소 - 3H - 1,2,3,5 - 옥사티아디아졸 - 4 - 일기 및 5 - 옥소 - 4H - 1,2,4 - 옥사디아졸 - 3 -일기를 구성하는 군으로부터 선택된 1 ~ 3 개의 기에 의해 치환될 수 있다. (단, 히드록실기 및 카르복실기가 치환기로서 선택될 때, 그것들은 서로 락톤 고리를 형성해도 무방하다)) 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 ~ 4 개의 기에 의해 치환될 수 있는 페닐기, 티에닐기 또는 디히드로벤조푸라닐기 인, 헤테로 방향족 고리의 축합 시클로펜텐 유도체 또는 그의 제약상 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, A 가 인접한 탄소 - 탄소 이중결합과 함께 피리딘고리를 형성하는 기인, 헤테로 방향족 고리 축합 시클로펜텐 유도체 또는 그의 제약상 허용 가능한 염.
- 제1항, 2항 또는 3항에 기재된 헤테로 방향족 고리 축합 시클로펜텐 유도체 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 고혈압, 폐 고혈압, 심근 경색, 협심증, 뇌경색, 기관지 천식, 당뇨병, 재협착, 내독소 쇼크, 엔도톡신 - 기인의 다장기 부전 또는 파종성 혈관내 응고, 및 / 또는 시클로스포린으로 유발된 신부전증 또는 고혈압의 치료를 위한 치료약.
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