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KR100278029B1 - 카르바페넴 화합물 - Google Patents

카르바페넴 화합물 Download PDF

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KR100278029B1
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사라 엔 람베쓰
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아놀드 그레이엄 도날드
제네카-파마 소시에떼 아노님
브루노 암젤리시
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Abstract

본 발명은 카르바페넴에 관한 것으로, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다:
상기 식에서, R1은 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸 또는 히드록시메틸이고; R2는 수소 또는 C1-4알킬이고; R3는 수소 또는 C1-4알킬이고; A는 하나의 질소원자와 질소, 산소 및 황중에서 선택된 2개이하의 부가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴고리이고; 고리내의 탄소원자에 의해 연쇄하는 카르바모일기의 질소에 결합되고; 고리내의 탄소원자상에서 카르복시기로 치환되며, 임의로 할로, 시아노, C1-4알킬, 니트로, 히드록시, 카르복시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시카르보닐, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, C1-4알킬S(O)n-(이때, n은 0-2임), C1-4알카노일아미노, C1-4알카노일(N-C1-4알킬)아미노, 카르바모일, C1-4알킬카르바모일 또는 디-C1-4알킬카르바모일에 의해 추가로 치환되며; 어떤 고리에서도 -NH-, H는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환된다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조방법, 이의 제조시의 중간체, 이를 치료제로서 사용하는 방법, 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

카르바페넴 화합물
본 발명은 카르바페넴(carbapenem), 특히 카르복시로 치환된 5-원 헤테로 사이클릭 고리를 함유하는 상기 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 이의 제조에서의 중간체, 치료제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 항생물질이며, 항생 물질로 통상적으로 치료하는 임의의 질병 치료, 예를 들면 사람을 비롯한 포유동물의 박테리아 감염 치료에 사용될 수 있다.
카르바페넴은 1974년 발효 배지에서 처음 분리되었으며, 광범위한 항균 활성(antibacterial activity)을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 발견 이래로 많은 연구를 통해 신규의 카르바페넴 유도체가 제조되었으며, 이는 수많은 특허와 학술지에 발표되었다.
지금까지 유일하게 상업적으로 시판되어온 최초의 카르바페넴은 이미페넴(N-포름이미도일 티에나마이신)이다. 상기 화합물은 광범위한 항균 활성을 갖는다.
본 발명은 그램(Gram) 양성 및 음성, 호기성 및 혐기성 박테리를 비롯하여 광범위한 항균 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 이는 베타-락탐인제에 대한 우수한 안정성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 대표적인 화합물은 우수한 약동력학적 특성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 대표적인 화합물은 우수한 약동력학적 특성을 나타낸다. 본 명세서에서 언급한 카르바페넴 유도체는 통용되는 반-체계적인 명명법에 따라 명명된다:
따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다:
상기 식에서,
R1은 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸 또는 히드록시메틸이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R3는 수소 또는 C1-4알킬이고;
A는 하나의 질소원자와 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 2개 이하의 추가 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고; 고리내에서 탄소원자에 의해 연쇄하는 카르바모일기의 질소에 결합되어 있으며; 고리내의 탄소원자 상에서 카르복시기로 치환되어 있으며, 고리내의 탄소원자 상에서 할로, 시아노, C1-4알킬, 니트로, 히드록시, 카르복시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시카르보닐, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, C1-4알킬S(O)n-(이 때, n은 0-2임), C1-4알카노일아미노, C1-4알카노일(N-C1-4알킬)아미노, 카르바모일, C1-4알킬카르바모일 또는 디-C1-4알킬카르바모일에 의해 선택적으로 추가 치환되며;
임의의 고리의 -NH-에서, H는 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
용어 “알킬”은 모든 직쇄 및 분지쇄 구조를 포함하는데, 예를 들면, C1-4알킬은 n-부틸 및 2-메틸프로필을 포함한다.
헤테로아릴이라는 용어는 고리내에 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 방향족고리를 의미한다.
R1은 1-히드록시에틸인 것이 바람직하다.
R2는 수소 또는 C1-4알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 및 n-부틸이다.
R2는 수소 또는 메틸인 것이 바람직하며, 특히 R2는 메틸이다.
R3은 수소 또는 C1-4알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 및 n-부틸이다.
R3은 수소 또는 메틸인 것이 바람직하다.
R3은 수소인 것이 가장 바람직하다.
A는 티아졸, 1, 2, 4-티아디아졸, 1, 3, 4-티아디아졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 1, 2, 4-티아디아졸 또는 이소티아졸인 것이 바람직하다. A는 티아졸, 1, 3, 4-티아디아졸, 피롤 또는 이미다졸인 것이 가장 바람직하다.
헤테로아릴 고리내의 어떤 질소원자도 치환되지 않는 것이 바람직하다.
A에 대한 적절한 치환체의 예는 하기와 같다;
할로의 경우: 플루오로, 클로로 및 브로모;
C1-4알킬의 경우: 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸 및 2-메틸프로필;
C1-4알콕시의 경우: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시 및 2-메틸프로폭시;
C1-4알킬카르바모일의 경우: 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 및 프로필카르바모일;
디-C1-4알킬카르바모일의 경우: 디메틸카르바모일 및 디에틸크르바모일;
C1-4알킬아미노의 경우: 메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노;
디-C1-4알킬아미노의 경우: 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노;
C1-4알킬S(O)n-의 경우: 메틸티오, 메틸설피닐 및 메틸설포닐;
C1-4알카노일아미노의 경우: 아세트이미도 및 프로피온아미도;
C1-4알카노일(N-C1-4알킬)아미노의 경우: N-메틸아세트아미도 및 N-에틸아세트아미도;
C1-4알콕시카르보닐의 경우: 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐.
A가 선택적으로 치환되는 경우, 선택적으로 치환체는 할로, 시아노, C1-4알킬, 니트로, 카르복시, 히드록시, C1-4알콕시, 카르바모일, 아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 모든 에피머, 부분 입체 이성질체 및 호변 이성질체 형태를 포함하며, 이 때, 5-위치에서의 절대 입체화학은 일반식(Ⅰ)에서 도시된 바와 같다. 결합을 쐐기(wedge)모양으로 나타내었을 경우, 이는 3차원 공간상에서 종이의 앞쪽으로 향한 것을 나타내며, 결합을 평행성 빗금으로 나타내었을 경우, 이는 3차원 공간상에서 종이의 뒤쪽으로 향한 것을 나타낸다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1기(R1이 히드록시에틸 또는 1-플루오로에틸일 경우); 6-위치; 1-위치(R2가 C1-4알킬인 경우); 및 하기 피롤리딘 고리에서 2′ 및 4′위치에서 다수의 다른 광학 활성의 중심을 갖는다:
바람직한 화합물은 베타-락탐의 양성자가 서로 트랜스 위치에 있는 것이다. R1이 1-히드록시에틸 또는 1-플루오로에틸일 경우, 8-치환체는 R-배치를 가지는 것이 바람직하다. 따라서, 바람직한 부류의 화합물은 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물, 이의 약학적 허용염 및 이 생체내 가수분해성 에스테르이다:
상기 식에서, R2, R3및, 헤테로고리상의 임의의 치환제는 상기 정의된 바와 같다.
R2가 메틸과 같은 C1-4알킬일 경우, 1R 배치 형태의 화합물이 바람직하다.
피롤리딘 고리가 2′- 및 4′-위치에서 하기와 같은 절대 입체화학을 갖는 것이 바람직한 화합물이다:
본 발명의 적절한 화합물의 부류는 하기 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물, 이의 약학적 허용염 및 생체내 가수분해성 에스테르이다:
상기 식에서, A, R3및 A상의 선택적인 치환체는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
한편, 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물에서, R3는 수소, 메틸 또는 에틸이고; A 및 A상의 선택적인 치환체는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같은 화합물이 적절하다.
또 다른 적절한 부류의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 화합물에서, A가 선택적으로 메틸, 에틸, 히드록시, 카르복시, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 카르바모일, 니트로, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 추가로 치환되며; A 및 R3가 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 특정한 부류의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 화합물에서, R3는 수소 또는 메틸이고; A는 상기 정의된 바와 같으며; A는 선택적으로 메틸, 에틸, 히드록시, 카르복시, 시아노, 클로로, 브로모, 니트로, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 추가로 치환되는 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 부류는 일반식(Ⅳ)의 화합물에서, R3는 수소이고; A는 상기 정의된 바와 같으며; A는 선택적으로 메틸, 히드록시, 클로로 및 카르복시 중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 추가로 치환되는 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물의 부류는 일반식(Ⅳ)의 화합물에서, R3는 수소이고; A는 상기 정의된 바와 같으며, A는 추가로 치환되지 않는 화합물이다.
본 발명의 보다 더 바람직한 화합물의 부류는 일반식(Ⅳ)의 화합물에서, R3는 수소이고; A는 티아졸, 1, 3, 4-티아디아졸, 피롤 또는 이미다졸이며; A는 추가로 치환되지 않는 화합물이다.
본 발명의 특정 화합물은 하기와 같은 일반식(Ⅳ)의 화합물, 이의 약학적 허용염 및 생체내 가수분해성 에스테르이다:
(1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4’S)-2-(2-(4-카르복시-2-피리딜카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4’S)-2-(2-(3-카르복시-5-피리딜카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4’S)-2-(2-(3-카르복시-2-피리딜카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4’S)-2-(2-(5-카르복시-2-피리딜카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4’S)-2-(2-(2-카르복시-4-피리딜카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4’S)-2-(2-(2-카르복시-6-피리딜카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산;
(1R, 5S, 6S, 8R, 2′R, 4’S)-2-(2-(2-카르복시-6-피리딜카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산.
적절한 약학적 허용염은 산 부가염, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 시트르산염, 말레인산염, 및 인산 및 황산에 의해 형성된 염이다. 또 다른 적절한 염은 염기 염, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리토금속염, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N, N-디벤질에틸아민 또는 아미노산(예: 리신)과 같은 유기 아민염이다.
바람직한 약학적 허용염은 나트륨염 및 칼륨염이다. 그러나, 제조 과정중 염의 분리를 용이하게 하기 위해서는 약학적 허용 여부와 별도로 선택된 용매중에서의 용해도가 작은 염이 바람직할 수 있다.
의심할 여지없이, 카르복실산 작용기의 수 및 상기 양이온의 원자가에 따라서 1, 2, 3 또는 4개의 염 형성 양이온이 존재할 수 있다.
생체내 가수분해성 에스테르는 인체내에서 가수분해되어 모체(parent) 히드록시 화합물 또는 모체 카르복시 화합물을 생성하는 약학적 허용 에스테르이다. 이러한 에스테르는 테스트중인 화합물을 테스트 동물에게 투여(예를 들어, 정맥내 투여)한 후 테스트 동물의 체액을 조사함으로써 확인될 수 있다. 히드록시에 대한 적절한 생체내 가수분해성 에스테르에는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 피발로일옥시, C1-4알콕시카르보닐옥시, 예컨대, 에톡시카르보닐옥시, 페닐아세톡시 및 프탈리딜 에스테르가 포함된다. 카르복시에 대한 적절한 생체내 가수분해성 에스테르에는 C1-6알콕시메틸(예: 메톡시메틸) 에스테르; C1-6알카노일옥시메틸(예: 피발로올옥시메틸) 에스테르; C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬(예: 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸)에스테르; 1, 3-디옥솔렌-2-오닐메틸(예: 5-메틸-1, 3-디옥솔렌-2-오닐메틸) 에스테르; 프탈리딜 에스테르 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸(예 : 1-에톡시카르보닐옥시에틸) 에스테르가 포함되며, 본 발명의 화합물중 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
사람을 비롯한 포유동물의 치료, 특히, 감염을 치료하는 데에 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적 허용염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르를 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 통상 표준 약학 시행규칙(stardard pharmaceutical practice)에 따라 약학 조성물로서 제제화된다.
그러므로, 다른 측면에서 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약할 조성물은 치료하고자 하는 질병상태에 대한 표준 방법으로, 예를 들어 경구, 직장 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 상기 목적을 이루기 위해서, 본 발명의 화합물은 당분야에 공지된 방법에 의해 정제, 캡슐, 수용액 또는 유성 용액 또는 현탁액, 유탁액, 분산성 분말, 좌약 및 멸균 주사 수용액 또는 유성 용액 또는 현탁액의 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 단독으로 함유할 수 있는, 건조 분말이 충전된 바이알 또는 건조 배합된 혼합물로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 산성 화합물을 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염과 건조 배합할 수 있다. 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 표준 부형제와의 혼합물로 동결 건조 제제화가 가능하다. 표준 부형제는 구조 형성제, 저온 보호제(cryoprotectant) 및 pH 조절제, 예컨대, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 염화나트륨, 덱스트란, 슈크로스, 말토스, 젤라틴, 소 혈청 알부민(BSA), 글리신, 만노스, 리보스, 폴리비닐피롤리딘(PVP), 셀룰로스 유도체, 글루타민, 이노시톨, 글루탐산 칼륨, 에리트리톨, 세린 및 다른 아미노산 및 완충제, 예컨대 인산수소이나트륨 및 시트르산 칼륨을 포함한다.
본 발명의 화합물 외에, 본 발명의 약학 조성물은 다른 임상학적으로 유용한 항균제(예컨대, 다른 베타-락탐 또는 아미노글리코시드), 베타-락탐마제의 억제제(예컨대, 클라부란산), 신세뇨관 차단제(예컨대, 프로베네시드) 및 대사 효소 억제제(예컨대, 디하이드로펩티다제의 억제제, 예컨대, Z-2-아실아미노-3-치환 프로페노에이트, 예컨대, 실라스타틴) 및 N-아실화 아미노산, 예컨대, 베타미프론으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 함유하거나 또는 함께 투여될 수 있다(EP-A178911 참조).
본 발명의 적절한 약학 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들면 100mg 내지 1g의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제 또는 캡슐로 경구 투여하기에 적절한 조성물이다.
본 발명의 바람직한 약학 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 투여에 적절한 조성물, 예를 들면 1 내지 50% w/w의 본 발명의 화합물을 함유하는 멸균 주사용 조성물이다.
1% 수용액으로 구성되고, 동결 건조되고, 0.9%의 염화 나트륨 수용액을 첨가하여 소정의 농도, 바람직하게 1mg-10mg/ml를 얻을 수 있는 조성물의 구체예는 다음과 같다.
[조성물 1]
실시예 1의 화합물 50mg
[조성물 2]
실시예 1의 화합물 50mg
글리신 31mg
조성물의 다른 구체예는 실시예 1의 화합물을 실시예 2내지 5중의 임의의 한 화합물로 대체한 것을 제외하고는 상기와 같다.
본 발명의 약학 조성물은 대개, 이미페넴의 임상학적 용도에 대해 상대적인 본 발명의 화합물의 약동력학의 투여용량 수준으로 환산된 이미페넴 허용치를 사용하는 것과 같은 통상의 방법으로, 박테리아에 의한 감염을 퇴치하기 위해 사람에게 투여된다. 그러므로, 각 환자는 1일 1 내지 4회, 바람직하게 1 또는 2회로 하루에 0.05 내지 5g, 바람직하게 0.1 내지 2.5g의 본 발명 화합물을 정맥내, 피하 또는 근육내로 투여받는다. 정맥내, 피하 및 근육내 투여는 환괴(bolus) 주사에 의해 이루어질 수 있다. 또한, 정맥내 투여는 일정기간에 걸쳐서 연속 주입될 수 있다. 또한, 각 환자는 일일 비경구량과 거의 동등한 일일 경구량을 투여받을 것이다. 따라서, 적절한 일일 경구량은 본 발명의 화합물 0.05 내지 5g이며, 상기 조성물은 1일 1회 내지 4회 투여된다.
한편, 본 발명은 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 탈보호시키고, 차후에 필요에 따라,
(ⅰ) 약학적 허용염을 형성시키거나,
(ⅱ) 이를 에스테르화함으로써 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시키는 것을 포함하는, 일반식(ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
A는 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기에서 정의된 바와 같고; R10은 R3기 또는 아미노 보호기이며; R13은 R1기, 보호된 히드록시메틸 또는 1-(보호된 히드록시)에틸기이며; R11은 수소 또는 카르복시 보호기이며; R12는 수소 또는 이미노 보호기이며; R18은 카르복시 또는 보호된 카르복시이고, 이 때 헤테로아릴 고리상에 있는 임의의 선택적인 치환체는 선택적으로 보호되며; 하나 이상의 보호기가 존재한다.
대개, 보호기는 해당 기의 보호에 적절한 것으로 문헌에 기재되어 있거나 또는 숙련된 화학자에게 공지된 임의의 기중에서 선택될 수 있으며, 통상의 방법으로 도입될 수 있다.
보호기는 해당 보호기의 제거에 적절한 것으로 문헌에 기재되어 있거나, 또는 숙련된 화학자에게 공지된 임의의 편리한 방법, 즉, 분자내의 다른 기의 방해를 최소한으로 줄이면서 보호기의 제거를 실시할 수 있도록 선택된 방법으로 제거될 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물은 신규한 것이며, 본 발명의 다른 일면을 형성한다.
보호기의 특정예는 편의상 이하에 기재하였으며, 용어 “저급”이란 바람직하게 C1-4인 기를 나타낸다. 상기 예들이 모든 예를 대표하는 것으로 이해해서는 안된다. 보호기의 제거 방법에 대한 특정예가 하기에 주어져 있지만, 이는 마찬가지로 모든 예를 대표하지는 않는다. 특별하게 언급되지 않은 보호기의 사용방법과 보호기 제거 방법도 물론 본 발명의 영역에 포함된다.
카르복시 보호기는 에스테르-형성 지방족 알콜 또는 아르지방족(araliphatic) 알콜의 잔기 또는 에스테르-형성 실란올의 잔기일 수 있다(상기 알콜 또는 실란올은 C1-20을 함유하는 것이 바람직하다).
카르복시 보호기의 예는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-12)알킬기 (예: 이소프로필, t-부틸); 저급 알콕시 저급 알킬기(예: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸); 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬기(예: 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기(예: 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시 카르보닐옥시에틸); 아릴 저급 알킬기(예: p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬) 실릴기(예: 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴 저급 알틸기(예: 트리메틸실릴에틸); 디아릴(저급 알킬)실릴기(예: t-부틸디페닐실릴); 및 (C2-6)알케닐기(예: 알릴 및 비닐에틸)이다.
카르복실 보호기의 제거에 특히 적절한 방법에는, 예를 들면 산 촉매 가수분해, 염기 촉매 가수분해, 금속 촉매 가수분해 또는 효소 촉매 가수분해가 포함되는대. 예컨대 p-니트로벤질옥시카르보닐의 경우에는 수소화 반응,o-니트로벤질옥시카르보닐의 경우에는 광분해 반응이다.
히드록시 보호기의 예에는 저급 알케닐기(예: 알릴); 저급 알카노일기(예: 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기(예: t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시 카르보닐기(예: 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예: 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리 저급 알킬실릴(예: 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴); 디아릴(저급 알킬)실릴(예: t-부틸디페닐실릴); 및 아릴 저급 알킬기(예: 벤질)이 포함된다.
아마노 보호기의 예에는 포르밀, 아르알킬기(예: 벤질 및 치환된 벤질, 예컨대, p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2, 4-디메톡시벤질 및 트리페닐메틸); 디-p-아니실메틸 및 푸릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐(예: t-부톡시 카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐(예: 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예: 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐; 트리알킬실릴(예: 트리메틸실릴 및 t-부틸 디메틸실릴); 디아릴(저급 알킬)실릴(예: t-부틸디페닐실릴); 알킬리덴(예: 메틸리덴); 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴기가 포함된다.
히드록시 및 아미노 보호기의 제거에 적절한 방법에는, 예를 들면 산 촉매 가수분해, 염기 촉매 가수분해, 금속 촉매 가수분해 또는 효소 촉매 가수분해가 포함되는데, 예를 들어 p-니트로벤질옥시카르보닐의 경우에는 수소화 반응, o-니트로벤질옥시카르보닐의 경우에는 광분해 반응이다.
본 발명에서, 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅴ)의 화합물은
(a) 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물과 및 (Ⅶ)의 화합물을 반응시키거나; 또는
(b) 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물의 고리화시키고;
차후에 필요에 따라,
(ⅰ) 임의의 보호기를 제거하고;
(ⅱ) 약학적 허용염을 형성시키고;
(ⅲ) 에스테르화하여 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서, A, R2, R10, R11, R12, R13및 R18은 상기에서 정의된 바와 같고; A상의 선택적인 치환체는 상기에서 정의된 바와 같고; L은 이탈기이며;
R14, R15및 R16은 C1-6알콕시, 아릴옥시, 디-C1-6알킬아미노 및 디아릴아미노 중에서 독립적으로 선택되거나, R14-R16중의 임의의 두 개는 o-페닐렌디옥시를 나타내거나, 또는 R14-R16중의 하나는 C1-4알킬, 알릴, 벤질 또는 페닐을 나타내고 나머지 두 개는 C1-4알킬, 트리플루오로메틸 또는 페닐 중에서 선택되며;
이때, 임의의 페닐기는 C1-3알킬 또는 C1-3알콕시에 의해 선택적으로 치환되며;
상기 임의의 작용기는 선택적으로 보호된다.
일반식(Ⅵ)의 화합물에서, L은 히드록시기의 반응성 에스테르, 예를 들면 설포네이트(예: C1-6알칸설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐 옥시, 톨루엔설포닐옥시), 인산 에스테르(예: 디아릴인산 에스테르, 예를 들면 디페닐인산 에스테르)이거나 또는 L은 할로겐화물(예: 염화물)인 것이 적절하다. 또한, L은 -SOCH＝CH-NHCOCH3와 같은 설폭사이드이며, 이는 쉽게 치환될 수 있다. L은 디페닐인산 에스테르(-OP(O)(OPh)2)인 것이 바람직하다.
일반식(Ⅵ)의 화합물 및 이의 제조 방법은 카르바페넴을 기재한 문헌, 예를 들면, EP-A-126587, EP-A-160391, EP-A-243686 및 EP-A-343499를 통해 공지되어 있다.
일반식(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 화합물의 반응은 대개 유기 아민(예: 디이소프로필에틸아민)과 같은 염기 또는 알칼리 금속 탄산염(예: 탄산 칼륨)과 같은 무기 염기의 존재하에 실시된다. -25℃ 내지 주위 온도, 적절하게 약 0℃의 온도에서 반응을 실시하는 것이 용이하다. 대개 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매내에서 반응을 실시한다. 대개 유사한 반응에 대해서 문헌에서 설명된 것과 유사한 방법으로 반응을 실시한다.
일반식(Ⅶ)의 화합물은 신규한 것이며, 본 발명의 다른 일면을 형성한다.
일반식(Ⅶ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 탈보호하여 제조될 수 있다:
상기 식에서, A, R10, R12및 R18는 상기 정의된 바와 같고, A상의 선택적인 치환체는 상기 정의된 바와 같고, R17은 보호기, 예를 들어, C1-6알카노일 또는 C1-6알콕시카르보닐이다. R17은 아세틸 및 t-부톡시카르보닐기인 것이 바람직하다. 일반식(Ⅸ)의 화합물을 표준 탈보호 방법으로 일반식 (Ⅶ)의 화합물로 전환시킬수 있으며, 예를 들면, 수성 알칸올, 알켄올, 또는 시클릭 에테로, 예를 들면, 에탄올, 디옥산 또는 테트라히드로푸란 중에서 염기 가수분해로 아세틸기를 제거할 수 있다.
일반식(Ⅸ)의 화합물은 신규한 것이며, 본 발명의 다른 일면을 형성한다.
일반식(Ⅸ)의 화합물은 동일계상에서 제조될 수 있는 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물의 활성화 유도체와 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다:
상기 식에서 A, R10, R12,R17및 R18은 상기 정의 된 바와 같고, A상의 선택적인 치환체는 상기 정의된 바와 같다. 일반식(Ⅹ)의 화합물의 활성화 유도체에는 산 할로겐화물, 무수물 및 ‘활성화’에스테르, 예컨대, 1H-벤졸-1, 2, 3-트리아졸-1-일, 펜타플루오로페닐 에스테르, 2, 4, 5-트리클로로페닐 에스테르 또는 일반식(Ⅹ)에 상응하는 티오카르복실산의 밴즈이미다졸-2-일 에스테르가 포함된다. 일반식(Ⅹ) 및 (XI)의 화합물의 반응은 표준 방법에 따라서 예를 들어, 디이소프로필에틸아민의 존재 4℃의 디클로로메탄 중에서, 또는 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1, 2-디히드로퀴놀린의 존재하 주위 온도의 클로로포름중에서 실시된다.
일반식(Ⅹ) 및 (XI)의 화합물은 하기 실시예의 방법. EP-A-126587에 설명되어 있는 방법 또는 이와 유사한 방법과 같은 숙련된 화학자에게 공지된 표준 방법으로 제조된다.
일반식(Ⅷ)의 화합물에서, R14, R15, R16은 각각 C1-6알콕시, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시 또는 n-부톡시; 아릴옥시, 예컨대, 선택적으로 치환된 페녹시; 디-C1-6알킬아미노, 예컨대, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노; 디아릴아미노, 예컨대, 디페닐아미노 중에서 선택되거나, 또는 R14-R16중 임의의 두 개는 o-페닐렌디옥시를 나타낸다. 각각의 R14-R16가 동일한 의미를 가지며, C1-6알콕시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 n-부톡시이거나 또는 페녹시인 것이 바람직하다.
일반식(Ⅷ)의 화합물을 당분야에 공지된 통상의 조건하에서 고리화 반응을 실시하여 일반식(Ⅴ)의 화합물을 형성시킨다. 대표적인 조건은 60-150℃의 온도에서 톨루엔, 크실렌 또는 에틸 아세테이트와 같은 거의 불활성 유기 용매중에서 가열하는 것이다. 대개, 질소 대기하에서 히드로퀴논과 같은 라디칼 제거제의 존재하에 반응을 실시한다.
일반식(Ⅷ)의 화합물을 제조하여 동일계상에서 고리화시킬 수 있다. 하기 일반식(XII)와 (ⅩⅢ)의 화합물을 반응시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물을 편리하게 제조 할 수 있다:
상기 식에서, A, R2, R10, R11-R16및 R18은 상기 정의된 바와 같고, A상의 선택적인 치환체는 상기 정의된 바와 같다. 일반식(ⅩⅢ)의 화합물은 아인산염이거나 상기 화합물을 동등한 작용성을 갖는 것이 적절하다.
일반식(XII) 및 (ⅩⅢ)의 화합물의 반응은 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매중에서 용이하게 수행된다. 대개, 60-150℃의 고온에서 반응을 실시한다.
일반식(XII)의 화합물은 당분야에 공지된 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 일반식(XII)의 화합물은 하기 일반식(ⅩⅣ)의 화합물을 하기 일반식(ⅩⅤ)의 화합물로 아실화시켜 제조될 수 있다:
상기 식에서, A, R2, R10, R12, R13및 R18은 상기 정의된 바와 같고, A 상의 선택적인 치환체는 상기 정의된 바와 같다.
하기 일반식(ⅩⅥ) 및 (Ⅶ)의 화합물을 반응시켜 일반식(ⅩⅥ)의 화합물을 제조할 수 있다:
상기 식에서, R2및 R13은 상기 정의된 바와 같다. 일반식(ⅩⅥ)의 화합물은 당분야에 공지되어 있으며, 당분야에 공지된 통상의 아실화 방법으로 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
일반식(Ⅶ), (XII) 및 (ⅩⅣ)의 화합물은 신규한 것이며, 본 발명의 다른 일면을 형성한다.
이하에서는 생물학적 테스트 방법, 데이터 및 실시예에 의거하여 본 발명을 설명하고자 한다.
[항균 활성]
본 발명의 약학적으로 허용되는 카르바페넴 화합물은 병원균에 대한 활성에 대해 검색하는데 사용되는 그램-음성 및 그램-양성 표준 실험 미생물에 대해 시험관내에서 광범위한 활성을 갖는 유용한 항균제이다. 특정 화합물의 항균 범위 및 효능은 표준 테스트 시스템으로 결정될 수 있다. 특히, 본 발명의 카르바페넴은 베타-락탐마제에 대해 우수한 안정성을 보이며, 일반적으로 우수한 약동력학적 성질, 특히 반감기에 관한 우수한 약동력학적 성질을 갖는다. 대개, 화합물은 이미페넴에 비해 상당한 이점을 나타낸다.
또한, 본 발명 화합물의 항균 특성은 통상의 생체내 테스트에서 입증될 수 있다.
일반적으로 카르바페넴 화합물은 온혈 동물에 대해 비교적 비독성인 것으로 밝혀졌으며, 이러한 일반화는 본 발명의 화합물에 대해서도 적용된다. 본 발명의 대표적인 화합물을 박테리아 감염에 대한 보호를 제공하는데 필요한 양보다 과량으로 쥐에 투여했을 때, 투여된 화합물에 기인한 명백한 독성 징후나 부작용은 보고되지 않았다.
진단 민감성 테스트(Diagnostic Sensitivity Test)를 사용하여 표준 시험관내 테스트 시스템에서 대표 화합물에 대해 하기 결과를 얻었다. 항균 활성은 104CFU/스폿의 접종 크기로 한천-희석법에 의해 측정된 최저 억제 농도(MIC)로 나타낸다.
본 발명의 영역을 대표하는 하기 실시예에서,
(a) NMR 스펙트럼은 특별한 언급이 없는 한 200MHZ또는 400MHZ하에 DMSO-d6/CDCOOD중에서 측정했고;
(b) 알릴옥시는 프로펜-1-일옥시기, -OCH2CH＝CH2를 의미하고;
(c) THF는 테트라히드로푸란을 의미하고;
(d) DMF는 디메틸포름아미드를 의미하며;
(e) DMSO는 디메틸설폭시드를 의미하고;
(f) EEDQ는 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1, 2-디히드로퀴놀린을 의미하고;
(g) 용매의 증발음 감압하에서 실시했고;
(h) HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 의미하고;
(i) 온도는 섭씨온도(℃)이며;
(j) 멜드럼 산(Meldrum′s acid)은 2, 2-디메틸-1, 3-디옥산-4, 6-디온을 의미한다.
[실시예 1]
(1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4′S)-2-(2-(5-카르복시-2-티아졸릴카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨 염
50℃에서 DMF중에 알릴 (1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4′S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(5-카르복시-2-티아졸카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸크르바페넴-3-카르복실레이트, 디이소프로필에틸아민 염(640mg; 미지량의 트리-n-부틸포스핀으로 오염됨)을 용해시킨 용액에 멜드럼 산(100mg, 0.7mmol)을 첨가한 후에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(60mg, 0.05mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 10분동안 교반시킨 후에 주위 온도로 냉각시키고 1M 인산염 완충액(10ml)으로 희석했다. 아연 분말(1g)을 소량씩 45분에 걸쳐 상기 교반된 용액에 첨가했다. 1시간 경과후, 주위 온도에서 미용해된 물질을 규조토상에서 여과하여 제거하고 고체 탄산수소나트륨을 사용하여 여과액의 pH를 8.0으로 조정했다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시킨 후 형성된 잔류물을 용출제로서 물을 사용하여 역상 크로마토그래피(Nucleosil C18, 3.5×20㎝)에 의해 정제하여, 동결 건조 후에 표제 화합물과 인산염 완충액의 혼합물을 수득했다. 상기 혼합물을 동일한 조건하에 2회 정제하여, 동결 건조후에 발포체(foam)로 상기 표제 화합물(72mg, 30%)을 수득했다.
NMR : δ 1.16(d, 3H); 1.18(d, 3H); 1.76-1.83(m, 1H); 2.61-2.69(m, 1H); 2.78-2.83(m, 1H); 3.20(dd, 1H); 3.37-3.42(m, 2H); 3.66-3.70(m, 1H); 3.95-3.79(m, 1H); 4.06-4.10(m, 1H); 4.16(dd, 1H); 7.97(s, 1H).
MS(＋ve FAB): 482 MH＋; 527 MH＋Na 염; 550 MH＋2 Na 염.
출발물질은 다음과 같이 제조했다:
[(2S, 4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(5-카르복시-2-티아졸릴카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트]
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-4-아세틸티오-2-카르복시피롤리딘(368mg, 1mmol)을 주위 온도에서 염화 티오닐(3ml)중에 용해시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간동안 교반시키고 염화 티오닐을 증발시켰다. 잔류하는 오일을 톨루엔에 용해시키고 용매를 증발시킨 후 잔류물을 감압하에 건조시켰다. 미정제산 염화물을 디클로로메탄(10ml)에 용해시켜, 디클로로메탄(10ml)중에 에틸 2-아미노티아졸-5-카르복실레이트(오우. 단, Ber, Dtsch. Chem. Ges. 1943, 76, 419)(172mg, 1mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.2ml, 1.15mmol)을 용해시킨 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 2시간동안 주위 온도에서, 그리고 밤새 4℃에서 교반시켰다. 건조될 때가지 증발시킨 후, 미정제물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트(6:4)를 용출제로하여 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써 황색 발포체(430mg, 82%)인 상기 표제 화합물을 수득했다.
NMR : δ 1.31(m, 3H); 1.95(m, 1H); 2.33(s, 3H); 2.80(m, 1H); 3.38(m, 1H); 4.01-4.13(m, 2H); 4.29(m, 2H); 4.63(m, 1H); 5.02-5.30(m, 2H); 7.43(d, 1H); 7.65(d, 1H); 7.96(d, 1H); 8.11(d, 1H); 8.23(d, 1H).
(2S, 4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(5-카르복시-2-티아졸릴카르바모일)피롤리딘-4-일티올
(2S, 4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(5-카르복시-2-티아졸릴카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 디옥산/H2O(1/1; 4ml)의 혼합물에 용해시키고 2M NaOH 수용액(1.5ml, 3mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 6시간동안 주위 온도에서 교반시키고 밤새 4℃를 유지시켰다. 2M NaOH 수용액(0.3ml, 0.6mmol)을 반응물에 첨가하고 5시간동안 주위 온도에서 계속 교반시켰다. 건조될때까지 증발시킨 후에, 미정제 반응 혼합물을 물에 용해시키고 1M HCI을 사용하여 pH 4.5로 산성화시켰다. 투명한 용액이 얻어질 때까지 DMF를 형성된 현탁액에 첨가했다. 이후 상기 혼합물을 HP20SS 수지상에서 물중의 아세토니트릴의 구배(0-60%)로 HP20SS 수지상에서 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 목적하는 티올(145mg, 40%) 및 소량의 상응하는 디설파이드(35mg, 10%)를 수득했다.
NMR : δ 2.00(m, 1H); 2.97(m, 1H); 3.24-3.72(m, 2H); 3.99(m, 1H); 4.56(m, 1H); 5.00-5.27(m, 2H); 7.43(d, 1H); 7.65(d, 1H); 7.90-7.97(m, 2H); 8.23(d, 1H).
알릴 (1R, 5R, 6S, 8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트는 다음과 같이 제조했다:
아세토니트릴 중에 알릴 (1R, 5R, 6S, 8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소카르바페넴-3-카르복실레이트[알릴 2-디아조-3-옥소-4-(R)-메틸-4-[(3S, 4R)-3-(1-(R)-히드록시에틸)-2-옥소아제티딘-4-일]부타노에이트 및 로듐 옥타노에이트로부터 동일계상에서 제조함: EP-A-208889호 참조] 및 디이소프로필에틸아민 (1.1당량)을 용해시킨 용액에 0℃에서 아르곤 대기하에 디페닐 클로로포스페이트 (1.1당량)를 적가했다. 형성된 용액을 주위 온도에서 30분동안 교반시켜 상응하는 2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴을 수득했다.
알릴 (1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4′S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(5-카르복시-2-티아졸릴카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트, 디이소프로필에틸아민 염
DMF(3ml)중에 알릴 (1R, 5S, 6S, 8R) 6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스 포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트(250mg, 0.5mmol)을 용해시킨 용액에 0℃에서, 순차적으로 디이소프로필에틸아민(0.21ml, 1.2mmol), DMF(3ml)중에 (2S, 4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(5-카르복시-2-티아졸-카르바모일)피롤리딘-4-일티올(150mg, 0.33mmol)과 상응하는 디설파이드(45mg, 0.05mmol)를 함유하는 용액, 트리-n-부틸포스핀(0.14ml, 0.56mmol) 및 2적의 물을 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간동안 교반시키고 직접 물중 아세토니트릴의 구배(0-60%)에 의해 HP2OSS(100ml)상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 20% 내지 45% 아세토니트릴로 용출된 트리-n-부틸포스핀으로 오염된 표제 화합물을 동결건조한 후 황색 껌형태로 수득하였다(45mg). 이를 더 이상 정제하지 않고 사용했다.
NMR : δ 1.17(m, 6H); 1.27(m, 14H); 1.90(m, 1H); 2.82(m, 1H); 3.14(q, 2H); 3.26(dd, 1H); 3.38(m, 1H); 3.55(d, 1H); 3.63(m, 2H); 3.97-4.24(m, 3H); 4.58-4.70(m, 2H); 5.02-5.43(m, 4H); 5.90(m, 1H); 7.44(d, 1H); 7.66(d, 1H); 7.95-8.02(m, 2H); 8.23(d, 1H).
[실시예 2]
(1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4’S)-2-(2-(4-카르복시-2-티아졸릴카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨 염
DMF(10mL)중에 알릴 (1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4′S)-2-(1-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(4-카르복시-2-티아졸릴카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸0-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(250mg, 0.35mmol)의 용액에 멜드럼산(102mg, 0.70mmol)을 첨가한 후에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(41mg, 0.035mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분동안 교반시킨 후에 주위 온도로 냉각시키고 1M 인산염 완충(10ml)으로 희석했다. 아연 분말(274mg, 4.2mmol)을 소량씩 상기 혼합물에 첨가했다. 2시간 경과후, 주위 온도에서 탄산수소나트륨 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하여 용액의 pH를 7.7로 조정하고, 고체를 규조토 상에서 여과한 후 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 물중의 아세토니트릴(0:100 및 4:96)을 사용하여 역상 크로마토 그래피(Nucleosil C18, 3.5×20㎝)로 정제하여, 동결 건조후에 백색 발포체의 상기 표제 화합물(38, 23%)을 수득했다.
NMR : δ 1.16(m, 6H); 1.75(m, 1H); 2.61(m, 1H); 2.75(m, 1H); 3.20(dd, 1H); 3.37(m, 1H); 3.39(m, 1H); 3.64(m, 1H); 3.97(m, 1H); 4.01(m, 1H); 4.16(m, 1H); 4.16(dd, 1H); 7.92(s, 1H).
MS(-ve FAB): 481 MH-
출발물질은 다음과 같이 제조했다:
(2S, 4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(4-카르보에톡시-2-티아졸릴카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트
클로로포름(250ml)중에 (2S, 4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-4-아세틸티오-2-카르복시피롤리딘(4.7g; 12.8mmol)을 용해시킨 용액에 EEDQ(3.5g; 14mmol)을 첨가한 후 2-아미노-4-카르보에톡시티아졸[J.M. 스프라그, R.M. 링컨 및 C. 지글러, J. Amer. Chem. Soc. 68, 266(1946)] (2.2g, 12.8mmol))을 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시키고 용매를 증발시킨 후 잔류물을 DMF(15ml)에 용해시켰다. 이 용액을 물중 아세토니트릴의 구배(0-50%)에 의해 용출시키는 HP2OSS 수지상에서 크로마토그래피로 정제했다. 진공에서 농축시켜 오일을 수득했으며, 이를 수상으로부터 분리시켜 디클로로메탄에 용해시키고, MgSO4상에서 건조시키고 여과한 후 용매를 증발시켜 발포체의 상기표제 화합물을 수득했다(4.3g, 65%).
NMR : δ 1.30(t , 3H); 1.95(m, 1H); 2.80(m, 1H); 3.40(m, 1H); 3.95-4.15(m, 2H); 4.28(q, 2H); 4.55(m, 1H); 5.00-5.30(m, 2H); 7.43(d, 1H); 7.66(d, 1H); 7.93(d, 1H); 8.05(d, 1H); 8.24(d, 1H).
(2S, 4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(4-카르복시-2-티아졸릴카르바모일)피롤리딘-4-일티올
에탄올 (120ml)중에 (2S, 4S)-1-(-4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(4-카르보에 톡시-2-티아졸릴카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트(3.1g, 6mmol)을 용해시킨 용액, 1M 수산화나트륨 수용액(22ml, 22mol)을 주위 온도에서 첨가했다. 17시간동안 주위 온도에서 교반한 후, 에탄올을 증발시키고 잔류물을 물(80ml)에 용해시켜, 1M 염산 수용액을 사용하여 용액의 pH를 4.5로 조정하였다. 침전을 여과하고 물로 세척하고 DMF (40ml)에 용해시킨 후 트리-n-부틸-포스핀(2ml) 및 물 (0.8ml)와 혼합했다. 이어서, 상기 혼합물을 물중 아세토니트릴의 구배(0-40%)에 의해 이어서, HP2OSS 수지상에서 크로마토그래피로 정제했다. 용매를 부분 증발시키고 동결건조시켜 백색 발포체의 상기 표제 화합물 (2.06mg, 76%)을 수득했다.
NMR : δ 1.76(m , 1H); 2.75(m, 1H); 3.15-3.59(m, 2H); 4.00(m, 1H); 4.50(m, 1H); 5.03-5.28(m, 2H); 7.43(d, 1H); 7.66(m, 1H); 7.93(d, 1H); 7.94(d, 1H); 8.24(d, 1H).
알릴 (1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4′S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(4-카르복시-2-티아졸릴카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카 르바페넴-3-카르복실레이트.
DMF(16ml)중에 알릴(1R, 5S, 6S, 8R) 6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포 스포닐옥시카르바페넴-3-카르복실레이트(552mg, 1.1mmol)를 용해시킨 용액에 0℃에서 N-디이소프로필에틸아민(0.46ml, 2.6mmol), (2S, 4S)-1-(4-니트로 벤질옥시카르보닐)-2-(4-카르복시-2-티아졸릴카르바모일)피롤리딘-4-일티올(500mg, 1.1mmol), 트리-n-부틸포스핀(0.33ml, 1.3mmol) 및 물(0.1ml)을 차례로 첨가했다. 반응 혼합물을 2.5시간동안 0℃에서 교반시키고 물중 아세토니트릴의 구배(0-42%)에 의해 HP2OSS상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 부분 증발시키고, 동결건조시켜 백색 발포체인 상기 표제 화합물을 수득하였다(250mg, 32%).
NMR : δ 1.23(m , 6H); 1.96(m, 1H); 2.88(m, 1H); 3.32(m, 1H); 3.45(m, 1H); 3.63(m, 1H); 4.02-4.06(m, 2H); 4.25(m, 1H); 4.31(m, 1H); 4.60-4.76(m, 3H); 5.08-5.49(m, 4H); 5.95(m , 1H); 7.51(d, 1H); 7.74(d, 1H); 8.01(d, 1H); 8.06(d, 1H); 8.31(d, H).
[실시예 3]
(1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4′S)-2-(2-(5-카르복시-1, 3, 4-티아디아졸-2-카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이칼륨 염
DMF(5ml) 및 에틸아세테이트(5ml)의 혼합 용매중에 알릴(1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4′S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(5-카르복시-1, 3, 4-티아디아졸-2-카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트와 불순물의 2:1 혼합물(700mg)을 함유하는 용액에 멜드럼산(100mg, 0.69mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(40mg, 0.035mmol)을 첨가했다. 1시간과 후에 주위 온도에서, 용매를 증발시키고 잔류물을 물(40ml)에 용해시킨 후 탄산칼륨(138mg, 1mmol)을 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수상을 에틸 아세테이트(40ml) 및 10% 목탄상 팔라듐(300mg)과 혼합하고 수소 대기하의 (30psi) 주위 온도에서 1시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 부분 농축시킨 후 용출제로서 물중 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피(Nucleosil C18, 3.5×20㎝)로 정제하였다. 표제 화합물을 물로 용리시키고 동결 건조시킨 후에 백색 발포체로서 수득했다(72mg, 19%).
NMR : δ 1.15(m , 6H); 1.76(m, 1H); 2.64(m, 1H); 2.80(m, 1H); 3.20(m, 1H); 3.35-3.41(m, 2H); 3.67(m, 1H); 3.97(m, 1H); 4.07(m, 1H); 4.16(m, 1H).
출발물질은 다음과 같이 제조했다:
(2S, 4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(5-카르보에톡시-1, 3, 4-티아디아졸-2-카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트
클로로포름(50ml)중에 (2S, 4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-4-아세틸티오-2-카르복시피롤리딘(1.83mg, 5mmol)을 용해시킨 용액에 EEDQ(1.35g, 5.5mmol) 및 에틸 2-아미노-1, 3, 4-티아디아졸-5-카르복실레이트(G. 웨버 및 F. 마기오, Ann. Chim. (Rome) 49, 2124(1959); CA 54 16648d)를 첨가했다. 1시간 경과후 주위 온도에서 용매를 증발시킨 후 잔류물을 에탄올(5ml) 및 디에틸에테르(50ml)와 혼합하여, 결정질 고체인 상기 표제 화합물을 수득했다(1.90g, 73%).
NMR : δ 1.35(td, 3H); 1.95(m, 1H); 2.33(d, 1H); 2.80(m, 1H); 3.40(m, 1H); 3.97-4.11(m, 2H); 4.40(q, 2H); 4.64(m, 1H); 5.00-5.29(m, 2H); 7.42(d, 1H); 7.65(d, 1H); 7.97(d, 1H); 8.24(d, 1H).
(2S, 4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(5-카르복시-1, 3, 4-티아디아졸-2-카르바모일)피롤리딘-4-일티올
(2S, 4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(5-카르보에톡시-1, 3, 4-티아디아졸-2-카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트를 용해시킨 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(8ml)을 주위 온도에서 첨가했다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 아세트산(0.5ml)으로 중화시키고, HP2OSS 수지상에서 물중 아세토니트릴의 구배(0.35%)에 의해 크로마토그래피로 정제했다. 동결건조 후에 발포체의 표제 화합물을 수득했다(0.89g, 76%).
NMR : δ 1.89(m, 1H); 2.76(m, 1H); 3.25-3.42(m, 2H); 4.01(m, 1H); 4.56(m, 1H); 5.06-5.25(m, 2H); 7.44(d, 1H); 7.66(d, 1H); 8.01(d, 1H); 8.24(d, 1H).
알릴 (1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4′S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(5-카르복시-1, 3, 4-티아디아졸-2-카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트
DMF(10ml)중에 알릴 (1R, 5S, 6S, 8R) 6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트(0.8g, 1.6mmol)을 용해시킨 용액에 순차적으로 N-디이소프로필에틸아민(1.2ml, 6.9mmol), (2S, 4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(5-카르복시-1, 3, 4-티아디아졸-2-카르바모일)피롤리딘-4-일티올(0.72g, 1.6mmol), 트리-n-부틸포스핀(0.4ml, 1.6mmol) 및 3적의 물을 주위 온도에서 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간동안 주위 온도에서 교반시키고, 물중 아세토니트릴(0-40%)로 기울기 용리하여 HP2OSS(100ml)상에서 크로마토 그래피로 정제하였다. 동결건조 후에 표제 화합물과 불순물의 혼합물을 수득했다. 이 혼합물을 탈보호 단계에서 사용했다.
[실시예 4]
(1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4′S)-2-(2-(2-카르복시-1H-이미다졸-4-일카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산, 이나트륨 염
에틸 아세테이트(12ml)와 물(12ml)의 혼합용매중에 4-니트로벤질(1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4′S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시-1H-이미다졸-4-일카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트, N-디이소프로필에틸아민 염(300mg, 0.38mmol)을 용해시킨 용액을 탄산수소나트륨(110mg, 1.3mmol) 및 10% 목탄상 팔라듐(200mg)과 혼합했다. 혼합물을 수소 대기하에서(30 psi) 30분동안 교반시켰다. 촉매를 여과하고, 유기상을 제거한 후 수상을 부분 농축시키고, 용출제로서 물을 사용하여 역상 크로마토그래피(Nucleosil C18, 3.5×20㎝)로 정제하여, 동결 건조후에 상기 표제 화합물(57mg, 23%)을 수득했다.
NMR : δ 1.21(d, 3H); 1.23(d, 3H); 1.76(m, 1H); 2.75(m, 1); 2.87(m, 1H); 3.27(dd, 1H); 3.45(m, 1H); 3.45(m, 1H); 3.54(m, 1H); 3.75(m, 1H); 4.00-4.10(m, 2H); 4.22(dd, 1H); 7.31(s, 1H).
출발물질은 다음과 같이 제조했다:
4-아미노-1H-이미다졸-2-카르복실산
에탄올(50ml)중에 에틸 4-아미노-1H-아미다졸-2-카르복실레이트(2.0g, 12.9mmol)(E. 고메즈, C. 아벤다노 및 A. 맥킬롭, Tetrahedron 1986. 42, 2635)를 용해시킨 용액 및 1M 수성 수산화나트륨(14ml)을 20분동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 20ml로 농축시키고 진한 염산을 사용하여 용액의 pH를 5로 조정했다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올 및 에테르로 세척하여 표제 화합물(1.5g, 32%)을 수득했다.
NMR : δ 7.07(s, 1H).
(2S, 4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시-1H-이미다졸-4-일카르바모일)피롤리딘-4-일티올
클로로포름(20ml)중에 (2S, 4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-4-아세틸티오-2-카르복시피롤리딘(1.83g, 5mmol)을 용해시킨 용액에 EEDQ(1.35g, 5.5mmol), DMF(5ml)중의 4-아미노-1-이미다졸-2-카르복실산(0.63g, 5mmol) 및 N-디이소프로필에틸아민을 용해시킨 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시키고, 클로로포름을 증발시킨 후 1M 수성 수산화나트륨 첨가하여 pH를 11.5로 조정하였다. 1시간 경과후 주위 온도에서, 아세트산으로 용액을 pH5로 산성화시켰다. 1% 아세트산을 함유하는 물중 아세토니트릴의 구배(0-50%)에 의해 HP2OSS 수지 크로마토그래피로 정제한후 동결건조시켜 순수한 표제 화합물을 수득했다(410mg, 18%).
NMR : δ 1.82(m, 1H); 2.70(m, 1H); 3.20-3.44(m, 1H); 3.99(m, 1H); 4.42(m, 1H); 5.02-5.28(m, 2H); 7.37(s, 1H); 7.76(d, 1H); 7.66(d, 1H); 7.95(d, 1H); 8.27(d, 1H).
4-니트로벤질(1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4′S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시-1H-이미다졸-4-일카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트, N-디이소프로필에틸아민염
DMF(10ml)중에 4-니트로벤질(1R, 5S, 6S, 8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트(600mg, 1mmol)를 용해시킨 용액에 순차적으로 N-디이소프로필에틸아민(0.5ml, 2.9mmol), 및 (2S, 4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시-1H-이미다졸-4-일카르바모일)피롤리딘-4-일티올(400mg, 0.9mmol)을 주위 온도에서 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간동안 주위 온도에서 교반시키고 물중 아세토니트릴의 구배(0-45%)에 의해 HP2OSS 수지상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 부분 증발시키고, 동결건조시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다(300mg, 38%).
NMR : δ 1.17(d, 3H); 1.18(d, 3H); 1.24(m, 9H); 1.84(m, 1H); 2.78(m, 1H); 3.13(q, 2H); 3.25-3.42(m, 2H); 3.56-3.67(m, 3H); 3.89-4.03(m, 2H); 4.09-4.30(m, 2H); 4.49(td, 1H); 5.04-5.47(m, 4H); 7.27(d, 1H); 7.47(d, 1H); 7.59(d, 1H); 7.67(d, 1H); 7.70(d, 1H); 7.96(d, 1H); 8.18-8.26(m, 3H).
[실시예 5]
(1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4′S)-2-(2-(2-카르복시-4-피롤릴카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산
K2CO3(0.075g, 0.75mmol)으로 에틸 아세테이트(10ml)와 물(10ml)중에 4-니트로벤질(1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4′S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시-4-피롤릴카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(250mg, 0.32mmol)를 용해시킨 용액을 Pd/탄소(10%, 0.2g)로 대기압하에서 수소첨가시킨 후 반응 혼합물을 HPLC로 정제했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 물을 용출제로 하여 제조용 HPLC(C18Nucleosil)에 의해 정제했다. 필요한 분획을 수집하고, 농축시킨 후 동결건조하여 상기 표제 생성물을 수득했다(84mg, 48%).
NMR : δ 1.15(2d, 6H); 1.75(m, 1H); 2.65(m, 1H); 2.82(dd, 1H); 3.2(dd, 1H); 3.3-3.5(m, 2H); 3.65(m, 1H); 3.85-4.02(m, 2H); 4.15(dd, 1H); 6.78(s, 1H); 7.24(s, 1H).
출발 물질은 다음과 같이 제조했다:
4-아미노-2-피롤카르복실산
에탄올(10ml)과 물(20ml)중에 4-니트로-2-피롤카르복실산(0.5g, 3.2mmol)을 대기압하 Pd/탄소(10%, 100mg)상에서 수소첨가시켰다. 두시간 후에 반응을 종결시켰고, 촉매를 규조토상에서 여과한 후 에탄올을 증발시켰으며; 형성된 수용액을 동결건조하여 표제 화합물을 수득했다(0.35g, 88%).
NMR(DMSO-d6) δ 6.13(s, 1H); 6.28(s, 1H)
(2S, 4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시-4-피롤릴-카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-4-아세틸티오-2-카르복시피롤리딘(1g, 2.72mmol)을 염화 티오닐(1ml, 13.7mmol) 및 DMF(15μl)의 존재하에 주위 온도에서 CH2Cl2(5ml)중에 용해시켰다. 혼합물을 4시간동안 주위 온도에서 교반시키고, 용매를 증발시키고, 잔류 오일을 CH2Cl2/톨루엔 1/1(10ml)에 용해시킨 후 증발시키고 고진공하에 1시간동안 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 CH2Cl2(10ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 CH2Cl2(무수, 40ml)중에 4-아미노-2-피롤카르복실산(0.37g, 2.7mmol), 디이소프로필에틸아민(1.4ml, 11.03mmol) 및 트리메틸실릴 클로라이드(1.9ml, 10.93mmol)을 용해시킨 저온(0℃) 용액에 첨가한 후, 혼합물을 주위 온도에서 2시간동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 2M 염산에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척한 후(3회), 건조시키고, 여과하여 고체를 수득하였으며, 이를 CH3CN/H2O/ACOH(50/50/1)을 용출제로 하여 HP2OSS 크로마토그래피(230ml)에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 수집하고 동결건조시켜 표제 화합물을 수득했다(0.6g, 47%).
NMR(DMSO-d6) δ 1.88(m, 1H); 2.32(s, 3H); 2.7(m, 1H); 3.35(m, 1H); 3.38-4.12(m, 2H); 4.38(m, 1H); 5.0-5.32(m, 2H); 6.65(s, 1H); 7.18(m, 1H); 7.49(d, 1H); 7.66(d, 1H); 7.96(d, 1H); 8.24(d, 1H).
4-니트로벤질(1R, 5R, 6S, 8R, 2′S, 4′S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시-4-피롤릴카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트
메탄올(20ml)중의 (2S, 4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시-4-피롤릴카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트(0.33g, 0.69mmol)를 주위 온도에서 1M 수산화나트륨 수용액(1.15ml, 1.15mmol)으로 처리했다. 1시간 후에 혼합물을 증발시키고, 2M 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 포화시킨 후 물로 세척하고(3회), MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 황색 발포체를 수득했다. 수득한 미정제 티올을 CH3CN(5ml)에 용해시키고, CH3CN(5ml)중의 4-니트로벤질(1R, 5R, 6S, 8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시
카르바페넴-3-카르복실레이트(0.4g, 0.673mmol), 디이소프로필에틸아민(0.265ml, 1.63mmol), 트리-n-부틸포스핀(0.035ml, 0.14mmol) 및 물(3μl, 0.16mmol)과 주위 온도에서 1시간동안, 4℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 생성물을 용출제로서 CH3CN 구배의 CH3CN/H2O(40/60)을 사용하여 HP2OSS 크로마토그래피(100ml)로 정제하고, 필요한 분획을 농축시킨 후 동결건조시켜 표제 화합물을 수득했다(0.26g, 50%).
NMR : δ 1.81(2d, 6H); 1.88(m, 1H); 3.4(m, 1H); 3.85-4.07(m, 2H); 4.21(m, 1H); 4.5-4.6(m, 2H); 4.6-5.12(m, 2H); 5.7(d, 1H); 5.8-5.98(m, 3H); 6.05(d, 1H); 7.31(s, 1H); 7.85(m, 1H); 8.12(d, 1H); 8.25-8.39(m, 3H); 8.58(d, 1H); 8.78-8.91(m, 3H).

Claims (16)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해서 에스테르:
    상기 식에서, R1은 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸 또는 히드록시메틸이고; R2는 수소 또는 C1-4알킬이고; R3는 수소 또는 C1-4알킬이고; A는 하나의 질소 원자와 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 2개 이하의 추가 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고; 고리내에서 탄소 원자에 의해 연쇄하는 카르바모일기의 질소에 결합되어 있으며; 고리내의 탄소 원자상에서 카르복시기로 치환되어 있으며, 고리내의 탄소 원자상에서 할로, 시아노, C1-4알킬, 니트로, 히드록시, 카르복시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시카르보닐, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, C1-4알킬S(O)n-(이 때, n은 0-2임), C1-4알카노일아미노, C1-4알카노일(N-C1-4알킬)아미노, 카르바모일, C1-4알킬카르바모일 또는 디-C1-4알킬카르바모일에 의해 선택적으로 추가 치환되며; 임의의 고리의 -NH-에서, H는 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 메틸인 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르.
  3. 제1항에 있어서, R1이 1-히드록시에틸인 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르:
    상기 식에서, A, R3및 A상의 선택적인 치환체는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, A상의 선택적인 치환체가 할로, 시아노, C1-4알킬, 니트로, 히드록시, 카르복시, C1-4알콕시, 카르바모일, 아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르: (1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4′S)-2-(2-(5-카르복시티아졸-2-일카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산; (1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4′S)-2-(2-(2-카르복시-1H-이미다졸-4-일카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산; (1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4′S)-2-(2-(2-카르복시피롤-4-일카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산; (1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4′S)-2-(2-(4-카르복시티아졸-2-일카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산; 및 (1R, 5S, 6S, 8R, 2′S, 4′S)-2-(2-(5-카르복시-1, 3, 4-티아디아졸-2-일카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 항균제(antibacterial agent)로 사용되는 약학 조성물.
  8. 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 탈보호시키고, 차후에 필요에 따라, (ⅰ) 약학적 허용염을 형성시키거나, (ⅱ) 에스테르화하여 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시키는 것을 포함하는 방법:
    상기 식에서, R2는 제1항에서 정의된 바와 같고; R10은 R3기(제1항에서 정의됨) 또는 아미노 보호기이며; R13은 R1기(제1항에서 정의됨), 보호된 히드록시메틸 또는 1-(보호된 히드록시)에틸이며; R11은 수소 또는 카르복시 보호기이며; R12는 수소 또는 아미노 보호기이며; A는 제1항에서 정의된 바와 같고; R18은 카르복시기 또는 보호된 카르복시기이고, 이 때 A상의 임의의 선택적인 치환체는 제1항에서 정의된 바와 같고, 선택적으로 보호되며; 상기에서 하나 이상의 보호기가 존재한다.
  9. 제1항에 따른 화합물 또는 제8항에서 정의된 일반식(Ⅴ)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 일빈식(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 화합물을 반응시키고, 차후에 필요에 따라, (ⅰ) 임의의 보호기를 제거하거나; (ⅱ) 약학적 허용염을 형성시키거나; (ⅲ) 에스테르화하여 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시키는 것을 포함하는 방법:
    상기 식에서, A, R2, R10, R11, R12, R13및 R18은 제8항에서 정의된 바와 같고, A상의 선택적인 치환체는 제8항에서 정의된 바와 같고, L은 이탈기이다.
  10. 제8항에서 정의된 일반식(Ⅴ)의 화합물.
  11. 제1항에 따른 화합물 또는 제8항에서 정의된 일반식(Ⅴ)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 고리화시키고, 차후에 필요에 따라, (ⅰ) 임의의 보호기를 제거하거나; (ⅱ) 약학적 허용염을 형성시키거나; (ⅲ) 에스테르화하여 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시키는 것을 포함하는 방법:
    상기 식에서, A, R2, R10, R11, R12, R13및 R18은 제8항에서 정의된 바와 같고, A상의 선택적인 치환체는 제8항에서 정의된 바와 같고; R14, R15및 R16은 C1-6알콕시, 아릴옥시, 디-C1-6알킬아미노 및 디아릴아미노 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R14-R16중 임의의 두 개는 o-페닐렌디옥시를 나타내거나, R14-R16중 하나는 C1-4알킬, 알릴, 벤질 또는 페닐을 나타내고, 나머지 두 개는 C1-4알킬, 트리플루오로메틸 또는 페닐 중에서 독립적으로 선택되며; 이 때, 임의의 페닐기는 C1-3알킬 또는 C1-3알콕시에 의해 선택적으로 치환되며; 상기 임의의 작용기는 선택적으로 보호된다.
  12. 제9항에서 정의된 바와 같은 일반식(Ⅶ)의 화합물.
  13. 제11항에서 정의된 일반식(Ⅷ)의 화합물.
  14. 일반식(Ⅸ)의 화합물:
    상기 식에서, A, R10, R12및 R18은 제8항에서 정의된 바와 같고, R17은 보호기이다.
  15. 일반식(XII)의 화합물:
    상기 식에서, A, R2, R10-R13및 R18은 제8항에서 정의된 바와 같다.
  16. 일반식(ⅩⅣ)의 화합물:
    상기 식에서, A, R2, R10, R12, R13및 R18은 제8항에서 정의된 바와 같다.
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