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KR100272646B1 - 황산화 디오스민 유도체 - Google Patents

황산화 디오스민 유도체 Download PDF

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Abstract

디오스민 헵타키스 (황산수소) 알루미늄 착체가 기재되어 있고 1몰의 디오스민과 7몰의 황산화제를 건조매질중에서 반응시키고 이렇게 얻은 디오스민 헵타키스 (황산수소) 나트륨염을 알루미늄 히드록시클로라이드 수용액으로 처리하는 것을 특징으로 하는 그것의 제조방법도 기재되어 있다.
이 생성물의 세포보호 작용을 확인하기 위해 수행되는 약리학적 분석에 대해서도 기술되어 있다.

Description

황산화 디오스민 유도체
본 발명은 궤양과정의 치료에 유용한 디오스민 헵타키스(황산수소)알루미늄 착체(식 I)에 관한 것이다.
동일 발명자의 이보다 앞선 특허 (스페인 특허 제8702270호) 는 디오스민을 과량의 환산화제와 반응시키고 얻은 생성물을 알루미늄 히드록시클로라이드로 처리하여 관련물질인 디오스민 옥타키스 (황산수소) 알루미늄 착체를 제조하는 것에 대해 기재하고 있다.
본 발명은 무수피리딘 또는 알킬피리딘 중에서 1몰의 디오스민과 7몰의 황산화제를 조절반응시키고 나트륨염으로서 (식 II), 그리고 알루미늄 착체(식 I)로서 분리시켜 얻어지는 신규한 황산화된 디오스민 유도체에 관한 것이다.
황산화제 대 디오스민의 몰비는 디오스민 헵타키스 (황산수소) 를 얻는데 중요하다.
황산화제는 피콜린과 알킬로 치환된 피콜린, 특히 2-피콜린과 5-에틸-2-피콜린을 지닌 삼산화황 착체로부터 선택되는데 이것은 과정을 조절하는데 유리하고 디오스민헵타키스 (황산수소) 를 전적으로 제공하는데, 이것은 반응매체로부터 나트륨염으로서 분리되며 디오스민 헵타키스 (황산수소) 알루미늄 착체로 변환된다.
디오스민 헵타키스 (황산수소) 의 나트륨염 및 알루미늄 착체 둘다는 그것들의 약리학적 활성으로 인하여 특히 흥미가 있는데 특히 알루미늄 착체는 궤양 방지제로 매우 효과적임이 입증되었다. 디오스민 헵타키스 (황산수소) 알루미늄 착체는 황색 고체이고 물과 유기 용매에 불용성이다.
350℃까지 가열해도 녹지 않을 뿐더러 어떤 변화도 없다.
디오스민 헵타키스 (황산수소) 나트륨염은 143-6℃에서 녹는 백색 고체이다.
황산화되지 않고 남아 있는 히드록실기는 양성자 핵자기 공명(NMR) 측정으로 확인되는 것처럼 5 위치의 히드록실기이다 (식 I과 식 II).
플라보노이드에서 5 위치에 있는 히드록실기는 분자중에서 가장 반응성이 떨어지고, Z. Naturforsch, (43c. 625-630, 1988)에 발표된 연구는 어느것도 상기 히드록실 황산화된 것을 가지지 않는 1군의 플라보노이드 (카엡페롤, 퀘르세틴, 타마릭세틴, 람네틴, 유팔리틴, 유파톨리틴 및 베로니카폴린) 의 환산염 유도체의 제조를 언급하고 있으며 이것은 좋은 참조가 된다.
그러나 디오스민 옥타키스 (황산수소) 에 대해 스페인 특허 8702270에 언급되어 있고 루틴 데카 (황산수소) 나트륨염에 대해 국제특허 WO 82/00586에 언급되어 있는 것처럼 적당한 반응조건하에서 과황산화될 수 있다.
어떤 경우에든 히드록실기중 하나가 치환되지않고 남아 있으면 국제 특허 WO 82/00586에 언급되어 있는 것처럼 그것은 항상 5 위치의 히드록실기이고, 적당한 반응 조건하에서 5 위치에 유리 히드록실기가 있는 루틴 노나 (황산수소) 나트륨염이 얻어진다.
플라본의 5 위치에 있는 유리 히드록실기는 NMR로 쉽게 검출되는데 그 이유는 해당 양성자가 매우 낮은 필드위치, 약 12-13ppm에서 나타나기 때문이다(K. R. Markham and T.J. Mabry, “The Flavonoids”, J. Harborne, T. Marby and H. Marby Eds., page 69, Chapman and Hall Ltd., London (1975)). 디오스민 헵타키스 (황산수소) 나트륨염 NMR 스펙트림에서 5 위치 히드록실은 13.1ppm에서 나타난다.
하기 디오스민 헵타키스 (황산수소) 의 나트륨염 및 알루미늄 착체의 제조예는 본 발명을 예시하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[디오스민 헵타키스 (황산수소) 나트륨염]
60㎖의 5-에틸-2-피콜린을 컨덴서와 압력 보상 분리 깔때기가 구비된 반응 플라스크에 도입하였다.
질소기류를 시스템을 통해 계속 플러싱하면서 외부에서 빙수로 냉각시켰다.
교반을 잘하면서 클로로술폰산 4.58㎖를 적가하였다.
그런다음 무수 디오스민 6g을 플라스크에 도입하고 혼합물을 3시간동안 60℃에서 가열하였다.
그런다음 용액을 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.0-8.0으로 중화하고 얻은 두층을 분리 깔때기로 분리하였다.
수성층을 에틸아세테이트로 세척하고 다시 분리하였으며 교반하에 에탄올 20㎖를 서서히 가하여 디오스민 헵타키스 (황산수소) 나트륨염을 침전시켰다.
결과의 고체를 여과하고 에탄올로 수회 세척한 다음 건조시켰다.
이것은 물에 용해시킨 다음 에탄올을 가하여 침전시켜 정제될 수 있었다.
7.1g의 생성물이 얻어지고 m.p.는 143-6℃였다.
C28H25Na7O36S7에 대한 원소 분석:
C Na S
계산치 (%) 25.43 12.17 16.93
실측치 (%) 25.02 12.56 16.68
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.1 (1H, s, 5).
[실시예 2]
13.4g 의 디오스민 헵타키스 (황산수소) 나트륨염의 희석된 수용액에 15% 알루미늄 히록시클로라이드 수용액 95㎖를 첨가하였다.
형성되는 고체를 여과하고 물로 수회 세척한 다음 물에 현탁시키고 희석된 수산화 나트륨 수용액으로 pH를 5.5 내지 6.5로 조절하였다.
고체를 여과하고 물로 세척하고 진공하에서 실온에서 건조시켜 디오스민 헵타키스 (황산수소) 알루미늄 착체 16.8g을 황색고체로 얻었다.
M.P.: 이것은 350℃에서 녹지 않는다.
C28H60Al14O71S7에 대한 원소 분석:
C Al S
계산치 (%) 15.75 17.70 10.49
실측치 (%) 16.14 17.40 10.82
디오스민 헵타키스 (황산수소) 알루미늄 착체는 다른 메카니즘 (산 위액 과다분비, 비스테로이드계 항염증제, 시스테아민, 스트레스 및 감기등) 으로 유발되는 실험적 위 및 십이지장 궤양 모델에서 약리학적으로 활성임을 나타내었다.
또한 그것은 보호적인 프로스타글란딘의 합성 및/ 또는 관강(管腔)내 방출의 증가와 부분적으로 관련된 작용의 메카니즘으로, 무수 에탄올로 유발된 위손상에 대해 뛰어난 세포 보호제 활성을 나타낸다.
디오스민 헵타키스 (황산수소) 알루미늄 착체로 행해진 2개의 약리학적 연구 결과를 예시를 위해 기술한다.
·래트에 있어서 인도메타신으로 유발된 위손상에 대한 보호작용을 연구하기 위해 브로디등의 방법을 사용하였다(Brodie and col. (Toxicol. Appl. Pharmacol., 17, 615-624(1970)). 체중이 220g인 수컷 위스타르 래트를 사용하고 물에 현탁된 인도메타신 (40mg/kg) 을 경구 투여하여 위손상을 일으켰다.
대조표준은 물만 주었다.
처리동물에는 손상을 유발하기 30분전에 디오스민 헵타키스 (황산수소) 알루미늄 착체를 주었다. 표 1에 얻은 결과를 나타내었다.
코드 F-316은 디오스민 헵타키스 (황산수소) 알루미늄 착체에 해당한다.
[표 1]
·래트의 위의 유문과 선(腺)-비(非)선 전이지역의 동시 연결로 초래되는 식도 손상에 대한 디오스민 헵타키스 (황산수소) 알루미늄 착체의 작용을 나까무라 등의 방법으로 연구하였다(Japan J. Pharmacol., 32, 445-456 (1982)).
디오스민 헵타키스 (황산수소) 알루미늄 착체는 위액으로 유발된 손상에 대해 식도 점막을 상당히 보호함이 입증되었다. 동일한 방법으로 디오스민 헵타키스 (황산수소)나트륨염도 동일한 보호 가치를 달성한다. 표 2에 얻은 결과를 나타냈다.
코드 F-316은 디오스민 헵타키스 (황산수소) 알루미늄 착체에 해당하고 F-706은 디오스민 헵타키스 (황산수소) 나트륨염에 해당한다.
[표 2]
디오스민 헵타키스 (황산수소) 나트륨염과 디오스민 헵타키스 (황산수소) 알루미늄 착체의 약리하적 성질에 근거하여, 이들 둘다는 궤양 과정의 치료에 유용하다.
이것들은 단독으로 투여되거나 종래의 제약형태를 사용하여 적당한 부형제와 함께 제제화될 수 있다.
경구투여를 위한 적당한 제약형태는 정제, 캡슐제, 현탁액, 분말 등의 고체 및 액체 단위 경구 투여 형태가 있고 크림 및 연고처럼 피부적용제제도 바람직하다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 I 및 II의 디오스민 헵타키스 (황산수소) 나트륨 또는 디오스민 헵타키스 (황산수소) 알루미늄 착체.
  2. 상기 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 세포보호제.
  3. 적절한 부형제와 함께 상기 화학식 I 또는 II의 화합물 중의 적어도 하나를 포함하는, 위 질환 및 궤양 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  4. 하기 화학식 I 또는 II의 화합물 중 어느 하나를 제조하는 방법으로서, 상기 방법이 하기 단계: 용매로서 피콜린 또는 알킬 치환된 피콜린에서 디오스민:삼산화황의 몰비율 약 1:7로 상기 피콜린 또는 알킬 치환된 피콜린과 함께 디오스민을 삼산화황 착체와 반응시키는 단계; 그 결과된 용액을 알칼리성 나트륨 이온 함유 수용액으로 중화시키는 단계; 그 결과된 두 상의 혼합물의 수성 상으로부터 하기 화학식 II의 나트륨 염을 침전시키는 단계;
    그리고 선택적으로 화학식 II의 상기 침전물을 하기 화학식 I의 알루미늄 착체로 변환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 피콜린이 2-피콜린 및 5-에틸-2-피콜린으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 황산화 반응이 60℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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