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KR100290129B1 - 옥시퓨린 누클레오시드로 패혈증 또는 염증성 질병을 치료하는 방법 - Google Patents

옥시퓨린 누클레오시드로 패혈증 또는 염증성 질병을 치료하는 방법 Download PDF

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KR100290129B1
KR100290129B1 KR1019970700921A KR19970700921A KR100290129B1 KR 100290129 B1 KR100290129 B1 KR 100290129B1 KR 1019970700921 A KR1019970700921 A KR 1019970700921A KR 19970700921 A KR19970700921 A KR 19970700921A KR 100290129 B1 KR100290129 B1 KR 100290129B1
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더불유 본 보르스텔 레이드
케이 바마트 마이클
엠 힐트 브랜드 브래드레이
시 부틀러 제임스
쉬라리 사이암
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마이클 바마트
프로-뉴론 인코포레이티드
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Abstract

[옥시퓨린 누클레오시드로 패혈증 또는 염증성 질병을 치료하는 방법]
본 발명은 특정한 옥시퓨린, 이러한 옥시퓨린 누클레오시드의 유사체, 및 그것들의 아실 유도체, 그리고 이들 화합물을 최소한 하나 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 조성물을 동물에게 투여하므로써 조혈 장애를 치료 또는 예방하고 조혈을 조절하는 방법, 및 염증성 질병 및 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
옥시퓨린 누클레오시드로 패혈증 또는 염증성 질병을 치료하는 방법
[발명의 분야]
본 발명은 일반적으로 구아노신, 데옥시구아노신, 이노신, 크산토신, 데옥시크산토신 및 데옥시이노신을 포함하는 옥시퓨린계 누클레오시드, 및 이런 누클레오시드들의 유사체, 및 상기 누클레오시드 및 유사체들의 아실 유도체들과, 이들 화합물들을 예방 및 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물들을 단독 또는 조합 상태로, 비이온성 계면활성제 또는 다른 시약이 있는 상태 또는 없는 상태로 동물에게 투여하는 것에도 관련된다. 상기 화합물 들은 손상이 없는 정상적인 동물과 방사선 조사, 화학 치료요법, 중독, 질병 등에 의해 조혈 시스템이 손상되었거나 결핍되어 있는 동물의 조혈 작용을 변형시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 숙주의 백혈구가 개재된 감염에 대한 방어동기작을 개선시킨다.
[발명의 배경]
암 화학요법, 항바이러스 화학요법, 또는 이온화 방사선의 노출에 대한 주요 합병증은 골수 세포의 손상 또는 골수 세포기능의 억제이다. 구체적으로, 화학요법 및 이온화 방사선에 대한 노출은 일차적으로 골수 및 비장에서 발견되는 조혈 선구 세포를 손상 또는 파괴하여 새로운 혈액 세포 (과립구, 림프구, 적혈구, 단핵 세포, 혈소판 등) 의 생성을 손상시킨다. 시클로포스파미드 또는 5-플루오로우라실로 암환자를 치료하면, 예컨대 백혈구 (림프구 및/또는 과립구)를 파괴하여 감염에 대한 환자의 민감성을 증가시킬 수 있다. 많은 암 환자들이 화학요법 또는 방사선 치료요법에 뒤이어 일어나는 조혈 시스템의 감염 또는 조혈 시스템의 기능 장애의 다른 결과들로 인해 사망한다. 화학 치료요법제는 또한 출혈하기 쉬운 성향으로 유도하는 혈소판의 정상 이하의 형성을 유도할 수 있다.
유사하게, 머스타드 가스 중독은 조혈 시스템의 손상을 유발하여 그 사람이 감염에 대해 더 민감하게 한다. 적혈구 생성의 억제는 빈혈을 유발할 수 있다. 백혈구 개체군을 보급하기에 충분하도륵 신속하게 증식 및 분화하기 위하여 잔존하는 골수 간 세포 (stem cell) 의 기능 감퇴는, 신체가 병원성 감염 유기체에 대해 저항하지 못하는 무능력을 야기한다. 다양한 질병 상태, 예를 들어 특발성 형태를 포함하여 호중구 감소증은 또한 조혈 시스템의 특이한 성분의 손상과 관련되어 있다.
화학약품, 방사선 조사, 질병, 또는 결함이 있는 조혈 시스템과 관련되어 있는 다른 병리학적 상태에 의해 유발된 골수 손상 또는 억제 후에 조혈 작용의 복원을 개선시키거나 또는 도와주는 화합물들은 치료제 및 예방제로서 유용하다.
여러 가지 폴리펩티드 조혈 성장 인자들 (기본적으로 재조합 DNA 기술을 통해생성되는)이 알려져 있다. 그러한 조혈 성장 인자들로는 에리트로포이에틴 (EPO, 적혈구 생성 촉진 인자), 인터류킨 (특히 인터류킨-1, 인터류킨-3, 및 인터류킨-6), 및 콜로니-자극 인자들(예컨대 과립구 콜로니-자극 인자, 과립구/대식세포 콜로니-자극 인자, 또는 간세포 콜로니-자극 인자)이 있으며, 이것들은 조혈 작용을 개선시키는데 어느 정도 활용될 수 있는 것으로 보고되었다. 넓게는 "생물학적 반응 변형제 (BRM)"로 특징되는 일부 제제들은 조혈 작용의 일부지수를 증가시킬 수 있다. 조혈 작용을 변형시키는 BRM 으로는 박테리아 내독소, 이중 가닥의 RNA, 아지멕손 (azimexon), 글루칸 및 다른 이스트 및 박테리아 다당류, 덱스트란 설페이트, 말레산 디비닐 에테르 폴리 음이온 (MVE2), 및 종양 괴사 인자가 있다.
베네트와 드루리는 100mg의 구아노신을 복강내 주사에 의해 토끼에게 투여함으로써 백혈구 수의 매우 심한 감소가 유발되었음을 발표한 바 있다 [D.W. Bennet and A. N. Drury, J. Physiol. 72 : 288 (1931)]. 백혈구 수의 초기 수준은 mm3당 7700 개였지만, 구아노신을 투여한 후에 백혈구 수는 mm3당 단지 500 내지 1000 개로 감소하였다. 그런 후 10 시간 후, 및 24 시간 후에는 백혈구 증가가 있었다. (mm3당 11,000 개).
라이트는 특이한 사람 골수 백혈병 셀라인 (HL-60) 의 배양물에 구아노신과 구아닌이 미치는 효과에 대하여 보고하였다. [D. G. Wright, Blood 69 : 334-337 (1987)]. 시험관내에서 미성숙한 과립구로 미성숙한 아세포를 전환시키는 것은 다양한 화학적 제제 (레틴산, 디메틸포름아미드 및 티아조퓨린 등) 에 의해 유도되는 것으로 보고되었다. HL-60 세포를 구아닌 또는 구아노신과 함께 인큐베이션하면 HL-60 세포의 기능적 호중구로의 유도 성슥이 방지된 한편; 이노신과 함께 인큐베이션하면 유도 성숙에는 아무런 영향을 미치지 않았다.
오오시다 등은 사이클릭 누클레오티드 (예컨대 3', 5'-사이클릭 아데노신모노포스페이트 (cAMP) 또는 3', 5'-사이클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMrP)) 가 세포 증식의 조절에 참여할 것이라고 시사하였다. [A. K. Oshita, et al, Blood 49 : 585-591 (1977)]. 배양중에 있는 마우스 골수 세포에서 cGMP 는 내독소로 처리된 마우스로부터 취한 혈청의 자극적 영향하에서 형성된 콜로니의 수를 증가시켰다 cGMP 는 후-내독소 혈청이 없는 상황에서는 영향을 미치지 않았다. 5'-구아노신 모노포스페이트와 cAMP 는 활성을 나타내지 않았다.
벨리얀스키 등은 대장균 리보솜성 RNA 의 부분적인 가수분해로, 시클로포스파미드로 처리된 토끼에서 약간의 명백한 백혈구 생성 활성을 가지는 짧은 (대략 40 염기) 올리고누클레오티드가 생산된다는 것을 발표하였다. [Beljansky et al, Cancer Treat. Rep. 67 : 611-619 (1983)]. 상기 저자들은 상기 올리고누클레오티드가 골수 세포에서 DNA 합성을 위한 복제 프라이머로서 작용하였다고 제시하였다. 그들은 또한 폴리리보누클레오티드 폴리구아노신 모노포스페이트, 폴리아데노신 모노포스페이트, 및 아데닌과 구아닌 누클레오티드의 공중합체가 백혈구 형성을 자극하지 못하였다고 발표하였다.
스가하라 등은 효모의 RNA 가수분해물, 아데노신, 시티딘, 구아노신, 우리딘 및 이것들의 상용하는 3'-리보누클레오시드 모노포스페이트의 혼합물이, 급성의 치명적인 응량의 이온화 방사선의 조사후의 생존력을 향상시키지 못하였다고 발표하였다. [T. Sugahara et al, Brookhaven Symposia In Biology : 284-302(1968)]. 화합물들은 치명적인 용량 이하의 감마 방사선에 대하여 반복적으로 노출되는 동안 주기적으로 투여될 때 마우스의 생존율을 향상시켰다. 상기 저자들은 처리제제들이 생존하는 간세포의 증식 또는 분화를 개선시키지는 못하였지만, 분명히 손상된 성숙한 세포의 생존 기간을 연장시켰다고 설명하였다. 가수분해물, 리보누클레오시드, 및 리보누클레오시드 모노포스페이트는 모두, 방사선에 조사된 처리되지 않은 대조 마우스에 비교하여 비장 및 골수 (조혈의 주요 부위)에서 핵화된 세포 및 조혈 세포 콜로니 (콜로니-형성 단위) 의 수를 감소시켰다.
굿맨 (Goodman) 등은 미국 특허 제 4,539,205호, 4,849,411호, 및 4,643,992호에서 구아닌 부분의 8 위치에 있는 수소보다 더 큰 전자-철회 효과를 가지는 치환체를 가지고 있는 알도실 구아닌 유도체의, 면역 반응을 조절하기 위한 용도를 개시하였다.
옥시퓨린 누클레오시드의 일부의 아실 유도체들은 올리고누클레오티드 또는 누클레오시드 또는 누클레오티드의 유사체들의 합성에서 보호된 중간체로서 사용하기 위하여 합성되어 왔다 [Sigma Chemical Company 1991 catalog, pps. 1702-1704 참조].
플레밍과 맥나일은 비이온성 계면활성제인 폴리소르베이트 80 과 사포닌이, 최적량 이하의 양의 콜로니 자극 인자의 영향에 대한 배양중의 골수 세포의 반응을 증가시킨다고 보고하였다. [W A. Fleming and T. A. McNeill, J. Cell. Physiol. 88 : 323-330 (1976)]. 상기 계면활성제들은 매우 좁은 농도 범위에서도 활성이었고, 이 때 최대 활성은 10 ng/ml 이었으며, 10 배 더 높거나 또는 10 배 더 낮은 농도에서 최소 활성을 보였다. 생체내에서 조혈 작용에 미치는 계면활성제들의 효과에 대해서는 조사되지 않았다.
[발명의 목적]
본 발명의 일차 목적은 조혈 작용을 효과적으로 촉진시키거나 또는 그렇지 않으면 조절하는 화합물 군을 제공하는 것이다. 그러한 화합물들을 조혈 시스템의 손상 전에, 중에 또는 후에 투여하면 조혈 장애가 예방 또는 치료된다.
본 발명의 다른 목적은 다양한 혈액학적 장애 및 낮은 혈구 수를 포함한 다른 병리학적 상태의 치료를 위한 화합물 군을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 숙주의 백혈구가 개재된 감염에 대한 방어 기작을 개선시키는 화합물 군을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 조혈 작용을 조절할 수 있고 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
[발명의 요약]
본 발명의 상기 및 다른 목적들은, 사람과 같은 포유류를 포함하여 동물에게 투여될 수 있는, 예컨대 구아노신, 이노신, 크산토신, 데옥시크산토신, 데옥시이노신, 및 데옥시구아노신과 같은 옥시퓨린계 누클레오시드, 이런 옥시퓨린계 누클레오시드의 유사체 및 상기 옥시퓨린계 누클레오시드와 그것들의 유사체의 아실 및 알킬 유도체에 의해 이루어진다. 상기 화합물을 단독으로 또는 조합상태로 투여하는 것은 동물의 조혈작용을 조절하는데 유용하다.
그러므로, 단독 또는 조합 상태의 본 발명의 화합물들은 방사성 조사 또는 화학 약품에 의해 유도된 조혈 장애의 치료에 유용하고, 암 및 항 바이러스 화학 요법의 보조제로서 유용하며, 슥주의 백혈구가 개재된 감염에 대한 방어를 개선 시키는데 유용하고, 그리고 다른 병리학적 상태의 치료에 유용하다.
본 발명의 중요한 측면은 구아노신, 데옥시구아노신, 이노신, 크산토신, 데옥시크산토신 및 데옥시이노신과 같은 옥시퓨린계 누클레오시드, 이런 누클레오시드들의 유사체, 및 상기 누클레오시드와 유사체들의 아실 및 알킬 유도체들이 예상하지 못했던 치료 성질을 가지고 있다는 발견이다.
본 발명은 또한 생체내에서 투여된 계면활성제 화합물들이, 그것에 한정되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물, 에리트로포이에틴, 콜로니 자극 인자, 또는 인터류킨을 포함하여 조혈 자극제들의 효과를 향상시킬 수 있다는 발견을 포함한다.
본 발명은 또한 약학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 동물의 박테리아 또는 진균 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
[발명의 화합물]
표시된 경우를 제외한 모든 경우에, 문자와 본 발명의 화합물의 화학적 구조에서 가변적인 치환체를 상징하는 첨자를 가지고 있는 문자들은 단지 그 상징의 설명 바로 앞부분에 있는 구조식에 대해서만 적용된다.
본 발명의 조혈 조절에 유용한 화합물들은 다음의 구조식을 갖는다 :
Figure kpo00001
상기 식에서, RA는 수소 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이고, RB는 수소 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이며, Z 는 수소, OH, = O, 또는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다) 이고, L 은 수소 또는 ORD(여기서 RD는 수소 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다) 이며, M 은 수소 또는 ORE(여기서 RE는 수소 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다) 이고, 단, L 과 M 중 최소한 하나는 수소이어야 하며, Q 는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이증 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다) 이고,
알도오스 부분의 2' 과 3' 위치 사이의 C-C 결합은 임의로 존재한다; 또는
Figure kpo00002
상기 식에서, Z 는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다) 이고, Q 는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다) 이다.
본 발명의 신규한 조성물은 RA, RB, RC, RD, 또는 RE중 최소한 어느 하나가 수소가 아닌 경우의 상기 언급된 화합물 (임의로 약제학적으로 허용되는 염으로서), 및 Z 가 NH2또는 NHRC이면, Q 가 수소 또는 NHRF인 화합물 (RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다) 을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함한다.
넓게 정의하면, 구아노신, 그것의 유사체, 및 그것들의 아실 및 알킬 유도체 또는 그것들의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 식 (I) 로 표시된다 :
Figure kpo00003
상기 식에서, RA, RB, RC, 및 RD는 동일하거나 상이한 것으로, 각각은 수소, 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이며, Q 는 수소, 할로겐, NHRF(RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), SRG(RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), = O, 또는 ORH(RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼 이다) 이다.
넓게 정의하면, 이노신, 그것의 유사체, 및 그것들의 아실 또는 알킬 유도체 또는 그것들의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 식 (II) 로 표시된다 :
Figure kpo00004
상기 식에서, RA, RB, 및 RD는 동일하거나 상이한 것으로, 각각은 수소, 상기 식에서, RA, RB, 및 RD는 동일하거나 상이한 것으로, 각각은 수소, 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이며, Q 는 수소, 할로겐, NHRF(RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), SRG(RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), = O, 또는 ORH(RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다) 이다.
넓게 정의하면, 크산토신, 그것의 유사체, 및 그것들의 아실 또는 알킬 유도체 또는 그것들의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 식 (III) 으로 표시된다 :
Figure kpo00005
상기 식에서, RA, RB, 및 RD는 동일하거나 상이한 것으로, 각각은 수소, 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이며, Q 는 수소, 할로겐, NHRF(RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), SRG(RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), = O, 또는 ORH(RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼 이다) 이다.
넓게 정의하면, 데옥시이노신, 그것의 유사체, 및 그것들의 아실 또는 알킬 유도체 또는 그것들의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 식 (IV) 로 표시된다:
Figure kpo00006
상기 식에서, RA및 RB는 동일하거나 상이한 것으로, 갈각은 수소, 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이며, Q 는 수소, 할로겐, NHRF(RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), SRG(RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), = O, 또는 ORH(RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼 이다) 이다.
넓게 정의하면, 데옥시구아노신, 그것의 유사체, 및 그것들의 아실 또는 알킬 유도체 또는 그것들의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 식 (V) 로 표시된다.
Figure kpo00007
상기 식에서, RA, RB, RC는 동일하거나 상이한 것으로, 각각은 수소, 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이며, Q 는 수소, 할로겐, NHRF(RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), SRG(RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), = O, 또는 ORH(RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼 이다) 이다.
넓게 정의하면, 데옥시크산토신, 그것의 유사체, 및 그것들의 아실 또는 알킬 유도체 또는 그것들의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 식 (Vl) 으로 표시된다:
Figure kpo00008
상기 식에서, RA및 RB는 등일하거나 상이한 것으로, 각각은 수소, 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이며, Q 는 수소, 할로겐, NHRF(RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), SRG(RG는 수소 또는 1 내지 10 개 의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), = O, 또는 ORH(RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼 이다) 이다.
넓게 정의하면, 이노신, 2', 3'-비고리형 디알코올, 그것의 유사체, 및 그것들의 아실 또는 알킬 유도체 또는 그것들의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 식 (VII) 로 표시된다 :
Figure kpo00009
상기 식에서, RA, RB, 및 RD는 동일하거나 상이한 것으로, 각각은 수소, 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이며, Z 는 수소, OH, = O, 또는 NHRC(RC는 수소 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼이다) 이고, Q 는 수소, 할로겐, NHRF(RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), SRG(RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), = O, 또는 ORH(RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼 이다) 이다.
넓게 정의하면, 구아닌, 그것의 유사체, 및 그것들의 아실 또는 알킬 유도체 또는 그것들의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 식 (I) 로 표시된다 :
Figure kpo00010
상기 식에서 RC는 아실 또는 알킬 라디칼이고,
Q 는 수소, 할로겐, NHRF(RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), SRG(RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), = O, 또는 ORH(RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼 이다) 이다.
본 발명에 따라 사용될 때 효율성 및 안전성 둘 다의 관점에서 바람직한 신규한 유도체의 부류는 다음과 같다:
(1) 하기 식으로 표시되는 구아노신 또는 그것의 유사체의 아실 또는 알킬 유도체 :
Figure kpo00011
상기 식에서, RA, RB, 및 RD는 동일하거나 상이한 것으로, 각각은 수소 또는
I. a. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로 부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
b. 글리신, L 형태의 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 오르니틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산,
c. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
d. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산,
e. i. HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH`3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
ii. HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체 (상기 식들에서 m 은 0 내지 3 이고, n 은 2 내지 8 이다) 로부터 유도된 카르복실산 으로부터 유도된 아실 그룹, 또는
II. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼, 또는
III. a. 알킬포스폰산 또는 알킬술폰산, 또는
b. 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트로부터 유도된 아실 그룹이고,
단, RA, RB, 및 RD는 모두 수소가 아니며;
RC는 수소 또는
I. a. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로 부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
b. 글리신, L 형태의 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 오르니틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산,
c. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
d. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산,
e. 니코틴산, 또는
f. 7 내지 22 개의 탄소 원자를 가지는 치환된 또는 비치환의 방향족 카르복실산,
g, i. HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
ii. HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체 (상기 식들에서 m 은 0 내지 3 이고, n 은 2 내지 8 이다) 로부터 유도된 카르복실산 으로부터 유도된 아실 그룹, 또는
II. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼이고,
J 는 수소 또는 NHRI이며, 여기서 RI는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 아실 또는 알킬 라디칼이다;
(2) 하기 식으로 표시되는 이노신 또는 그것의 유사체의 아실 또는 알킬 유도체 :
Figure kpo00012
상기 식에서, RA는 수소 또는
I. a. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -,OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로 부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
b. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
c. 니코틴산 또는
d. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산, 및
e. i. HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
ii. HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m- (CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체 (상기 식들에서 m 은 0 내지 3 이고, n 은 2 내지 8 이다) 로부터 유도된 카르복실산 으로부터 유도된 아실 그릅, 또는
II. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼, 또는
III. a. 알킬포스폰산 또는 알킬술폰산, 또는
b. 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트로부터 유도된 아실 그룹이고,
RB및/또는 RD는 수소 또는
I. a. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -,OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로 부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
b. 글리신, L 형태의 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 오르니틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산,
c. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
d. 니코틴산 또는
e. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산,
f. i. HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(C H2)m-(CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
ii. HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체 (상기 식들에서 m 은 0 내지 3 이고, n 은 2 내지 8 이다) 로부터 유도된 카르복실산 으로부터 유도된 아실 그룹, 또는
II. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼, 또는
III. a. 알킬포스폰산 또는 알킬술폰산, 또는
b. 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트로부터 유도된 아실 그룹이며,
단, RA, RB및 RD는 모두 수소가 아니고,
Q 는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합 된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다) 이다;
(3) 하기 식으로 표시되는 크산토신 또는 그것의 유사체의 아실 또는 알킬 유도체 :
Figure kpo00013
상기 식에서, RA, RB, 및 RD는 동일하거나 상이한 것으로, 수소 또는
I. a. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로 부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
b. 글리신, L 형태의 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 오르니틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산,
c. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
d. 니코틴산 또는
e. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산,
f. i. HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
ii. HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m- (CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체 (상기 식들에서 m 은 0 내지 3 이고, n 은 2 내지 8 이다) 로부터 유도된 카르복실산 으로부터 유도된 아실 그룹, 또는
II. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼, 또는
III. a. 알킬포스폰산 또는 알킬술폰산, 또는
b. 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트로부터 유도된 아실 그룹이며, 단, RA, RB, 및 RD는 모두 다 수소가 아니고,
Q 는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다) 이다;
(4) 하기 식으로 표시되는 데옥시이노신 또는 그것의 유사체의 아실 또는 알킬 유도체 :
Figure kpo00014
상기 식에서, RA및 RB는 동일하거나 상이한 것으로, 수소 또는
I. a. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로 부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산
b. 글리신, L 형태의 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 오르니틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산,
c. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
d. 니코틴산 또는
e. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산,
f. i. HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
ii. HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체 (상기 식들에서 m 은 0 내지 3 이고, n 은 2 내지 8 이다) 로부터 유도된 카르복실산 으로부터 유도된 아실 그룹, 또는
II. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼, 또는
III. a. 알킬포스폰산 또는 알킬술폰산, 또는
b. 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트로부터 유도된 아실 그룹이며, 단, RA및 RB중 최소한 하나는 수소가 아니고,
Q 는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다) 이다;
(5) 하기 식으로 표시되는 데옥시구아노신 또는 그것의 유사체의 아실 또는 알킬 유도체 :
Figure kpo00015
상기 식에서, RA및 RB는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 수소 또는
I. a. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로 부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
b. 글리신, L 형태의 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤힌, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 페닐알라닌 및 오르니틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산,
c. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
d. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산,
e. 니코틴산 또는
f. i. HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
ii. HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체로부터 유도된 카르복실산으로부터 유도된 아실 그룹, 또는
II. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼, 또는
III. a. 알킬포스폰산 또는 알킬술폰산, 또는
b. 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트로부터 유도된 아실 그룹이며, 단, RA및 RB는 둘 다 수소가 아니고,
RC는 수소 또는
I. a. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로 부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
b. 글리신, L 형태의 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 오르니틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산,
c. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
d. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산,
e. 니코틴산 또는
f. 7 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 치환된 또는 비치환의 방향족 카르복실산,
g. i. HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
ii. HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체 (상기 식들에서 m 은 0 내지 3 이고, n 은 2 내지 8 이다) 로부터 유도된 카르복실산으로부터 유도된 아실 그룹, 또는
II. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼이고,
RC가 수소가 아닌 경우, RA및/또는 RB는 또한 아세틸일 수 있으며,
J 는 수소 또는 NHRI이다 (RI는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다);
(6) 하기 식으로 표시되는 데옥시크산토신 또는 그것의 유사체의 아실 또는 알킬 유도체 :
Figure kpo00016
상기 식에서, RA및 RB는 동일하거나 상이한 것으로, 수소 또는
I. a. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로 부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
b. 글리신, L 형태의 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 오르니틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산,
c. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
d. 니코틴산 또는
e. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산,
f. i. HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
ii. HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체 (상기 식들에서 m 은 0 내지 3 이고, n 은 2 내지 8 이다) 로부터 유도된 카르복실산 으로부터 유도된 아실 그룹, 또는
II. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼, 또는
III. a. 알킬포스폰산 또는 알킬술폰산, 또는
b. 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트로부터 유도된 아실 그룹이며, 단, RA및 RB중 최소한 하나는 수소가 아니고,
Q 는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다) 이다;
(7) 하기 식으로 표시되는 이노신 비고리형 2', 3'-디알코올 또는 그것의 유사체의 아실 또는 알킬 유도체 :
Figure kpo00017
상기 식에서, RA, RB및 RD는 동일하거나 상이한 것으로, 수소 또는
I. a. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로 부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
b. 글리신, L 형태의 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 오르니틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산
c. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
d. 니코틴산 또는
e. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산,
f. i. HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
ii. HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체 (상기 식들에서 m 은 0 내지 3 이고, n 은 2 내지 8 이다) 로부터 유도된 카르복실산 으로부터 유도된 아실 그룹, 또는
II. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼, 또는
III. a. 알킬포스폰산 또는 알킬술폰산, 또는
b. 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트로부터 유도된 아실 그룹이며,
단, RA, RB및 RD는 모두가 수소가 아니고,
Q 는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다) 이며,
Z 는 수소, OH, = O, 또는 NHRC(RC는 수소 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지는 알킬 라디칼이다) 이다;
(8) 하기 식으로 표시되는 구아닌 또는 그것의 유사체의 아실 또는 알킬 유도체 :
Figure kpo00018
상기 식에서, RC는 수소 또는
i. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
ii. 글리신, L 형태의 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 오르니틴으로 이루어치는 군으로부터 선택된 아미노산,
iii. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
iv. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산,
v. 니코틴산 또는
vi. 7 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 치환된 또는 비치환의 방향족 카르복실산,
vii.1. HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m- (CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
2.HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체로부터 유도된 카르복실산 (상기 식들에서 m 은 0 내지 3 이고, n 은 2 내지 8 이다) 로부터 유도된 카르복실산,
viii. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼 로부터 유도된 아실 그룹이고,
Q 는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다) 이다.
상기 모든 구조식에 대하여, 퓨린 염기의 2 위치에 있는 치환체 (Z) 또는 퓨린 염기의 8 위치에 있는 치환체 (Q 또는 L) 가 퓨린 염기에 이중 결합 (예컨대 =O 또는 =S) 을 사용하여 퓨린 염기에 부착되어 있으면, 퓨린 염기에 있는 인접한 탄소-질소 이중 결합은 단일한 탄소-질소 결합이 되고, 추가의 수소가 그 탄소-질소 단일 결합의 질소 원자상에 존재하게 된다.
본 발명에는 또한 상기 언급된 화합물들의 약제학적으로 허용되는 염도 포함된다.
[도면의 간단한 설명]
제1도는 하기 실시예 37 에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 구아닌 및 구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 비장의 무게를 비교하는 그래프도이다. (이 도면 및 이하의 도면에서 별표 (*) 는 통계학적으로 유의할 만한 차이를 나타낸다. )
제2도는 하기 실시예 37 에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 구아닌 및 구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 백혈구 수를 비교하는 그래프도이다.
제3도는 하기 실시예 37에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 구아닌 및 구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 호중구를 비교하는 그래프도이다.
제4도는 하기 실시예 38 에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 트윈-80, 구아노신, 트리아세틸구아노신, 옥타노일구아노신, 라우릴구아노신 및 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 비장의 무게를 비교하는 그래프도이다.
제5도는 하기 실시예 38 에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 트윈-80, 구아노신, 트리아세틸구아노신, 옥타노일구아노신, 라우릴구아노신 및 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 백혈구 수를 비교하는 그래프도이다.
제6도는 하기 실시예 38 에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 트윈-80, 구아노신, 트리아세틸구아노신, 옥타노일구아노신, 라우릴구아노신 및 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 호중구를 비교하는 그래프도이다.
제7도는 하기 실시예 40 에서 설명되는 바와 같이, 시클로포스파미드로 처리한 후의 대퇴골 당 콜로니를 나타내는 그래프도이다.
제8도는 하기 실시예 41 에서 설명되는 바와 같이, 다양한 주기에 걸쳐 식염수, 트윈-80 및 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 비장의 무게를 비교하는 그래프도이다.
제9도는 하기 실시예 41 에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 트윈-80 및 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 백혈구 수를 비교하는 그래프도이다.
제10도는 하기 실시예 41 에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 트윈-80 및 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 호중구를 비교하는 그래프도이다.
제11도는 하기 실시예 41 에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 트윈-80 및 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 림프구를 비교하는 그래프도이다.
제12도는 하기 실시예 42에서 설명되는 바와 같이, 식염수 및 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 비장의 무게를 비교하는 그래프도이다. "5FU" 는 5-플루오로우라실이다.
제13도는 하기 실시예 42 에서 설명되는 바와 같이, 식염수 및 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 림프구를 비교하는 그래프도이다.
제14도는 하기 실시예 42 에서 설명되는 바와 같이, 식염수 및 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 호중구를 비교하는 그래프도이다.
제15도는 하기 실시예 42 에서 설명되는 바와 같이, 식염수 및 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 호중구를 비교하는 그래프도이다.
제16도는 하기 실시예 43 에서 설명되는 바와 같이, 식염수 및 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 혈소판을 보여주는 그래프도이다.
제17도는 하기 실시예 43에서 설명되는 바와 같이, 식염수 및 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 비장의 무게를 비교하는 그래프도이다.
제18도는 하기 실시예 43 에서 설명되는 바와 같이, 식염수 및 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 호중구를 나타내는 그래프도이다.
제19도는 하기 실시예 43에서 설명되는 바와 같이, 식염수 및 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 백혈구 수를 나타내는 그래프도이다.
제20도는 하기 실시예 44 에서 설명되는 바와 같이, 트윈-80, 팔미토일구아노신 및 팔미토일데옥시이노신으로 처리한 후의 마우스들의 비장의 무게를 비교하는 그래프도이다.
제21도는 하기 실시예 44 에서 설명되는 바와 같이, 트윈-80, 팔미토일구아노신 및 팔미토일데옥시이노신으로 처리한 후의 마우스들의 백혈구 수를 비교하는 그래 프도이다.
제22도는 하기 실시예 44 에서 설명되는 바와 같이, 트윈-80, 팔미토일구아노신 및 팔미토일데옥시이노신으로 처리한 후의 마우스들의 호중구를 비교하는 그래프도이다.
제23도는 하기 실시예 45 에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 트윈-80 및 다양한 농도의 옥타노일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 비장의 무게를 비교하는 그래 프도이다.
제24도는 하기 실시예 45 에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 트윈-80 및 다양한 농도의 옥타노일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 백혈구 수를 비교 하는 그래프도이다.
제25도는 하기 실시예 45에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 트윈-80 및 옥타노일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 호중구를 비교하는 그래프도이다.
제26도는 하기 실시예 46에서 설명되는 바와 같이, 식염수,트윈-80및 옥타노일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 비장의 무게를 비교하는 그래프도이다.
제27도는 하기 실시예 46 에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 트윈-80 및 옥타노일구아노신이 시클로포스파미드로 처리된 마우스에서 조혈작용에 미치는 효과를 보여주는 그래프도이다.
제28도는 하기 실시예 46 에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 트윈-80 및 옥타노일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 백혈구 수를 비교하는 그래프도이다.
제29도는 하기 실시예 46 에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 트윈-80 및 옥타노일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 호중구를 비교하는 그래프도이다.
제30도는 하기 실시예 47 에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 벤조일구아노신 및 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 백혈구 수를 비교하는 그래프도이다.
제31도는 하기 실시예 47 에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 벤조일구아노신 및 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 호중구를 비교하는 그래프도이다.
제32도는 하기 실시예 47에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 벤조일구아노신 및 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 비장의 무게를 비교하는 그래프도이다.
제33도는 하기 실시예 47 에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 벤조일구아노신 및 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 혈소판을 비교하는 그래프도이다.
제34도는 하기 실시예 48 에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 팔미토일데옥시이노신 및 팔미토일크산토신으로 처리한 후의 마우스들의 비장의 무게를 비교하는 그래프도이다.
제35도는 하기 실시예 48에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 팔미토일데옥시이노신 및 팔미토일크산토신으로 처리한 후의 마우스들의 백혈구 수를 비교하는 그래프도이다.
제36도는 하기 실시예 48에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 팔미토일데옥시이노신 및 팔미토일크산토신으로 처리한 후의 마우스들의 호중구를 비교하는 그래프도이다.
제37도는 하기 실시예 49 에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 팔미토일크산토신, 팔미토일이노신, 팔미토일구아노신, 라우릴구아노신 및 옥타노일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 비장의 무게를 비교하는 그래프도이다.
제38도는 하기 실시예 49에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 팔미토일크산토신, 팔미토일이노신, 팔미토일구아노신, 라우릴구아노신 및 옥타노일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 백혈구 수를 비교하는 그래프도이다.
제39도는 하기 실시예 49 에서 설명되는 바와 같이, 식염수, 팔미토일크산토신, 팔미토일이노신, 팔미토일구아노신, 라우릴구아노신 및 옥타노일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 호중구를 비교하는 그래프도이다.
제40도는 하기 실시예 50 에서 설명되는 바와 같이, 트윈-80, 팔미토일아시클로비어, 팔미토일아라비노실하이포크산틴, 팔미토일-8-티오구아노신, 팔미토일데옥시구아노신, 팔미토일아라비노실구아닌, 팔미토일데옥시이노신, 및 모노팔미토일구아노신 2', 3'-비고리형 디알코올로 처리한 후의 마우스들의 호중구 수를 비교하는 그래프도이다.
제41도는 하기 실시예 50에서 설명되는 바와 같이, 트윈-80, 팔미토일아시클로비어, 팔미토일아라비노실하이포크산틴, 팔미토일-8-티오구아노신, 팔미토일데옥시구아노신, 팔미토일아라비노실구아닌, 팔미토일데옥시이노신, 및 모노팔미토일구아노신 2', 3'-비고리형 디알코올로 처리한 후의 마우스들의 백혈구 수를 비교하는 그래프도이다.
제42도는 하기 실시예 50에서 설명되는 바와 같이, 트윈-80, 팔미토일아시클로비어, 팔미토일아라비노실하이포크산틴, 팔미토일-8-티오구아노신, 팔미토일데옥시구아노신, 팔미토일아라비노실구아닌, 팔미토일데옥시이노신, 및 모노팔미토일구아노신 2', 3'-비고리형 디알코올로 처리한 후의 마우스들의 비장의 무게를 비교하는 그래프도이다.
제43도는 하기 실시예 51 에서 설명되는 바와 같이, 트윈-80, 3'-O-팔미토일 데옥시구아노신, 부티릴데옥시구아노신, 팔미토일 -N-이소부티릴데옥시구아노신, 라우릴데옥시구아노신, 옥타노일데옥시구아노신 및 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 비장의 무게를 비교하는 그래프도이다.
제44도는 하기 실시예 51 에서 설명되는 바와 같이, 트윈-80, 3'-O-팔미토일 데옥시구아노신, 부티릴데옥시구아노신, 팔미토일 -N-이소부티릴데옥시구아노신, 라우릴데옥시구아노신, 옥타노일데옥시구아노신 및 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 호중구 수를 비교하는 그래프도이다.
제45도는 하기 실시예 51 에서 설명되는 바와 같이, 트윈-80, 3'-0-팔미토일데옥시구아노신, 부티릴데옥시구아노신, 팔미토일-N-이소부티릴데옥시구아노신, 라우릴데옥시구아노신, 옥타노일데옥시구아노신 및 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 백혈구 수를 비교하는 그래프도이다.
제46도는 하기 실시예 52 에서 설명되는 바와 같이, 생리 식염수 및 네 가지의 상이한 용량 : 0.2, 0.4, 1.0, 및 2.0 ㎛ol/마우스의 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 비장의 무게를 비교하는 그래프도이다.
제47도는 하기 실시예 52 에서 설명되는 바와 같이, 생리 식염수 및 네가지의 상이한 용량 : 0.2, 0.4, 1.0, 및 2.0 ㎛ol/마우스의 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 백혈구 수를 비교하는 그래프도이다.
제48도는 하기 실시예 52 에서 설명되는 바와 같이, 생리 식염수 및 네가지의 상이한 용량 : 0.2, 0.4, 1.0, 및 2.0 ㎛ol/마우스의 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 친핵세포 수를 비교하는 그래프도이다.
제49도는 하기 실시예 53 에서 설명되는 바와 같이, 생리 식염수, 팔미토일데옥시구아노신 및 네가지의 상이한 용량 : 0.2, 0.4, 1.0, 및 2.0 ㎛ol/마우스의 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 비장의 무게를 비교하는 그래프도이다.
제50도는 하기 실시예 53 에서 설명되는 바와 같이, 생리 식염수, 팔미토일데옥시구아노신 및 네가지의 상이한 용량 : 0.2, 0.4, 1.0, 및 2.0 ㎛ol/마우스의 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 백혈구 수를 비교하는 그래프도이다.
제51도는 하기 실시예 53 에서 설명되는 바와 같이, 생리 식염수, 팔미토일데옥시구아노신 및 네가지의 상이한 용량 : 0.2, 0.4, 1.0, 및 2.0 ㎛ol/마우스의 팔미토일구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 호중구 수를 비교하는 그래프도이다.
제52도는 하기 실시예 54에서 설명되는 바와 같이, 생리 식염수 및 여섯 가지의 상이한 용량 : 0.04, 0.08, 0.2. 0.4, 0.6 또는 0.8 ㎛ol/마우스의 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 비장의 무게를 비교하는 그래프도이다.
제53도는 하기 실시예 54 에서 설명되는 바와 같이, 생리 식염수 및 여섯 가지의 상이한 용량 : 0.04, 0.08, 0.2, 0.4, 0.6 또는 0.8 ㎛ol/마우스의 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 백혈구 수를 비교하는 그래프도이다.
제54도는 하기 실시예 54 에서 설명되는 바와 같이, 생리 식염수 및 여섯 가지의 상이한 용량 : 0.04, 0.08, 0.2, 0.4, 0.6 또는 0.8μmol/ 마우스의 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 호중구를 비교하는 그래프도이다.
제55도는 하기 실시예 54 에서 설명되는 바와 같이, 생리 식염수 및 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 백혈구 수를 비교하는 그래프도이다.
제56도는 하기 실시예 55에서 설명되는 바와 같이, 생리 식염수 및 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 호중구 수를 비교하는 그래프도이다.
제57도는 하기 실시예 55에서 설명되는 바와 같이, 생리 식염수 및 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 혈소판 수를 비교하는 그래프도이다.
제58도는 하기 실시예 55에서 설명되는 바와 같이, 생리 식염수 및 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 림프구 수를 비교하는 그래프도이다.
제59도는 하기 실시예 56 에서 설명되는 바와 같이, 생리 식염수, 팔미토일-8-브로모구아노신, 모노팔미토일구아노신 2', 3'-비고리형 디알코올, 팔미토일구아노신, 및 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 비장의 무게를 비교하는 그래프도이다.
제60도는 하기 실시예 56 에서 설명되는 바와 같이, 생리 식염수, 팔미토일-8-브로모구아노신, 모노팔미토일구아노신 2', 3'-비고리형 디알코올, 팔미토일구아노신, 및 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 혈소판 수를 비교하는 그래프도이다.
제61도는 하기 실시예 56 에서 설명되는 바와 같이, 생리 식염수, 팔미토일-8-브로모구아노신, 모노팔미토일구아노신 2', 3'-비고리형 디알코올, 팔미토일구아노신, 및 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 대퇴골 당 골수 세포 수를 비교하는 그래프도이다.
제62도는 하기 실시예 57 에서 설명되는 바와 같이, 생리 식염수 및 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 혈소판 수를 비교하는 그래프도이다.
제63도는 하기 실시예 57 에서 설명되는 바와 같이, 생리 식염수 및 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 비장의 무게를 비교하는 그래프도이다.
제64도는 하기 실시예 57에서 설명되는 바와 같이, 생리 식염수 및 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 호중구 수를 비교하는 그래프도이다.
제65도는 하기 실시예 57에서 설명되는 바와 같이, 생리 식염수 및 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 후의 마우스들의 백혈구 수를 비교하는 그래프도이다.
제66도는 하기 실시예 58에서 설명되는 바와 같이, 팔미토일구아노신이 있을 경우와 없을 경우에 다양한 농도의 트윈-80 으로 처리한 후의 마우스들의 호중구 수를 비교하는 그래프도이다.
제67도는 하기 실시예 59 에서 설명되는 바와 같이, 식염수 및 팔미토일 8-아미노구아노신으로 처리된 마우스들의 호중구 수를 비교하는 그래프도이다.
제68도는 하기 실시예 59에서 설명되는 바와 같이, 식염수 및 팔미토일 8-아미노구아노신으로 처리된 마우스들의 비장의 무게를 비교하는 그래프도이다.
제69도는 PdG 에 의한 간세포의 동원을 보여주는 그래프도이다.
본 발명의 다른 목적들 뿐만 아니라, 특징 및 장점은 하기 실시예에서 논의되는 실험의 결과를 예시하는 첨부된 도면을 참조로 하여 하기의 상세한 설명을 읽을 때 보다 명백하고 전체적으로 이해될 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 옥시퓨린계 누클레오시드, 이들 누클레오시드들의 유사체, 및 이들 누클레오시드와 그것들의 유사체의 아실 및 알킬 유도체, 그리고 사람을 포함한 동물의 조혈 작용을 조절하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
[A. 정의]
본원에서 사용되는 용어 "옥시퓨린 염기" 란 6 위치에 고리 외부의 산소 또는 히드록실기와 2 위치에 수소, 산소, 히드록실기 또는 아미노기를 가지고 있는 퓨린 염기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "옥시퓨린계 누클레오시드" 는 5 탄당인 알도오스의 9 위치에 있는 질소로부터 1 위치까지 포합되어 있는 옥시퓨린 염기를 의미한다. 용어 옥시퓨린계 누클레오시드는 구아노신, 이노신, 데옥시이노신, 크산토신, 데옥시크산토신, 및 데옥시구아노신을 포함하며, 이것들에만 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "유사체" 란 퓨린 고리 부분의 7 또는 8 위치에 부착되어 있는 치환체를 가지고 있는 옥시퓨린 누클레오시드, 및/또는 고리가 절단된 알도오스를 가지고 있는 옥시퓨린 누클레오시드 (예컨대 구아노신 2', 3' 디 알코올) 을 의미한다.
본원에서 사응되는 용어 "아실 유도체" 란 카르복실산으로부터 유도된 실질적으로 비독성의 유기 아실 치환체가 옥시퓨린 누클레오시드의 리보오스 부분의 하나 또는 그 이상의 자유 히드록실기에 에스테르 결합으로 부착되어 있고/또는 그러한 치환체가 구아노신의 퓨린 고리상에 있는 아민 치환체에 아민 결합을 사용하여 부착되어 있는 옥시퓨린 누클레오시드 또는 유사체의 유도체를 의미한다. 상기 아실 치환체들은 그것들에만 한정되는 것은 아니지만, 락트산, 아미노산, 지방산, 니코틴산, 디카르복실산, p-아미노벤조산 및 오로트산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 카르복실산으로부터 유도된다. 바람직한 아실 치환체들은 규정식의 한 성분으로서 또는 중간 대사물로서 정상적으로 체내에 존재하는 화합물들이다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염" 은 유도체의 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들면, 그것들에만 한정되는 것은 아니지만, 황산, 염산, 또는 인산 부가 염을 가지고 있는 염을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "공동 투여" 란 본 발명의 최소한 두 개의 화합물이 각각의 약리학적 활성 주기가 중복되는 시간동안 투여되는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노산" 은 글리신, L 형태의 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 페닐알라닌, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 시스틴, 메티오닌, 트립토판, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴, 히드록시라이신, 카르니틴, 및 다른 자연적으로 발생하는 아미노산을 포함하며, 이것들에만 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "지방산" 은 2 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 지방족 카르복실산을 의미한다. 그러한 지방산은 포화될 수도 있고, 부분적 으로 포화될 수도 있으며, 불포화될 수도 있다.
본원에서 사용되는 용어 "디카르복실산" 은 2 차 카르복실산 치환체를 가지고 있는 지방산을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적으로 유효한 양" 은 주어진 질환 및 투여 섭생법에 대해 치료 효과를 제공하는 양을 의미한다.
[B. 본발명의 화합물]
조혈 작용 조절에 유용한 본 발명의 화합물들은 다음 구조식을 갖는다 :
Figure kpo00019
상기 식에서, RA는 수소 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이고, RB는 수소 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이며,
Z는 수소, OH, =O, 또는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다) 이고,
L 은 수소 또는 ORD(여기서 RD는 수소 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다) 이며,
M 은 수소 또는 ORE(여기서 RE는 수소 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다) 이고, 단, L 과 M 중 최소한 하나는 수소이며,
Q 는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합 된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다) 이고, 알도오스 부분의 2' 과 3' 위치 사이의 C-C 결합은 임의로 존재한다 ;
또는
Figure kpo00020
상기 식에서, Z 는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다) 이고,
Q 는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합 된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다) 이다.
본 발명의 신규한 조성물은 RA, RB, RC, RD, 또는 RE중 최소한 어느 하나가 수소가 아닌 경우의 상기 언급된 화합물 (임의로 약제학적으로 허용되는 염으로서), 및 Z 가 NH2또는 NHRC이면, Q 가 수소 또는 NHRF인 화합물 (RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다) 을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함한다.
구체적으로, 본 발명의 신규한 화합물들로는 다음과 같은 것들이 있으며, 그것들에 한정되지는 않는다 :
(1) 하기 식으로 표시되는 구아노신 또는 그것의 유사체의 아실 또는 알킬 유도체 :
Figure kpo00021
상기 식에서, RA, RB, 및 RD는 동일하거나 상이한 것으로, 각각은 수소 또는
I. a. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로 부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
b. 글리신, L 형태의 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 오르니틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산,
c. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
d. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산,
e. i. HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
ii. HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체 (상기 식들에서 m 은 0 내지 3 이고, n 은 2 내지 8 이다) 로부터 유도된 카르복실산으로부터 유도된 아실 그룹, 또는
II. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼, 또는
III. a. 알킬포스폰산 또는 알킬술폰산, 또는
b. 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트로부터 유도된 아실 그룹이고, 단, RA, RB, 및 RD는 모두 수소가 아니며;
RC는 수소 또는
I. a. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로 부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
b. 글리신, L 형태의 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 오르니틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산,
c. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
d. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산,
e. 니코틴산, 또는
f. 7 내지 22 개의 탄소 원자를 가지는 치환된 또는 비치환의 방향족 카르복실산,
g. i. HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
ii. HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m- (CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체 (상기 식들에서 m 은 0 내지 3 이고, n 은 2 내지 8 이다) 로부터 유도된 카르복실산으로부터 유도된 아실 그룹, 또는
II. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼이고,
J 는 수소 또는 NHRI이며, 여기서 RI는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소원자를 함유하는 아실 또는 알킬 라디칼이다;
(2) 하기 식으로 표시되는 이노신 또는 그것의 유사체의 아실 또는 알킬 유도체 :
Figure kpo00022
상기 식에서, RA는 수소 또는
I. a. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로 부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
b. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
C. 니코틴산 또는
d. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산, 및
e. i, HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
ii. HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체 (상기 식들에서 m 은 0 내지 3 이고, n 은 2 내지 8 이다) 로부터 유도된 카르복실산 으로부터 유도된 아실 그룹, 또는
II. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼, 또는
III. a. 알킬포스폰산 또는 알킬술폰산, 또는
b. 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트로부터 유도된 아실 그룹이고,
RB및/또는 RD는 수소 또는
I. a. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
b. 글리신, L 형태의 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 오르니틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산,
c. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
d. 니코틴산 또는
e. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산,
f. i. HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
ii. HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nH 또는 HOOC- (CH2)m- (CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체 (상기 식들에서 m 은 0 내지 3 이고, n 은 2 내지 8 이다) 로부터 유도된 카르복실산 으로부터 유도된 아실 그룹, 또는
II. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼, 또는
III. a. 알킬포스폰산 또는 알킬술폰산, 또는
b. 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트로부터 유도된 아실 그룹이며,
Q 는 수소, 할로겐, NNRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다) 이다;
(3) 하기 식으로 표시되는 크산토신 또는 그것의 유사체의 아실 또는 알킬 유도체 :
Figure kpo00023
상기 식에서, RA, RB, 및 RD는 동일하거나 상이한 것으로, 수소 또는
I. a. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로 부터 선척된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
b. 글리신, L 형태의 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 오르니틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산,
c. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
d. 니코틴산 또는
e. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산,
f. i. HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
ii. HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m- (CH2CHnOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체 (상기 식들에서 m 은 0 내지 3 이고, n 은 2 내지 8 이다) 로부터 유도된 카르복실산 으로부터 유도된 아실 그룹, 또는
II. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼, 또는
III. a. 알킬포스폰산 또는 알킬술폰산, 또는
b. 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트로부터 유도된 아실 그룹이며,
단, RA, RB, 및 RD는 모두 다 수소가 아니고,
Q 는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합 이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 유황, SRG (여기서 RG 는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다) 이다;
(4) 하기 식으로 표시되는 데옥시이노신 또는 그것의 유사체의 아실 또는 알킬 유도체 :
Figure kpo00024
상기 식에서, RA및 RB는 동일하거나 상이한 것으로, 수소 또는
I. a. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로 부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
b. 글리신, L 형태의 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 오르니틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산,
c. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
d. 니코틴산 또는
e. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산,
f, i. HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
ii. HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m- (CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체 (상기 식들에서 m 은 0 내지 3 이고, n 은 2 내지 8 이다) 로부터 유도된 카르복실산 으로부터 유도된 아실 그룹, 또는
II. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼, 또는
III. a. 알킬포스폰산 또는 알킬술폰산, 또는
b. 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트로부터 유도된 아실 그룹이며, 단, RA및 RB중 최소한 하나는 수소가 아니고,
Q 는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다) 이다.
(5) 하기 식으로 표시되는 데옥시구아노신 또는 그것의 유사체의 아실 또는 알킬 유도체 :
Figure kpo00025
상기 식에서, RA및 RB는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 수소 또는
I. a. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로 부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
b. 글리신, L 형태의 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 페닐알라닌 및 오르니틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산,
c. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
d. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산,
e. 니코틴산 또는
f. i. HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
ii. HOOC-(CH2)m- (CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체로부터 유도된 카르복실산 으로부터 유도된 아실 그룹, 또는
II. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼, 또는
III. a. 알킬포스폰산 또는 알킬술폰산, 또는
b. 알킬 포스페이트 또는 알킬술페이트로부터 유도된 아실 그룹이며, 단, RA및 RB는 둘 다 수소가 아니고,
RC는 수소 또는
I. a. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로 부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
b. 글리신, L 형태의 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 오르니틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산,
c. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
d. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산,
e. 니코틴산 또는
f. 7 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 치환된 또는 비치환의 방향족 카르복실산,
g. i. HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
ii. HOOC-(CH2)m- (CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체 (상기 식들에서 m 은 0 내지 3 이고, n 은 2 내지 8 이다) 로부터 유도된 카르복실산 으로부터 유도된 아실 그룹, 또는
II. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼이고,
RC가 수소가 아닌 경우, RA및/또는 RB는 또한 아세틸일 수 있으며,
J 는 수소 또는 NHRI이다. (RI는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다);
(6) 하기 식으로 표시되는 데옥시크산토신 또는 그것의 유사체의 아실 또는알 킬 유도체 :
Figure kpo00026
상기 식에서, RA및 RB는 동일하거나 상이한 것으로, 수소 또는
I. a. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로 부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
b. 글리신, L 형태의 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 오르니틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산,
c. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
d. 니코틴산 또는
e. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산,
f. i. HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
ii. HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체 (상기 식들에서 m 은 0 내지 3 이고, n 은 2 내지 8 이다) 로부터 유도된 카르복실산 으로부터 유도된 아실 그룹, 또는
II. 말단 탄소에서 CH2, CH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼, 또는
III. a. 알킬포스폰산 또는 알킬술폰산, 또는
b. 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트로부터 유도된 아실 그룹이며,
단, RA및 RB중 최소한 하나는 수소가 아니고,
Q 는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다) 이다;
(7) 하기 식으로 표시되는 이노신 비고리형 2', 3'-디알코올 또는 그것의 유사체의 아실 또는 알킬 유도체 :
Figure kpo00027
상기 식에서, RA, RB및 RD는 동일하거나 상이한 것으로, 수소 또는
I. a. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로 부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
b. 글리신, L 형태의 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산. 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 오르니틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산,
c. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
d. 니코틴산 또는
e. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산,
f. i. HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
ii. HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체 (상기 식들에서 m 은 0 내지 3 이고, n 은 2 내지 8 이다) 로부터 유도된 카르복실산 으로부터 유도된 아실 그룹, 또는
II. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼, 또는
III. a. 알킬포스폰산 또는 알킬술폰산, 또는
b. 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트로부터 유도된 아실 그룹이며,
단, RA, RB및 RD는 모두가 수소가 아니고,
Q 는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 00 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수스 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도륵 탄소에 2 가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다) 이고,
Z 는 수소, OH, =O, 또는 NHRC(RC는 수소 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼 또는 2 내지 30 개의 탄소 원자를 가지는 알킬 라디칼이다) 이다;
(8) 하기 식으로 표시되는 구아닌 또는 그것의 유사체의 아실 또는 알킬 유도체 :
Figure kpo00028
상기 식에서, RC는 수소 또는
i. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 6 내지 22 기의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 지방산,
ii. 글리신, L 형태의 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 오르니틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산,
iii. 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 디카르복실산,
iv. 4 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 시클로알킬 카르복실산,
v. 니코틴산 또는
vi. 7 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 치환된 또는 비치환의 방향족 카르복실산
vii.1. HOOC-(CH2)H-(CH2CH2O)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CH2O)nCH3의 구조를 가지는 에틸렌 글리콜 중합체, 또는
2.HOOC-(CH2)H-(CH2CHOH)nH 또는 HOOC-(CH2)m-(CH2CHOH)nCH3의 구조를 가지는 비닐 알코올 중합체 (상기 식들에서 m 은 0 내지 3 이고, n 은 2 내지 8 이다) 로부터 유도된 카르복실산,
viii. 말단 탄소에서 NH2, OH, OPO3 -, PO3 -, OSO3 -, SO3 -로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 부분으로 임의로 치환된, 3 내지 22 개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지되지 않은 알킬 라디칼로부터 유도된 아실 그룹이고,
Q 는 수소, 할로겐, 낀HRF (여기서, RF 는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이증 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 유활, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접글 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2 가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다) 이다.
본 발명에는 또한 상기 언급된 화합물들의 약제학적으로 허용되는 염도 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물들은 데옥시구아노신, 데옥시이노신, 구아노신, 이노신, 데옥시크산토신 및 크산토신의 지방산 에스테르, 특히 아실 치환체(들)에 8 개 또는 그 이상의 탄소 원자를 가지고 있는 것들이다. 특히 유익한 화합물은 아실 치환체에 12 내지 18 개의 탄소 원자를 가지고 있는 데옥시구아노신 또는 데옥시이노신의 지방산 에스테르이다. 3', 5'-0-N2-트리팔미토일-2'-데옥시구아노신이 특히 활성이 강하다. 알도오스 부분상의 히드록실기에 또는 구아노신 또는 데옥시구아노신의 고리외부의 아미노기에 포합되어 있는 극성 아미노산 치환체, 예컨대 라이신 또는 아르기닌을 가지고 있고, 임의로 알도오스 부분상에 있는 히드록실기에 에스테르화되어 있는 지방산을 가지고 있는 화합물들이 수용성 약제학적 담체중에 넣어 제형하기에 특히 적당하다.
본 발명의 한 구체예에서, 수용성이 증가된 본 발명의 화합물의 유도체들은 인산염 또는 황산염 부분을 퓨린 누클레오시드의 알도오스 부분상에 있는 자유 히드록실기에 부착시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 짧은 사슬 알킬 또는 치환된 알킬 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 치환체들은 상기 설명된 화합물의 옥시퓨린부분의 1, 3, 및/또는 7 위치에서 부착된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 구아노신, 데옥시구아노신 또는 이것들의 유사체의 고리 외부에 있는 아미노기는 동일하거나 상이할 수 있는 두 개의 아실 치환체를 가질 수 있다. 그런 경우에, 아실 치환체들은 구아노신, 데옥시구아노신 및 그것들의 유사체에 대한 설명부분에서 RC로서 표시된 아실 라디칼의 군으로부터 선택된다.
[비이온성 계면활성제]
폴리옥시에틸렌 소르비탄 아실레이트, 예컨대 트윈 80 [폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트], 트윈 60 [폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트],등; 폴리옥시에틸렌 에테르, 예컨대 브리즈 (Brij) 96 [폴리옥시에틸렌-10-올레일에테르] 및 트리톤 X-100; 또는 에틸렌 옥사이드 축합물, 예컨대 노니뎃 40-P[옥틸페놀-에틸렌 옥사이드 축합물] 을 포함하며, 이것들에만 한정되지는 않는 다양한 비이온성 계면활성제들이, 생체내에서 조혈에 미치는 본 발명의 화합물들의 효과를 증가시키는 것으로 발견되었다. 나아가, 상기 계면활성제들은 단독으로 시클로포스파미드와 같은 세포감소제 (cytoreductive agent) 에 의해 유발된 골수 손상 후 조혈 회복을 가속화한다 (실시예 52 참조). 본 발명의 신규한 조성물은 하나 또는 그 이상의 상기 언급한 계면활성제와 에리트로포이에틴, 인터류킨, 콜로니-자극 인자, 또는 조혈을 자극할 수 있는 다른 화합물을 포함한다.
[발명의 조성물]
본 발명의 한 구체예에서, 신규한 약제학적 조성물은 활성 제제로서 구아노신, 이노신, 크산토신, 데옥시크산토신, 데옥시이노신, 데옥시구아노신, 이들 옥시퓨린 누클레오시드의 유사체, 및 이들 옥시퓨린 누클레오시드와 유사체들의 아실 및 알킬 유도체로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 옥시퓨린 누클레오시드를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물외에 조혈에 영향을 미치는 다음의 화합물들을 최소한 하나 포함한다 : 비이온성 계면활성제, IL-1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8 과 같은 인터류킨 (바람직한 것은 IL-1, -3 및 -6 이다), 콜로니-자극 인자, 예컨대 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF), 과립구/대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF), 에리트로포이에틴 (EPO), 글루칸, 폴리이노신-폴리시티딘, 또는 조혈에 유익한 영향을 미치는 어떠한 다른 제제. 본 발명의 조성물은 목적하는 용도에 따라 액체, 현탁액, 정제, 캡슐, 당의정, 주사 용액, 국부 용액, 또는 좌제의 형태로 제조된다 (제형에 대한 설명은 하기의 설명 참조).
본 발명의 다른 구체예에서, 조성물은 최소한 하나의 본 발명의 화합물과 방사능 효과를 막는 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 조성물은 최소한 하나의 본 발명의 화합물과 항바이러스제 또는 항신생물 제제, 또는 혈액 세포 수를 감소시키는 다른 약제학적 제제를 포함한다.
[본 발명의 화합물 및 조성물의 치료학적 용도]
본 발명의 화합물의 치료적 활성은 질병 상태의 최소한 세 가지의 주요 부류에 속한다 : 혈구 감소증 또는 손상된 조혈, 박테리아 감염, 및 염증성 질병.
이들 질병 상태에서 본 발명의 화합물이 치료적으로 유용함을 나타내는 생물학적 활성은 하기 실시예에서 증명된다.
본 발명의 화합물들은 동물의 조혈 과정 및 면역 시스템 기능을 변형, 개선, 또는 도와주는 데 유용하다. 본 발명의 화합물들은 화학약품, 방사선 조사 또는 질병에 의해 유발된 골수 손상 또는 억제후에 조혈 또는 혈액 세포 수를 복원시키고; 동물의 혈액 세포 (예컨대 백혈구 및 혈소판) 수 또는 활성을 변형시킨다. 본 발명의 화합물은 사람의 치료에 유용하다; 그러나, 본 발명은 거기에 한정되는 것이 아니라, 본 발명의 활성 화합물의 투여로부터 유익한 효과를 경험한 모든 동물을 치료하기 위하여 의도된 것이다.
이온화 방사선의 효과의 실질적인 경감은 본 발명의 화합물이 방사능 효과를 막는 화합물과 조합하여 사용될 때 얻어진다.
본 발명은 또한 구아노신, 데옥시구아노신, 이노신, 크산토신, 데옥시크산토신, 데옥시이노신, 상기 누클레오시드의 유사체 또는 상기 누클레오시드 또는 그것들의 유사체의 아실 및 알킬 유도체를 함유하는 조성물 또는 약제학적 화합물을 단독으로 또는 조합하여, 혈액 세포수가 감소되었거나, 골수 기능이 손상되었거나, 또는 다른 이유로 조혈 활성의 증가가 필요한 환자에게 조혈 작용을 개선시킬 목적으로 전신 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 이용하여 이익을 얻게 되는 특이한 질환은 조혈의 개선이 요구되는 상황을 포함한다. 그러한 질환은 세포감소성 암화학요법, 항바이러스 화학요법, 이온화 방사선에 대한 치료 목적의 또는 우연한 노출에 대한 경험이 있는 동물, 예컨대 사람 환자, 숙주의 백혈구가 개재된 감염에 대한 방어 기작의 개선이 요구되는 동물, 및 질병 또는 우연한 중독에 의해 유발된 빈혈 또는 골수 발육부전에 걸린 동물의 치료를 포함한다. 이익은 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법을 다음의 방법으로 사용하여서도 얻어진다 : 예컨대 감염에 대한 숙주의 내성을 개선시키기 위하여 정상적인 세포 수로 동물의 백혈구 수를 증가시킴, 예컨대 혈액 응고 능력을 개선시키기 위하여 (예컨대 수술 전에) 정상적인 세포 수로 동물의 혈소판 수를 증가시킴, 항암 또는 항바이러스 화학요법 (또는 치료용 방사선 조사) 을 받도록 계획된 동물을 예비처리함, 골수 이식 후에 회복이 가속화되거나 또는 개선되도록 골수 이식 제공자를 예비처리함, 이식 전에 배양중의 골수 세포를 처리함, (연구 목적으로 또는 이식 전에) 배양중의 골수 세포를 처리함. 구체적으로 혈액 세포 수의 조절이 요구되는 수의학적 적용이 본 발명에 포함된다.
혈구가 감소된 동물의 혈액 세포수를 복귀시키는 것 외에 본 발명의 화합물은 하기 실시예에서 증명되는 바와 같이, 박테리아 감염에 대해 싸우는데, 및 염증 반응을 완화시키는데 활성을 나타낸다
[혈구 감소증]
본 발명의 화합물 및 조성물은 하기에서 열거하고 논의되는 바와 같이 혈구 감소증의 치료에 유용하다 :
A. 호중구 감소증
암 또는 암 화학요법으로 인한 호중구 감소증; 항바이러스 화학요법에 의한 호중구 감소증; 이온화 방사선에 대한 노출 (우연한 또는 치료 목적으로)로 인한 호중구감소증; 면역억제성 화학요법 (예컨대 류마티스성 관절염과 같은 자기 면역 질병의 세포독성 약물을 이용한 치료) 으로 인한 호중구 감소증; 화상 환자에서의 호중구 감소증 (호중구 감소증은 중화상 환자에게서는 일반적이다); 바이러스 감염으로 인한 호중구 감소증 (예컨대 재생불능성 빈혈은 때로 AIDS 환자에게서 발견되는데, 이것은 AZT 와 같은 척수 억제성 약물로 치료함으로써 악화된다.); 재생불능성 빈혈 또는 골수 형성이상 증후군에 부수적인 호중구 감소증; 중독으로 인한 호중구 감소증 (예컨대 벤젠 증독; 또한 많은 치명적인 약제학적 제제가 부작용으로서 과립구 감소증을 보인다); 특발성 호중구 감소증; 만성 호중구 감소증; 낫 세포 백혈병 또는 다른 림프구성 백혈병으로 인한 호중구 감소증; 어떠한 다른 원인으로 인한 호중구 감소증; 사람이 아닌 동물에게서 나타나는 호중구 감소증 (수의학적 질환).
B. 혈소판 감소증
암 화학요법으로 인한 낮은 혈소판 수; 항바이러스 화학요법으로 인한 혈소판 감소증; 이온화 방사선에 대한 노출 (우연한 또는 치료 목적의) 로 인한 혈소판 감소증; 면역억제성 화학요법 (예컨대 류마티스성 관절염과 같은 자기 면역 질병의 세포독성 약물을 이용한 치료) 으로 인한 낮은 혈소판 수; 바이러스 감염으로 인한 혈소판 감소증 (예컨대 재생불능성 빈혈은 때로 AIDS 환자에게서 발견되는데, 이것은 AZT 와 같은 면역억제성 약물로 치료함으로써 악화된다); 재생 불능성 빈혈, 척수형성이상 증후군 또는 골수 발육부전 증후군에 부수적인 혈소판 감소증; 어떠한 다른 이유로 인한 혈소판 감소증.
C. 림프구 감소증
암 화학요법으로 인한 낮은 림프구 수; 항바이러스 화학요법으로 인한 림프구 감소증; 이온화 방사선에 대한 노출 (우연한 또는 치료 목적의) 로 인한 낮은 림프구 수; 면역억제성 화학요법 (예컨대 류마티스성 관절염과 같은 자기 면역 질병의 세포독성 약물을 이용한 치료) 으로 인한 낮은 림프구 수; 바이러스 감염, 예컨대 AIDS 로 인한 림프구 감소증; 어떠한 다른 이유로 인한 림프구 감소증.
D. 빈혈
신장 투석으로 인한 낮은 적혈구 수; 신장 손상으로 인한 낮은 적혈구 수; 재생불능성 빈혈; 바이러스 감염 또는 골수 억제성 화학요법제로 인한 빈혈; 감염 또는 질병 (예컨대 말라리아) 으로 인한 빈혈; 출혈로 인한 빈혈; 어떠한 다른 이유로 인한 빈혈.
[방사선에 대한 노출과 관련된 합병증의 치료]
본 발명의 활성 화합물이 방사선으로 인한 손상의 치료에 임상적으로 유용한 상태는 세 가지이다:I) 핵 사고에서와 같은, 이온화 방사선에 대한 우연한 노출; 2) X-선 촬영 도중의 방사선에 대한 진단용 노출; 및 3) 암의 방사선 치료 요법에서와 같은, 방사선에 대한 치료용 노출.
첫 번째 경우에, 본 발명의 한 구체예에서는 활성 화합물이 비경구 주사에 적당한 제형으로 투여된 후, 조혈 작용을 증가시키기에 충분한 양, 예컨대 얻어질 효과에 따라 1 일당 0.01 내지 3 그람이 1 일에 한 번 내지 여러 번으로 나뉘어 경구 또는 비경구로 투여된다.
두 번째 경우인 진단용 X-선 촬영도증의 X-선에 대한 노출의 경우에, 본 발명의 한 구체예에서는 활성 화합물들이 노출 전과 후에 경구 투여된다.
세 번째, 암 방사선 치료요법의 경우에는, 활성 화합물은, 방사선 조사중에 바람직하지 않지만 피할 수 없는 기능 억제후의 골수 기능을 복귀시키는데 특히 유용하다.
본 발명의 화합물들은 방사선에 대한 노출 전에, 중에, 및/또는 후에 투여된다.
본 발명의 화합물들은 다른 방사선 보호 화합물, 예를 들면 WR-2721, NAC, DDC, 시스테아민, 2-메르캅토에탄올, 메르캅토에틸아민, 디티오트레이톨, 글루타티온, 2-메르캅토에탄술폰산, WR-1065, 니코틴아미드, 5-히드록시트립트아민, 2-베타-아미노에틸이소티오우로니움-Br-HBr, 글루칸, GLP/BO4, GLP/BO5, OK-432, 비오스팀, PSK, 렌티난, 시조필란, 로덱스만, 레반, 만노짐, MVE-3, MNR, MMZ, IL-1, IL-2, TNF, 흉선 인자인 TF-5, 글루타티온 과산화효소, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 과산화수소 분해효소, 글루타티온 환원효소, 글루타티온 트란스페라제, 셀레늄, cdc12, MnC12, Zn 아세테이트, 비타민 A, 베타 카로틴, 프로스타글란딘, 토코페롤 및 메틸렌 블루 및 PABA 와 함께 공동투여될 때 이온화 방사선의 효과를 방지 또는 경감시키는데 유용하다. 본 발명의 화합물과 함께 상기 보호 화합물을 투여하면 본 발명의 화합물 또는 방사선 보호제를 단독으로 투여할 때보다 훨씬 더 큰 보호 효과를 얻는다.
[암 화학요법과 관련된 합병증의 치료]
표준 항신생물 화학요법제 (예컨대 5-플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, 빈카 알카로이드, 시클로포스파미드 및 다른 알킬화제, 예를 들면 부술판, 헥살렌 또는 멜팔란, 다우노루비신, 독소루비신, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 6-메르캅토퓨린, 6-메틸메르캅토퓨린 리보사이드, 티오구아노신, 포도필로톡신, 시스플라틴, 상기 세포감소성 제제들의 조합, 또는 세포감소성 제제와 류코보린, PALA, 또는 WR-2721 과 같은 조절제의 조합물) 로 치료된 환자들의 백혈구수, 특히 호중구 수는 때로 매우 감소된다. 유효량 (예컨대 0.01 내지 3.0 그람)의 팔미토일- (또는 다른 아실 유도체) 데옥시구아노신과 같은 본 발명의 화합물을 여러 날동안 매일 경구 투여 (또는 비경구 주사) 하면, 호중구는 감소되거나 또는 최저 수준까지 줄어들며, 이런 현상은 그렇지 않다면 화학요법을 시작한 지 수일 후에 발생한다. 화학요법제를 투여받는 환자를 아실화된 데옥시구아노신으로 치료하면, 단지 화합요법 처방만을 받는 환자에 비교하여 치료후 계속되는 동안 호중구와 림프구를 포함하여 총 백혈구수가 크게 증가한다. 이것은 치료의 전 과정을 통털어서 감염 가능성을 감소시키며 환자가 더 많은 용량의 화학요법제를 받는 것 및/또는 데옥시구아노신 유도체(들)로 치료받지 못한 환자들과 비교하여 더 빨리 반복된 용량을 받는 것을 가능하게 한다.
본 발명의 화합물들은 항신생물 제제의 투여전에, 중에, 및/또는 후에 투여된다.
[항바이러스 화학요법과 관련된 합병증의 치료]
AIDS 또는 AIDS-관련 합병증에 걸린 활자들을 아지도티미딘 (AZT) 및 다른 항바이러스제로 치료하면 빈혈, 호중구 감소증, 및 혈소판 감소증에 의해 악화된다. 팔미토일구아노신 (또는 구아노신의 다른 아실화 형태) 과 같은 본 발명의 화합물을 적절한 양으로 여러 날 동안 (또는 치료의 전 과정을 통해 항바이러스 치료의 프로토콜에 따라) 투여하게 되면, AZT- 및/또는 ddC- 유도된 호중구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증 및 다른 부작용들이 크게 감소된다. 이것은 패혈성 합병증의 가능성을 감소시키며, 본 발명의 화합물로 치료받지 못한 환자들에 비하여 환자들이 더 많은 용량의 항바이러스제를 더 짧은 시간에 받는 것을 가능하게 한다.
본 발명의 화합물들은 항바이러스제의 투여전에, 중에, 및/또는 후에 투여된다.
[다양한 약물의 중독 및 부작용과 관련된 합병증의 치료]
벤젠 중독 또는 많은 처방 약물을 포함한 다양한 약물, 예컨대 항-갑상선약물, 술폰아미드, 페닐티아진, 페닐부타존, 및 아미노피린의 부작용은 과립구 감소증/호중구 감소증을 유발한다. 혈구 감소증은 또한 벤젠 중독에 의해 및 머스터드 가스 및 관련된 알킬화제에 의해 유발된다. 그러한 증독의 희생자 또는 그러한 약물을 받는 사람들에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것은 호중구와 같은 혈구의 생성을 자극함으로써 회복을 향상시킨다.
[다양한 질병과 관련된 혈구 감소증의 치료]
많은 질병들이 다양한 형태의 혈구 감소증과 관련이 있다. 예를 들면, 낫세포 백혈병은 호중구 감소증과 관련이 있다. 혈소판 감소성 자반병 및 재생불능성 빈혈은 감소된 혈소판 수준과 관련이 있다. 본 발명의 화합물을 투여하면 그러한 질병으로 고통받는 사람들의 호중구, 림프구, 및 혈소판의 수준이 증가된다.
[HIV 감염과 관련된 합병증의 치료]
HIV 에 감염된 환자들, 특히 AIDS 로 고통받는 환자들은 심하게 손상된 면역 시스템의 결과인, 또 때로는 그런 면역 시스템을 악화시키는 다양한 증후군 및 질병으로 고생한다. 이런 환자들중 많은 수가 항바이러스 화학요법제, 예컨대 AZT 를 제공받고 있는데, 이것은 또한 신체의 면역기능에 해로운 효과를 나타내며, 나아가 모든 종류의 감염에 대한 저항성을 저하시킨다. 본 발명의 화합물을 경구로, 정맥내로, 또는 비경구 주사에 의해 투여하면, 바이러스 감염으로 인한 낮은 혈구 수가 상승되며, 이것은 AIDS 환자에게서 볼 수 있는 재생불능성 빈혈과 반대된다. 그러한 치료는 호중구, 림프구, 및 혈소판 수준을 상승시키며, 그로써 면역 경합성이 복귀되는 것을 도와준다. AIDS 환자의 화학요법적 치료에서는 감염에 대한 더 큰 민감성이 용량- 및 비율-한정 인자이기 때문에, 그런 환자들을 상기 화합물들로 치료하는 것은 화학요법적인 부작용을 감소시키고 (그럼으로써 생명의 질을 향상시키고), 사용될 화학요법 처방이 보다 더 강력한 것이 되는 것을 가능하게 한다.
HIV 에 감염된 환자들에서 염증성 사이토킨은 또한 AIDS 와 관련된 병리학에서 한 역할을 담당한다. 종양 괴사 인자 (TNF) 는 염증성 사이토킨으로서 바이러스의 복제를 자극한다. 하기 실시예 75 에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 염증성 자극에 대한 반응에서 TNF 의 생성을 감소시킨다.
더욱이, 다른 염증성 사이토킨들, 예컨대 인터페론 감마와 같은 것들은 AIDS 와 관련된 합병증에 포함된다. 인터페론 감마는 AIDS 환자들에게서 악액질 (만성적 무기력) 및 신경학적 문제점들의 원인이 된다. [Brown et al, Adv. Exp. Med. Biol., 294: 425-35, 1991]. 본 발명의 화합물들은 또한 인터페론 감마의 생성도 감소시킨다 (하기 실시예 75 참조).
[아폽토시스 (Apotosis) 의 조절]
예정된 세포 사망 (아폽토시스) 은 조혈, 림프구 생성, 및 림프구의 항원-특이적 선택의 많은 병리적 및 생리적 측면에 포함된다. 코르티코스테로이드 또는 세포 독성 암 화학요법제와 같은 약물들이 아폽토시스를 유도한다. 이온화 방사선에 대한 노출후에 오는 세포 사망은 부분적으로는 아폽토시스로 인한 것이다. AIDS의 병원학은 림프구의 과잉 아폽토시스를 포함한다. 본 발명의 화합물, 바람직하게는 리옥시구아노신의 장쇄 지방산 아실 유도체, 예컨대 3', 5'-디-O-팔미토일데옥시구아노신 또는 N2, 3', 5'-트리팔미토일데옥시구아노신은 혈구의 아폽토시스를 조절한다. 아폽토시스를 조절하는 능력은 혈액 세포 (백혈구와 혈소판을 포함하여)의 생성 및 생존, 다른 세포 및 기관 시스템뿐만 아니라 면역 시스템의 기능 및 활성을 치료적으로 변형시키는 것을 가능하게 한다.
[암과 관련된 합병증의 치료]
암의 여러 가지 변수들은 세포감소성 화학요법에 의해 생성된 변수들과는 무관한 혈액학적 혈구 감소와 관련된다. 낫 세포 백혈병은 때로 호증구 감소와 관련된다. 신생물의 골수 침입은 때로 조혈을 손상시킨다. 본 발명의 화합물들의 투여는 그러한 질병들로 고생하는 사람들의 호증구 및 다른 세포 타입들의 수준을 증가시킨다. 과립구성 백혈병의 일부 유형은 미성숙하고 분화되지 않은 과립구 전구체들의 과잉 생성을 특징으로 한다. 하기 실시예 41 로부터 65에서 증명되는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 호중구 전구체의 증가된 말단 분화를 유도하는데, 이것은 과립구성 백혈병과 같은 백혈병의 치료에서의 본 발명 화합물의 유용성을 나타낸다.
암의 일반적인 합병증은 악액질로, 이것은 체중 감소와 영양분을 활용하지 못하는 것을 특징으로 한다. 악액질은 일반적으로 TNF 및 인터페론-감마와 같은 염증성 사이토킨의 상승된 수준과 관련이 있다 [Brown et al, Adv. Exp. Med. Biol., 294 : 425-35, 1991]. 하기 실시예 75에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 이들 염증성 사이토킨의 생성을 둔화시킨다. 본 발명의 화합물들은 그러한 사이토킨과 관련된 악액질 및 암의 다른 합병증의 치료에 유용하다.
[본 발명 화합물의 골수 이식에서의 이용]
골수 이식은 우연한 또는 치료 목적의 방사선 노출 및 세포감소성 화학요법 (항바이러스 및/또는 항신생물) 의 영향으로 고생하는 사람들을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물들은 골수 이식을 지지하기 위하여 다양한 방법으로 사용된다. 화합물들을 골수 이식 제공자들에게 투여함으로써 말초혈 및 특히 골수 자체의 말초혈의 선구체에서의 다양한 혈구 타입, 예를 들면 호중구, 림프구, 거대핵세포, 및 혈소판의 수준이 상승된다. 골수 수용체에 본 발명의 화합물을 이식 전에, 중에, 또는 후에 투여함으로써 조혈 회복이 가속화된다. 또한, 배양액 중의 골수 세포를 이식 전에 본 발명의 화합물과 인큐베이션하면 이식의 질이 개선된다.
[본 발명 화합물의 자가 조직 수혈을 위한 이용]
자가 조직 수혈, 또는 계속적인 수혈, 예를 들면 선택적인 수술 전에 또는 수혈을 필요로 하는 예상하지 못하였던 상황에 대한 예방조치로서 환자 자신의 혈액의 일정량을 의도적으로 저장하는 것은, 다른 혈액 공여자로부터 얻은 혈액이 HIV 바이러스나 또는 간염 바이러스와 같은 바이러스로 오염될 가능성의 견지에서 중요하다. 본 발명의 화합물들은 환자의 혈액을 저장을 위해 제거한 후에 투여되는 경우 혈구 수를 복귀시키는 데 유용하다. 또는 달리, 상기 화합물들은 세포 수를 증가시키기 위하여 혈액을 제거하기 전에 투여될 수도 있다. 하기 실시예 76 에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 골수 세포로부터의 조혈 간세포를 말초 순환계안으로 이동시킨다. 이것은 말초혈로부터 적당한 수의 조혈 전구체를 수집하는 것을 용이하게 하며, 환자의 골수로부터 고통스럽고 불편하게 간세포를 흡인하는 것을 피할 수 있게 해준다.
[본 발명 화합물의 예방적 이용]
다양한 도전을 예상하고 조혈 시스템의 측면을 늘리거나 또는 그렇지 않으면 변형시키는 것이 바람직한 임상적 및 수의학적 상황이 많이 있다.
예를 들면, 수술 과정을 예상하고 감염에 대한 저항성을 개선시키거나, 또는 바이러스 또는 박테리아 감염에 대한 저항성을 개선시키는 것이 유익한 상황이 많이 있다. 세포 수가 정상인 동물에게 본 발명의 화합물을 투여하면 백혈구 수가 증가되고 감염에 대한 숙주의 저항성이 개선된다.
동물의 혈액 응고 능력이 증가되는 것이 유용한 상황, 예컨대 수술 전과 같은 상황이 있다. 수술 전에 본 발명의 화합물을 투여하는 것은 혈소판 수를 증가시키고, 그로써 혈액 응고 능력을 증가시킨다.
골수 및/또는 조혈 시스템에 대한 손상이 예상되는 상황, 예컨대 항암 또는 항바이러스 화학요법 또는 치료적 방사선 조사에서는, 조혈 기능을 개선시키거나 또는 증가시키는 것이 유익하다. 그러한 처리를 받기로 계획되어 있는 동물을 본 발명의 화합물들로 예비치료하면, 백혈구 및 혈소판 생성이 가속화되고, 및/또는 혈구 전구체에 대한 손상이 약해진다. 본 발명의 화합물들은 바람직하게도 조혈 시스템을 예방적으로 변형시킨다.
본 발명 화합물을 골수 이식 제공자에게 제공 전에 투여하면 말초혈의 다양한 혈구 타입, 예컨대 호중구, 림프구, 거대핵세포, 및 혈소판 수준이 상승되고 골수 자체의 조혈 전구 세포가 증가된다.
[감염의 치료 또는 예방]
하기 실시예 73 에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 장내 박테리아에 의해 유발된 심한 다균성 감염에서의 생즌력을 크게 증가시킨다. 그람-음성 및 그람-양성 박테리아 둘다 이 감염 모델에 존재한다. 본 발명의 화합물은 다양한 방법으로 사용될 때 박테리아 감염에 대항하여 싸우는데 유용하다.
예방학적 치료는 위험률이 높은 수술 전에, 또는 병원체에 대한 노출로 인한 감염 위험이 있거나 또는 면역 기능이 손상된 환자에게 실시된다. 이런 치료는 감염을 예방한다 (박테리아 증식을 완화시킴으로써 감염성 과정의 전체적인 임상적 징후를 제거한다). 본 발명의 화합물은 또한 이미 감염된 환자에게 투여될 때에도 유용하며, 임의로 페니실린, 에리트로마이신, 세팔로스포린, 겐타마이신, 또는 메트로니다졸과 같은 항생 약물과 조합하여 사용된다. 본 발명의 화합물은 박테리아를 제거하기 위한 내인성 메카니즘을 향상시키고 또한 박테리아의 염증성 성분에 대한 해로운 반응을 완화시킨다 (하기 실시예 74 참조). 본 발명의 화합물은 또한 진균 감염을 치료 또는 예방하는 데에도 유용하다.
감염을 치료하기 위해서는, 그것이 예방학적이든 또는 감염후에 이미 존재하는 것이든, 효과적인 용량의 본 발명 화합물이 적절한 제형으로 경구로 또는 비경구로 투여된다. 치료 효과에 따라 1 밀리그람에서부터 1 그람까지의 용량 범위가 선택된다. 용량은 환자의 질병의 심각성 및 반응정도에 따라 일주일에 한 번에서 일일에 여러 번까지 투여된다.
[염증성 질병의 치료 또는 완화]
본 발명의 화합물은 또한 염증성 질병에 대한 치료 활성을 가지고 있다.
하기 실시예 74 에서 증명되는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 그렇지 않다면 치명적인 박테리아 내독소 용량에도 생존하는 것을 가능하게 한다 내독소, 예컨대 박테리아 세포벽의 리포다당 성분은 염증성 사이토킨과 다른 매개물질의 분비를 유도하는 강력한 염증성 자극물질이다. 이들 매개물질들, 예를 들면 중양 괴사 인자 (TNF), 인터류킨-1, 인터류킨-6, 감마-인터페론, 류코트리엔 및 다른 제제들은 내독소의 염증성 활성을 나타낸다. 그러한 매개물질들은 대식세포, 림프구, 및 다른 세포 유형으로부터 방출되며, 또한 내독소가 일차 자극물질로서 포함 되지 않을 때조차도 다양한 염증성 질병 상태의 발병에 참여한다.
본 발명의 화합물들은 내독소를 포함하여 (이것에만 한정되는 것은 아님)염증성 자극물질에 대한 반응에서 사이토킨 방출을 조절한다. 다른 염증성 자극 물질로는 박테리아, 진균, 또는 바이러스 성분이 있다. 하기 실시예 75 에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 내독소 도전에 대한 반응에서 혈청 사이토킨 수준을 감소시킨다. 이러한 항-염증성 활성은 치사량의 내독소에 대한 생존율의 현저한 증가와 일치한다 (하기 실시예 74 참조).
본 발명의 화합물들은 내독소 또는 염증성 사이토킨이 발병의 원인이 되는 질병 상태에 유용하다. 그러한 질환으로는 자기면역 질환, 감염에 부수적인 염증, 또는 특발성 염증성 질환이 있다. 본 발명의 화합물에 의해 사이토킨이 조절되는 자기 면역 질병 상태에는 건선, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 및 낭창이 있으며, 이것들에만 한정되는 것은 아니다. 상기 사이토킨이 참여하는 염증성 질환으로는 그것들에만 한정되는 것은 아니지만, 바이러스, 박테리아 또는 진균 감염에 대한 염증성 반응이 있으며, 이것들은 전신적인 염증 반응 증후군 (패혈증) 뿐만 아니라, 바이러스성 간염, AIDS (예컨대 악액질 및 신경 장애) 및 척수 회백질염과 같은 질병의 국소 조직 염증을 포함한다. 유사하게, 염증성 사이토킨들은 암 환자의 악액질 및 동종 이계 기관 또는 조직 이식의 거부반응과도 관련이 있다.
염증성 피부 질환을 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물은 국소 투여용으로 제형되며, 일주일에 한 번 내지 하루에 수회의 빈도로 피부에 도포된다. 국소용 제형중의 농도 범위는 0.01 내지 50 mg/ml 이다.
전신성 염증성 질병을 치료하기 위해서는, 유효량의 본 발명 화합물이 적절한 제형으로 경구로 또는 비경구로 투여된다. 치료 효과에 따라 1 밀리그람 내지 1 그람 까지의 범위의 용량이 선택된다. 용량은 질병의 심각성에 따라 일주일에 한 번에서 일일에 여러 번 사이에서 투여된다. 유사한 용량 및 섭생법이 감염성 질병의 치료에 적절하다.
[D. 본 발명의 화합물 및 조성물의 투여 및 제형]
본 발명의 화합물 및 조성물은 치료될 질환에 따라 경구로, 비경구 주사에 의해, 정맥내로, 국소적으로, 또는 다른 수단에 의해 투여된다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 만성적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 화합물 및 조성물은 조혈 시스템에 대한 손상을 유발하는 사건 (예컨대 방사선 조사 또는 세포 감소성 화학요법제) 이 있기 전에, 중에 또는 후에 투여된다. 그런 사건이 있은 후의 경우에는, 화합물 및 조성물은 혈구 또는 골수 세포 수의 최저 상태에 도달하기 전 및/또는 후에 투여된다.
본 발명의 화합물은 경구 투여 또는 피하 이식후 생체내에서 분해될 수 있는 형태로, 생체내에서 침식될 수 있는 형태로, 또는 화합물의 지속적인 방출을 위해 다른 점차적으로 방출되는 매트릭스로 제형된다. 정맥내 또는 근육내 주사의 경우, 화합물은 리포솜으로 제형된다.
약리학적으로 활성인 화합물들은 임의로 활성 화합물의 프로세싱을 용이하게 해주는 부형제 및 보조제를 포함하는 적절한 약제학적으로 허용되는 담체와 조합된다. 이것들은 정제, 당의정, 캡슐, 및 좌제로서 투여된다. 조성물은 예를 들면 경구로, 직장으로, 질내로 투여되며, 또는 입가의 볼 낭을 통해 방출되며, 용액 형태로 주사에 의해, 경구로 또는 국소 투여에 의해 적용될 수 있다. 조성물은 약 0.1 내지 99 %, 바람직하게는 약 50 내지 90 % 의 활성 화합물(들)을 부형제(들)과 함께 함유할 수 있다.
주사 또는 정맥내 주입에 의한 비경구 투여를 위해 활성 화합물은 멸균수 또는 식염수와 같은 수성 매질에 현탁되거나 또는 용해된다. 주사가능한 용액 또는 현탁액은 임의로 폴리옥시에틸렌소르비탄 에스테르, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 에테르, 또는 포스포리피드와 같은 계면활성제, 또는 프로필렌 글리콜 또는 에탄올과 같은 용해제를 함유한다. 한 적당한 제형은 본 발명의 화합물을 에탄올에 녹인 후, 그것을 생리 식염수에 첨가하면서 최종 에탄올 농도가 0.5 내지 약 20 % 가 되도록 초음파처리 또는 격렬하게 교반함으로써 제조된다. 트윈 80 또는 포스파티딜콜린과 같은 계면활성제가 임의로 포함된다. 본 발명의 화합물들은 비경구 투여를 위해 주사가능한 지방 에멀젼에 임의로 현탁되거나 또는 용해된다. 용액 또는 현탁액은 전형적으로 0.01 내지 5 %의 활성 화합물을 함유한다. 활성 화합물은 임의로 근육내 주사를 위해 약제학적 등급의 식물유에 용해되기도 한다. 그러한 제제들은 약 1 내지 50 %의 활성 화합물(들)을 오일내에 함유한다.
적당한 부형제로는 예를 들면, 당, 예컨대 락토오스, 슈크로오스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로오스 제제 및/또는 칼슘 포스페이트, 예컨대 트리칼슘 포스페이트 또는 수소 인산 칼슘과, 뿐만 아니라, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 또는 감자 전분을 사용하는 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제가 있다.
보조제로는 흐름-조절제 및 윤활제, 예를 들면 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 그것의 염, 예컨대 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 당의정 코아에는 필요하다면 위액에 대해 내성인 적절한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해 농축된 당 용액이 사용되는데, 그것은 임의로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 위액에 대해 내성인 코팅을 제조하기 위해서는 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적당한 셀룰로오스 제제의 용액이 사용된다. 염료 또는 안료가 예컨대 확인을 위해 또는 상이한 화합물 용량을 특징짓기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 임의로 첨가되기도 한다.
본 발명의 약제학적 제제는 그 자체가 공지된 방법으로, 예를 들면 종래의 혼합, 과립화, 당의정 제조, 용해, 또는 등결건조 처리에 의해 제조된다. 그러므로, 경구 사용을 위한 약제학적 제제는 활성 화합물(들)을 고체 부형제와 혼합하고, 임의로 그 결과의 혼합물을 분쇄하고 과립 혼합물을 처리한 후, 정제 또는 당의정 코아를 얻기 위해서는 필요에 따라 적당한 보조제를 첨가함으로써 얻어진다.
경구 전달에 유용한 다른 약제학적 제제로는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏 (push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴과 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질-밀봉 캡슐이 있다. 푸쉬-핏 캡슐은 과립 형태로 활성 화합물(들)을 함유하는데, 그것은 임의로 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 스테아르산 마그네습과 같은 윤활제, 및 임의로 안정제와 혼합된다. 연질 캡슐에서는 활성 화합물들은 바람직하게도 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 액체에 용해 또는 현탁된다. 또한, 안정제도 임의로 첨가된다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물들은 포스포리피드 복합체, 리포솜, 또는 혼합 지질-계면활성제 미셀로서 경구 투여용으로 제형된다. 미셀의 성분으로는 트리글리세리드, 지방산 (불포화 또는 포화), 포스파티딜콜린 및 포스파티딜세린을 포함하는 인지질, 담즙, 및 합성 비이온 성 계면활성제가 있지만, 이것들에 한정되지는 않는다. 지질-계면활성제 미셀은 경구 투여후에 장내 림프계안으로의 본 발명의 화합물의 전달을 개선시킨다.
직장으로 사용되는 약제학적 제제로는 예를 들면 활성 화합물과 좌제 베이스의 조합으로 구성되는 좌제가 있다. 적당한 좌제 베이스로는, 예를 들면 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이 있다. 또한, 활성 화합물과 베이스와의 조합으로 구성되는 젤라틴 직장 캡슐도 유용하다. 베이스 물질로는, 예를 들면 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 파라핀 탄화수소가 있다.
비경구 투여에 적당한 제형으로는 수용성 형태, 예컨대 수용성 염중의 활성 화합물의 수용액이 있다. 또한, 오일성 주사 비히클, 프로필렌 글리콜과 같은 용매, 또는 지질-수성 에멀젼중의 적절한 활성 화합물의 현탁액 또는 용액이 투여된다. 적당한 친유성 용매 또는 비히클로는 지방 오일, 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 올레산 에틸 또는 트리글리세리드가 있다. 수성 주사 현탁액은 임의로 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 포함하는데, 그러한 것으로는 예를 들면, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란이 있다. 현탁액은 임의로 안정제를 함유하기도 한다.
또 다른 구체예에서는, 활성 화합물은 국소 투여용 스킨 로션의 일부로서 제형된다. 적당한 친유성 용매 또는 비히클로는 지방 오일, 예컨대 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 올레산 에틸 또는 트리글리 세리드가 있다.
[F. 본 발명 화합물의 합성]
옥시퓨린 누클레오시드의 아실화 유도체는 옥시퓨린 누클레오시드 또는 유사체를 활성화된 카르복실산과 반응시킴으로써 합성된다. 활성화된 카르복실산은 그것의 카르복실레이트 탄소가 원래의 카르복실산에서의 경우보다 더 친핵성 공격에 대해 민감하게 되도록 적절한 시약으로 처리된 것이다. 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 활성화된 카르복실산의 실예는 산 염화물, 산 무수물, n-히드록시숙신이미드 에스테르, 또는 BOP-DC 로 활성화된 카르복실산이다. 카르복실산은 또한 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 와 같은 커플링 시약으로 옥시퓨린 누클레오시드 또는 유사체에 결합될 수 있다.
본 발명의 아실 화합물을 제조하는 중에, 원하는 아실 유도체의 산 공급원이 아실화 반응을 간섭하는 기, 예컨대 히드록실기 또는 아미노기를 가지고 있는 경우, 이들 기는 보호기, 예를 들어 상기 기에 대하여 각각 t-부틸디메틸실릴 에테르 또는 t-BOC 기로, 무수물 제조 전에 차단된다. 예를 들어, 락트산이 t-부틸디메틸클로로실란을 사용하여 2-t-부틸디메틸실록시프로피온산으로 전환되고, 그런 다음 그 결과의 실릴 에스테르가 수성 염기를 사용하여 가수분해된다. 무수물은 보호된 산을 DCC 와 반응시킴으로써 형성된다. 아미노산을 사용하는 경우에는 N-t-BOC 유도체가 제조되며, 이것은 표준 기법을 사용하여 DCC 를 사용하여 무수물로 전환된다. 하나 이상의 카르복실기를 함유하고 있는 산 (예컨대, 숙신산, 푸마르산, 또는 아디프산)을 사용하면, 원하는 디카르복실산의 산 무수물은 피리딘 또는 피리딘과 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드의 혼합물중에서 옥시퓨린 누클레오시드 또는 그것의 유사체와 반응하게 된다.
아미노산은 적당한 용매, 특히 (i) 염화 메틸렌과 (ii) 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드의 혼합물중에서 DCC 를 사용하는 표준 방법에 의해, 구아노신 및 데옥시구아노신의 고리외부의 아미노 기와 커플되고, 옥시퓨린 누클레오시드 또는 그것의 유사체의 알도오스 부분상에 있는 히드록실기에 커플된다.
하기의 실시예는 예시적인 것으로, 본 발명의 방법 및 조성물을 제한하는 것은 아니다. 당업자에게 명백한 임상 치료요법에서 정상적으로 부딪치게 되는 다양한 상태 및 매개변수들의 다른 적당한 변형 및 적용도 본 발명의 사상 및 범주내에 있다.
[실시예]
하기의 실시예는 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[실시예 1 : 옥타노일구아노신의 제조]
100ml의 플라스크에 구아노신 (2.0g, 7.06mmol)과 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.017g, 0.14mmol)을 넣었다. 거기에 N,N-디메틸포름아미드 25ml을 교반하면서 카뉼레를 경유하여 첨가하고, 플라스크를 아르곤 가스로 퍼지한 다음, 14ml의 피리딘을 카뉼레를 경유하여 첨가하였다. 생성된 슬러리를 얼음/NaCl 조에서 10분동안 냉각되도록 방치한 후, 옥타노일 클로라이드 (1.6mL, 9.2mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 서서히 25℃로 가온시키면서 교반하였다. 18시간 후에, 혼합물을 300ml의 빙-냉 0.1M 중탄산 나트륨 용액에 부어 백색 고체를 형성시키고, 이것을 흡인 여과에 의해 단리한 다음 100ml의 고온수로 3회 세척하고, 공기 건조시킨 후 고온 메탄올로부터 재결정하였다.
[실시예 2 : 라우로일구아노신의 제조]
100ml의 플라스크에 구아노신 (2.0g, 7.06mmol)과 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.017g, 0.14mmol)을 넣었다. 거기에 N,N-디메틸포름아미드 25ml을 교반하면서 카뉼레를 경유하여 첨가하고, 플라스크를 아르곤 가스로 퍼지한 다음, 14ml의 피리딘을 카뉼레를 경유하여 첨가하였다. 생성된 슬러리를 얼음/NaCl 조에서 10분동안 냉각되도록 방치한 후, 라우로일 클로라이드 (2.12mL, 9.2mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 서서히 25℃로 가온시키면서 교반하였다. 18시간 후에, 혼합물을 300ml의 빙-냉 0.1M 중탄산 나트륨 용액에 부어 백색 고체를 형성시키고, 이것을 흡인 여과에 의해 단리한 다음 100ml의 고온수로 3회 세척하고, 공기 건조시킨 후 고온 메탄올로부터 재결정하였다.
[실시예 3 : 팔미토일구아노신의 제조]
100ml의 플라스크에 구아노신 (2.0g, 7.06mmol)과 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.017g, 0.14mmol)을 넣었다. 거기에 N,N-디메틸포름아미드 25ml을 교반하면서 카뉼레를 경유하여 첨가하고, 플라스크를 아르곤 가스로 퍼지한 다음, 14ml의 피리딘을 카뉼레를 경유하여 첨가하였다. 생성된 슬러리를 얼음/NaCl 조에서 10분동안 냉각되도록 방치한 후, 팔미토일 클로라이드 (2.8mL, 9.2mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 서서히 25℃로 가온시키면서 교반하였다. 18시간 후에, 혼합물을 300ml의 빙-냉 0.1M 중탄산 나트륨 용액에 부어 백색 고체를 형성시키고, 이것을 흡인 여과에 의해 단리한 다음 100ml의 고온수로 3회 세척하고, 공기 건조시킨 후 고온 2-메톡시에탄올로부터 재결정하였다.
[실시예 4 : 벤조일구아노신의 제조]
100ml의 플라스크에 구아노신 (2.0g, 7.06mmol)과 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.017g, 0.14mmol)을 넣었다. 거기에 N,N-디메틸포름아미드 30ml을 교반하면서 카뉼레를 경유하여 첨가하고, 플라스크를 아르곤 가스로 퍼지한 다음, 16ml의 피리딘을 카뉼레를 경유하여 첨가하였다. 생성된 슬러리를 얼음/NaCl 조에서 10분동안 냉각되도록 방치한 후, 벤조일 클로라이드 (1.2mL, 8.5mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 서서히 25℃로 가온시키면서 교반하였다. 72시간 후에, 혼합물을 300ml의 (60℃로 가온된) 0.1M 중탄산 나트륨 용액에 부어 백색 고체를 형성시키고, 이것을 흡인 여과 (중간 크기의 유리 프릿을 사용함)에 의해 단리한 다음 100ml의 저온수로 3회 세척하고, 공기 건조시켰다.
[실시예 5 : 팔미토일크산토신의 제조]
50ml의 플라스크에 크산토신 2수화물 (1.0g, 3.52mmol)과 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.0086g, 0.07mmol)을 넣었다. 거기에 N,N-디메틸포름아미드 16ml을 교반하면서 카뉼레를 경유하여 첨가하고, 플라스크를 아르곤 가스로 퍼지한 다음, 8ml의 피리딘을 카뉼레를 경유하여 첨가하였다. 생성된 슬러리를 얼음/NaCl 조에서 10분동안 냉각되도록 방치한 후, 팔미토일 클로라이드 (1.6mL, 9.2mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 서서히 25℃로 가온시키면서 교반하였다. 18시간 후에, 혼합물을 300ml의 빙-냉 0.1M 중탄산 나트륨 용액에 부어 백색 고체를 형성시키고, 이것을 흡인 여과에 의해 단리한 다음, 100ml의 고온수로 3회 세척하고, 공기 건조시킨 후 고온 메탄올로부터 재결정하였다.
[실시예 6 : 팔미토일이노신의 제조]
50ml의 플라스크에 이노신 (1.0g, 3.73mmol)과 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.017g, 0.074mmol)을 넣었다. 거기에 N,N-디메틸포름아미드 16ml을 교반하면서 카뉼레를 경유하여 첨가하고, 플라스크를 아르곤 가스로 퍼지한 다음, 8ml의 피리딘을 카뉼레를 경유하여 첨가하였다. 생성된 슬러리를 얼음/NaCl 조에서 10분동안 냉각되도록 방치한 후, 팔미토일 클로라이드 (1.3mL, 4.1mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 서서히 25℃로 가온시키면서 교반하였다. 18시간 후에, 혼합물을 작은 얼음 덩어리로 급속 냉각시키고, 용매를 증발시켜 백색 고무를 남겼다. 이 고무로부터 20ml의 톨루엔을 증발시킨 후, 1:1 에틸 아세테이트-디에틸 에테르를 사용하여 격렬하게 분쇄하였다. 상층액을 흡인 여과에 의하여 분리하여 용매를 증발시켜서 시럽 상태가 되게 한 후, 진공 건조기에서 24시간 건조시켜 연질의 무정형 고체를 얻었다.
[실시예 7 : 팔미토일데옥시이노신의 제조]
100ml의 플라스크에 데옥시이노신 (1.5g, 5.95mmol)과 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.036g, 0.297mmol)을 넣었다. 거기에 N,N-디메틸포름아미드 35ml을 교반하면서 카뉼레를 경유하여 첨가하고, 플라스크를 아르곤 가스로 퍼지한 다음, 15ml의 피리딘을 카뉼레를 경유하여 첨가하였다. 생성된 슬러리를 얼음/NaCl 조에서 10분동안 냉각되도록 방치한 후, 팔미토일 클로라이드 (2.0mL, 6.54mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 서서히 25℃로 가온시키면서 교반하였다. 18시간 후에, 혼합물을 300ml의 빙-냉 0.1M 중탄산 나트륨 용액에 부어 백색 고체를 형성시키고, 이것을 흡인 여과에 의하여 분리한 다음, 100ml의 물로 세척하고, 진공 건조기에서 밤새 건조시켜 2.72g (수율 93%)의 팔미토일데옥시이노신을 얻었다.
[실시예 8 : (5-카르복시펜타노일)구아노신의 제조]
무수 피리딘중의 500㎎의 구아노신에 아디프산 (5 mol eq)과 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드 (BOPDC) (1.0 mol eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 건조시켰다. 그 잔류물을 100ml의 빙냉수에 첨가하고, 형성된 수성층의 pH를 3.0으로 조정한 후, 60ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 조합하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래프하고, 클로로포름과 에탄올의 혼합물로 용출한 다음, 용출물을 진공 증발시켰다.
[실시예 9 - 11 : (5-카르복시헥사노일)구아노신, (5-카르복시헵타노일)구아노신, 및 (5-카르복시노나노일)구아노신의 제조]
(5-카르복시헥사노일)구아노신, (5-카르복시헵타노일)구아노신, 및 (5-카르복시노나노일)구아노신을 (5-카르복시펜타노일)구아노신을 제조하기 위하여 사용한 것과 유사한 방식으로, 각각 피멜산, 수베르산, 및 세바스산을 사용하여 구아노신으로부터 제조하였다.
[실시예 12 : 3′, 5′-O, O-비스-(5-카르복시펜타노일)구아노신의 제조]
무수 피리딘중의 500㎎의 구아노신에 아디프산 (10 mol eq)과 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드 (BOPDC) (2.0 mol eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 건조시켰다. 그 잔류물을 100ml의 빙냉수에 첨가하고, 형성된 수성층의 pH를 3.0으로 조정한 후, 60ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 조합하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래프하고, 클로로포름과 에탄올의 혼합물로 용출한 다음, 용출물을 진공 증발시켰다.
[실시예 13 - 15 : 3′, 5′-O, O-비스-(5-카르복시헥사노일)구아노신, 3′, 5′-O, O-비스-(5-카르복시헵타노일)구아노신, 및 3′, 5′-O, O-비스-(5-카르복시노나노일)구아노신의 제조]
3′, 5′-O, O-비스-(5-카르복시헥사노일)구아노신, 3′, 5′-O, O-비스-(5-카르복시헵타노일)구아노신, 및 3′, 5′-O, O-비스-(5-카르복시노나노일)구아노신을, (5-카르복시펜타노일)구아노신을 제조하기 위하여 사용한 것과 유사한 방식으로, 각각 피멜산, 수베르산, 및 세바스산을 사용하여 구아노신으로부터 제조하였다.
[실시예 16 : (Na-FMOC-Ne-CBZ-라이실)구아노신의 제조]
무수 피리딘중의 구아노신 500㎎에 Na-FMOC-Ne-CBZ-라이신 (2 mol eq, 시그마사 제품)과 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) (1.0 mol eq)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공제거하였다. 그 잔류물을 100ml의 빙냉수에 첨가하고, 형성된 수성층의 pH를 3.0으로 조정한 후, 60ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 조합하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래프하고, 클로로포름과 에탄올의 혼합물로 용출한 다음, 용출물을 진공 증발시켰다.
[실시예 17 : (Nα-FMOC-Nε-CBZ-라이실)-2′, 3′-O-이소프로필리덴구아노신의 제조]
무수 피리딘중의 2′, 3′-O-이소프로필리덴구아노신 20g (시그마사 제품)에 Nα-FMOC-Nε-CBZ-라이신 (2 mol eq, 시그마사 제품)과 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) (1.0 mol eq)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공제거하였다. 그 잔류물을 100ml의 빙냉수에 첨가하고, 형성된 수성층의 pH를 3.0으로 조정한 후, 60ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 조합하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래프하고, 클로로포름과 에탄올의 혼합물로 용출한 다음, 용출물을 진공 증발시켰다.
[실시예 18 : (Nα-FMOC-Nε-CBZ-라이실)구아노신의 제조]
18ml의 50% 수성 HCO2H 중의 1.5g의 (Nα-FMOC-Nε-CBZ-라이실)-2′, 3′-O-이소프로필리데구아노신을 실온에서 20시간동안 방치하였다. 이 용액을 건고 상태로 증발시켜서 얻은 잔류물을 MeOH-EtOAc로부터 재결정하였다.
[실시예 19 : (Nα-FMOC-라이실)구아노신의 제조]
150ml의 DMF 중의 1.0g의 (Nα-FMOC-Nε-CBZ-라이실)구아노신의 용액을 3.5시간 동안 48psi에서 0.7g의 10% Pd/C의 존재하에 수화시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시킨 후, 30ml의 EtOH로 처리한 다음 20ml의 H2O로 처리하였다. 그 결과 얻어진 고체를 MeOH-EtOAc로부터 재결정하였다.
[실시예 20 : 라이실구아노신의 제조]
무수 피리딘중의 800㎎의 (Nα-FMOC-라이실)구아노신의 교반 용액에 무수 피페리딘 (4 mol eq.)을 첨가하였다. 이 혼합물을 5시간동안 0℃에서 교반한 후, 건고 상태까지 증발시켰다. 그 잔류물을 DMF에 용해시키고 급속하게 교반된 EtOH-Et2O의 용액에 DMF 용액을 서서히 첨가함으로써 정제하여 침전물을 얻었다.
[실시예 21 : 팔미토일-2′-데옥시구아노신의 제조]
250ml의 플라스크에 2′-데옥시구아노신 일수화물 (5.0g, 17.5 mmol), 트리에틸아민 (3.13ml, 22.4mol) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.046g, 0.37mmol)을 넣었다. 거기에 N,N-디메틸포름아미드 130ml을 교반하면서 카뉼레를 경유하여 첨가하고, 플라스크를 아르곤 가스로 퍼지하였다. 생성된 슬러리를 얼음/NaCl 조에서 10분동안 냉각되도록 방치한 후, 팔미토일 클로라이드 (6.3mL, 20.6mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 서서히 25℃로 가온시키면서 교반하였다. 72시간 후에, 혼합물을 약 60℃로 미리 가온된 물과 포화 중탄산 나트륨 수용액의 1:1 혼합물 400ml에 부었다. 그 결과 생성된 백색 고체를 흡인 여과에 의해 단리하여 물로 세척하고, 건조시켰다.
[실시예 22 : 3′-O-팔미토일-2′-데옥시구아노신의 제조]
이 화합물은 2′-데옥시구아노신 일수화물을 적정량의 5′-O-디메톡시트리틸-데옥시구아노신으로 대체시켜서, 팔미토일-2′-데옥시구아노신에 대한 과정을 사용하여 제조하였다. 이 과정에서 5′ 히드록실기의 탈보호 과정은 다음과 같다 : 디메톡시트리틸 기는 80%의 수성 아세트산중에서 25℃에서 1시간 동안 교반함으로써 제거하고, 미정제 생성물은 여과에 의해 분리하며, 미정제 생성물을 1시간 동안 메탄올중에서 분쇄하고, 생성물을 여과에 의해 회수하여 건조시켰다.
[실시예 23 : 3, 5′-O,O-디팔미토일-2′-데옥시구아노신의 제조]
이 화합물은 상술한 바와 같이, 5′-O-팔미토일-2′-데옥시구아노신으로부터 부산물로서 얻었고, 다음과 같이 단리하였다 : 톨루엔중의 미정제 생성물을 실리카 겔로 현탁시키고, 톨루엔을 증발시킨 후, 그 결과 얻어진 고체를 알루미나 박층으로 덮여 있는 실리카 겔 칼럼에 적용하여, 칼럼을 클로로포름-메탄올로 용출한 다음, 적절한 분획을 증발시켰다.
[실시예 24 : 옥타노일-2′-데옥시구아노신의 제조]
이 화합물은 팔미토일 클로라이드를 적절한 양의 옥타노일 클로라이드로 대체시켜서, 팔미토일-2′-데옥시구아노신에 대한 과정을 사용하여 제조하였다.
[실시예 25 : 라우로일-2′-데옥시구아노신의 제조]
이 화합물은 팔미토일 클로라이드를 적절한 양의 라우로일 클로라이드로 대체시켜서, 팔미토일-2′-데옥시구아노신에 대한 과정을 사용하여 제조하였다.
[실시예 26 : 벤조일-2′-데옥시구아노신의 제조]
이 화합물은 팔미토일 클로라이드를 적절한 양의 벤조일 클로라이드로 대체시키고, 작업중에 빙수와 포화 중탄산 나트륨 수용액의 1:1 혼합물을 대체시켜서, 팔미토일-2′-데옥시구아노신에 대한 과정을 사용하여 제조하였다.
[실시예 27 : 부티릴-2′-데옥시구아노신의 제조]
이 화합물은 팔미토일 클로라이드를 적절한 양의 부티릴 클로라이드로 대체시키고, 팔미토일-2′-데옥시구아노신에 대한 과정을 사용하여 제조하였다. 단리과정은 다음과 같았다 : 용매를 72시간 후에 증발시키고, 그 결과 얻어진 물질을 1:1 디에틸 에테르-에틸 아세테이트중에서 분쇄하고, 생성물을 여과에 의해 회수하였다.
[실시예 28 : 팔미토일-8-브로모-2′-데옥시구아노신의 제조]
이 화합물은 2′-데옥시구아노신 일수화물을 적절한 양의 8-브로모구아노신으로 대체시켜서, 팔미토일-2′-데옥시구아노신에 대한 과정을 사용하여 제조하였다.
[실시예 29 : 팔미토일-8-메르캅토-2′-데옥시구아노신의 제조]
이 화합물은 2′-데옥시구아노신 일수화물을 적절한 양의 8-메르캅토구아노신으로 대체시켜서, 팔미토일-2′-데옥시구아노신에 대한 과정을 사용하여 제조하였다.
[실시예 30 : 팔미토일구아노신 2, 3′-비고리형 디알코올의 제조]
이 화합물은 2′-데옥시구아노신 일수화물을 적절한 양의 구아노신 2′,3′-비고리형 디알코올로 대체시켜서, 팔미토일-2′-데옥시구아노신에 대한 과정을 사용하여 제조하였다.
[실시예 31 : 3′,5′-O-N2-트리팔미토일-2′-데옥시구아노신의 합성]
오븐에서 건조시킨 500ml의 둥근 바닥 플라스크에 2′-데옥시구아노신 일수화물 (1.0g, 1 eq)을 넣었다. 건조한 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 100ml)를 카뉼레를 경유하여 회전시키면서 첨가하고, 이 혼합물을 모든 고체가 녹을 때까지 (가열 총을 사용하여) 가열하면서 회전시켰다. 그런 다음 DMF를 회전 증발기를 경유하여 제거하여 수화시 물을 제거하였다. 자기 교반 막대를 플라스크 (플라스크에는 격벽이 고정되어 있다)에 넣고, 건조 디메틸아세트아미드 (DMA, 120ml) 및 건조 피리딘 (60ml)을 카뉼레를 경유하여 첨가하였고, 이때 회전시키면서 교반하였다. 플라스크를 아르곤 가스로 퍼지하고, 슬러리를 냉각되도록 10분동안 얼음조에 방치한 다음, 팔미토일 클로라이드 (3.1 eq)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 25℃로 서서히 가온하면서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 800ml의 0.5M 중탄산 나트륨 용액에 부어 백색 고체를 형성시켜서 이것을 흡인 여과에 의해 분리하고, 100ml의 물로 3회 세척한 다음, 공기 건조시키고, 마지막으로 고진공하에서 건조시켜서 백색의 다소 매끈한 분말을 얻었다. 이 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 상, 클로로포름-메탄올로 용출함)에 의해 두 번 정제하여 투명한 유리를 얻었다. m.p. 59℃. 이것의1H-NMR 및 원소 분석 데이터는 특정 구조와 일치하였다.
[실시예 32 : 3′,5′-O-N2-트리팔미토일-2′-데옥시구아노신의 또 다른 합성]
1g의 2′-데옥시구아노신과 15ml의 건조 N′,N′-디메틸 포름아미드를 100ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 로토밥 장치를 사용한 두 번의 연속적인 증발에 의해 디메틸포름아미드를 제거하여 건조한 2′-데옥시구아노신을 얻었다. 0.56g (2mM)의 건조 2′-데옥시구아노신을, 환류 콘덴서가 고정되어 있는 100ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 10ml의 건조 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 그런 다음 3ml의 건조 피리딘과 2.9g (6mM)의 팔미트산 무수물을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 오일 배쓰에서 6시간 동안 환류시켰다. 그런 후, 이 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 디메틸포르아미드와 피리딘을 회전 증발에 의하여 제거하였다. 남아 있는 잔류물에 빙수를 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 잔류물을 부흐너 깔대기를 사용하여 여과하고 30ml씩의 물로 3회 세척하였다. 그런 다음 잔류물을 40 내지 50ml의 건조 에테르를 함유하고 있는 100ml 비이커에 옮기고, 5분 내지 7분 동안 교반한 다음, 여과에 의해 분리하고, 25ml씩의 에테르로 3회 세척하였다. 그 결과 얻어진 화합물을 실리카 겔 (230 내지 240 메쉬) 상에서 용출제 (1.5 리터)로서 클로로포름 : 메탄올 (98 : 2)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하였다.
동일한 Rf 값을 가지고 있는 물질을 함유하고 있는 분획들을 모아 농축하고, 그 결과의 물질을 클로로포름-메탄올 (9 : 1)중에서 제조용 TLC (실리카 겔, 0.5㎜, 형광)에 의해 추가로 정제하였다. Rf 값이 0.689인 물질을 분리하였다; m.p. 59℃.1H-NMR 및 원소 분석은 특정 구조와 동일하였다.
[실시예 33 : 5′-O-N2-트리팔미토일-2′-데옥시구아노신의 합성]
교반 막대를 가지고 있는, 오븐에서 건조시킨 100ml의 둥근 바닥 플라스크에 N2-팔미토일-2′-데옥시구아노신 (0.75g, 1 eq)을 넣었다. 플라스크에 격벽을 고정시키고, 건조 디메틸아세트아미드 (DMA, 32ml)와 건조 피리딘 (16ml)을 카뉼레를 경유하여 첨가하고, 이 때 회전시키면서 교반하였다. 플라스크를 아르곤 가스로 퍼지하고, 슬러리를 냉각되도록 10분동안 얼음조에 방치한 다음, 팔미토일 클로라이드 (1.1 eq)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 25℃로 서서히 가온하면서 교반하였다. 88시간 후, 혼합물을 다시 냉각시키고 0.8 eq 더 많은 팔미토일 클로라이드를 첨가하였다; 이 혼합물을 다시 교반하면서 25℃로 서서히 가온하였다. 5시간 후, 혼합물을 200ml의 0.5M 중탄산 칼륨 용액에 부어 백색 고체를 형성시켜서 이것을 흡인 여과에 의해 분리하고, 30ml의 물로 3회 세척한 다음, 공기 건조시키고, 마지막으로 고진공하에서 건조시켜서 백색 분말을 얻었다. 이 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 상, 클로로포름-메탄올로 용출함)에 의해 정제하여 백색 분말을 얻었다. 이것의1H-NMR 및 원소 분석 데이터는 특정 구조와 일치하였다.
[실시예 34 : 5′-O-팔미토일-N2-이소부티릴-2′-데옥시구아노신의 합성]
교반 막대를 가지고 있는, 오븐에서 건조시킨 100ml의 둥근 바닥 플라스크에 N2-이소부티릴-2′-데옥시구아노신 (0.75g, 1 eq)을 넣었다. 플라스크에 격벽을 고정시키고, 건조 디메틸아세트아미드 (DMA, 32ml)와 건조 피리딘 (16ml)을 카뉼레를 경유하여 첨가하고, 이 때 회전시키면서 교반하였다. 플라스크를 아르곤 가스로 퍼지하고, 슬러리를 냉각되도록 10분동안 얼음조에 방치한 다음, 팔미토일 클로라이드 (2.5 eq)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 25℃로 서서히 가온하면서 교반하였다. 24시간 후, 혼합물을 200ml의 0.5M 중탄산 칼륨 용액에 부어 백색 고체를 형성시켜서 이것을 흡인 여과에 의해 분리하고, 30ml의 물로 3회 세척한 다음, 공기 건조시키고, 마지막으로 고진공하에서 건조시켜서 백색 분말을 얻었다. 이 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 상, 클로로포름-메탄올로 용출함)에 의해 정제하여 백색 분말을 얻었다. 이것의1H-NMR 및 원소 분석 데이터는 특정 구조와 일치하였다.
[실시예 35 : 3′, 5′-O-N2-트리올레일-2′-데옥시구아노신의 합성]
1g의 2′-데옥시구아노신과 15ml의 건조 N′,N′-디메틸 포름아미드를 100ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 로토밥 장치를 사용한 두 번의 연속적인 증발에 의해 디메틸포름아미드를 제거하여 건조한 2′-데옥시구아노신을 얻었다. 0.56g (2mM)의 건조 2′-데옥시구아노신을 환류 콘덴서가 고정되어 있는 100ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣고 10ml의 건조 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 그런 다음 3ml의 건조 피리딘과 3.27g (6mM)의 팔미트산 무수물을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 오일 배쓰에서 6시간동안 환류시켰다. 그런 후, 이 혼합물을 실온에서 냉각되도록 방치하고, 디메틸포름아미드와 피리딘을 회전 증발에 의하여 제거하였다. 남아 있는 잔류물에 빙수를 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30ml의 클로로포름으로 2회 추출한 후, 클로로포름 추출물을 (포화) NaHCO3와 물 (25ml)로 세척하였다. 그런 다음 클로로포름 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음 증발시켰다. 그 결과의 잔류물을 실리카 겔 (230 내지 240 메쉬) 상에서 용출제 (1.5리터)로서 클로로포름 : 메탄올 (98 : 2)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하였다.
동일한 Rf 값을 가지고 있는 물질을 함유하고 있는 분획들을 모아 농축하고, 그 결과의 물질을 클로로포름-메탄올 (9 : 1) 중에서 제조용 TLC (실리카 겔, 0.5㎜, 형광)에 의해 추가로 정제하였다. Rf 값이 0.689인 물질을 분리하였다.1H-NMR 및 원소 분석은 특정 구조와 동일하였다.
[실시예 36 : 3′, 5′-O-N2-트리스테아로일-2′-데옥시구아노신의 합성]
1g의 2′-데옥시구아노신과 15ml의 건조 N′,N′-디메틸 포름아미드를 100ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 로토밥 장치를 사용한 두 번의 연속적인 증발에 의해 디메틸포름아미드를 제거하여 건조한 2′-데옥시구아노신을 얻었다. 0.56g (2mM)의 건조 2′-데옥시구아노신을 환류 콘덴서가 고정되어 있는 100ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣고 10ml의 건조 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 그런 다음 3ml의 건조 피리딘과 3.3g (6mM)의 팔미트산 무수물을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 오일 배쓰에서 6시간동안 환류시켰다. 그런 후, 이 혼합물을 실온에서 냉각되도록 방치하고, 디메틸포름아미드와 피리딘을 회전 증발에 의하여 제거하였다. 남아 있는 잔류물에 빙수를 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 잔류물을 부흐너 깔대기를 사용하여 여과하고 30ml 씩의 물로 3회 세척하였다. 그런 다음 잔류물을 40 내지 50ml의 건조 에테르를 함유하고 있는 100ml 비이커에 옮기고, 5분 내지 7분 동안 교반한 다음, 여과에 의해 분리하고, 25ml씩의 에테르로 3회 세척하였다. 그 결과의 화합물을 실리카 겔 (230 내지 240 메쉬) 상에서 용출제 (1.5리터)로서 클로로포름 : 메탄올 (98 : 2)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하였다.
동일한 Rf 값을 가지고 있는 물질을 함유하고 있는 분획들을 모아 농축하고, 그 결과의 물질을 클로로포름-메탄올 (9 : 1) 중에서 제조용 TLC (실리카 겔, 0.5㎜, 형광)에 의해 추가로 정제하였다. Rf 값이 0.689인 물질을 분리하였다.1H-NMR 및 원소 분석은 특정 구조와 동일하였다.
하기의 실시예들은 본 발명의 화합물들의 생체 내에서의 이익을 증명한다.
[실시예 37 : 구아노신 및 구아닌은 시클로포스파미드 투여후 조혈 회복을 향상시킨다.]
시클로포스파미드 (CP) (275㎎/㎏, i.p.)를 각각 체중이 대략 20그람인 30마리의 Balb/C 암컷 마우스들에게 투여하였다. 24시간이 지난 후 및 그런 다음에는 총 6일동안 매일, 마우스들에게 0.4ml의 생리 식염수 (대조 표준), 구아닌 (5μmol/마우스/일)을 복강내 주사하였다. 7일째 되는 날, 세 군의 각 10마리씩을 모두 출혈시키고, 경부 전위에 의해 희생시켰다. 비장을 취하여 무게를 달고, 완전한 혈구 수를 계산하였다.
구아닌 또는 구아노신으로 처리한 것은 식염수로 처리된 대조 표준보다 비장이 상당히 더 무거웠다 (제1도). 유사하게, 구아닌 또는 구아노신으로 처리한 것은 또한 말초혈의 총 백혈구 및 호중구 수가 상당히 더 많았다 (각각 제2도 및 제3도). 그러므로, CP 손상후 마우스를 구아닌 또는 구아노신으로 처리하는 것은 명백하게 골수 형성의 재생을 가속화한다.
[실시예 38 : 시클로포스파미드 투여후에 조혈 회복에 미치는 구아노신 아실치환체 사슬 길이의 효과]
시클로포스파미드 (CP) (275㎎/㎏, i.p.)를 각각 체중이 대략 20그람인 70마리의 Balb/C 암컷 마우스들에게 투여하였다. 24시간이 지난 후 및 그런 다음에는 총 6일동안 매일, 마우스들에게 0.4ml의 생리 식염수 (대조 표준), 트윈 80 (0.2%), 구아노신 (0.2% 트윈 80 중의 5μmol/마우스/일), 또는 0.2% 트윈 80 중의 구아노신의 다음의 아실화 유도체 : 트리아세틸구아노신, 옥타노일 구아노신, 라우로일구아노신, 또는 팔미토일구아노신 중 어느 하나의 2.5μmol/마우스/일을 복강내 주사하였다. CP 투여후 7일째 되는 날, 일곱 군의 각 10마리씩을 모두 출혈시키고, 경부 전위에 의해 희생시켰다. 비장을 취하여 무게를 달고, 완전한 혈구 수를 계수하였다.
식염수, 트윈 80, 또는 비아실화 구아노신으로 처리한 군들 사이에서는 비장의 유의할 만한 차이는 보이지 않았다. 그러나, 마우스를 아세틸구아노신, 옥타노일구아노신, 라우로일구아노신, 또는 팔미토일구아노신으로 처리한 것은 제7일째의 비장이 대조 표준과 비교하여 상당히 더 컸다 (제4도). 본 실시예 및 이하의 실시예에서, 아실화된 옥시퓨린 누클레오시드 또는 그것들의 유사체로 처리하는 것은 때로 적혈구 수의 일시적인 감소 (대략 10%)를 보인다. 상기 화합물중 어느 것 및 모든 것으로 처리한 것은 상당히 상승된 백혈구 (WBC) 수를 나타냈다. 그러나, 아실 기의 사슬 길이가 더 길수록, 본 실시예에서 시험한 화합물들의 선택범위내에서 WBC 수에 미치는 효과는 더 컸다. 이 실시예에서, 팔미토일구아노신으로의 처리가 총 WBC 수에 가장 큰 효과를 나타냈다 (제5도); 아실 라디칼 사슬 길이와 조혈 반응의 크기 사이의 유사한 관계가 또한 총 호중구 수에서도 관찰되었다 (제6도).
[실시예 39 : 팔미토일구아노신은 방사선 조사된 마우스의 생존력을 향상시킨다.]
각각 체중이 20그람인 30마리의 암컷 Balb/C 마우스를 코발트 60 감마 방사선으로 분당 7.3 라디안의 용량 비율로 조사하였다. 총 용량은 각각 700, 725, 또는 750 라디안이었다. 24시간이 지난 후 및 그런 다음에는 총 6일동안 매일 이 마우스들에게 생리 식염수 (대조 표준) 또는 50㎎/㎏의 파림토일구아노신을 복강내 주사하였다. 각 군에서 살아남은 동물의 수를 30일 기간 동안 관찰하였다.
하기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 방사선 조사된 마우스들중에서 식염수로 처리된 것들은 방사선 양이 가장 최저였어도 모두 30일의 관찰 주기중에 사망하였다. 이것과는 뚜렷하게 대조적으로, 팔미토일구아노신으로 처리된 마우스들은 모두 생존하였다. (팔미토일구아노신으로 처리된 마우스들은 2배 더 높은 방사선양으로 시험하였다).
그러므로, 방사선 조사후에 마우스들을 팔미토일구아노신으로 처리하는 것은 생존력을 극적으로 증가시킨다.
방사선 조사 전에 마우스들을 팔미토일구아노신으로 예비처리하는 것도 또한 생존력을 향상시킨다.
[표 1]
Figure kpo00029
상기 값들은 방사선 조사된 마우스들의 수에 대한 방사선 조사후 30일 후에 생존하는 마우스들의 수를 나타낸다.
[실시예 40 : 팔미토일구아노신은 시클로포스파미드로 처리로부터 회복되는 마우스의 골수의 콜로니 형성 단위를 증가시킨다.]
각각의 체중이 대략 20그람인 72마리의 Balb/C 암컷 마우스에게 복강내 CP를 주사하고 제3일, 5일, 7일 및 10일 째 되는 날, 각 군으로부터 6마리씩의 동물을 경부 전위에 의해 희생시키고, 각 동물의 좌측 대퇴부를 멸균 수단에 의해 취하였다. 그런 다음 골수 세포를 대퇴부로부터 맥코이 5a 변형 배지로 23-게이지 바늘을 사용하여 플러쉬하였다. 동일한 군의 대퇴부로부터 얻은 세포를 모아 짧게 와동시킴으로써 분산시키고, 혈구 계수기를 사용하여 계수하였다. 세포 현탁액을 15% 송아지 혈청, 1×카나마이신, 0.3% 아가, 및 3% 내독소-자극된 혈청을 함유하고 있는 맥코이 변형 5a 배지에 첨가하였다. 그런 다음 현탁액을 1.2×105세포/ml의 밀도로 플레이팅하되, 단 제3일 째에는 세포수가 더 적어지기 때문에 플레이팅 밀도를 1.0×105으로 하였다. 각각의 군을 5개 한 조로 플레이팅하였다. 배양 (5% CO2및 습도 조절된 공기중에서 37℃에서) 7일 후, 50 세포 또는 그 이상의 응집물 (“콜로니”)을 25배 배율의 해부 현미경을 사용하여 계수하였다.
각 시간 점에서 팔미토일구아노신-처리된 마우스의 대퇴부당 관찰된 콜로니의 수는 식염수로 처리된 군으로부터의 수보다 상당히 더 컸다 (제7도 및 표 2). 군들 사이의 가장 큰 차이는 제5일째에 나타났다.
[표 2]
Figure kpo00030
상기 값들은 시클로포스파미드 투여 후에 다양한 시간에서의 마우스의 대퇴부당 콜로니-형성 단위의 수를 나타낸다.
[실시예 41 : 시클로포스파미드 투여후에 조혈 회복에 미치는 팔미토일구아노신 투여의 시간 경과의 효과]
시클로포스파미드 (CP) (275㎎/㎏, i.p.)를 각각의 체중이 20그람인 81마리의 Balb/C 암컷 마우스에게 투여하였다. 24시간이 지난 후 처리를 시작하였다. 마우스들에게 0.4ml의 생리 식염수 (대조표준), 트윈 80 (0.2%), 또는 팔미토일구아노신 (0.2% 트윈 80 중의 5μmol/마우스/일) 중 어느 하나를 복강내 주사하였다. 처리 시간은 군내에서 변화시켰다. 대조군에게는 제1일에서 6일 사이에 식염수를 투여하였다. 트윈 80을 투여한 마우스들에게는 제1일에서 4일, 4일에서 6일 또는 1일에서 6일에 처리하였다. 팔미토일구아노신을 투여한 마우스들은 제1일 내지 2일, 1일 내지 4일, 3일 내지 5일, 4일 내지 6일 또는 1일 내지 6일에 처리하였다. 주어진 날에 마우스 군이 트윈 80 또는 팔미토일구아노신을 받지 못하였다면, 식염수를 복강내 주사에 의해 투여하였다. 그러므로, 모두 9마리씩 9군을 만들었다. CP 투여후 제7일째에 모든 동물들을 출혈시킨 후, 경부 전위에 의해 희생시켰다. 비장을 취하여 완전한 혈구 수를 계수하였다.
비장의 무게는 식염수를 받은 대조군에 비하여 제1일 내지 4일에 트윈 80을 받은 군을 제외하고는 모든 처리 군에서 증가하였다 (제8도). 단지 제1일과 2일에 투여한 것을 포함하여, 시험한 모든 주기에 대하여 팔미토일구아노신의 투여는, 대조표준과 비교하여 상당히 더 큰 비장 무게를 가져왔다 (제8도). 또한, 팔미토일구아노신으로 처리한 쥐들은 (모든 시간 주기에 대하여) 단지 트윈 80으로 처리된 마우스들보다 더 큰 비장을 가지고 있었다. 제1일 내지 4일 또는 1일 내지 6일에 팔미토일구아노신으로 처리된 것은 비장 무게에 가장 큰 효과를 나타냈다.
총 백혈구 (WBC) 수는 식염수 대조군에서보다 팔미토일구아노신을 받은 각 군에서 상당히 더 컸다 (제9도). 나아가, 팔미토일구아노신으로 처리된 모든 마우스들로부터의 WBC 수는 제4일 내지 6일에만 처리된 것을 제외하고는 , 모든 시간 주기에 대하여 트윈 80으로 처리된 마우스에서보다 상당히 더 컸다. 가장 큰 효과는 제1일 내지 6일에 팔미토일구아노신으로 처리된 마우스들에게서 볼 수 있었다. 이 군의 WBC 수는 또한 다른 팔미토일구아노신으로 처리된 군의 그것보다 상당히 더 컸다. WBC와 관련된 이런 결과의 패턴은 호중구 데이터에서도 반영되었는데 (제10도), 이것에서는 제1일 내지 6일에 팔미토일구아노신으로 처리함으로써 총 호중구 수에 가장 큰 증가를 가져왔다. 제1일과 2일에만 팔미토일구아노신으로 처리한 것은 식염수 대조표준이나 트윈 80으로 처리된 마우스들과 비교하여 총 호중구의 상당한 증가를 초래하였다.
림프구 수는 모든 시간 주기동안 트윈 80 (또는 식염수)으로의 처리에 의해 영향을 받지 않았다. 제1일 내지 2일 또는 1일 내지 6일에 팔미토일구아노신으로 처리한 것만이 (다시 말하면 가장 큰 효과가) 림프구 수 증가를 가져왔다 (제11도).
[실시예 42 : 팔미토일구아노신은 5-플루오로우라실 투여후 조혈 회복을 향상시킨다.]
5-플루오로우라실 (5-FU) (150㎎/㎏, i.p.)을 체중이 각각 대략 20그람인 40마리의 Balb/C 암컷 마우스들에게 투여하였다. 24시간이 지난 후 및 그런 다음에는 총 8일 동안 매일, 마우스들에게 0.4ml의 생리 식염수 (대조표준), 또는 5′-O-팔미토일구아노신 (0.2% 트윈 80중의 2.5μmol/마우스/일)을 복강내 주사하였다. 5-FU 투여후 제7일과 14일째에 각 군의 동물의 반을 출혈시킨후, 경부 전위에 의해 희생시켰다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 혈구수를 완전하게 계수하였다.
제7일 째에 팔미토일구아노신으로 처리한 군에서 비장 무게가 약간, 그러나 통계학적으로는 유의할만한 정도로 증가한 것이 관찰되었다 (제12도). 제7일 째에 대조표준과 처리된 동물들 사이에서 다른 차이점은 볼 수 없었다. 그러나, 제14일째에는 팔미토일구아노신을 투여받은 동물들이 상당히 더 무거운 비장을 가지는 것 외에, 총 백혈구, 림프구, 호중구, 및 혈소판 수가 상당히 더 컸다 (제13도 내지 제15도).
[실시예 43 : 팔미토일구아노신은 5-플루오로우라실 투여후 조혈 회복을 향상시킨다.]
5-플루오로우라실 (5-FU) (150㎎/㎏, i.p.)을 체중이 각각 대략 20그람인 54마리의 Balb/C 암컷 마우스들에게 투여하였다. 24시간이 지난 후 및 그런 다음에는 총 7일 동안 매일, 마우스들에게 0.4ml의 생리 식염수 (대조표준), 또는 팔미토일구아노신 (0.2% 트윈 80 중의 2.5μmol/마우스/일)을 복강내 주사하였다. 5-FU 투여후 제8일, 10일 및 12일째에 각 군으로부터 9마리씩의 동물을 출혈시킨후, 경부 전위에 의해 희생시켰다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 혈구 수를 완전하게 계수하였다.
제8일째에 팔미토일구아노신으로 처리한 마우스로부터 취한 혈액 샘플중의 혈소판 수가 대조 군의 수보다 상당히 더 컸다 (제16도). 제8일 째에 군들 사이에서 다른 통계학적으로 유의할만한 차이점은 볼 수 없었다. 제10일째에 처리된 군의 혈소판 수가 더 큰 것외에, 팔미토일구아노신을 투여받은 마우스들로부터 취한 비장이 또한 식염수만을 투여받은 마우스들보다 상당히 더 컸다 (제17도). 제12일 째에 처리군의 마우스들의 비장 무게는 대조 마우스의 비장 무게의 두배 이상이었고, 처리된 군의 혈액중의 호중성 백혈구 수는 대조 샘플의 그것보다 3배 더 컸다 (제17도 및 제18도). 백혈구 수도 또한 나타낸다 (제19도).
[실시예 44 : 팔미토일데옥시이노신과 팔미토일구아노신은 정상적인 마우스에서 조혈을 증가시킨다.]
체중이 각각 대략 20그람인 정상적인, 달리 말하면 처리되지 않은 암컷 Balb/C 마우스들에게 총 4회 또는 9회, 0.4ml의 트윈-80 (0.2%) (대조표준), 팔미토일구아노신 (2.5μmol/마우스/일), 또는 팔미토일데옥시이노신 (2.5 μmol/마우스/일)을 복강내 주사하였다. 4번째 또는 9번째 처리후 24시간이 지난 후, 세 군의 각각으로부터 5 또는 6마리의 동물군을 출혈시킨 다음 경부 전위에 의해 희생시켰다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 혈구 수를 완전히 계수하였다.
제5일째에 비장 무게는, 식염수로 처리된 마우스에서보다 팔미토일구아노신과 팔미토일데옥시이노신으로 처리된 마우스에서 상당히 더 컸다 (제20도). 제10일째에 비장 무게, 총 백혈구 수, 및 호중구 수는 모두 트윈 80 대조군에서 보다 팔미토일데옥시이노신으로 처리한 마우스에서 상당히 더 컸다 (제20도 내지 제22도). 총 백혈구 수는 또한 팔미토일구아노신으로 처리한 마우스의 그것이 대조표준과 비교하여 상당히 증가되었다.
[실시예 45 : 시클로포스파미드 투여후 조혈 회복을 향상시키는 데 있어서 옥타노일구아노신에 대한 용량-반응]
시클로포스파미드 (CP) (275㎎/㎏, i.p.)를 체중이 각각 대략 20그람인 45마리의 Balb/C 암컷 마우스에게 투여하였다. 24시간 후 및 그런 다음에는 총 6일동안 매일, 마우스들에게 0.4ml의 생리 식염수 (대조표준), 트윈 80 (0.5%), 또는 세 가지 상이한 용량 (0.5% 트윈 80 중의 0.5, 2.5, 또는 5μmol/마우스/일) 중 어느 한 용량의 옥타노일구아노신을 복강내 주사하였다. CP 투여후 제7일째 5개 군 각각의 모든 9마리 씩의 동물을 출혈시키고 경부 전위에 의하여 희생시켰다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 혈구 수를 완전히 계수하였다.
CP로 손상된 마우스들의 트윈 80으로의 처리는 평균 비장 무게의 약간의 증가를 초래하였지만, 시험한 세 가지 용량의 옥타노일구아노신으로의 처리는 대조표준보다 상당히 더 큰 비장과 트윈 80으로 처리된 마우스의 비장보다 더 큰 비장을 초래하였다 (제23도). 가장 높은 용량 (10μmol)의 옥타노일구아노신으로 처리된 마우스는 가장 큰 비장을 가지고 있었다 (데이타는 제시하지 않음). 더 중요한 것은 총 백혈구 수와 총 호중구 수가 용량-의존 방식으로 대조표준 값 이상으로 상당히 증가되었다는 것이다 (제24도 및 제25도). 그러나 중간 용량의 옥타노일구아노신 (2.5μmol)은 조혈 재생을 가속화하는 데 있어 가장 높은 용량만큼 거의 효과를 나타내지 못하였다.
[실시예 46 : 시클로포스파미드 투여후 옥타노일구아노신으로 처리된 마우스로부터 취한 비장의 조직학적 조사]
시클로포스파미드 (CP) (275㎎/㎏, i.p.)를 체중이 각각 대략 20그람인 30마리의 Balb/C 암컷 마우스에게 투여하였다. 24시간 후 및 그런 다음에는 총 6일동안 매일, 마우스들에게 0.4ml의 생리 식염수 (대조표준), 트윈 80 (0.5%), 또는 옥타노일구아노신 (0.5% 트윈 80중의 50μmol/마우스/일)을 복강내 주사하였다. CP 투여후 제7일째 3개 군 각각의 모든 10마리 씩의 동물을 출혈시키고 경부 전위에 의하여 희생시켰다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 나중의 조직학적 조사를 위하여 10% 포르말린에 고정시켰다. 완전한 혈구수 계수를 수집된 혈액에 대하여 수행하였다.
트윈 80만으로 마우스를 처리한 것은 식염수로 처리된 대조표준과 비교하여 비장 무게의 크지 않은 증가를 가져왔다. 그러나, 옥타노일구아노신으로의 처리는 식염수로 처리된 대조표준이나 또는 트윈 80으로 처리된 마우스의 것과 비교하여 상당히 더 큰 비장 무게를 초래하였다 (제26도). 비장의 조직학적 조사는 모든 처리 군에서 조직학적으로 정상인 조직, 및 트윈 80으로 처리된 마우스들과 식염수로 처리된 대조표준에 비교하여 옥타노일구아노신으로 처리된 마우스들의 비장에서 훨씬 더 큰 림프구 생성 (증가된 백색 펄프) 및 골수 생성 (증가된 적색 펄프)을 나타냈다 (제27도). 이러한 관찰은 CP-손상된 마우스를 옥타노일구아노신으로 처리하는 것이 최소한 비장의 수준에서는 골수 생성과 림프구 생성 둘 다를 가속화함을 나타낸다.
마우스를 옥타노일구아노신으로 처리하는 것은 또한 명백하게 대조표준이나 또는 트윈 80으로 처리한 마우스에서 볼 수 있었던 것보다 상당히 더 큰 수의 말초 백혈구 (WBC) 및 호중구를 초래하였다 (각각 제28도 및 제29도).
[실시예 47 : 벤조일구아노신은 시클로포스파미드 투여후 조혈 회복을 향상시킨다.]
시클로포스파미드 (CP) (275㎎/㎏, i.p.)를 체중이 각각 대략 20그람인 48마리의 Balb/C 암컷 마우스에게 투여하였다. 24시간 후 및 그런 다음에는 총 6일 동안 매일, 마우스들에게 0.4ml의 생리 식염수 (대조표준), 벤조일구아노신 (0.2% 트윈 80 중의 2.5μmol/마우스/일), 또는 팔미토일구아노신 (0.2% 트윈 80 중의 2.5μmol/마우스/일)을 복강내 주사하였다. CP 투여후 제7일과 10일에 3개 군 각각으로부터 8마리 씩의 동물을 출혈시키고 경부 전위에 의하여 희생시켰다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 완전한 혈구 수 계수를 수행하였다.
제7일째에 총 백혈구, 호중구 및 비장의 무게는, 대조표준에 비교하여 벤조일구아노신 및 팔미토일구아노신으로 처리된 마우스에서 상당히 증가하였다 (각각 제30도 내지 제32도). 이들 두 처리 군사이에서는 통계학적으로 유의할만한 차이는 없었다. 제10일째에는 아실화된 구아노신으로 처리된 두 군의 혈소판 수가 대조 군에서보다 상당히 더 컸다 (제33도).
[실시예 48 : 팔미토일크산토신과 팔미토일데옥시이노신은 시클로포스파미드 투여후 조혈 회복을 향상시킨다.]
시클로포스파미드 (CP) (275㎎/㎏, i.p.)를 체중이 각각 대략 20그람인 36마리의 Balb/C 암컷 마우스에게 투여하였다. 24시간 후 및 그런 다음에는 총 4일 또는 6일 동안 매일, 마우스들에게 0.4ml의 생리 식염수 (대조표준), 팔미토일데옥시이노신 (2.5μmol/마우스), 또는 팔미토일크산토신 (2.5μmol/마우스)을 복강내 주사하였다. CP 투여후 제5일 및 7일째 3개 군 각각의 12마리 중 6마리의 동물을 출혈시키고 경부 전위에 의하여 희생시켰다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 완전한 혈구 수 계수를 수행하였다.
비장 무게, 총 백혈구 수, 및 호중구 수는 대조표준에 비교하여 팔미토일데옥시이노신으로 처리한 군에서 제5일째에 상당히 상승되었다 (각각 제34도, 제35도 및 제36도). 총 백혈구 수 및 호중구 수는 이 시간점에서 팔미토일크산토신으로 처리된 마우스들의 그것과 비교하여도 상당히 상승된 것이었다.
CP 투여후 제7일째에 비장 무게, 총 백혈구 및 호중구는 대조표준에 비하여 팔미토일크산토신 및 팔미토일데옥시이노신으로 처리된 군에서 상당히 증가하였다 (제34도, 제35도 및 제36도).
[실시예 49 : 팔미토일이노신은 시클로포스파미드 투여후 조혈 회복을 향상시킨다.]
시클로포스파미드 (CP) (275㎎/㎏, i.p.)를 체중이 각각 대략 20그람인 48마리의 Balb/C 암컷 마우스에게 투여하였다. 24시간 후 및 그런 다음에는 총 6일동안 매일, 마우스들에게 0.4ml의 생리 식염수 (대조표준), 옥타노일구아노신 (2.5μmol/마우스), 라우로일구아노신 (2.5μmol/마우스), 팔미토일구아노신 (2.5μmol/마우스), 팔미토일이노신 (2.5μmol/마우스), 또는 팔미토일크산토신 (2.5μmol/마우스)을 복강내 주사하였다. CP 투여후 제7일째 6개 군 각각의 8마리씩의 동물을 출혈시키고 경부 전위에 의하여 희생시켰다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 완전한 혈구 수 계수를 수행하였다.
비장 무게, 총 백혈구 수, 및 호중구 수는 대조표준에 비교하여 5개의 처리 군에서 상당히 상승되었다 (각각 제37도, 제38도 및 제39도). 이 시간 점에서 5개의 처리 군들을 비교할 때 통계학적으로 유의할만한 차이는 없었다.
[실시예 50 : 옥시퓨린 누클레오시드 유사체의 아실 유도체들은 시클로포스파미드 투여후 조혈 회복을 향상시킨다.]
시클로포스파미드 (CP) (275㎎/㎏, i.p.)를 체중이 각각 대략 20그람인 96마리의 Balb/C 암컷 마우스에게 투여하였다. 24시간 후 및 그런 다음에는 매일, 마우스들에게 0.4ml의 트윈 80 (0.2%) (대조표준), 팔미토일데옥시구아노신 (2μmol/마우스), 팔미토일데옥시이노신 (2μmol/마우스), 팔미토일아시클로비어 (2μmol/마우스), 팔미토일아라비노실구아닌 (2μmol/마우스), 팔미토일아라비노실하이포크산틴 (2μmol/마우스), 모노팔미토일구아노신 2′, 3′-비고리형 디알코올 (2μmol/마우스), 및 팔미토일-8-티오구아노신 (2μmol/마우스)을 복강내 주사하였다. CP 투여후 제5일 및 7일째 8개 군 각각의 6마리씩의 동물을 출혈시키고 경부 전위에 의하여 희생시켰다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 완전한 혈구 수 계수를 수행하였다.
본 실시예와 관련된 제40도 내지 제42도에서 다음의 약어를 사용한다 :
Tw = 트윈-80
ACV = 팔미토일아시클로비어
AHx = 팔미토일아라비노실하이포크산틴
8TG = 팔미토일-8-티오구아노신
PdG = 팔미토일데옥시구아노신
AG = 팔미토일아라비노실구아닌
dI = 팔미토일데옥시이노신
ACG = 모노팔미토일구아노신 2′, 3′-비고리형 디알코올
총 호중구 수는 모든 8개의 처리 군에서 제5일 및 7일째에 대조표준에 비교하여 상당히 상승되었다 (제40도).
백혈구 수는 대조표준에 비하여 제5일째에는 한 처리군 (1-O-팔미토일아시클로비어)에서, 제7일째에는 모든 8개의 처리군에서 상당히 상승되었다 (제41도).
비장 무게는 제5일 째에는 대조표준에 비하여 다음 군에서 상당히 상승되었다 : 모노팔미토일구아노신 2′, 3′-미고리형 디알코올, 팔미토일데옥시이노신, 팔미토일구아노신, 제7일째에는 팔미토일아라비노실구아닌 및 팔미토일아라비노실하이포크산틴을 제외한 모든 처리군에서 상당히 증가하였다 (제42도).
[실시예 51 : 데옥시구아노신의 아실 유도체들은 시클로포스파미드 투여후 조혈회복을 향상시킨다.]
시클로포스파미드 (CP) (275㎎/㎏, i.p.)를 체중이 각각 대략 20그람인 88마리의 Balb/C 암컷 마우스에게 투여하였다. 24시간 후 및 그런 다음에는 매일, 마우스들에게 0.4ml의 트윈 80 (0.2%) (대조표준), 3′-O-팔미토일데옥시구아노신 (2μmol/마우스), 부티릴데옥시구아노신 (2μmol/마우스), 팔미토일-N-이소부티릴데옥시구아노신 (2μmol/마우스), 라우릴데옥시구아노신 (2μmol/마우스), 옥타노일데옥시구아노신 (2μmol/마우스), 및 팔미토일데옥시구아노신 (2μmol/마우스)을 복강내 주사하였다. CP 투여후 제5일 및 7일째 7개 군 각각의 6 또는 7마리씩의 동물을 출혈시키고 경부 전위에 의하여 희생시켰다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 완전한 혈구 수 계수를 수행하였다.
비장 무게와 총 호중구 수는 대조표준과 비교하여 제5일째에 다음 군에서 상당히 증가하였다 : 3′-O-팔미토일데옥시구아노신, 팔미토일-N-이소부티릴데옥시구아노신, 및 팔미토일데옥시구아노신 (제43도 및 제44도). 제7일에 비장 무게 및 총 호중구 수는 모든 처리 군에서 대조표준에 비하여 상당히 증가하였다.
백혈구 수는 제5일째에 팔미토일데옥시구아노신 군에서 상당히 증가하였다. 제7일째에는 백혈구 수가 모든 처리군에서 대조표준에 비하여 상당히 증가하였다 (제45도).
[실시예 52 : 시클로포스파미드 투여후 조혈 회복을 향상시키는 데 있어 팔미토일데옥시구아노신의 용량-반응 특성]
시클로포스파미드 (CP) (275㎎/㎏, i.p.)를 체중이 각각 대략 20그람인 85마리의 Balb/C 암컷 마우스에게 투여하였다. 24시간 후 및 그런 다음에는 매일, 마우스들에게 0.4ml의 생리 식염수 (대조표준), 또는 네 가지 상이한 용량 : 0.2, 0.4, 1.0 또는 2.0μmol/마우스 중 어느 한 용량의 팔미토일데옥시구아노신을 복강내 주사하였다. CP 투여후 제5일 및 7일째 5개 군 각각에서, 각각 9 및 8마리씩의 동물을 출혈시키고 경부 전위에 의하여 희생시켰다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 완전한 혈구 수 계수를 수행하였다.
비장 무게, 백혈구 수 및 총 호중구 수는 대조표준과 비교하여 제5일 및 7일째에 모든 처리군에서 상당히 증가하였고, 단 제5일째에는 팔미토일데옥시구아노신의 가장 낮은 용량 (0.2)에서 증가하였다 (제46도, 제47도 및 제48도). 분명한 용량-반응 경향이 나타났으며, 용량이 증가하면 비장은 더 무거워지고, 세포 수는 더 많아졌다.
[실시예 53 : 시클로포스파미드 투여후 조혈 회복을 향상시키는 데 있어 팔미토데옥시구아노신과 파림토일구아노신의 비교할만한 용량-반응 특성]
시클로포스파미드 (CP) (275㎎/㎏, i.p.)를 체중이 각각 대략 20그람인 96마리의 Balb/C 암컷 마우스에게 투여하였다. 24시간 후 및 그런 다음에는 매일, 마우스들에게 0.4ml의 생리 식염수 (대조표준), 네 가지 상이한 용량 : 0.2, 0.4, 1.0 또는 2.0μmol/마우스 중 어느 한 용량의 팔미토일구아노신, 또는 1.0μmol/마우스의 용량의 팔미토일데옥시구아노신을 복강내 주사하였다. CP 투여후 제5일 및 7일째에 6개 군 각각으로부터의 8마리씩의 동물을 출혈시키고 경부 전위에 의하여 희생시켰다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 완전한 혈구 수 계수를 수행하였다.
비장 무게, 백혈구 수 및 총 호중구 수는 대조표준과 비교하여 제5일째에 가장 높은 시험 용량 (2.0μmol/마우스)의 팔미토일구아노신 및 팔미토일데옥시구아노신 처리 군에서 상당히 증가하였다 (제49도, 제50도 및 제51도). 1.0μmol/마우스의 용량의 팔미토일구아노신 또한 제5일째에 총 호중구 수를 증가시켰다. 제7일째에는 비장 무게, 백혈구 수, 및 총 호중구 수가 대조표준과 비교하여, 1.0 및 2.0μmol/마우스의 팔미토일구아노신으로 처리된 군과 팔미토일데옥시구아노신으로 처리된 군에서 상당히 증가하였다. 분명한 용량-반응 경향을 볼 수 있었고, 팔미토일구아노신의 용량이 증가하면, 비장은 더 무거워졌고 세포 수는 더 많아졌다. 팔미토일데옥시구아노신은 이들 변수를 증가시키는데 있어 동일하거나 또는 심지어 2배 더 많은 용량의 팔미토일구아노신보다 더 강력한 것으로 나타났다.
[실시예 54 : 시클로포스파미드 투여후 조혈 회복을 향상시키는 데 있어 팔미토일데옥시구아노신의 용량-반응 특성]
시클로포스파미드 (CP) (275㎎/㎏, i.p.)를 체중이 각각 대략 20그람인 112마리의 Balb/C 암컷 마우스에게 투여하였다. 24시간 후 및 그런 다음에는 매일, 마우스들에게 0.4ml의 생리 식염수 (대조표준), 또는 여섯가지 상이한 용량 : 0.04, 0.08, 0.2, 0.4, 0.6 또는 0.8μmol/마우스 중 어느 한 용량의 팔미토일데옥시구아노신을 복강내 주사하였다. CP 투여후 제5일 및 7일째에 7개 군 각각으로부터의 8마리씩의 동물을 출혈시키고 경부 전위에 의하여 희생시켰다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 완전한 혈구 수 계수를 수행하였다.
비장 무게는 제5일째에는 대조표준에 비하여 0.2μmol/마우스 이상의 용량의 팔미토일데옥시구아노신을 받은 모든 군에서 상당히 증가하였고, 제7일째에는 단지 0.04μmol/마우스의 용량을 받은 군을 제외한 모든 군에서 증가하였다 (제52도).
백혈구 수는 제5일째에는 대조표준에 비하여 0.4μmol/마우스 이상의 용량을 받은 모든 팔미토일데옥시구아노신 군에서 상당히 증가하였다 (제53도). 제7일에는 모든 군에서 통계학적으로 유의할만한 차이는 볼 수 없었다.
총 호중구 수는 제5일과 7일째에 시험한 모든 6개 군에서 대조표준에 비하여 상당히 증가하였다 (제54도).
분명한 용량-반응 경향을 볼 수 있었으며, 용량이 증가하면 비장은 더 무거워지고 세포 수는 더 많아졌다.
[실시예 55 : 팔미토일데옥시구아노신은 시클로포스파미드 투여후 쥐에서 호중성 백혈구, 혈소판, 및 림프구 수의 회복을 향상시킨다.]
시클로포스파미드 (CP) (275㎎/㎏, i.p.)를 체중이 각각 대략 200그람인 16마리의 F344 수컷 쥐에게 투여하였다. 24시간 후 및 그런 다음에는 매일, 쥐들에게 0.5ml의 생리 식염수 (대조표준), 또는 10μmol/쥐의 용량의 팔미토일데옥시구아노신을 복강내 주사하였다. CP 투여후 제5일, 7일 및 10일째에 2개 군으로부터 8마리씩의 동물을 출혈시키고 완전한 혈구 수 계수를 수행하였다. 제10일째에 모든 쥐를 희생시키고, 쥐들의 비장을 취하여 무게를 측정하였다.
백혈구 수 및 총 호중구 수는 모든 세 시간 점에서 식염수 대조표준과 비교하여 팔미토일데옥시구아노신으로 처리한 쥐들에서 상당히 증가하였다 (제55도 및 제56도). 혈소판과 림프구는 제10일째에 팔미토일데옥시구아노신으로 처리된 군에서 상당히 증가되었다 (제57도 및 제58도). 처리된 쥐들의 비장 무게는 대조표준의 것과 비교하여 상당히 증가되었다.
쥐에서의 이러한 결과들은 퓨린 누클레오시드의 아실 유도체들이 화학적인 손상후 조혈 회복을 극적으로 향상시킨다는 마우스에서의 발견을 확증하며 연장시켜준다. 이 실험에서 특히 주지할 것은 불연속적인 팔미토일데옥시구아노신으로의 처리후에도 증가된 백혈구수가 지속된다는 것이다.
[실시예 56 : 옥시퓨린 누클레오시드 유사체의 아실 유도체들이 정상 마우스에서 조혈을 증가시킨다.]
체중이 대략 20그람인 정상적인 Balb/C 암컷 마우스들에게 4일 동안 매일 0.4ml의 생리 식염수 (대조표준), 팔미토일구아노신 (2.6μmol/마우스), 팔미토일데옥시구아노신 (2.6μmol/마우스), 모노팔미토일구아노신 2′, 3′-비고리형 디알코올 (2.6μmol/마우스), 및 팔미토일-8-브로모구아노신 (2.6μmol/마우스)을 복강내 주사하였다. 제5일째에 5개군의 각각 3마리씩의 동물을 모두 출혈시킨 후 경부 전위에 의해 희생시켰다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 완전한 혈구 수를 계수하였다. 각 마우스로부터의 대퇴부의 골수를 수집하여 골수 표본에 대하여 분화 세포를 계수하였다.
본 실시예와 관련된 도면들 (제59도 내지 제61도)의 각각에서 다음 약어들을 사용한다 :
P8BG = 팔미토일-8-브로모구아노신
PG-C1 = 모노팔미토일구아노신 2′, 3′-비고리형 디알코올
PG = 팔미토일구아노신
PdG = 팔미토일데옥시구아노신
비장 무게는 대조표준에 비하여 다음 군에서 상당히 증가하였다 : 팔미토일구아노신 2′, 3′-비고리형 디알코올, 팔미토일데옥시구아노신, 및 팔미토일구아노신 (제59도).
혈소판 수는 팔미토일구아노신 2′, 3′-비고리형 디알코올을 제외하고 모든 처리군에서 상당히 증가하였다 (제60도).
골수 세포 (필수 호중구 전구체) 수도 또한 대조표준보다 모노팔미토일구아노신 2′, 3′-비고리형 디알코올, 팔미토일데옥시구아노신, 및 팔미토일-8-브로모구아노신 군에서 상당히 더 컸다 (제61도).
이러한 결과들은 정상적인 동물에서 조혈을 긍정적으로 변형시키는 데 있어 여러 가지 특정된 화합물들의 효과를 보여준다. 이 증거는 이들 화합물들이 골수 수준에서 효과적임을 명백하게 보여준다.
[실시예 57 : 마우스의 팔미토일데옥시구아노신으로의 예비처리는 플루오로우라실로부터의 조혈 회복을 향상시킨다.]
체중이 각각 대략 20그람인 28마리의 암컷 Balb/C 마우스에게 0.4ml의 생리 식염수 (대조표준), 또는 팔미토일데옥시구아노신 (1μmol/마우스)을 3일동안 매일 복강내 주사하였다. 4일째 되는 날 5-플루오로우라실 (5-FU) (150 ㎎/㎏, i.p.)을 28마리의 모든 동물에게 투여하였다. 5-FU를 투여하고 제5일, 8일 및 11일째에 2개 군으로부터 4마리 (제5일째) 또는 5마리 (제8일 및 11일째)의 동물을 출혈시킨 후 경부 전위에 의하여 희생시켰다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 완전한 혈구수를 계수하였다.
제5일째에 혈소판 수는 대조군에 비하여 처리군에서 상당히 증가하였다. 제8일째에 비장 무게, 혈소판 수, 및 총 호중구 수는 팔미토일데옥시구아노신으로 예비처리된 군에서 상당히 더 높았다. 제11일째에 팔미토일데옥시구아노신으로 예비처리된 동물들이 식염수 대조군에 비하여 더 큰 비장 무게, 총 백혈구 수, 혈소판 수, 총 호중구 수, 및 림프구수를 나타냈다 (제62도, 제63도, 제64도 및 제65도).
상기 결과들은 팔미토일데옥시구아노신으로 동물을 예비처리하는 것이 면역 시스템 및 혈구수에 대한 5-FU의 효과를 극적으로 개선시킨다는 것을 보여준다.
[실시예 58 : 트윈 80은 시클로포스파미드 투여후 조혈 회복을 증가시키고 옥타노일구아노신의 효과를 증가시킨다.]
시클로포스파미드 (CP) (275㎎/㎏, i.p.)를 체중이 각각 대략 200그람인 45마리의 Balb/C 암컷 마우스에게 투여하였다. 24시간 후 및 그런 다음에는 총 6일동안 매일, 마우스들을 7개의 군으로 나누고 마우스들에게 0.4ml의 생리 식염수 (대조표준), 세 가지 농도 (0.02%, 0.2% 및 1%)의 트윈 80 또는 세 가지 상이한 농도 (0.02%, 0.2% 및 1%)의 트윈 80중의 옥타노일구아노신 (50㎎/㎏/용량)을 복강내 주사하였다. CP 투여후 제7일째 5개 군 각각으로부터 모든 9마리씩의 동물을 출혈시키고 경부 전위에 의하여 희생시켰다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 완전한 혈구 수 계수를 수행하였다.
시클로포스파미드를 투여하고 7일후, 호중구 수는 시클로포스파미드 투여후에 식염수만을 받은 마우스들에 비하여 모든 처리군에서 증가하였고, 1.0% 트윈만으로 처리된 마우스들과, 0.02% 및 0.2% 트윈 80중의 옥타노일구아노신으로 처리된 마우스들과 대조표준과는 상당한 차이가 있었다 (제66도). 0.2% 트윈 80중의 50㎎/㎏의 옥타노일구아노신을 받은 동물의 호중구 수는 0.02% 트윈 80중의 동일 용량의 옥타노일구아노신을 받은 동물의 그것보다 상당히 더 컸다.
트윈 20, 트윈 40, 노니뎃 (Nonidet) P-40, 브리즈 (Brij) 96, 트리톤 X-100을 포함하여 다양한 다른 비이온성 계면활성제들도 또한 시클로포스파미드로 처리된 마우스들의 혈구수의 회복을 향상시켰다.
[실시예 59 : 팔미토일-8-아미노구아노신은 시클로포스파미드 투여후 조혈 회복을 향상시킨다.]
시클로포스파미드 (CP) (275㎎/㎏, i.p.)를 체중이 각각 대략 20그람인 28마리의 Balb/C 암컷 마우스에게 투여하였다. 24시간 후 및 그런 다음에는 4일 동안 매일, 마우스들에게 0.4ml의 생리 식염수 (대조표준), 또는 팔미토일-8-아미노구아노신 (0.2% 트윈 80중의 25㎎/㎏/일)을 복강내 주사하였다. CP 투여후 제5일 및 7일째 2개 군 각각으로부터 7마리 씩의 동물을 출혈시킨 후 경부 전위에 의하여 희생시켰다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 완전한 혈구 수 계수를 수행하였다.
제5일 및 7일에, 호중구 및 비장 무게는 대조표준에 비하여 팔미토일-8-아미노구아노신으로 처리한 군에서 상당히 증가하였다 (각각 제67도 및 제68도).
[실시예 60 : N2-팔미토일구아닌은 5-플루오로우라실보다 먼저 투여될 때 비장, 혈소판 및 백혈구 회복을 향상시킨다.]
체중이 각각 대략 20그람인 12마리의 암컷 Balb/C 마우스에게 0.4ml의, 트윈-DMSO 비히클 (식염수중의 0.2% 트윈 80 및 7.5%의 DMSO) 중의 N-팔미토일구아닌 (25㎎/㎏/처리) 또는 비히클만을 1일에 한 번 3일동안 복강내 주사하였다. 4일째에 5-플루오로우라실 (5-FU; 150㎎/㎏, i.p.)을 모든 동물에 투여하였다. 5-FU 투여후 제7일째에 모든 12마리의 동물을 출혈시킨 후 경부 전위에 위해 희생시켰다. 처리하지 않은 6마리의 마우스를 또한 출혈시키고 희생시켜서 정상 (기본) 값을 설정하였다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 완전한 혈구 계수를 수행하였다.
비장 무게, 백혈구 수, 혈소판 수, 및 림프구 수는 비히클만으로 예비처리된 동물들 (대조표준) 에서보다 N-팔미토일구아닌으로 예비처리된 동물들에서 상당히 더 높았다 (표 3).
[표 3 : 5-FU 투여후 제7일에 혈구 수에 미치는 N2-팔미토일구아닌의 효과]
Figure kpo00031
모든 혈구 수 단위는 K/㎕이다.
* = 대조표준 (5FU 단독) 보다 크다. P＜.01
[실시예 61 : N2-팔미토일구아닌은 시클로포스파미드보다 후에 투여될 때 비장 및 백혈구 회복을 향상시킨다.]
체중이 각각 대략 20 그람인 12마리의 암컷 Balb/C 마우스들에게 시클로포스파미드 (CP) (250㎎/㎏, i.p.)를 한 번 주사한 다음, 5일동안 0.4ml의, 트윈-DMSO 비히클 (식염수중의 0.2% 트윈 80 및 7.5%의 DMSO) 중의 N-팔미토일구아닌 (25㎎/㎏/처리) 또는 비히클만을 1일에 한 번씩 복강내 주사하였다. CP 투여후 7일째에 모든 12마리의 동물을 출혈시킨 후 경부 전위에 위해 희생시켰다. 처리하지 않은 6마리의 마우스를 또한 출혈시키고 희생시켜서 정상 (기본) 값을 설정하였다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 완전한 혈구 계수를 수행하였다.
비장 무게, 백혈구 수, 및 호중구 수는 모든 비히클만으로 처리된 동물들 (대조표준) 에서보다 N-팔미토일구아닌으로 처리된 동물들에서 상당히 더 높았다. 이들 데이터는 하기 표 4에 나타낸다. N-팔미토일구아닌으로 처리된 마우스에서의 혈소판 수는 또한 대조 동물과 비교할 때 증가하였지만, 대조군의 변화성으로 인하여 통계학적인 중요성에는 크게 미치지 못하였다.
[표 4 : 시클로포스파미드 투여후 7일에 혈구 수에 미치는 N2-팔미토일구아닌의 효과]
Figure kpo00032
모든 혈구 수 단위는 K/㎕이다.
* = 대조표준 (CP 단독)보다 큼. P＜.01
[실시예 62 : 트리팔미토일- 및 디팔미토일-데옥시구아노신은 시클로포스파미드보다 후에 투여될 때 조혈 회복을 향상시킨다.]
체중이 각각 대략 20그람인 36마리의 암컷 Balb/C 마우스들에게 시클로포스파미드 (CP) (250㎎/㎏, i.p.)를 한 번 주사한 다음, 5일동안 0.4ml의, 트윈-DMSO 비히클 (식염수중의 0.2% 트윈 80 및 7.5%의 DMSO)중의 25㎎/㎏/처리 용량의 3′, 5′-O-N2-트리팔미토일-2′-데옥시구아노신 (triPdG) 또는 25㎎/㎏의 트리팔미토일데옥시구아노신의 몰 당량인 용량의 3′, 5′-O-디팔미토일-2′-데옥시구아노신 (diPdG), 또는 비히클만을 1일에 한 번씩 복강내 주사하였다. CP 투여후 제5일 및 7일째에 3군의 각각으로부터 6마리씩의 동물을 출혈시킨 후 경부 전위에 위해 희생시켰다. 처리하지 않은 6마리의 마우스를 또한 출혈시키고 희생시켜서 정상 (기본) 값을 설정하였다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 완전한 혈구 계수를 수행하였다.
비장 무게 및 총 호중구 수는 제5일에 비히클 대조군의 그것과 비교하여 2개의 처리군에서 상당히 더 높았다 (표 5). triPdG로 처리된 마우스들은 또한 동일한 시간 점에서 대조표준보다 상당히 더 큰 백혈구 수를 나타냈다.
제7일에 두가지 diPdG- 및 triPdG-처리 동물의 비장 무게, 백혈구 수, 및 총 호중구 수는 대조 마우스의 그것을 능가하여 상당히 증가하였다 (표 6). 혈소판 수도 제7일에 triPdG 처리를 받은 마우스들에서 대조값보다 더 컸다.
[표 5 : 시클로포스파미드 투여후 제5일에 혈구수에 미치는 디팔미토일데옥시구아노신 및 트리팔미토일데옥시구아노신의 효과]
Figure kpo00033
모든 혈구 수 단위는 K/㎕이다.
* = 대조표준 (CP 단독)보다 큼. P＜.01
[표 6 : 시클로포스파미드 투여후 제7일에 혈구수에 비치는 디팔미토일데옥시구아노신과 트리팔미토일데옥시구아노신의 효과]
Figure kpo00034
모든 혈구 수 단위는 K/㎕이다.
* = 대조표준 (CP 단독)보다 큼. P＜.01
[실시예 63 : 데옥시구아노신의 아실화 유도체들은 시클로포스파미드보다 후에 투여될 때 조혈 회복을 향상시킨다.]
체중이 대략 20그람인 58마리의 암컷 Balb/C 마우스에게 시클로포스파미드 (250㎎/㎏, i.p.)를 한 번 주사한 후, 비히클 대조군 (식염수중의 0.2% 트윈-80 + 7.5% DMSO; n=12) 또는 다음 다섯의 처리군중 하나로 나누었다 :
TriPdG - 3′, 5′-O-N2-트리팔미토일-2′-데옥시구아노신 n = 10
TriOdG - 3′, 5′-O-N2-트리올레일-2′-데옥시구아노신 n = 8
TriSdG - 3′, 5′-O-N2-트리스테아릴-2′-데옥시구아노신 n = 8
DiPdG - 5′-O-N2-디팔미토일-2′-데옥시구아노신 n = 10
NIbuPdG - N2-이소부티릴-5′-O-팔미토일-2′-데옥시구아노신 n = 10
비히클 또는 처리제를 5일동안 하루에 한 번 마우스에게 0.4ml의 부피로 복강내 주사에 의해 투여하였다. TriPdG는 25㎎/㎏/처리의 용량으로 투여하였다. 다른 네 개의 제제들은 TriPdG의 25㎎/㎏/처리의 몰 당량의 용량으로 투여하였다. CP 투여후 제5일 및 7일에 6개의 군으로부터 동물의 반을 출혈시키고 경부 전위에 의하여 희생시켰다. 5마리의 미처리 마우스들을 또한 출혈시켜서 정상적인 (기본) 값에 대한 데이터를 작성하였다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 완전한 혈구 계수를 수행하였다.
비장 무게, 백혈구 수, 혈소판 수 및 호중구 수는 제5일째에 비히클 대조군의 동물에서보다 TriPdG (3′, 5′-O-N2-트리팔미토일-2′-데옥시구아노신)로 처리한 마우스들에서 상당히 더 컸다 (표 7). DiPdG (5′-O-N2-디팔미토일-2′-데옥시구아노신)로 처리한 동물의 비장 무게 또한 제5일에 대조군의 그것보다 상당히 더 컸다.
CP 투여후 7일이 지난 후, 다섯 가지의 처리제 각각은 대조 값과 비교할 때, 조혈 회복의 최소한 두 개의 파라미터를 상당히 개선시켰다 (표 8). TriOdG (3′, 5′-O-N2-트리올레일-2′-데옥시구아노신)는 혈소판과 림프구 수를 증가시킨 한편, NIbuPdG (N2-이소부티릴-5′-O-팔미토일-2′-데옥시구아노신)는 비장 무게 및 혈소판 수를 상당히 개선시켰다. TriPdG, TriSdG (3′, 5′-O-N2-트리스테아릴-2′-데옥시구아노신), 및 DiPdG (5′-O-N2-디팔미토일-2′-데옥시구아노신)는 모두 대조값과 비교하여 비장 무게, 백혈구 수, 및 총 호중구 수를 상당히 증가시켰다.
[표 7 : 시클로포스파미드 투여 5일 후 혈구 수에 미치는 데옥시구아노신의 아실 유도체들의 효과]
Figure kpo00035
모든 혈구 수 단위는 K/㎕이다.
* = 대조표준 (CP 단독)보다 큼. P＜.01
[표 8: 시클포스파미드 투여 7일 후 혈구 수에 미치는 데옥시구아노신의 아실 유도체들의 효과]
Figure kpo00036
모든 혈구수 단위는 K/㎕이다.
* = 대조표준 (CP 단독)보다 큼. P＜.01
[실시예 64 : N-이소부티릴데옥시구아노신은 시클로포스파미드보다 후에 투여될 때 조혈 회복을 향상시킨다.]
체중이 대략 20그람인 14마리의 암컷 Balb/C 마우스들에게 시클로포스파미드 (CP) (250㎎/㎏, i.p.)를 한 번 주사한 다음, 5일 동안 0.4ml의 트윈 비히클 (식염수중의 0.2% 트윈-80) 중의 N-이소부티릴데옥시구아노신 (50㎎/㎏/처리) 또는 비히클만을 단독으로, 하루에 한 번씩 복강내 주사하였다. CP 투여후 제7일에 모든 14마리의 동물을 출혈시킨 후 경부 전위에 의하여 희생시켰다. 비장을 취하여 무게를 측정하고, 완전한 혈구 수를 계수하였다.
N-이소부티릴데옥시구아노신은 대조표준과 비교하였을 때 시클로포스파미드로 인한 손상으로부터 조혈 회복을 상당히 가속화하였다. 비장 무게 (116.3±8.0 대 72.7±2.7, p＜.001), 백혈구 수 (8.9±0.5 대 4.6±0.5, p＜.001), 총 호중 구수 (6.6±0.5 대 3.3±0.4, p＜.001), 및 림프구 수 (2.1±0.2 대 1.2±0.2, p＜.02)는 비히클만을 받은 마우스에서보다 N-이소부티릴데옥시구아노신으로 처리된 동물에서 모두 상당히 더 컸다.
[실시예 65 : 트리팔미토일데옥시구아노신은 5-플루오로우라실보다 먼저 투여될 때 용량-의존 방식으로 조혈 회복을 향상시킨다.]
체중이 대략 20 그람인 60마리의 암컷 Balb/C 마우스들을 5개의 처리군으로 나누고 3일동안 하루에 한 번, 트윈-DMSO 비히클 (생리 식염수중의 0.2% 트윈-80 및 7.5% DMSO)중의 1, 5, 10, 25, 또는 50㎎/㎏/처리 중 어느 하나의 용량의 3′, 5′-O-N2-트리팔미토일-2′-데옥시구아노신을 복강내 주사하였다. 주사 부피는 0.4ml이었다. 따로 12마리의 동물들 (대조표준)에게는 비히클만을 3일 동안 투여하였다. 제4일째에 모든 72마리의 동물들에게 5-플루오로우라실 (5-FU)을 150㎎/㎏의 용량으로 한 번 복강내 주사하였다. 5-FU 투여후 제7일 및 10일에 각 군으로부터 6마리씩의 동물을 출혈시킨 후 경부 전위에 의하여 희생시켰다. 처리하지 않은 6마리의 마우스들도 또한 출혈시켜서 정상 (기본) 값에 대한 데이터로 작성하였다. 비장을 취하여 무게를 측정하고 완전한 혈구수를 계수하였다.
제7일에, 트리팔미토일데옥시구아노신의 용량을 증가시키면 비장 무게가 그에 따라 증가하는 것으로 나타났다 (표 9). 대조값과 비교할 때 비장 무게의 통계학적으로 유의할만한 차이는 10㎎/㎏ 및 그 이상의 용량일 때 이루어졌다. 혈소판 수는 또한 5㎎/㎏ 및 그 이상의 용량에서 대조값에 비하여 상당한 증가를 나타냈다. 가장 높은 값은, 더 높은 용량 수준에 비하여 통계학적으로 유의할 만한 정도로 차이나지는 않지만, 5㎎/㎏ 처리군에서 나타났다.
제10일에, 명백한 용량-의존성 경향이 비장 무게, 백혈구 수, 총 호중구수 및 림프구 수에서 관찰되었다 (표 10), 그러나, 각각의 및 모든 이들 파라미터에 대한 값은 25㎎/㎏ 용량의 트리팔미토일데옥시구아노신에서 최대인 것으로 여겨진다.
[표 9 : 5-플루오로우라실 투여 7일후에 혈구 수에 미치는 트리팔미토일데옥시구아노신의 효과 : 용량 반응]
Figure kpo00037
모든 혈구 수 단위는 K/㎕이다.
* = 대조표준 (5FU 단독)보다 큼. P＜.01
[표 10 : 5-플루오로우라실 투여 10일 후 혈구수에 미치는 트리팔미토일데옥시구아노신의 효과 : 용량 반응]
Figure kpo00038
모든 혈구 수 단위는 K/㎕이다.
* = 대조표준 (5FU 단독)보다 큼. P＜.01
[실시예 66 : 팔미토일데옥시구아노신으로의 예비처리는 마우스의 흉선에서 코르티코스테로이드로 유도된 아폽토시스에 대해 보호한다.]
흉선 림프구, 또는 흉선 세포는 이온화 방사선, 칼슘 이온구, 글루코코르티코이드 호르몬, 및 다른 제제들을 포함한 다양한 자극에 대한 반응으로 아폽토시스 또는 프로그램된 세포 사망으로 알려진 자멸 과정을 경험한다. 아폽토시스는 또한 발생 및 림프구 (및 다른 세포) 선택의 정상적인 생리적 과정의 일부분이다. 잘 알려져 있는 글루코코르티코이드-유도 프로그램인 세포 사망 모델을 사용하여, 하기에서 설명되는 결과는 팔미토일데옥시구아노신을 사용한 예비처리가 마우스 흉선에서 코르티코스테로이드로 유도된 아폽토시스에 대해 보호한다는 것을 증명한다.
체중이 대략 25그람인 8마리의 수컷 B6D2F1 마우스들에게 트윈-DMSO 비히클 (생리 식염수중의 0.02% 트윈 및 7.5% DMSO) 중의 팔미토일데옥시구아노신 (25㎎/㎏, i.p.) 또는 비히클만을 한 번 주사하였다. 48시간 후 이들 동물들에게 긴 시간동안 지속되는 코르티코스테로이드인 메틸프레드니솔론아세테이트 (Depo-Menrol; 250㎎/㎏)를 복강내 주사하였다. 상기 코르티코스테로이드를 주사하고 48시간이 지난후, 상기 8마리의 동물들과 처리하지 않은 추가의 4마리의 동물들 (기본값)을 경부 전위에 의하여 희생시켜서, 흉선과 비장을 취하여 무게를 측정하고, 흉선 세포수와 생존력을 수립된 방법에 의하여 측정하였다. 흉선과 비장 무게는 코르티코스테로이드로 처리된 2개 군에서 극적으로 감소된 한편, 흉선 당 세포수 및 흉선 세포의 생존력은 팔미토일데옥시구아노신으로 예비처리된 마우스들에서 상당히 증가하였다 (표 11).
[표 11: 코르티코스테로이드 처리에 의하여 유도된 흉선 세포 아폽토시스에 대한 팔미토일데옥시구아노신의 효과]
Figure kpo00039
* = 대조표준 (군 2; Depo-Medrol 단독) 보다 큼. P ＜ .01
[실시예 67 : 팔미토일데옥시구아노신은 시험관내에서 IL-3-의존성 골수 세포의 아폽토시스를 예방한다.]
IL-3-의존성 세포의 배양물로부터 인터류킨-3 (IL-3)을 제거하면 아폽토시스 또는 프로그램된 세포 사망이 유도된다. 본 실험은 IL-3-의존성 세포의 IL-3이 없는 배양물에 팔미토일데옥시구아노신을 첨가하는 것이 프로그램된 세포 사망을 방지한다는 것을 증명한다.
3마리의 수컷 B6D2F1 마우스들의 대퇴골을 플러싱함으로써 골수 세포를 얻었다. 세포를 10% 소 태아 혈청과 25 유니트/ml의 재조합 IL-3이 첨가된 MEM 중에 5.0 × 105/ml의 농도로 24 내지 48시간동안 플레이팅하였다. 그런 다음 고착 세포로부터 비-고착 세포를 분리하고, 추가로 12일 동안 놓아두었다. 세포로부터 IL-3을 세척해내고, 세포를 IL-3의 존재 또는 부재하에 및 팔미토일데옥시구아노신 (10㎍/ml) 또는 데옥시구아노신 (10㎍/ml)을 첨가하거나 첨가하지 않은 상태에서 10% 소 태아 혈청이 첨가된 MEM 중에 플레이팅하였다. 세포를 트립판 블루 에멀젼 방법을 사용하여 계수하고, 죽은 세포의 % (트립판 블루 양성)를 세척후 24, 40, 60 및 84시간에서 측정하였다. 세포 사망의 메카니즘은 DNA 단편화 분석에 의하여 아폽토시스인 것으로 증명되었다.
세척후에 IL-3을 첨가한 배양물중의 죽은 세포의 백분율 범위는 24시간째의 7.5%로부터 84시간째의 13.0%였다. 죽은 세포의 백분율은 IL-3이 없는 배양물중에서 24시간째의 18.5%로부터 84시간째의 75.3%로 꾸준히 그리고 상당히 증가하였다 (표 12). 팔미토일데옥시구아노신을 IL-3이 없는 배양물에 첨가하면 죽은 세포의 백분율이 상당히 감소되는 한편, 데옥시구아노신 자체를 첨가하는 것은 IL-3 고갈로 인한 아폽토시스성 세포 사망을 전혀 방지하지 못하였다.
이들 데이터는 IL-3이 없는 IL-3-의존성 세포의 배양물에 팔미토일데옥시구아노신을 첨가하는 것이 프로그램된 세포 사망을 방지함을 증명한다.
[표 12. 인터류킨-3 의존성 골수 세포의 아폽토시스에 미치는 팔미토일데옥시구아노신의 효과]
Figure kpo00040
* = 대조표준 (군 1; IL-3이 없음)보다 작음. P ＜ .01
[실시예 68 : 팔미토일데옥시구아노신은 장기간 배양중에 골수 세포의 증식을 자극한다 : 골수 이식에 대한 암시]
골수 이식은 다양한 혈액학적 및 종양학적 질병을 치료하기 위하여 점점 더 많이 사용되고 있다. 골수 이식의 질은 정상적인 조혈 세포의 증식을 증가시키고 및/또는 콜로니-형성 세포의 생성을 자극하는 인자들과 함께 단기간 또는 장기간 인큐베이션함에 의해 개선될 수 있다. 본 실험은 정상적인 마우스 골수 세포로부터의 장기간 배양물에 팔미토일데옥시구아노신을 첨가하는 것이, 대조배양물에 비하여 총 세포의 수 및 콜로니-형성 세포의 비율을 극적으로 증가시키는 것을 증명한다.
B6D2F1 마우스의 대퇴골로부터 얻은 골수 세포를 사용하여 장기간 골수 배양물을 만들었다. 4주후, 간질층이 집밀적이 되었을 때, 배양물을 마이크로페놀산으로 처리하여 간질로부터 모든 세포를 제거하였다. 그런 다음 동일한 공급원으로부터의 새로운 정상적인 골수 세포(1x105/㎖)를 사용하여 간질 층을 “재충전”하였다. 팔미토일데옥시구아노신을 배양물의 반에 ㎖당 10마이크로그람의 양으로 첨가하였다. 팔미토일데옥시구아노신을 첨가하고 제1일, 3일, 5일 및 7일 후에 세포를 계수하였다. 제4일 및 7일에 배양물로부터 세포를 제거하여 세척하고, 메틸셀룰로오스에 재플레이팅하였다. 과립구-단핵성 콜로니의 수를 일주일 후에 계수하였다.
팔미토일데옥시구아노신은 하기 표 13 및 14에서 나타내는 바와 같이, 총 세포수 및 콜로니-형성 세포의 비율을 상당히 증가시켰다.
[표 13. 시험관내에서 골수 세포의 증식에 대한 팔미토일데옥시구아노신의 효과]
Figure kpo00041
[표 14. 시험관내에서 과립구/대식세포 콜로니-형성 유니트에 미치는 팔미토일데옥시구아노신의 효과]
Figure kpo00042
[실시예 69 : 데옥시구아노신의 아실 유도체들은 시험관내에서 용량-의존성 방식으로 다능성 조혈 세포의 증식을 억제한다.]
FDCPmix셀라인을 다능성 간세포에 대한 조혈 인자의 효과를 예상하기 위한 적당한 시험관내 모델로 사용하였다. 상기 세포들은 IL-3의 존재하에 분화되지 않은 상태로 유지되거나 또는 특정한 조혈 성장 인자의 존재하에 다-계통 발생을 경험할 수 있다.
다양한 시험 화합물의 첨가가 있거나 없을 때의 IL-3의 존재하에 FDCPmix세포의 증식을 MTT(테트라졸륨 염) 비색계 측정을 사용하여 측정하였다. FDCPmix세포의 최대 증식은 세포 배양물에 최적량의 IL-3을 첨가하고 48시간 후에 측정되었다. 이 증식 수준(100%)은 대조값으로 활용하였다. 시험 화합물에 의한 증식의 억제는 대조값의 백분율로서 나타냈다.
FDCPmix세포를 웰당 5x104세포의 밀도로 10% 소 태아 혈청이 첨가된 IMDM 배지를 사용하여 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다(5x105/㎖). 배양물에 첨가되는 IL-3의 최적량은 25유니트/㎖이었다. 시험 화합물은 10㎍/㎖에서 1ng/㎖ 범위의 감소하는 농도로 첨가하였다. 시험 화합물은 다음과 같았다 : 3′, 5′-O-N2-트리팔미토일-2′-데옥시구아노신, 3′, 5′-디-O-팔미토일-2′-데옥시구아노신, 3′, 5′-O-N2-트리옥타노일-2′-데옥시구아노신, 3′, 5′-디-O-옥타노일-2′-데옥시구아노신, 및 3′, 5′-O-N2-트리올레일-2′-데옥시구아노신.
3′, 5′-O-N2-트리팔미토일-2′-데옥시구아노신과 3′, 5′-디-O-팔미토일-2′-데옥시구아노신이 10㎍/㎖에서 100ng/㎖의 용량에서 상당한 용량-의존성 억제 효과를 나타냈다(표 15). 다른 세 개의 화합물, 3′, 5′-O-N2-트리옥타노일-2′-데옥시구아노신, 3′, 5′-디-O-옥타노일-2′-데옥시구아노신, 및 3′, 5′-O-N2-트리올레일-2′-데옥시구아노신은 시험한 용량에서 거의 또는 전혀 억제 효과를 나타내지 않았다.
본질적으로 동일한 결과를 또한, MTT 비색계 측정 시스템을 사용하여 정상적인 마우스(B6D2F1) 골수로부터 IL-3 풍부화된 세포군에서 이들 다섯 가지 화합물로 얻었다.
[표 15 : 데옥시구아노신의 아실 유도체에 의한 FDCPmix세포의 증식의 용량-의존성 억제]
Figure kpo00043
[실시예 70 : 시스플라틴-유도된 골수 억제에 대한 N2, 3′, 5′-트리팔미토일데옥시구아노신의 효과]
시스플라틴은 고환 암, 난소 암종, 비-홋킨스 림프종, 폐암, 및 머리와 목의 비늘-세포 암종의 치료에 사용되는 항신생물제이다. 시스플라틴 사용으로 인한 용량-한정 독성은 일반적으로 신장독성이지만, 이 화합물은 또한 림프구 및 호중구를 포함한 백혈구의 억제 뿐만 아니라, 고용량으로 사용될 때에는 혈소판의 억제를 유발한다. 시스플라틴은 대략 5일의 예외적으로 긴 반감기를 갖고 있으며, 다중 용량으로 제공되는 경우 누적형 골수 억제를 유발하는 것으로 알려져 있다.
시스플라틴의 혈액학적 독성을 감소시키는 데 있어 N2, 3′, 5′-트리팔미토일데옥시구아노신(PdG)의 효과를 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 암컷의 Balb/C 마우스들을 각각 시간점당 용량당 5마리씩의 군으로 나누었다. 군의 절반에 복강내 주사에 의하여 일련적으로 3일 용량의 PdG(25㎎/㎏)를 투여하였고, 다른 절반은 비히클만으로 처리하였다. 24시간이 지난후, 동물들에게 다음의 네가지 용량 : 8, 11, 12 또는 15㎎/㎏ 중 하나의 용량의 시스플라틴을 복강내 주사에 의하여 투여하였다. 혈액 샘플을 시스플라틴 투여후 제4, 7 및 11일에 역-안와 출혈에 의하여 얻었다. 시스플라틴 투여후 제4, 7 및 11일의 혈구수는 각각 하기 표 16, 17 및 18에 나타낸다.
[표 16 : 시스플라틴 처리후 제4일의 혈구수]
Figure kpo00044
제4일에 시스플라틴은 가장 낮은 시스플라틴 용량(8㎎/㎏)에서도 PdG로 처리되지 않은 동물들에서 (기본값에 비하여) 총 백혈구수, 호중구 및 림프구를 심하게 감소시켰다. 대조적으로, PdG로 처리된 동물들은 동일한 시스플라틴 용량에서 기본값에 비하여 총 백혈구수, 호중구 또는 림프구에 통계학적으로 유의할만한 변화를 보이지 않았다. 시스플라틴이 이 시간점에서 혈소판 수를 감소시키지는 않았지만, PdG-처리된 마우스들의 혈소판 수는 비히클로 처리된 대조 동물의 그것보다 대략 30% 더 높았다. 이런 패턴은 정상적인 손상되지 않은 동물에게서 볼 수 있는 것과 유사하다. 더 높은 용량의 시스플라틴은 PdG를 받은 마우스에서도 총 백혈구 및 림프구의 감소를 초래하였다. 그러나, PdG 예비처리는 대조표준과 비교하여 더 높은 수를 발생하였다. PdG 예비처리는 모든 용량에서 호중구 억제를 방지하였으며, 대조표준과 비교하여 통계학적으로 상당한 차이를 가져왔다. 혈소판은 비록 시스플라틴이 이 시간 점에서 혈소판 수를 감소시키지는 못하였지만, PdG를 받은 마우스들에서 시스플라틴의 모든 네 가지 용량에서 증가하였다.
[표 17 : 시스플라틴 처리후 제7의 혈구수]
Figure kpo00045
제7일에는 모든 용량에서 모든 군에서 호중구 반발이 있었다. 세 가지 더 높은 용량에서 혈소판 억제가 대조군에서 명백하였지만, PdG는 처리군에서 혈소판의 감소를 방지하였다.
제11일에는 두 개의 더 낮은 시스플라틴 용량 군에서 (8 및 11㎎/㎏), 대조 동물에서조차도 총 백혈구수, 림프구 및 혈소판이 정상범위인 것으로 나타났다. 그러나, 12㎎/㎏의 시스플라틴에서 대조군의 60%가 제11일에 사망하였다. 이 군에서 남아있는 마우스는 2마리뿐이어서 의미있는 통계는 적용할 수 없었다. PdG로 처리된 동물들은 모두 생존하였다. 사용된 가장 높은 시스플라틴 용량, 15㎎/㎏에서 모든 대조 동물은 제11일에 사망하였고, PdG로 예비처리된 군에서는 5마리중 3마리가 생존하였다.
[표 18 : 시스플라틴 처리후 제11일의 혈구수]
Figure kpo00046
모든 시간점에서 적혈구에 미치는 시스플라틴 또는 PdG의 효과는 없었다. 본 실험은 PdG 시스플라틴이 시스플라틴의 즉각적이고 보다 장기간의 조혈 독성으로부터 마우스를 보호한다는 것을 보여준다. 호중구 및 생존에 미치는 효과는 특히 주목할만하다.
[실시예 71 : 독소루비신-유도된 골수 억제에 미치는 N2, 3′, 5′-트리팔미토일데옥시구아노신의 효과]
독소루비신은 유방암, 육종, 소-세포 폐암, 난소암, 갑상선암, 홋킨스씨병, 및 비-홋킨스 림프종에 대해 효과적인 널리 알려져 있는 항암제이다. 그것의 임상적인 적용은 그것의 심장 및 혈액학적 독성에 의해 제한된다. 이러한 독소루비신의 혈액학적 독성을 감소시키는데 N2, 3′, 5′-트리팔미토일데옥시구아노신의 효과를 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 80마리의 CDF8F1 마우스들을 3군으로 나누었다. 한 군은 처리하지 않고 기본 대조 동물로 활용하였다. 다른 두 군의 동물들에게 각각 1회 용량의 독소루비신을 11㎎/㎏의 용량으로 복강내 주사에 의하여 투여하였다. 시작한 지 24시간 후에 두 군의 동물들에게 PdG 또는 비히클만을 복강내 주사에 의하여 3일 동안 매일 투여하였다. 독소루비신을 투여하기 직전에 역-안와 출혈에 의하여 혈액 샘플을 얻고, 그런 다음 제4, 8, 11 및 14일에 얻었다. 차등적인 완전한 혈구수를 측정하였다. 데이터는 하기 표 19에 나타낸다. PdG는 독소루비신 후에 투여될 때, 혈구수, 비장 세포질, 및 비장의 조혈 선구세포를 신속하고 효과적으로 복원시켰다.
[표 19 : 독소루비신 투여후 혈구 및 비장 세포질에 미치는 PdG의 효과]
Figure kpo00047
[실시예 72 : 경구 투여후 N2, 3′, 5′-트리팔미토일데옥시구아노신(PdG)의 치료적 활성]
글리세롤 트리카프릴레이트 및 담즙 콜산 나트륨을 포함하는 혼합 미셸의 제제중에 PdG를 제형하였다. 10마리의 Balb/C 마우스로 이루어진 군들에 단일 용량(250㎎/㎏)의 시클로포스파미드를 복강내 주사에 의하여 투여하였다. 24시간이 지난후, 동물들에게 3일 동안 매일 PdG(250㎎/㎏)를 복강내 주사에 의하여, 글리세롤 트리카프릴레이트-콜산 나트륨-식염수 비히클중의 PdG(100㎎/㎏)를 위관 영양법에 의해 경구로, 또는 글리세롤 트리카프릴레이트-콜산 나트륨-식염수 비히클만을 경구 위관 영양법에 의하여 투여하였다. 시클로포스파미드를 투여하고 5일 및 7일 후에 역-안와 망상조직으로부터 혈액 샘플을 얻었다. 샘플은 또한 미처리군으로부터도 얻었고, 이것을 기본 대조표준으로 활용하였다. 호중구수는 하기 표 20에 나타낸다. 시클로포스파미드 투여후 PdG의 경구 투여는 대조 동물에 비하여 호중구 회복에 상당한 향상을 초래하였다.
[표 20 : 경구 투여후 PdG의 활성]
Figure kpo00048
[실시예 73 : N2, 3′, 5′-트리팔미토일데옥시구아노신은 다균성 감염에서 생존력을 향상시킨다.]
N2, 3′, 5′-트리팔미토일데옥시구아노신(PdG)은 호중구 생성을 자극한다. 호중구는 박테리아에 대한 방어에 중요하기 때문에, PdG를 박테리아성 패혈증에서의 유익한 효과에 대해 시험하였다. 방사선 요법 또는 화학요법의 면역 손상의 결과로서의 박테리아 감염은 암 환자에 있어 사망률의 한 중요한 원인이다. PdG의 잠재적인 유용성을, 동물의 맹장을 다른 진행을 방해하는 장내 흐름 없이 묶은 후, 구멍을 뚫어 맹장에 멈춰있는 분변 덩어리가 복강내로 흐르도록 되어 있는 다균성 패혈증의 모델인 맹장 결찰 및 천공 모델(CLP)로 평가하였다[O′Reilly, et al, Journal of Trauma, 33 : 679-682]. 이 방출은 후속되는 균혈증, 쇼크 및 사망률뿐만 아니라 복막염을 유발한다. CLP 모델은 그것이 그람-음성 및 그람-양성 박테리아 둘다로 인한 심각하고 복잡한 다균성 패혈증을 유발하기 때문에 특히 엄격하다. CLP 모델은 사람의 파열된 맹장 또는 구멍난 장과 유사하다.
36마리의 암컷 Balb/C 마우스를 사용하였다. 마우스들을 각 12마리씩 3군으로 무작위로 나누었다. 두 개의 군은 하루에 한 번 3일동안 CLP 전에 복강내 주사에 의하여 25㎎/㎏의 PdG 또는 비히클만을 단독으로 투여하였다. 한 군에 대해서는 CLP 과정을 수행하였고 다른 처리는 하지 않았다. 생존을 CLP 후 60일동안 모니터하였다.
쇼크가 CLP 후 18 내지 24시간에 두 개의 대조군(비히클과 무처리)에서 관찰되었다. 단지 한 마리의 대조 동물만이 72시간 이후에도 생존하였으며, 대조 동물중 어느 것도 100시간 이후에 생존하지 못하였다. PdG로 처리된 마우스들은 모두 CLP 후 72시간에도 살아있었다. 한 동물이 제3일에 사망하였고 두 번째 동물이 제4일에 사망하였다. 나머지 동물(10/12, 또는 83%)은 모두 관찰 주기인 60일동안 생존하였다.
[실시예 74 : N2, 3′, 5′-트리팔미토일데옥시구아노신은 박테리아 내독소로 처리된 동물의 생존력을 향상시킨다.]
내독소는 그람-음성 박테리아의 세포벽에서 발견되는 다당류이다. 내독소(LPS)는 강력한 염증성 자극물질이며, 그것의 해로운 효과는 사이토킨, 류코트리엔, 및 다른 염증성 매개물질의 합성 및 방출의 유도로 인한 것이다. LPS는 박테리아 감염에서뿐만이 아니라, 박테리아 감염이 본질적으로 존재하지 않는 다양한 질환에서도 질병의 원인이 되는데, 왜냐하면, 내독소가 소화관 벽을 가로질러 순환계로 전위되기 때문이다. 내독소는 실제로 정상적으로는 소화관으로부터 간에 이르는 문맥에서 발견되지만, 전위는 외상, 쇼크, 장내 허혈, 화상을 경험하고, 및 에탄올을 섭취한 후 환자에게서 증가된다. 소화관-유도된 LPS는 바이러스성 및 알코올성 간염, 간 이식의 합병증, 및 총 비경구적 영양과 관련된 산상해와 관련된다. LPS 투여후 PdG의 유익한 활성은 본 발명의 화합물의 항-염증성 활성을 증명해준다.
내독소에 의해 도전받은 동물에 대한 N2, 3′, 5′-트리팔미토일데옥시구아노신(PdG)의 효과를 시험하기 위한 실험으로, 42마리의 암컷 Balb/C 마우스들을 각각 14마리씩의 3군으로 나누었다. 각 군에 100㎍용량(5㎎/㎏)의 살모넬라 타이피뮤리움 LPS를 1회 투여하였다. 2개의 군은 하루에 한 번 3일 동안 LPS 투여전에 복강내 주사에 의하여 25㎎/㎏의 PdG 또는 비히클만을 단독으로 투여하였다. 세 번째 군은 처리하지 않았다. 동물의 생존력을 LPS 투여에 이어서 21일동안 모니터하였다.
LPS만을 받은 군(비처리)에서는 86%의 동물이 제3일에 사망하였지만(12/14), 나머지 2마리(14%)의 동물은 관찰 주기인 24일의 마지막까지 생존하였다. LPS와 비히클을 받은 동물들은 모두 제3일에 사망하였다. PdG로 처리된 모든 동물들은 관찰 주기의 마지막까지 생존하였고, 완전히 회복된 것으로 나타났다.
본 실험은 박테리아 내독소의 독성 효과에 대한 PdG의 중요한 활성을 증명해주며, 그러므로 내독소와 관련된 질병, 뿐만 아니라 일반적으로 염증성 질병에서의 본 발명의 PdG 및 다른 화합물의 유익한 활성을 나타낸다.
[실시예 75 : N2, 3′, 5′-트리팔미토일데옥시구아노신(PdG)은 염증성 사이토킨 활성을 조절한다.]
종양 괴사 인자 알파(TNF-알파), 인터페론 감마(IFN-감마)를 포함한 염증성 사이토킨들은 다양한 질병의 개시 및 지속에 포함된다. 이들 사이토킨의 수준을 감소시키는 능력은 질병 상태를 완화시키는데 유익하다. 이런 능력을 가지고 있는 제제는 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 및 다발성 경색증과 같은 질병 및 내독소증과 관련된 질환 또는 다른 미생물학적 염증성 자극물질에 대한 노출에 임상적으로 유용하다.
그람 음성 박테리아 세포 벽의 성분인 내독소(LPS)는 TNF-알파 및 IFN-감마와 같은 염증성 사이토킨의 극적인 증가를 유도하는 염증성 자극물질이다. 이들 내인적으로 방출되는 염증성 제제의 효과는 극히 해로울 수 있으며, LPS-유도되는 조직 손상 및 사망률의 원인이 될 수 있다. 이들 사이토킨은 또한 다른 염증성 자극물질에 의해 시작된 염증성 반응을 중재한다.
63마리의 암컷 Balb/C 마우스들을 무작위로 3군으로 나누었다. 한 군의 동물들에게는 단일 용량의 N2, 3′, 5′-트리팔미토일데옥시구아노신(PdG)(25㎎/㎏, i.p.)을 투여한 반면, 두 번째 군에는 단일 용량의 PdG 처리 비히클을 주었다(대조표준). 세 번째 군은 비처리로 남겨두었다. 제4일에 100㎍의 살모넬라 타이피뮤리움 LSP를 3군 모두에 투여하였다. 혈청 샘플은 LPS 투여 직전에 (t=0), 그리고 LPS 투여후 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 및 20시간 후에 취하였다. 그런 다음 샘플을 검정할 때까지 냉동시켰다. TNF-알파 및 INF-감마의 혈청 수준은 ELISA에 의해 측정하였다.
LPS에 노출된 동물에 대한 PdG 투여는 비히클과 LPS를 받은 동물 및 LPS만을 받은 동물에 비하여 TNF-알파 수준의 증가를 상당히 약화시켰다(하기 표 21). PdG로 처리된 동물의 피크 수준은 대조군의 그것보다 4배 더 낮았다. INF-감마 반응의 약화는 훨씬 더 극적이었는데, 피크 수준은 대조값보다 5배 내지 7배 더 낮았다(하기 표 22). 전체 시간 경과에 걸쳐 곡선 아래의 면적(AUC)은 PdG로 처리된 동물에서 상당히 더 낮았다. PdG는 또한 혈청 인터류킨-1-알파 및 인터류킨-6의 LPS-유도된 증가를 약화시켰다.
하기 표에서, 사이토킨 농도에 대한 단위는 ㎖당 피코그람이다. 0의 값은 검정의 검출 한계 아래의 사이토킨 수준(50 내지 100pg/㎖)을 나타낸다.
[표 21 : PdG는 TNF-알파의 LPS-유도된 생성을 감소시킨다.]
Figure kpo00049
[표 22 : PdG는 인터페론-감마의 LPS-유도된 생성을 감소시킨다.]
Figure kpo00050
염증성 사이토킨들은 많은 질병 상태에 포함된다; 본 실험에서 증명된 사이토킨 생성의 감소는 그러한 사이토킨 또는 내독소가 발병의 원인이 되는 염증성 질병을 치료하는데 본 발명의 화합물의 활용성을 지지한다.
[실시예 76 : 간세포 이동에 미치는 N2, 3′, 5′-트리팔미토일데옥시구아노신(PdG)의 효과]
자가 골수 이식(ABMT)은 고-용량의 화학요법에 뒤따르는 조혈 기능의 회복을 신속하게 하기 위하여 사용되어 왔다. 이 기법에서, 환자 자신의 간세포가 골수 흡인물을 얻음으로써 취해지고, 그런 다음 화학요법후에 환자에게 재이식된다. 최근에 이르러, 다양한 사이토킨들이 골수로부터의 간세포를 그것들이 쉽게 수확되는 곳인 말초 순환계로 “이동”시키는 것으로 밝혀졌다; 이러한 간세포의 사용은 AMBT로 볼 수 있는 것보다 증가된 조혈 세포의 이식(engrftment)을 초래한다. 그러한 간세포 이동을 촉진하는 N2, 3′, 5′-트리팔미토일데옥시구아노신(PdG)의 능력을 조사하였다.
제69도에서 알 수 있는 바와 같이, PdG(25㎎/㎏)만의 투여는 간세포의 이동을 유도할 수 있다(로그 스케일 참조). 그것의 효과는 또한 현재 간세포 이동을 위해 임상적으로 사용되고 있는 화학요법제인 시클로포스파미드의 효과와 상조적이어서, 시클로포스파미드에 대하여 7 내지 8배 더 큰 반응을 유도한다.
PdG가 비장(일반적으로 사람에서는 그렇지 않지만, 마우스에서는 간세포의 공급원이 될 수 있다)으로부터가 아니고 골수 축적물로부터 이동을 유발한다는 것을 증명하기 위하여, 비장 절개술의 효과를 연구하였다. PdG는 무상의 및 비장 절개된 마우스 둘다에서, 시클로포스파미드 공동-치료가 있을 때나 없을 때나 간세포를 이동시키는데 동등하게 효과적이었다. 이것은 PdG의 관찰된 효과가 실제로 골수부위로부터의 이동이었음을 나타낸다.
그러므로 본 발명의 화합물들은, 자가이든 또는 동종계의 수용체에 대한 전달이든 골수 이식을 위한 공여 세포로서 사용하기 위하여, 조혈 간세포 및 다른 선구세포들의 말초 혈액으로의 동원에 유용하다.
전술한 설명은 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 제한하는 것은 아니다. 많은 변화 및 변형이 본 발명의 사상 및 범주를 벗어남이 없이 실시될 수 있다.

Claims (20)

  1. 다음 화학식으로 나타내는 화합물 또는 다음 화학식으로 나타내는 화합물의 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량을 사람을 제외한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 사람을 제외한 박테리아성 또는 진균성 감염의 치료 또는 예방방법:
    Figure kpo00051
    상기 화학식에서, RA는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이고, RB는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디, 또는 알킬 라디칼이며, Z는 수소, OH, =O, 또는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, L은 수소 또는 ORD(여기서 RD는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이며, M은 수소 또는 ORE(여기서 RE는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이고, 단 L과 M 중 최소한 하나는 수소이어야 하며, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이고, 알도오스 부분의 2′과 3′ 위치 사이의 C-C 결합은 선택적으로 존재하고; 또는
    Figure kpo00052
    상기 화학식에서, Z는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이다.
  2. 다음 화학식으로 나타내는 화합물 또는 다음 화학식으로 나타내는 화합물의 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 독소 감소량을 사람을 제외한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 사람을 제외한 동물의 박테리아 내독소 독성의 감소 방법:
    Figure kpo00053
    상기 화학식에서, RA는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이고, RB는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이며, Z는 수소, OH, =O, 또는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, L은 수소 또는 ORD(여기서 RD는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이며, M은 수소 또는 ORE(여기서 RE는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이고, 단 L과 M 중 최소한 하나는 수소이어야 하며, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이고, 알도오스 부분의 2′과 3′ 위치 사이의 C-C 결합은 선택적으로 존재하고; 또는
    Figure kpo00054
    상기 화학식에서, Z는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이다.
  3. 다음 화학식으로 나타내는 화합물 또는 다음 화학식으로 나타내는 화합물의 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량을 사람을 제외한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 사람을 제외한 동물의 패혈증 치료 또는 예방 방법:
    Figure kpo00055
    상기 화학식에서, RA는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이고, RB는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이며, Z는 수소, OH, =O, 또는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, L은 수소 또는 ORD(여기서 RD는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이며, M은 수소 또는 ORE(여기서 RE는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이고, 단 L과 M 중 최소한 하나는 수소이어야 하며, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이고, 알도오스 부분의 2′과 3′ 위치 사이의 C-C 결합은 선택적으로 존재하고; 또는
    Figure kpo00056
    상기 화학식에서, Z는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이다.
  4. 다음 화학식으로 나타내는 화합물 또는 다음 화학식으로 나타내는 화합물의 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 염증 감소량을 사람을 제외한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 사람을 제외한 동물의 염증의 감소 방법:
    Figure kpo00057
    상기 화학식에서, RA는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이고, RB는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이며, Z는 수소, OH, =O, 또는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, L은 수소 또는 ORD(여기서 RD는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이며, M은 수소 또는 ORE(여기서 RE는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이고, 단 L과 M 중 최소한 하나는 수소이어야 하며, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이고, 알도오스 부분의 2′과 3′ 위치 사이의 C-C 결합은 선택적으로 존재하고; 또는
    Figure kpo00058
    상기 화학식에서, Z는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 염증이 내독소 또는 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염으로 인한 것임을 특징으로 하는 사람을 제외한 동물의 염증의 감소 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 염증이 자기면역 질병으로 인한 것임을 특징으로 하는 사람을 제외한 동물의 염증의 감소 방법.
  7. 다음 화학식으로 나타내는 화합물 또는 다음 화학식으로 나타내는 화합물의 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 간세포를 접촉시키는 단계를 포함하는 사람을 제외한 동물의 골수로부터의 간세포 이동방법:
    Figure kpo00059
    상기 화학식에서, RA는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이고, RB는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이며, Z는 수소, OH, =O, 또는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, L은 수소 또는 ORD(여기서 RD는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이며, M은 수소 또는 ORE(여기서 RE는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이고, 단 L과 M 중 최소한 하나는 수소이어야 하며, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이고, 알도오스 부분의 2′과 3′ 위치 사이의 C-C 결합은 선택적으로 존재하고; 또는
    Figure kpo00060
    상기 화학식에서, Z는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이다.
  8. 사람을 제외한 동물의 인터페론 감마, 종양 괴사 인자-알파, 인터류킨-1, 및/또는 인터류킨 6의 수준을 감소시키기 위한 방법으로서, 상기 수준을 감소시키기에 효과적인 양의 다음 화학식으로 나타내는 화합물 또는 다음 화학식으로 나타내는 화합물의 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 사람을 제외한 동물에게 투여하는 것으로 이루어지는 방법:
    Figure kpo00061
    상기 화학식에서, RA는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이고, RB는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이며, Z는 수소, OH, =O, 또는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, L은 수소 또는 ORD(여기서 RD는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이며, M은 수소 또는 ORE(여기서 RE는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이고, 단 L과 M 중 최소한 하나는 수소이어야 하며, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이고, 알도오스 부분의 2′과 3′ 위치 사이의 C-C 결합은 선택적으로 존재하고; 또는
    Figure kpo00062
    상기 화학식에서, Z는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이다.
  9. 제1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 데옥시구아노신의 아실 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 트리팔미토일데옥시구아노신인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 다음과 같은 성분을 포함하는 박테리아성 또는 진균성 감염의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물: (i) 다음 화학식으로 나타내는 화합물 또는 다음 화학식으로 나타내는 화합물의 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량; 및
    Figure kpo00063
    상기 화학식에서, RA는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이고, RB는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이며, Z는 수소, OH, =O, 또는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, L은 수소 또는 ORD(여기서 RD는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이며, M은 수소 또는 ORE(여기서 RE는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이고, 단 L과 M 중 최소한 하나는 수소이어야 하며, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이고, 알도오스 부분의 2′과 3′ 위치 사이의 C-C 결합은 선택적으로 존재하고; 또는
    Figure kpo00064
    상기 화학식에서, Z는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이며; (ii) 약학적으로 허용되는 담체.
  12. 다음과 같은 성분을 포함하는 박테리아 내독소 독성의 감소를 위한 약학적 조성물: (i) 다음 화학식으로 나타내는 화합물 또는 다음 화학식으로 나타내는 화합물의 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량; 및
    Figure kpo00065
    상기 화학식에서, RA는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이고, RB는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이며, Z는 수소, OH, =O, 또는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, L은 수소 또는 ORD(여기서 RD는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이며, M은 수소 또는 ORE(여기서 RE는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이고, 단, L과 M 중 최소한 하나는 수소이어야 하며, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이고, 알도오스 부분의 2′과 3′ 위치 사이의 C-C 결합은 선택적으로 존재하고; 또는
    Figure kpo00066
    상기 화학식에서, Z는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이며; (ii) 약학적으로 허용되는 담체.
  13. 다음과 같은 성분을 포함하는 패혈증 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물: (i) 다음 화학식으로 나타내는 화합물 또는 다음 화학식으로 나타내는 화합물의 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량; 및
    Figure kpo00067
    상기 화학식에서, RA는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이고, RB는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이며, Z는 수소, OH, =O, 또는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, L은 수소 또는 ORD(여기서 RD는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이며, M은 수소 또는 ORE(여기서 RE는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이고, 단 L과 M 중 최소한 하나는 수소이어야 하며, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이고, 알도오스 부분의 2′과 3′ 위치 사이의 C-C 결합은 선택적으로 존재하고; 또는
    Figure kpo00068
    상기 화학식에서, Z는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이며; (ii) 약학적으로 허용되는 담체.
  14. 다음과 같은 성분을 포함하는 염증의 감소를 위한 약학적 조성물: (i) 다음 화학식으로 나타내는 화합물 또는 다음 화학식으로 나타내는 화합물의 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량; 및
    Figure kpo00069
    상기 화학식에서, RA는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이고, RB는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이며, Z는 수소, OH, =O, 또는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, L은 수소 또는 ORD(여기서 RD는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이며, M은 수소 또는 ORE(여기서 RE는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이고, 단 L과 M 중 최소한 하나는 수소이어야 하며, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이고, 알도오스 부분의 2′과 3′ 위치 사이의 C-C 결합은 선택적으로 존재하고; 또는
    Figure kpo00070
    상기 화학식에서, Z는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이며; (ii) 약학적으로 허용되는 담체.
  15. 제14항에 있어서, 상기 염증이 내독소 또는 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염으로 인한 것임을 특징으로 하는 염증의 감소를 위한 약학적 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 염증이 자기면역 질병으로 인한 것임을 특징으로 하는 염증의 감소를 위한 약학적 조성물.
  17. 다음과 같은 성분을 포함하는 골수로부터의 간세포 이동을 위한 약학적 조성물: (i) 다음 화학식으로 나타내는 화합물 또는 다음 화학식으로 나타내는 화합물의 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량; 및
    Figure kpo00071
    상기 화학식에서, RA는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이고, RB는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이며, Z는 수소, OH, =O, 또는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, L은 수소 또는 ORD(여기서 RD는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이며, M은 수소 또는 ORE(여기서 RE는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이고, 단 L과 M 중 최소한 하나는 수소이어야 하며, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이고, 알도오스 부분의 2′과 3′ 위치 사이의 C-C 결합은 선택적으로 존재하고; 또는
    Figure kpo00072
    상기 화학식에서, Z는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이며; (ii) 약학적으로 허용되는 담체.
  18. 다음과 같은 성분을 포함하는 인퍼페론 감마, 종양 괴사 인자-알파, 인터류킨-1, 및/또는 인터류킨 6의 수준을 감소시키기 위한 약학적 조성물: (i) 다음 화학식으로 나타내는 화합물 또는 다음 화학식으로 나타내는 화합물의 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량; 및
    Figure kpo00073
    상기 화학식에서, RA는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이고, RB는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이며, Z는 수소, OH, =O, 또는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, L은 수소 또는 ORD(여기서 RD는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이며, M은 수소 또는 ORE(여기서 RE는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산, 알킬포스폰산, 또는 알킬술폰산의 아실 라디칼, 알킬 포스페이트 또는 알킬 술페이트의 아실 라디칼, 또는 알킬 라디칼이다)이고, 단 L과 M 중 최소한 하나는 수소이어야 하며, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이고, 알도오스 부분의 2′과 3′ 위치 사이의 C-C 결합은 선택적으로 존재하고; 또는
    Figure kpo00074
    상기 화학식에서, Z는 NHRC(여기서 RC는 수소 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 카르복실산의 아실 라디칼, 또는 2 내지 30개의 탄소 원자를 가지고 있는 알킬 라디칼이다)이고, Q는 수소, 할로겐, NHRF(여기서, RF는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 유황, SRG(여기서 RG는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다), 인접한 탄소-질소 이중 결합이 단일 결합이 되고 그런 다음 수소가 그 질소에 부착되도록 탄소에 2가 결합된 산소, 또는 ORH(여기서 RH는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 있는 아실 또는 알킬 라디칼이다)이며; (ii) 약학적으로 허용되는 담체.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 데옥시구아노신의 아실 유도체임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 트리팔미토데옥시구아노신임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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