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DE69321671T2 - Antibiotische carbapenemverbindungen - Google Patents

Antibiotische carbapenemverbindungen

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DE69321671T2
DE69321671T2 DE69321671T DE69321671T DE69321671T2 DE 69321671 T2 DE69321671 T2 DE 69321671T2 DE 69321671 T DE69321671 T DE 69321671T DE 69321671 T DE69321671 T DE 69321671T DE 69321671 T2 DE69321671 T2 DE 69321671T2
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group
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formula
carboxy
groups
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DE69321671T
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Frederic Henri F-51064 Reims Cedex Jung
Jean Jacques F-51064 Reims Cedex Lohmann
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AstraZeneca SAS
Syngenta Ltd
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Zeneca Pharma SA
Zeneca Ltd
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Carbapeneme und insbesondere solche Verbindungen, die einen Carboxy-substituierten 5-gliedrigen heterocyclischen Ring enthalten. Diese Erfindung betrifft außerdem Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenstufen bei ihrer Herstellung, ihre Verwendung als therapeutische Mittel und Arzneimittel, die sie enthalten. Die Verbindungen dieser Erfindung sind Antibiotika und können zur Behandlung jeder Krankheit verwendet werden, die üblicherweise mit Antibiotika behandelt wird, zum Beispiel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugetieren einschließlich Menschen.
  • Carbapeneme wurden erstmals 1974 aus Fermentationsmedien isoliert und zeigten ein breites Spektrum an antibakterieller Wirkung. Seit dieser Entdeckung sind wesentliche Untersuchungen zu neuen Carbapenemderivaten durchgeführt worden und Hunderte von Patenten und wissenschaftlichen Artikeln sind veröffentlicht worden.
  • Das erste Carbapenem, und bisher das einzige, das kommerziell vermarktet wird, ist Imipenem (N-Formididoylthienamycin). Diese Verbindung hat ein breites Spektrum an antibakterieller Wirkung.
  • Die europäische Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 126 587 offenbart Carbapenemverbindungen, die einen Carbamoylpyrrolidinylthio-Substituenten in 2-Stellung enthalten, in dem der Carbamoylrest durch einen Aralkyl- oder Pyridylrest substituiert sein kann. Die europäische Patentanmeldung Nr. 443 883 offenbart Carbapenemverbindungen, die einen Pyrrolidinylthiorest in 2-Stellung enthalten, der durch eine Reihe von Resten mit einem quartären Stickstoffatom substituiert werden kann.
  • Ein Heteroaralkylcarbamoylrest, in dem der Heteroarylring ein quartärnisiertes Stickstoffatom enthält, ist ein Beispiel für eine Gruppe von Substituenten, den diese Anmeldung für den Pyrrolidinylthiorest offenbart.
  • Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen mit einem breiten Spektrum an antibakterieller Wirkung, die sowohl Gram-positive als auch -negative, aerobe und anaerobe Bakterien einschließt. Sie weisen eine gute Stabilität gegenüber beta-Lactamasen auf. Zusätzlich zeigen ausgewählte Verbindungen dieser Erfindung eine günstige Pharmakokinetik.
  • Die Carbapenemderivate, auf die hier Bezug genommen wird, werden in Übereinstimmung mit der allgemein akzeptierten semi-systematischen Nomenklatur benannt:
  • Demnach liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I)
  • wobei:
  • R¹ eine 1-Hydroxyethyl-, 1-Fluorethyl- oder Hydroxymethylgruppe ist;
  • R² ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyfrest ist;
  • R³ ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist;
  • A ein 5-gliedriger Heteroarylring mit einem Stickstoffatom und bis zu zwei zusätzlichen Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist; und durch ein Kohlenstoffatom im Ring an das Stickstoffatom der verbindenden Carbamoylgruppe gebunden ist, an einem Kohlenstoffatom im Ring mit der Carboxygruppe substituiert ist und gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom im Ring durch ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, eine Nitro-, Hydroxy-, Carboxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxyrest, eine Trifluormethylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylrest, eine Aminogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-S(O)n- (wobei n 0-2 ist), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylamino-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl(N-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)aminorest, eine Carbamoylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoylrest weiter substituiert ist; und
  • in jedem Ring -NH-, H gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste ersetzt ist;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
  • Der Begriff Alkyl schließt alle geradkettigen und verzweigten Strukturen ein, zum Beispiel schließt ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest n-Butyl- und 2-Methylpropylgruppen ein.
  • Der Begriff Heteroaryl meint einen aromatischen Ring mit mindestens einem Heteroatom im Ring.
  • R¹ ist vorzugsweise eine 1-Hydroxyethylgruppe.
  • R² ist ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, 1-Methylethyl- und n-Butylgruppe.
  • R² ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R² ist insbesondere eine Methylgruppe.
  • R³ ist ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, 1-Methylethyl- und n-Butylgruppe.
  • R³ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
  • Am stärksten bevorzugt ist R³ ein Wasserstoffatom.
  • A ist vorzugsweise ein Thiazol-, 1,2,4-Thiadiazol-, 1,3,4-Thiadiazol-, Oxazol-, Pyrrol-, Pyrazol-, Oxadiazol-, Imidazol-, Isoxazol- oder Isothiazolrest. Am stärksten bevorzugt ist A ein Thiazol-, 1,3,4-Thiadiazol-, Pyrrol- oder Imidazolrest.
  • Die Stickstoffatome im Heteroarylring sind vorzugsweise unsubstituiert.
  • Geeignete Substituenten für A schließen zum Beispiel ein: -
  • für Halogenatome: Fluor-, Chlor- und Bromatome;
  • für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste: Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 1-Methylethyl-, Butyl- und 2-Methylpropylgruppen;
  • für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyreste: Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, 1-Methylethoxy-, Butoxy- und 2-Methylpropoxygruppen;
  • für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoylreste: Methylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl- und Propylcarbamoylgruppen;
  • für Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoylreste: Dimethylcarbamoyl- und Diethylcarbamoylgruppen;
  • für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaminoreste: Methylamino-, Ethylamino- und Propylaminogruppen;
  • für Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylaminoreste: Dimethylamino-, Diethylamino- und Methylethylaminogruppen;
  • für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-S(O)n Reste: Methylthio-, Methylsulfinyl- und Methylsulphonylgruppen;
  • für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylaminoreste: Acetamido- und Propionamidogruppen;
  • für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-(N-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)aminoreste: N-Methylacetamido- und N-Ethylacetamidogruppen;
  • für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylreste: Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgruppen.
  • Wenn A gegebenenfalls substituiert ist, sind die möglichen Substituenten vorzugsweise aus Halogenatomen, Cyanogruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten, Nitro-, Carboxy-,
  • Hydroxygruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten, Carbamoylresten, Aminogruppen und Trifluormethylgruppen ausgewählt.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt alle epimeren, diastereomeren und tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), wobei die absolute Stereochemie in 5-Stellung wie in Formel (I) abgebildet ist. Wenn die Bindung als ein Keil dargestellt ist, bedeutet dies, daß im Dreidimensionalen die Bindung aus dem Papier nach vorne zeigen würde, und wenn die Bindung schraffiert dargestellt ist, bedeutet dies, daß im Dreidimensionalen die Bindung nach hinten in das Papier zeigen würde. Die Verbindungen der Formel (I) haben eine Anzahl weiterer Zentren optischer Aktivität, nämlich: innerhalb des Restes R¹ (wenn R¹ eine 1-Hydroxyethyl- oder 1-Fluorethylgruppe ist); in 6-Stellung; in 1-Stellung (wenn R² ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist); und in den 2'- und 4'-Stellungen im Pyrrolidinring:
  • Bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen die beta-Lactamprotonen in Bezug aufeinander in trans-Stellung stehen. Wenn R¹ eine 1-Hydroxyethyl- oder 1- Fluorethylgruppe ist, ist es bevorzugt, daß der 8-Substituent R-Konfiguration besitzt. So ist eine bevorzugte Klasse von Verbindungen die der Formel (III):
  • und pharmazeutisch verträgliche Salze und in vivo hydrolysierbare Ester davon, wobei R², R³ und mögliche Substituenten am Heteroarylring die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Wenn R² ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, zum Beispiel eine Methylgruppe, ist, ist es bevorzugt, daß die Verbindung in Form der 1R-Konfiguration vorliegt.
  • Bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen der Pyrrolidinring die folgende absolute Stereochemie an den 2'- und 4'-Stellungen besitzt:
  • Eine geeignete Klasse von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist die der Formel (IV):
  • und pharmazeutisch verträgliche Salze und in viv hydrolysierbare Ester davon;
  • wobei A, R³ und mögliche Substituenten an A die vorstehend in Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
  • In einer anderen Ausführungsform ist eine geeignete Klasse von Verbindungen die Verbindung der Formel (IV), wobei R³ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe ist; und A und mögliche Substituenten an A die vorstehend in Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist eine geeignete Klasse von Verbindungen die der Verbindungen der Formel (IV), wobei A gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Methyl-, Ethyl-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Carbamoyl-, Nitro-, Methoxy-, Ethoxy- und Propoxygruppen, weiter substituiert ist; und A und R³ die vorstehend in Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
  • Eine spezielle Klasse von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist die der Formel (IV), wobei:
  • R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist;
  • A die vorstehend angegebene Bedeutung hat;
  • und A gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Methyl-, Ethyl-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Chlor-, Brom-, Nitro-, Methoxy- und Ethoxygruppe, weiter substituiert ist.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist die der Formel (IV), wobei:
  • R³ ein Wasserstoffatom ist;
  • A die vorstehend angegebene Bedeutung hat;
  • und A gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Methyl-, Hydroxy-, Chlor und Carboxygruppe, weiter substituiert ist.
  • Eine stärker bevorzugte Klasse von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist die der Formel (IV), wobei:
  • R³ ein Wasserstoffatom ist;
  • A die vorstehend angegebene Bedeutung hat;
  • und A nicht weiter substituiert ist.
  • Eine noch stärker bevorzugte Klasse von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist die der Formel (IV), wobei:
  • R³ ein Wasserstoffatom ist;
  • A ein Thiazol-, 1,3,4-Thiadiazol-, Pyrrol- oder Imidazolrest ist;
  • und A nicht weiter substituiert ist.
  • Spezielle Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zum Beispiel die folgenden Verbindungen der Formel (IV):
  • (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-Carboxythiazol-2-ylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(1- hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3-carbonsäure;
  • (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-Carboxy-1H-imidazol-4-ylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6- (1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3-carbonsäure;
  • (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-Carboxypyrrol-4-ylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(1- hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3-carbonsäure;
  • (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-Carboxythiazol-2-ylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(1- hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3-carbonsäure; und
  • (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-Carboxy-1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl)pyrrolidin-4- ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3-carbonsäure;
  • und pharmazeutisch verträgliche Salze und in vivo hydrolysierbare Ester davon.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Säureadditionssalze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Citrat, Maleat und Salze mit Phosphorsäure und Schwefelsäure ein. In einer anderen Ausführungsform sind geeignete Salze Basensalze, wie ein Alkalimetallsalz, zum Beispiel Natrium oder Kalium, ein Erdalkalimetallsalz, zum Beispiel Calcium oder Magnesium, ein organisches Aminsalz, zum Beispiel Triethylamin, Morpholin, N-Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin, Procain, Dibenzylamin, N,N- Dibenzylethylamin, oder Aminosäuren, zum Beispiel Lysin.
  • Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Salze sind Natrium- und Kaliumsalze. Allerdings können Salze, die im gewählten Lösungsmittel weniger löslich sind, seien sie pharmazeutisch verträglich oder nicht, bevorzugt sein, um die Isolierung des Salzes während der Herstellung zu erleichtern.
  • Um Unklarheiten zu vermeiden, können abhängig von der Zahl an Carbonsäurefunktionen und der Wertigkeit der Kationen eins, zwei, drei oder vier Salzbildende Kationen vorhanden sein.
  • In vivo hydrolysierbare Ester sind solche pharmazeutisch verträgliche Ester, die im menschlichen Körper zur ursprünglichen Hydroxy- oder Carboxyverbindung hydrolysieren. Solche Ester können durch Verabreichen der zu untersuchenden Verbindung, zum Beispiel intravenös einem Versuchstier, und anschließende Untersuchung der Körperflüssigkeiten des Versuchstiers erkannt werden. Geeignete in vivo hydrolysierbare Ester für Hydroxygruppen schließen Acetoxy-, Propionyloxy-, Pivaloyloxygruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyloxyreste, zum Beispiel Ethoxycarbonyloxy-, Phenylacetoxygruppen, und Phthalidylgruppen ein. Geeignete in vivo hydrolysierbare Ester für Carboxygruppen schließen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxymethylester, zum Beispiel Methoxymethylgruppen; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxymethylester, zum Beispiel Pivaloyloxymethylgruppen; C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkoxycarbonyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylester, zum Beispiel 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethylgruppen; 1,3-Dioxolen-2-onylmethylester, zum Beispiel 5-Methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethylgruppen; Phthalidylester und C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyloxyethylester, zum Beispiel 1-Ethoxycarbonyloxyethylgruppen, ein und können an jeder Carboxygruppe in den Verbindungen dieser Erfindung erzeugt werden.
  • Um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon für die therapeutische Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen zu verwenden, insbesondere um Infektionen zu behandeln, wird sie normalerweise in Übereinstimmung mit der pharmazeutischen Standardpraxis als Arzneimittel formuliert.
  • Deshalb liefert die vorliegende Erfindung in einer anderen Ausführungsform ein Arzneimittel, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können in Standardweise für die Krankheitsbedingung, die behandelt werden soll, zum Beispiel durch orale, rektale oder parenterale Verabreichung verabreicht werden. Zu diesen Zwecken können die Verbindungen dieser Erfindung mit Hilfe von Vorrichtungen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, in die Form von, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Suppositorien und sterilen injezierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen formuliert werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als mit trockenem Pulver gefüllte Ampullen, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung alleine oder als ein trocken gemischtes Gemisch enthalten können, formuliert werden. Zum Beispiel kann eine saure Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem Alkalimetallcarbonat oder - bicarbonat trocken gemischt werden. Gefriergetrocknete Formulierungen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, alleine oder als Gemisch mit Standardexcipienten, sind möglich. Standardexcipienten schließen Strukturbildner, Kryoprotektoren und pH- Modifizierer, wie Mannitol, Sorbitol, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Dextran, Sucrose, Maltose, Gelatine, Rinderserumalbumin (BSA), Glycin, Mannose, Ribose, Polyvinylpyrrolidin (PVP), Cellulosederivate, Glutamin, Inositol, Kaliumglutamat, Erythritol, Serin und andere Aminosäuren und Puffermittel, zum Beispiel Dinatriumhydrogenphosphat und Kaliumcitrat, ein.
  • Zusätzlich zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann das Arzneimittel dieser Erfindung auch eine oder mehrere bekannte Arzneien, ausgewählt aus anderen klinisch wirksamen antibakteriellen Mitteln (zum Beispiel anderen beta-Lactamen oder Aminoglycosiden), beta-Lactamasehemmer (zum Beispiel Clavulansäure), renale tubuläre Blocker (z. B. Probenecid) und Hemmer von metabolisierenden Enzymen (zum Beispiel Hemmer von Dehydropeptidasen, zum Beispiel Z-2-Acylamino-3-substituierte Propenoate, wie Cilastatin) und N-acylierte Aminosäuren, wie Betamipron (siehe auch EP-A-178911) enthalten oder damit zusammen verabreicht werden.
  • Ein geeignetes Arzneimittel dieser Erfindung ist eines, das für die orale Verabreichung in Einheitsdosisform geeignet ist, zum Beispiel eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 100 mg und 1 g der Verbindung dieser Erfindung enthält.
  • Ein bevorzugtes Arzneimittel der Erfindung ist eines, das für die intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion geeignet ist, zum Beispiel eine sterile injezierbare Zusammensetzung, die zwischen 1 und 50 Gewichts-% der Verbindung dieser Erfindung enthält.
  • Spezielle Beispiele von Zusammensetzungen, die als eine 1%ige Lösung in Wasser, gefriergetrocknet, hergestellt sind und durch Zugabe von 0,9%iger wäßriger Natriumchloridlösung aufgefüllt werden können, um die erforderliche Konzentration, vorzugsweise 1 mg-10 mg/ml, zu ergeben, sind die folgenden:
    • Zusammensetzung 1
  • Verbindung aus Beispiel 1 50 mg
    • Zusammensetzung 2
  • Verbindung aus Beispiel 1 50 mg
  • Glycin 31 mg
  • Weitere spezielle Beispiele für Zusammensetzungen sind wie vorstehend, wobei aber die Verbindung aus Beispiel 1 durch eine aus den Beispielen 2 bis 5 ersetzt ist.
  • Die Arzneimittel der Erfindung werden normalerweise auf die gleiche Weise, die für Imipenem verwendet wird, an Menschen verabreicht, um Infektionen durch Bakterien zu bekämpfen, wobei im Hinblick auf die Dosisniveaus der Pharmakokinetik der Verbindung der vorliegenden Erfindung im Verhältnis zur klinischen Anwendung von Imipenem Rechnung getragen wird. So erhält jeder Patient eine tägliche intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 0,05 bis 5 g, und vorzugsweise 0,1 bis 2,5 g, der Verbindung dieser Erfindung, wobei die Zusammensetzung 1 bis 4 Mal pro Tag, vorzugsweise 1 bis 2 Mal pro Tag, verabreicht wird. Die intravenöse, subkutane und intramuskuläre Dosis kann mit Hilfe einer Bolusinjektion gegeben werden. In einer anderen Ausführungsform kann die intravenöse Dosis durch kontinuierliche Infusion über einen Zeitraum gegeben werden. In einer anderen Ausführungsform erhält jeder Patient eine tägliche orale Dosis, die ungefähr der täglichen parenteralen Dosis gleichwertig ist. So entspricht eine geeignete tägliche orale Dosis 0,05 bis 5 g der Verbindung dieser Erfindung, wobei die Zusammensetzung 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht wird.
  • In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder in vivo hydrolysierbaren Esters davon, wobei das Verfahren die Schutzgruppenabspaltung aus einer Verbindung der Formel (V) umfaßt, wobei A gegebenenfalls wie in Formel (I) weiter substituiert ist:
  • wobei A die vorstehend angegebene Bedeutung hat; R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat; R¹&sup0; ein Rest R³ oder eine Aminschutzgruppe ist; R¹³ ein Rest R¹, eine geschützte Hydroxymethylgruppe oder eine 1-(geschützte Hydroxy)ethylgruppe ist; R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyschutzgruppe ist; R¹² ein Wasserstoffatom oder eine Aminschutzgruppe ist; R¹&sup8; eine Carboxygruppe oder ein geschützter Carboxyrest ist, und wobei jeder mögliche Substituent am Heteroarylring gegebenenfalls geschützt ist; und wobei mindestens eine Schutzgruppe vorhanden ist; und danach falls nötig;
  • (i) Erzeugung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes,
  • (ii) Veresterung zu einem in vivo hydrolysierbaren Ester.
  • Schutzgruppen können im allgemeinen aus den in der Literatur beschriebenen oder den dem erfahrenen Chemiker als für den Schutz der in Frage kommenden Gruppe geeignet bekannten Gruppen ausgewählt werden, und können mit herkömmlichen Verfahren eingeführt werden.
  • Schutzgruppen können mit jedem geeigneten Verfahren, das in der Literatur beschrieben oder dem erfahrenen Chemiker als für die Entfernung der in Frage kommenden Schutzgruppe geeignet bekannt ist, wie Verfahren, die ausgewählt sind, um die Entfernung der Schutzgruppe unter minimaler Störung von Gruppen anderswo im Molekül zu bewirken, entfernt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (V) sind neu und bilden einen anderen Teil der Erfindung.
  • Spezielle Beispiele für Schutzgruppen, in denen "niederer" besagt, daß die Gruppe, auf die dies zutrifft, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome besitzt, sind nachstehend der Einfachheit halber aufgeführt. Es ist selbstverständlich, daß diese Beispiele nicht vollständig sind. Wo spezielle Beispiele von Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen nachstehend aufgeführt werden, sind diese gleichermaßen nicht vollständig. Die Verwendung von Schutzgruppen und Verfahren zur Schutzgruppenabspaltung, die nicht speziell erwähnt ist, ist natürlich innerhalb des Umfangs der Erfindung.
  • Eine Carboxyschutzgruppe kann der Rest eines Ester-bildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines Ester-bildenden Silanols sein (der Alkohol oder das Silanol enthalten vorzugsweise 1-20 Kohlenstoffatome).
  • Beispiele für Carboxyschutzgruppen schließen geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;- Alkylreste (z. B. Isopropyl-, t-Butylgruppen); niedere Alkoxy-niedere-alkylreste (z. B. Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Isobutoxymethylgruppen); niedere aliphatische Acyloxyniedere-alkylreste (z. B. Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethylgruppen); niedere Alkoxycarbonyloxy-niedere-alkylreste (z. B. 1- Methoxycarbonyloxyethyl-, 1-Ethoxycarbonyloxyethylgruppen); Aryl-niedere-alkylreste (z. B. p-Methoxybenzyl-, o-Nitrobenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl- und Phthalidylgruppen); Tri(niedere alkyl)silylreste (z. B. Trimethylsilyl- und t- Butyldimethylsilylgruppen); Tri(niedere alkyl)silyl-niedere-alkylreste (z. B. Trimethylsilylethylgruppen); Diaryl(niedere alkyl)silylreste (z. B. t- Butyldiphenylsilylgruppen); und C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylreste (z. B. Allyl- und Vinylethylgruppen) ein.
  • Verfahren, die insbesondere für die Entfernung von Carboxyschutzgruppen geeignet sind, schließen zum Beispiel Säure-, Base-, Metall- oder enzymatisch katalysierte Hydrolyse, für Reste wie die p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe Hydrierung und für Reste wie die o-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe Photolyse ein.
  • Beispiele für Hydroxyschutzgruppen schließen niedere Alkenylreste (z. B. Allylgruppen); niedere Alkanoylreste (z. B. Acetylgruppen); niedere Alkoxycarbonylreste (z. B. t-Butoxycarbonylgruppen); niedere Alkenyloxycarbonylreste (z. B. Allyloxycarbonylgruppen); Aryl-niedere-alkoxycarbonylreste (z. B. Benzyloxycarbonyl-, p- Methoxybenzyloxycarbonyl-, o-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p- Nitrobenzyloxycarbonylgruppen); Tri-niedere-alkylsilylreste (z. B. Trimethylsilyl-, 1- Butyldimethylsilylgruppen); Diaryl(niedere alkyl)silykeste (z. B. 1- Butyldiphenylsilylgruppen) und Aryl-niedere-alkylteste (z. B. Benzylgruppen) ein.
  • Beispiele für Aminschutzgruppen schließen Formylgruppen, Aralkylreste (z. B. Benzylgruppen und substituierte Benzylreste, z. B. p-Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl- und 2,4- Dimethoxybenzylgruppen, und Triphenylmethylgruppen); Di-p-Anisylmethyl- und Furylmethylgruppen; niedere Alkoxycarbonylreste (z. B. t-Butoxycarbonylgruppen); niedere Alkenyloxycarbonylreste (z. B. Allyloxycarbonylgruppen); Aryl-niederealkoxycarbonylreste (z. B. Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, o- Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppen); Trialkylsilylreste (z. B. Trimethylsilyl- und t-Butyldimethylsilylgruppen); Diaryl(niedere-alkyl)silylreste (z. B. t- Butyldiphenylsilylgruppen); Alkylidenreste (z. B. Methylidengruppen); Benzylidengruppen und substituierte Benzylidenreste ein.
  • Verfahren, die für die Entfernung von Hydroxy- und Aminschutzgruppen geeignet sind, schließen zum Beispiel Säure-, Base-, Metall- oder enzymatisch katalysierte Hydrolyse, für Reste wie die p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe Hydrierung und für Reste wie die o-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe Photolyse ein.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formeln (I) und (V) durch
  • a) Umsetzen von Verbindungen der Formeln (VI) und (VII):
  • wobei A, R², R¹&sup0;, R¹¹, R¹², R¹³ und R¹&sup8; die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mögliche Substituenten an A die vorstehend angegebene Bedeutung haben und L eine Abgangsgruppe darstellt, oder
  • b) Cyclisierung einer Verbindung der Formel (VIII):
  • wobei A, R², R¹&sup0;, R¹¹, R¹², R¹³ und R¹&sup8; die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mögliche Substituenten an A die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; unabhängig aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Aryloxy-, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino- und Diarylaminoresten ausgewählt sind oder jeweils zwei der Reste R¹&sup4;-R¹&sup6; eine o- Phenylendioxygruppe darstellen oder einer der Reste R¹&sup4;-R¹&sup6; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder eine Allyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe ist und die anderen beiden Bedeutungen unabhängig aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten, Trifluormethyl- oder Phenylgruppen ausgewählt sind, wobei jede Phenylgruppe gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyresten substituiert ist; und wobei jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist und danach, falls nötig:
  • (i) Entfernen der Schutzgruppen;
  • (ii) Erzeugung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes;
  • (iii) Veresterung zu einem in vivo hydrolysierbaren Ester hergestellt werden.
  • Geeigneterweise ist L in der Verbindung der Formel ((VI) der reaktive Ester einer Hydroxygruppe, wie ein Sulfonat (zum Beispiel eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, Toluolsulfonyloxygruppe), ein Phosphorsäureester (zum Beispiel ein Diarylphosphorsäureester, wie Diphenylphosphorsäureester), oder L ist ein Halogenid (zum Beispiel ein Chlorid). In einer anderen Ausführungsform ist L ein Sulfoxid, zum Beispiel -SOCH=CH-NHCOCH&sub3;, das leicht ersetzt werden kann. Vorzugsweise ist L Diphenylphosphorsäureester (-P(O)(OPh)&sub2;).
  • Verbindungen der Formel (VI) und ihre Herstellung sind in der Carbapenemliteratur bekannt, siehe zum Beispiel EP-A-126587, EP-A-160391, EP-A-243686 und EP-A-343499.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) wird typischerweise in Gegenwart einer Base, wie einem organischen Amin, zum Beispiel Diisopropylethylamin, oder einer anorganischen Base, zum Beispiel einem Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat, durchgeführt. Die Reaktion wird günstigerweise bei einer Temperatur zwischen -25ºC und Raumtemperatur, geeigneterweise bei etwa 0ºC, durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen auf eine Weise vergleichbar mit der, die in der Literatur für vergleichbare Reaktionen beschrieben ist, durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formeln (VII) sind neu und bilden einen weiteren Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) können durch Schutzgruppenabspaltung aus einer Verbindung der Formel (IX):
  • wobei A, R¹&sup0;, R¹² und R¹&sup8; die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mögliche Substituenten an A die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R¹&sup7; eine Schutzgruppe, zum Beispiel ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylrest, ist, hergestellt werden. Bevorzugte Bedeutungen für R¹&sup7; sind Acetyl- und t- Butoxycarbonylgruppen. Die Verbindungen der Formel (IX) können durch Standardverfahren der Schutzgruppenabspaltung in die Verbindungen der Formel (VII) überführt werden, zum Beispiel können Acetylgruppen durch basische Hydrolyse in einem wäßrigen Alkanol, Alkenol oder cyclischen Ether, zum Beispiel Ethanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, entfernt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (IX) sind neu und bilden einen weiteren Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (IX) können durch Reaktion eines aktivierten Derivats einer Verbindung der Formel (X), das in situ erzeugt werden kann, mit einer Verbindung der Formel (XI):
  • wobei A, R¹&sup0;, R¹², R¹&sup7; und R¹&sup8; die vorstehend angegebene Bedeutung haben und mögliche Substituenten an A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. Aktivierte Derivate der Verbindung der Formel (X) schließen Säurehalogenide, Anhydride und 'aktivierte' Ester, wie 1H-Benzol-1,2,3-triazol-1-yl-, Pentafluorphenyl- und 2,4,5-Trichlorphenylester oder Benzimidazol-2-ylester der Thiocarbonsäure, die (X) entspricht, ein. Die Reaktion eines aktivierten Derivats einer Verbindung der Formel (X) und einer Verbindung der Formel (XI) wird unter Standardbedingungen, zum Beispiel in Dichlormethan bei 4ºC in Gegenwart von Diisopropylethylamin oder in Chloroform bei Raumtemperatur in Gegenwart von N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinolin, durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formeln (X) und (XI) werden mit dem erfahrenen Chemiker bekannten Standardverfahren, wie den Verfahren der nachfolgenden Beispiele, den Verfahren, die in EP-A-126587 beschrieben sind, oder dazu analogen oder vergleichbaren Verfahren hergestellt.
  • Geeigneterweise werden in den Verbindungen der Formel (VIII) R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; unabhängig aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyresten, wie Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, n-Propoxy- oder n-Butoxygruppen; Aryloxyresten, wie gegebenenfalls substituierten Phenoxygruppen; Di- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminoresten, wie Dimethylamino- oder Diethylaminogruppen;
  • Diarylaminoresten, wie Diphenylaminogruppen, ausgewählt, oder jeweils zwei der Reste R¹&sup4;-R¹&sup6; stellen eine o-Phenylendioxygruppe dar. Vorzugsweise haben die Reste R¹&sup4;-R¹&sup6; die gleiche Bedeutung und sind C&sub1;&sub6;-Alkoxyreste, zum Beispiel Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy- oder n-Butoxygruppen, oder sind Phenoxygruppen.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) werden unter üblichen Bedingungen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, zu Verbindungen der Formel (V) cyclisiert. Typische Bedingungen sind Erhitzen in einem im wesentlichen inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol oder Essigsäureethylester, bei Temperaturen im Bereich 60-150ºC. Die Reaktion wird typischerweise in einer Atmosphäre aus Stickstoff durchgeführt und wird in Gegenwart eines Radikalfängers, zum Beispiel Hydrochinon, durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) können in situ erzeugt und cyclisiert werden. Die Verbindungen der Formel (VIII) können günstigerweise durch Umsetzen von Verbindungen der Formeln (XII) und (XIII):
  • PR¹&sup4;R¹&sup5;R¹&sup6; (XIII)
  • wobei A, R², R¹&sup0;, R¹¹-R¹&sup6; und R¹&sup8; die vorstehend angegebene Bedeutung haben und mögliche Substituenten an A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. Geeigneterweise ist die Verbindung der Formel (XIII) ein Phosphit oder ist das funktionelle Äquivalent solch einer Verbindung.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (XII) und (XIII) wird günstigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol, Essigsäureethylester, Chloroform, Dichlormethan, Acetonitril oder Dimethylformamid durchgeführt. Die Reaktion wird typischerweise bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel 60-150ºC, durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (XII) können durch eine Anzahl von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können die Verbindungen der Formel (XII) durch Acylierung einer Verbindung der Formel (XIV):
  • wobei A, R², R¹&sup0;, R¹², R¹³ und R¹&sup8; die vorstehend angegebene Bedeutung haben und mögliche Substituenten an A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (XV):
  • Cl-CO-COOR¹¹ (XV)
  • wobei R¹¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XIV) können durch Umsetzen von Verbindungen der Formeln (XVI) und (VII):
  • wobei R² und R¹³ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (XVI) sind auf dem Fachgebiet bekannt und können mit den Verbindungen der Formel (VII) unter üblichen, auf dem Fachgebiet bekannten Acylierungsverfahren umgesetzt werden.
  • Verbindungen der Formeln (VII), (XII) und (XIV) sind neu und bilden als solche einen weiteren Teil dieser Erfindung.
  • Die folgenden biologischen Testverfahren, Daten und Beispiele dienen dazu, die vorliegende Erfindung zu erläutern.
    • Antibakterielle Wirkung
  • Die pharmazeutisch verträglichen Carbapenemverbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützliche antibakterielle Mittel mit einem breiten Spektrum an in vitro- Wirkung gegen Gram-negative und Gram-positive Standardlabormikroorganismen, die verwendet werden, um die Wirkung gegen pathogene Bakterien zu überprüfen. Das antibakterielle Spektrum und die Wirksamkeit einer bestimmten Verbindung kann in einem Standardtestsystem bestimmt werden. Insbesondere zeigen die Carbapeneme der vorliegenden Erfindung eine gute Stabilität gegen beta-Lactamasen und im allgemeinen insbesondere gute Pharmakokinetik, insbesondere was Halbwertszeiten angeht. Im allgemeinen zeigen die Verbindungen eine deutliche Verbesserung gegenüber Imipenem.
  • Die antibakteriellen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung können auch in vivo in üblichen Tests gezeigt werden.
  • Carbapenemverbindungen sind im allgemeinen relativ untoxisch gegen Warmblüter, und diese Verallgemeinerung trifft auch auf die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu. Für die vorliegende Erfindung repräsentative Verbindungen wurden Mäusen in Dosen im Überschuß zu solchen verabreicht, die erforderlich sind, um Schutz gegen bakterielle Infektionen zu erreichen, und es wurden keine offenkundigen toxischen Symptome oder Nebenwirkungen, die den verabreichten Verbindungen zuzuschreiben sind, beobachtet.
  • Die folgenden Ergebnisse wurden für repräsentative Verbindungen mit einem Standard-in vitro-Testsystem unter Verwendung des Diagnostischen Empfindlichkeitstests erhalten. Die antibakterielle Wirkung wird in Form der minimalen Hemmkonzentration (MIC) beschrieben, die durch die Agarverdünnungstechnik mit einer Inokulumgröße von 10&sup4; CFU/Tüpfel bestimmt wird.
  • In den folgenden Beispielen, die für den Umfang repräsentativ sind:
  • (a) wurden NMR-Spektren bei 200 MHz oder 400 MHz in DMSO-d&sub6;/CDCOOD aufgenommen, wenn nicht anders beschrieben;
  • (b) bedeutet Allyloxy die Propen-1-yloxygruppe -OCH&sub2;CH=CH&sub2;;
  • (c) bedeutet THF Tetrahydrofuran;
  • (d) bedeutet DMF Dimethylformamid;
  • (e) bedeutet DMSO Dimethylsulfoxid;
  • (f) bedeutet EEDQ N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin;
  • (g) wurde die Verdampfung von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck durchgeführt;
  • (h) bedeutet HPLC Hochdruckflüssigchromatographie;
  • (i) sind Temperaturen in Grad Celsius angegeben; und
  • (j) bedeutet Meldrums Säure 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion.
    • Beispiel 1 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-Carboxy-2-thiazolylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)6-(1- hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3-carbonsäure. Dinatriumsalz.
  • Zu einer Lösung von (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(5- carboxy-2-thiazolylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem- 3-carbonsäureallylester, Diisopropylethylaminsalz (640 mg; kontaminiert durch eine unbekannte Menge an Tri-n-butylphosphin) in DMF bei 50ºC wurde Meldrums Säure (100 mg, 0,7 mmol) und anschließend Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (60 mg, 0,05 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 50ºC gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 1M Phosphatpuffer (10 ml) verdünnt. Zinkpulver (1 g) wurde in 45 Minuten in kleinen Portionen zu der gerührten Lösung gegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurden die ungelösten Substanzen durch Filtration über Kieselerde entfernt, und der pH-Wert des Filtrats wurde mit festem Natriumhydrogencarbonat auf 8,0 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, unter vermindertem Druck eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Umkehrphasenchromatographie (Nucleosil C18, 3,5 · 20 cm) mit Wasser als Elutionsmittel gereinigt, und nach Gefriertrocknen erhielt man ein Gemisch aus der Titelverbindung und Phosphatpuffer. Das Gemisch wurde ein zweites Mal unter denselben Bedingungen gereinigt und ergab nach Gefriertrocknung die Titelverbindung (72 mg, 30%) als einen Schaum.
  • NMR : δ 1.16 (d, 3H); 1.18 (d, 3H); 1.76-1.83 (m, 1H); 2.61-2.69 (m, 1H); 2.78-2.83 (m, 1H); 3.20 (dd, 1H); 3.37-3.42 (m, 2H); 3.66-3.70 (m, 1H); 3.95-3.79 (m, 1H); 4.06-4.10 (m, 1H); 4.16 (dd, 1H); 7.97 (s, 1H).
  • MS (+ FAB): 482 MH&spplus;; 527 MH&spplus;Na-Salz; 550 MH&spplus;-Dinatriumsalz.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    • (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(5-carboxy-2-thiazolylcarbamoyl)pyrrolidin-4- ylthioacetat.
  • (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-4-acetylthio-2-carboxypyrrolidin (368 mg, 1 mmol) wurde bei Raumtemperatur in Thionylchlorid (3 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und das Thionylchlorid abgedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Toluol aufgenommen, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Das rohe Säurechlorid wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von 2-Aminothiazol-5- carbonsäureethylester (O. Dann, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 76, (1943), 419) (172 mg, 1 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (0,2 ml, 1,15 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur und über Nacht bei 4ºC gerührt. Nach Eindampfen zur Trockene wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie an Kieselgel, bei der mit Dichlormethan/Essigsäureethylester (6 : 4) eluiert wurde, gereinigt, und man erhielt die Titelverbindung als einen gelben Schaum (430 mg, 82%)
  • NMR: δ 1.31 (m, 3H); 1.95 (m, 1H); 2.33 (s, 3H); 2.80 (m, 1H); 3.38 (m, 1H); 4.01-4.13 (m, 2H); 4.29 (m, 2H); 4.63 (m, 1H); 5.02-5.30 (m, 2H); 7.43 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7.96 (d, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.23 (d, 1H).
    • (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(5-carboxy-2-thiazolylcarbamoyl)pyrrolidin-4- ylthiol.
  • (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(5-carboxy-2-thiazolylcarbamoyl)pyrrolidin- 4-ylthioacetat wurde in einem Gemisch aus Dioxan/Wasser (1 : 1; 4 ml) gelöst und mit einer 2M wäßrigen Lösung von NaOH (1,5 ml, 3 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht bei 40 C gehalten. Eine 2M wäßrige Lösung von NaOH (0,3 ml, 0,6 mmol) wurde zu der Reaktion gegeben, und es wurde weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockene wurde das rohe Reaktionsgemisch in Wasser gelöst und mit 1M HCl auf pH 4,5 angesäuert. Zu der so erhaltenen Suspension wurde DMF gegeben, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Dieses Gemisch wurde durch Chromatographie an HP2OSS-Harz mit einem Gradienten von Acetonitril (0-60%) in Wasser zu dem erwarteten Thiol (145 mg, 40%) und einer kleinen Menge des entsprechenden Disulfids (35 mg, 10%) weiter gereinigt.
  • NMR: δ 2.00 (m, 1H); 2.79 (m, 1H); 3.24-3.72 (m, 2H); 3.99 (m, 1H); 4.56 (m, 1H); 5.00-5.27 (m, 2H); 7.43 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.90-7.97 (m, 2H); 8.23 (d, 1H).
  • (1R,5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-diphenylphosphoryloxycarbapenem-3- carbonsäureallylester wurde wie folgt hergestellt:
  • Zu einer Lösung von (1R,5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxocarbapenem- 3-carbonsäureallylester [in situ aus 2-Diazo-3-oxo-4-(R)-methyl-4-[(3S,4R)-3-(1-(R)- hydroxyethyl)-2-oxoazetidin-4-yl]butansäureallylester und Rhodiumoctanoat hergestellt: siehe zum Beispiel EP-A-208889] und Diisopropylethylamin (1,1 Äquivalente) in Acetonitril bei 0ºC unter Argonatmosphäre wurde tropfenweise Diphenylchlorphosphat (1,1 Äquivalente) gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, um das entsprechende 2-Diphenylphosphoryloxycarbapenem zu erzeugen.
    • (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(5-carboxy-2- thiazolylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)6-(1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3- carbonsäureallylester, Diisopropylethylaminsalz.
  • Zu einer Lösung von (1R,5S,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-2- diphenylphosphoryloxycarbapenem-3-carbonsäureallylester (250 mg, 0,5 mmol) in DMF (3 ml) wurden bei 0ºC nacheinander Diisopropylethylamin (0,21 ml, 1,2 mmol), eine Lösung, die ein Gemisch aus (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(5-carboxy-2- thiazolylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthiol (150 mg, 0,33 mmol) und dem entsprechenden Disulfid (45 mg, 0,05 mmol) in DMF (3 ml) enthielt, Tri-n-butylphosphin (0,14 ml, 0,56 mmol) und 2 Tropfen Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und direkt durch Chromatographie an HP2OSS (100 ml) mit einem Gradienten von Acetonitril (0-60%) in Wasser gereinigt. Die mit Tri-n-butylphosphin verunreinigte Titelverbindung eluierte zwischen 20% und 45% Acetonitril und wurde nach Lyophilisierung als oranges Gummi (645 mg) erhalten. Dieses wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • NMR: δ 1.17 (m, 6H); 1.27 (m, 14H); 1.90 (m, 1H); 2.82 (m, 1H); 3.14 (q, 2H); 3.26 (dd, 1H); 3.38 (m, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.63 (m, 2H); 3.97-4.24 (m, 3H); 4.58-4.70 (m, 2H); 5.02-5.43 (m, 4H); 5.90 (m, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.95-8.02 (m, 2H); 8.23 (d, 1H).
    • Beispiel 2 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-Carboxy-2-thiazolylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthiol-6-(1- hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3-carbonsäure, Dinatriumsalz.
  • Zu einer Lösung von (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(4-carboxy-2- thiazolylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3- carbonsäureallylester (250 mg, 0,35 mmol) in DMF (10 ml) wurde Meldrums Säure (102 mg, 0,70 mmol) und anschließend Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (41 mg, 0,035 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 40ºC gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 1M Phosphatpuffer (10 ml) verdünnt. Dann wurde Zinkpulver (274 mg, 4,2 mmol) in kleinen Portionen zum Gemisch gegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zum Reaktionsgemisch gegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 7,7 einzustellen, der Feststoff wurde über Kieselerde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie (Nucleosil C18, 3,5 · 20 cm) mit Acetonitril in Wasser (0 : 100 und 4 : 96) als Elutionsmittel gereinigt, und ergab nach Gefriertrocknen die Titelverbindung als einen weißen Schaum (38 mg, 23%).
  • NMR: δ 1.16 (m, 6H); 1.75 (m, 1H); 2.61 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 3.20 (dd, 1H); 3.37 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.97 (m, 1H); 4.01 (m, 1H); 4.16 (dd, 1H); 7.92 (s, 1H).
  • MS(-FAB): 481 MH&supmin;
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    • (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(4-carbethoxy-2-thiazolylcarbamoyl)pyrrolidin-4- ylthioacetat.
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-4-acetylthio-2- carboxypyrrolidin (4,7 g, 12,8 mmol) in Chloroform (250 ml) wurde EEDQ (3,5 g, 14 mmol) und anschließend 2-Amino-4-carbethoxythiazol [J. M. Sprague, R. M. Lincoln und C. Ziegler, 1. Am. Chem. Soc. 68, (1946), 266] gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in DMF (15 ml) aufgenommen. Diese Lösung wurde durch Chromatographie an HP2OSS- Harz mit einem Gradienten von Acetonitril (0-50%) in Wasser gereinigt. Einengen unter vermindertem Druck ergab ein Öl, das von der wäßrigen Phase getrennt, in Dichlormethan aufgenommen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert wurde und das Lösungsmittel wurde verdampft, und man erhielt die Titelverbindung als einen Schaum (4,3 g, 65%).
  • NMR: δ 1.30 (t, 3H); 1.95 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.95-4.15 (m, 2H); 4.28 (q, 2H); 4.55 (m, 1H); 5.00-5.30 (m, 2H); 7.43 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.24 (d,1H).
    • (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(4-carboxy-2-thiazolylcarbamoyl)pyrrolidin-4- ylthiol.
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(4-carbethoxy-2- thiazolylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthioacetat (3,1 g, 6 mmol) in Ethanol (120 ml) wurde bei Raumtemperatur eine 1M wäßrige Lösung von Natriumhydroxid (22 ml, 22 mmol) gegeben. Nach 17 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Ethanol abgedampft, der Rückstand in Wasser (80 ml) aufgenommen und der pH-Wert der Lösung mit 1M wäßriger Lösung von Salzsäure auf 4,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in DMF (40 ml) gelöst und mit Tri-n-butylphosphin (2 ml) und Wasser (0,8 ml) gemischt. Dieses Gemisch wurde dann durch Chromatographie an HP2OSS-Harz mit einem Gradienten von Acetonitril (0-40%) in Wasser gereinigt. Teilweises Verdampfen der Lösungsmittel und Gefriertrocknung ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (2,06 g, 76%).
  • NMR: δ 1.76 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 3.15-3.59 (m, 2H); 4.00 (m, 1H); 4.50 (m, 1H); 5.03-5.28 (m, 2H); 7.43 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 7.94 (d, 1H); 8.24 (d, 1H).
    • (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-Nitrobenzycarboxycarbonyl)-2-(4-carboxy-2- thiazolylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3- carbonsäureallyester.
  • Zu einer Lösung von (1R,5S,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-2- diphenylphosphoryloxycarbapenem-3-carbonsäureallylester (552 mg, 1,1 mmol) in DMF (16 ml) wurden bei 0ºC nacheinander N-Diisopropylethylamin (0,46 ml, 2,6 mmol), (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(4-carboxy-2-thiazolylcarbamoyl)pyrrolidin-4- ylthiol (500 mg, 1,1 mmol), Tri-n-butylphosphin (0,33 ml, 1,3 mmol) und Wasser (0,1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei 0 C gerührt und durch Chromatographie an HP2OSS-Harz mit einem Gradienten von Acetonitril (0-42%) in Wasser gereinigt. Teilweises Verdampfen der Lösungsmittel und Gefriertrocknung ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (250 mg, 32%).
  • NMR: δ 1.23 (m, 6H); 1.96 (m, 1H); 2.88 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.45 (m, 1H); 3.63 (m, 1H); 4.02-4.06 (m, 2H); 4.25 (m, 1H); 4.31 (m, 1H); 4.60-4.76 (m, 3H); 5.08-5.49 (m, 4H); 5.95 (m, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.31 (d, 1H).
    • Beispiel 3 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)2-(2-(5-Carboxy-1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl)pyrrolidin-4- ylthiol-6-(1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3-carbonsäure, Dikaliumsalz.
  • Zu einer Lösung, die ein 2 : 1-Gemisch (700 mg) aus (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4- Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(5-carboxy-1,3,4-thiadizol-2-ylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6- (1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3-carbonsäureallylester und einer Verunreinigung in einem Gemisch aus DMF (5 ml) und Essigsäureethylester (5 ml) enthielt, wurde Meldrums Säure (100 mg, 0,69 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (40 mg, 0,035 mmol) gegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurden die Lösungsmittel verdampft, der Rückstand in Wasser (40 ml) aufgenommen und Kaliumcarbonat wurde zu der Lösung gegeben. Dieses Gemisch wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester (40 ml) und 10% Palladium auf Aktivkohle (300 mg) gemischt und unter einer Wasserstoffatmosphäre (30 psi) bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Kieselerde filtriert, teilweise eingeengt und durch Umkehrphasenchromatographie (Nucleosil C18, 3,5 · 20 cm) mit Acetonitril in Wasser als Elutionsmittel gereinigt. Die Titelverbindung wurde mit Wasser eluiert und nach Gefriertrocknung als ein weißer Schaum (72 mg, 19%) erhalten.
  • NMR: δ 1.15 (m, 6H); 1.76 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 3.35-3.41 (m, 2H); 3.67 (m, 1H); 3.97 (m, 1H); 4.07 (m, 1H); 4.16 (m, 1H).
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    • (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(5-carbethoxy-1,3,4-thiadiazol-2- ylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthioacetat.
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-4-acetylthio-2- carboxypyrrolidin (1,83 g, 5 mmol) in Chloroform (50 ml) wurden EEDQ (1,35 g, 5,5 mmol) und 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-carbonsäureethylester (G. Weber und F. Maggio, Ann. Chim. (Rome) 49, (1959), 2124; CA 54 16648d) gegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand mit Ethanol (5 ml) und Diethylether (50 ml) gemischt und man erhielt die Titelverbindung als einen kristallinen Feststoff (1,90 g, 73%).
  • NHR: δ 1.35 (td, 3H); 1.95 (m, 1H); 2.33 (d, 1H); 2.80 (m, 1H); 3.40 (m, ZH); 3.97-4.11 (m, 2H); 4.40 (q, 2H); 4.64 (m, 1H); 5.00-5.29 (m, 2H); 7.42 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.24 (d, 1H).
    • (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(5-carboxy-1,3,4-thiadiazol-2- ylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthiol.
  • Zu einer Suspension aus (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(5-carbethoxy- 1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthioacetat in Wasser (2,0 ml) wurde bei Raumtemperatur eine 1M wäßrige Lösung von Natriumhydroxid (8 ml) gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure (0,5 ml) neutralisiert und durch Chromatographie an HP2OSS-Harz mit einem Gradienten von Acetonitril (0-35%) in Wasser gereinigt, Gefriertrocknung ergab die Titelverbindung als einen Schaum (0,89 g, 76%).
  • NMR: δ 1.89 (m, 1H); 2.76 (m, 1H); 3.25-3.43 (m, 2H); 4.01 (m, 1H); 4.56 (m, 1H); 5.06-5.25 (m, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.24 (d, 1H).
    • (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(5-carboxy-1,3,4-thiadiazol-2- ylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3- carbonsäureallylester.
  • Zu einer Lösung von (1R,5S,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-2- diphenylphosphoryloxycarbapenem-3-carbonsäureallylester (0,8 g, 1,6 mmol) in DMF (10 ml) wurden bei Raumtemperatur nacheinander N-Diisopropylethylamin (1,2 ml, 6,9 mmol), (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbony1)-2-(5-carboxy-1,3,4-thiadiazol-2- ylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthiol (0,72 g, 1,6 mmol), Tri-n-butylphosphin (0,4 ml, 1,6 mmol) und 3 Tropfen Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und durch Chromatographie an HP2OSS-Harz unter Verwendung eines Gradienten von Acetonitril (0-40%) in Wasser weiter gereinigt. Gefriertrocknung ergab ein Gemisch aus der Titelverbindung und einer Verunreinigung. Dieses Gemisch wurden im Schutzgruppenabspaltungsschritt verwendet.
    • Beispiel 4 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-Carboxy-imidazol-4-4-ylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6- (1-hydroxyethyhyl)-1-methylcarbapenem-3-carbonsäure, Dinatriumsalz.
  • Eine Lösung aus (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2- carboxy-1H-imidazol-4-ylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1- methylcarbapenem-3-carbonsäure-4-nitrobenzylester, N-Diisopropylethylaminsalz (300 mg, 0,38 mmol) in einem Gemisch aus Essigsäureethylester (12 ml) und Wasser (12 ml) wurde mit Natriumhydrogencarbonat (110 mg, 1,3 mmol) und 10% Palladium auf Aktivkohle (200 mg) gemischt. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter einer Wasserstoffatmosphäre (30 psi) gerührt. Der Katalysator wurde abfiltiert, die organische Phase verworfen und die wäßrige Phase teilweise eingeengt und durch Umkehrphasenchromatographie (Nucleosil C18, 3,5 · 20 cm) mit Wasser als Elutionsmittel gereinigt, und man erhielt nach Gefriertrocknung die Titelverbindung (57 mg, 23%).
  • NMR: δ 1.21 (d, 3H); 1.23 (d, 3H); 1.76 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 2.87 (m, 1H); 3.27 (dd, 1H); 3.45 (m, 1H); 3.45 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 4.00-4.10 (m, 2H); 4.22 (dd, 1H); 7.31 (s, 1H).
  • MS (+ FAB): 460 MH&spplus;
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    • 4-Amino-1H-imidazol-2-carbonsäure
  • Eine Lösung aus 4-Amino-1H-imidazol-2-carbonsäureethylester (2,0 g, 12,9 mmol) (E. Gomez, c, Avendano und A. McKillop, Tetrahedron 42, (1986), 2635) in Ethanol (50 ml) und 1M wäßrigem Natriumhydroxid (14 ml) wurde 20 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20 ml eingeengt und der pH-Wert der Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf 5 eingestellt. Der Feststoff, der ausfiel, wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethanol und Ether gewaschen und ergab die Titelverbindung (1,5 g, 32%).
  • NMR: δ 7.07 (s, 1H).
    • (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-carboxy-1H-imidazol-4-ylcarbamoyl)pyrrolidin- 4-ylthiol.
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-4-acetylthio-2- carboxypyrrolidin (1, 83 g, 5 mmol) in Chloroform (20 ml) wurden EEDQ (1,35 g, 5,5 mmol), eine Lösung aus 4-Amino-1H-imidazol-2-carbonsäure (0,63 g, 5 mmol) und N- Diisopropylethylamin in DMF (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Chloroform wurde verdampft und 1M wäßriges Natriumhydroxid wurde zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 11,5 einzustellen. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Essigsäure auf pH 5 angesäuert. Die reine Verbindung wurde nach HP2OSS-Harz-Chromatographie mit einem Gradienten von Acetonitril (0-50%) in Wasser, das 1% Essigsäure enthielt, und Gefriertrocknung (410 mg, 18%) erhalten.
  • NMR: δ 1.82 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 3.20-3.44 (m, 1H); 3.99 (m, 1H); 4.42 (m, 1H); 5.02-5.28 (m, 2H); 7.37 (s, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.27 (d, 1H).
    • (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-Nitrobenzylobenzyloxycarbonyl)-2-(2-carboxy-1H-imidazol-4- ylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3-carbonsäure-4- nitrobenzylester, N-Diisopropylethylaminsalz.
  • Zu einer Lösung aus (1R,5S,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-2- diphenylphosphorylcarbapenem-3-carbonsäure-4-nitrobenzylester (600 mg, 1 mmol) in DMF (10 ml) wurde nacheinander bei Raumtemperatur N-Diisopropylethylamin (0,5 ml, 2,9 mmol) und (2S,4S)-1-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-carboxy-1H-imidazol-4- ylcarbamoyl)-pyrrolidin-4-ylthiol (400 mg, 0,9 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und durch Chromatographie an HP2OSS- Harz mit einem Gradienten von Acetonitril (0-45%) in Wasser gereinigt. Teilweises Verdampfen der Lösungsmittel und Gefriertrocknung ergab die Titelverbindung (300 mg, 38%).
  • NMR: δ 1.17 (d, 3H); 1.18 (d, 3H); 1.24 (m, 9H); 1.84 (m, 1H); 2.78 (m, 1H); 3.13 (q, 2H); 3.25-3.42 (m, 2H); 3.56-3.67 (m, 3H); 3.89-4.03 (m, 2H); 4.09-4.30 (m, 2H); 4.49 (td, 1H); 5.04-5.47 (m, 4H); 7.27 (d, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.96 (d, 1H); 8.18-8.26 (m, 3H).
    • Beispiel 5 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-Carboxy-4-pyrrolylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthiol-6-(1- hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3-carbonsäure
  • Eine Lösung aus (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2- carboxy-4-pyrrolylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem- 3-carbonsäure-4-nitrobenzylester (250 mg, 0,32 mmol) in Essigsäureethylester (10 ml) und Wasser (10 ml) mit K&sub2;CO&sub3; (0,075 g, 0,75 mmol) wurde bei Atmosphärendruck mit Pd/Kohle (10%, 0,2 g) hydriert, wobei die Reaktion mit HPLC verfolgt wurde. Das Gemisch wurde filtiert, das Filtrat eingeengt und durch präparative HPLC (C&sub1;&sub8;-Nucleosil) mit Wasser als Elutionsmittel gereinigt. Die nötigen Fraktionen wurden gesammelt, eingeengt und gefriergetrocknet, und man erhielt das Titelprodukt (84 mg, 48%).
  • NMR: δ 1.15 (2d, 6H); 1.75 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.82 (dd, 1H); 3.2 (dd, 1H); 3.3-3.5 (m, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.85-4.02 (m, 2H); 4.15 (dd, 1H); 6.78 (s, 1H); 7.24 (s, 1H).
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    • 4-Amino-2-pyrrolcarbonsäure.
  • 4-Nitro-2-pyrrolcarbonsäure (0,5 g, 3,2 mmol) in Ethanol (10 ml) und Wasser (20 ml) wurde über Pd/Kohle (10%, 100 mg) bei Atmosphärendruck hydriert. Nach 2 Stunden war die Reaktion beendet, der Katalysator wurde über Kieselerde abfiltriert und das Ethanol verdampft; die so erhaltene wäßrige Lösung wurde gefriergetrocknet und ergab die Titelverbindung (0,35 g, 88%).
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ 6.13 (s, 1H); 6.28 (s, 1H).
    • (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl')-2-(2-carboxy-4-pyrrolylcarbamoyl)pyrrolidin-4- ylthioacetat.
  • (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-4-acetylthio-2-carboxypyrrolidin (1 g, 2,72 mmol) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von Thionylchlorid (1 ml, 13,7 mmol) und DMF (15 ul) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel abgedampft, das zurückbleibende Öl in CH&sub2;Cl&sub2;/Toluol 1/l (10 ml) gelöst und eingedampft und 1 Stunde unter Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde dann in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) gelöst. Diese Lösung wurde zu einer kalten Lösung (0ºC) von 4-Amino-2-pyrrolcarbonsäure (0,37 mg, 2,7 mmol), Diisopropylethylamin (1,4 ml, 11,03 mmol) und Trimethylsilylchlorid (1,9 ml, 10,93 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (wasserfrei, 40 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand in 2M Salzsäure gelöst, mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen (dreimal), getrocknet und filtriert, und man erhielt einen Feststoff, der durch HP2OSS- Chromatographie (230 ml) unter Verwendung von CH&sub3;CN/H&sub2;O/AcOH (50/50/1) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die nötigen Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, und man erhielt das Titelprodukt (0,6 g, 47%).
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1.88 (m, 1H); 2.32 (s, 3H); 2.7 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.88-4.12 (m, 2H); 4.38 (m, 1H); 5.0-5.32 (m, 2H); 6.65 (s, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.96 (d, 1H); 8.24 (d, 1H).
    • (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-Nitroxycarbonyloxycarbonyl)-2-(2-carboxy-4- pyrrolylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3- carbonsäure-4-nitrobenzylester.
  • (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-carboxy-4-pyrrolylcarbamoyl)-pyrrolidin- 4-ylthioacetat (0,33 g, 0,69 mmol) in Methanol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 1M wäßriger NaOH (1,15 ml, 1,15 mmol) umgesetzt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch eingedampft, mit 2M Salzsäure angesäuert, mit Essigsäureethylester gesättigt, mit Wasser gewaschen (dreimal), über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem gelben Schaum eingeengt. Das so erhaltene rohe Thiol wurde in CH&sub3;CN (5 ml) gelöst und mit (1R,5S,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-diphenylphosphoryloxycarbapenem-3- carbonsäure-4-nitrobenzylester (0,4 g, 0,673 mmol) in CH&sub3;CN (5 ml), Diisopropylethylamin (0,265 ml, 1,63 mmol), Tri-n-butylphosphin (0,035 ml, 0,14 mmol) und Wasser (3 ul, 0,16 mmol) 1 Stunde bei Raumtemperatur, über Nacht bei 4 C umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde durch HP2OSS-Chromatographie (100 ml) unter Verwendung von CH&sub3;CN/H&sub2;O (40/60) mit einem Gradienten von CH&sub3;CN als Elutionsmittel gereinigt, und nach Einengen und Gefriertrocknung der nötigen Fraktionen erhielt man die Titelverbindung (0,26 g, 50%).
  • NMR: δ 1.81 (2d, 6H); 1.88 (m, 1H); 3.4 (m, 1H); 3.85-4.07 (m, 2H); 4.21 (m, 1H); 4.5-4.6 (m, 2H); 4.6-5.12 (m, 2H); 5.7 (d, 1H); 5.8-5.98 (m, 3H); 6.05 (d, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.85 (m, 1H); 8.12 (d, 1H); 8.25-8.39 (m, 3H); 8.58 (d, 1H); 8.78-8.91 (m, 3H).

Claims (10)

1. Verbindung der Formel (I):
wobei:
R¹ eine 1-Hydroxyethyl-, 1-Fluorethyl- oder Hydroxymethylgruppe ist;
R² ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist;
R³ ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist;
A ein 5-gliedriger Heteroarylring mit einem Stickstoffatom und bis zu zwei zusätzlichen Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist; und durch ein Kohlenstoffatom im Ring an das Stickstoffatom der verbindenden Carbamoylgruppe gebunden ist, an einem Kohlenstoffatom im Ring mit der Carboxygruppe substituiert ist und gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom im Ring durch ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, eine Nitro-, Hydroxy-, Carboxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxyrest, eine Trifluormethylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylrest, eine Aminogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-S(O)n-(wobei n 0-2 ist), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylamino-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl(N-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)aminorest, eine Carbamoylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoylrest weiter substituiert ist; und
in jedem Ring -NH-, H gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste ersetzt ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² eine Methylgruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ eine 1-Hydroxyethylgruppe ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 der Formel (IV):
wobei A, R³ und mögliche Substituenten an A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei mögliche Substituenten an A aus Halogenatomen, Cyanogruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten, Nitro-, Hydroxy-, Carboxygruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten, Carbamoyl-, Amino- und Trifluormethylgruppen ausgewählt sind.
6. Verbindung nach Anspruch 1, die
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-Carboxythiazol-2-ylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(1- hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3-carbonsäure;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-Carboxy-1H-imidazol-4-ylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6- (1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3-carbonsäure;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-Carboxypyrrol-4-ylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(1- hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3-carbonsäure;
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-Carboxythiazol-2-ylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-(1- hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3-carbonsäure; und
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-Carboxy-1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl)pyrrolidin-4- ylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapenem-3-carbonsäure ist;
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
7. Arzneimittel, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das die Schutzgruppenabspaltung aus einer Verbindung der Formel (V) umfaßt:
wobei R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat; R¹&sup0; ein Rest R³ (der die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat) oder eine Aminschutzgruppe ist; R¹³ ein Rest R¹ (der die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat), eine geschützte Hydroxymethylgruppe oder 1-(geschützte Hydroxy)ethylgruppe ist; R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyschutzgruppe ist; R¹² ein Wasserstoffatom oder eine Aminschutzgruppe ist; A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat; R¹&sup8; eine Carboxygruppe oder ein geschützter Carboxyrest ist, und wobei jeder mögliche Substituent an A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und gegebenenfalls geschützt ist; und wobei mindestens eine Schutzgruppe vorhanden ist; und danach falls nötig;
(i) Erzeugung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes,
(ii) Veresterung zu einem in vivo hydrolysierbaren Ester.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder einer Verbindung der Formel (V), die die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung hat, das umfaßt:
a) die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (VI) und (VII):
wobei A, R², R¹&sup0;, R¹¹, R¹², R¹³ und R¹&sup8; die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben, mögliche Substituenten an A die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben und L eine Abgangsgruppe darstellt, oder
b) die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (VIII):
wobei A, R², R¹&sup0;, R¹¹, R¹², R¹³ und R¹&sup8; die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben, mögliche Substituenten an A die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben und R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; unabhängig aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Aryloxy-, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino- und Diarylaminoresten ausgewählt sind oder jeweils zwei der Reste R¹&sup4;-R¹&sup6; eine o- Phenylendioxygruppe darstellen oder einer der Reste R¹&sup4;-R¹&sup6; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder eine Allyl-, Benzyl-, oder Phenylgruppe ist und die anderen beiden Werte unabhängig ausC&sub1;&submin;&sub4;- Alkylresten, Trifluormethyl- oder Phenylgruppen ausgewählt sind, wobei jede Phenylgruppe gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyresten substituiert ist; und wobei jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist und danach, falls nötig:
(i) Entfernen der Schutzgruppen;
(ii) Erzeugung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes;
(iii) Veresterung zu einem in vivo hydrolysierbaren Ester.
10. Verbindung der Formel (V), die die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung hat, der Formel (VII) oder (VIII), die die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung haben, oder der Formel (IX), (XII) oder (XIV):
wobei A, R², R¹&sup0;-R¹³ und R¹&sup8; die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben und R¹&sup7; eine Schutzgruppe ist.
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