KR100270411B1 - (s)-n,n'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸-5-[(2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카복사미드의물로부터의결정화방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 이오파미돌로 알려진 (S)-N,N'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[(2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카복사미드를 물로부터 결정화하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따라, 약전 표준에 부합하는 결정성 무수 이오파미돌이 얻어질 수 있다.

Description

(S)-N,N'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[(2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카복사미드의 물로부터의 결정화 방법 {Process for the Crystallization from Water of (S)-N,N'-Bis[2-Hydroxy-1-(Hydroxymethyl)Ethyl]-5-[(2-Hydroxy-1-Oxopropyl)Amino]-2,4,6-Triiodo-1,3-Benzendicarboxamide}

본 발명은 비이온 X-선 조영 매체 분야에서 세계 최고 화합물 중 하나이며, 이오파미돌로 잘 알려져 있는, (S)-N,N'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[(2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카복사미드를 물로 결정화하는 방법에 관한 것이다.

문헌, 일례를 들면 영국 특허 제1472050호로 공지된 이오파미돌의 합성법에 서는 수용성 생성물 (생성물 2.3 g은 며칠간 4℃ 냉장고에서 물 10 mL중의 10g의 이오파미돌 용액으로 결정화 한다)을 생산하는 공정말미에 이온 교환 수지 및 에틸 알콜로부터의 연속적인 재결정화를 사용하여 최종 정제를 하는 것이 예견되어 있다. 이 우수한 용해도는 메틸 알콜에서의 희박한 용해도 및 Et₂O, 벤젠, 클로로포름 및 에틸 알콜에서의 불용성과 함께, 연속 간행된 논문 [Felder E. et al., Boll. Chim. Farm., 1981, 120, 639, 또는 Felder E., Invest, Radiol., 1984, 19, S164, 및 the monography on Iopamidol in Analytical Profiles of Drug Substances, vol. 17, 115]에 보고되어 있다.

상기 논문에는 이오파미돌의 상이한 결정 형태, 즉 각각의 형태가 상이한 IR 스펙트럼, X-선 분말 회절 패턴 및 독특한 엔탈피 및 열중량 변화 기록을 가지는 무수물, 일수화물 및 오수화물의 결정 형태들이 개시되어 있다. 상기 결정들은 수용액으로부터 매우 느린 운동 역학으로 얻어진다.

최근의 국제 특허 출원 공개 제9504031호에는 서로 다른 용매 (n-BuOH, i-BuOH 및 (또는) t-BuOH)로 부터의 이오파미돌 결정화가 언급되어 있다. 더욱이 본 출원은 약전 표준 (예를 들어 미국 약전 XXII 표준 (US pharmacopeia XXII standard), 712)에 부합하는, 즉 하기 특성을 나타내는 생성물을 얻기 위해 물로부터 이오파미돌을 결정화하는 시도를 나타내지만, 낮은 수율 및 100℃ 이상의 온도로 지속되는 가열에 의해 결정수를 제거할 필요성 때문에 결과가 좋지 않다.

1) 건조 중량을 기준으로 하여 이오파미돌을 98.0% 내지 101.0% 함유.

2) 비 회전: 건조 중량을 기준으로 하여 -4.6°와 -5.2°사이; 물 50 mL 중에 20g을 필요하다면 수조에서 가열하여 용해시킨 후 적합한 막 여과기 (3 μm 이하)에 여과시켜 제조한 용액으로 20°및 436 nm (수은 라인)에서 측정.

3) 건조 감량: 105°에서 4 시간 동안 건조시 0.5% 이하의 중량 감소.

4) 연소 잔류물: 0.1% 이하.

5) 중금속 함량: 0.001% 이하.

이에 본 발명자들은 놀랍게도, 본 발명의 목적이기도한, 이오파미돌이 산업적으로 받아들일 수 있는 수율로 쉽게 물에서 결정화되므로, 상술한 약전 표준을 충족하는 생성물을 생산하는 것을 본 발명에서 밝혀내었다.

본 발명의 방법에 따라, 실제로 상술한 약전 표준에 부합하는 결정성 무수 이오파미돌이 얻어질 수 있다.

또한, 본 발명의 방법에 따라, 이오파미돌의 결정화 용매로서 물을 사용하는 것은 그것이 유기 용매의 사용을 피할 수 있으므로, 도의적인면 및 오늘날 환경 정책면에서 특히 중요하다.

본 발명의 방법은

- 가열에 의해 탈이온수에 이오파미돌을 용해시키는 단계;

- 활성탄으로 용액을 탈색시키는 단계;

- 60℃에서 수용액을 진공 농축시키는 단계;

- 결정화를 일으키기위한 무수 이오파미돌의 결정체 원 (germ)을 첨가하는 단계;

- 60℃에서 결정화시키는 단계;

- 생성된 침전물을 여과하는 단계;

- 습윤 생성물을 진공 건조시키는 단계를 포함한다.

특히 바람직하게는, 적합한 결정화 원 (germ)의 다양한 양 (1%-5%-10%)의 존재하에서, 물에서 이오파미돌의 농도가 포화상태인 78.6% (g/mL 용액) 이상인 결정화 조건이다.

이오파미돌 수용액의 단순한 농축건조로부터 얻어진, 무정형 생성물이 물에 대한 가용화에 의해 즉시 물을 흡수하는데 반해, 본 발명의 방법에 따라 얻어진 무수 이오파미돌은 습기를 흡수하지 않는다.

본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 방법에 따라 얻어진 생성물이 상기 합성단계로부터 오는 잔류 용매를 포함하는 경우, 언제든지 선형 또는 분지 (C₁-C₃) 알콜의 적합한 양으로 결정체를 단순히 세척하면, 10 ppm 이하로 상기 잔류 용매의 함량을 감소시킬 수 있다는 것을 밝혀내었으며, 이는 본 발명의 또 다른 목적이다.

예를 들어, 세척은 영국 특허 제1472050호에 기재된 이오파미돌 합성을 위한 합성법에서 사용된 용매인, 디메틸아세타미드의 제거에 특히 유용하다.

용이한 구매 가능성, 공지된 독성학적 프로필 및 용이한 산업적 폐기 때문에 무수 에틸 알콜을 사용하는 것이 특히 바람직하다.

아래의 실시예는 본 발명의 방법을 수행하기 위한 최적의 실험 조건을 설명하기 위한 것이다.

실시예 1

이오파미돌의 물로부터의 결정화

탈이온수 600 kg중의 이오파미돌 500 kg의 용액을 5 kg의 카보푸론(등록상표)을 사용하여 탈색 시킨다. 현탁액을 여과시키고 물 100 kg으로 세척한다. 용액을 대략 60℃ 및 150 mmHg에서 300 L (625 kg) 부피 이하로 농축시키고, 무수 결정체 원 (germ) 1 kg으로 결정화를 시작한다. 이 용액을 온도가 60℃로 되게 주의깊게 유지시키면서, 8 시간 동안 결정화시킨다. 그런 다음 용액을 세척없이 60℃에서 여과시키고 수용액을 수집 (210 kg)한다. 60℃에서 농축건조 (5-30 mmHg)시킨 후, 요구된 생성물 350 kg을 얻는다.

수율: 69.9%

생성물의 물리 화학적 특성은 상술한 약전 표준에 부합하여, 하기 특성을 나타낸다.

1) 건조 중량을 기준으로 하여 이오파미돌을 98.0% 내지 101.0% 함유.

2) 비 회전: 건조 중량을 기준으로 하여 -4.6°와 -5.2°사이; 물 50 mL중에 20g을 필요하다면 수조에서 가열하여 용해시킨 후 적합한 막 여과기 (3 ㎛이하)에 여과시켜 제조한 용액으로 20° 및 436 nm (수은 라인)에서 측정.

3) 건조 감량: 105°에서 4 시간 동안 건조시 0.5% 이하의 중량 감소.

4) 연소 잔류물: 0.1% 이하.

5) 중금속 함량: 0.001% 이하.

실시예 2

실시예 1에 따라 얻어진 모액으로부터 이오파미돌의 회수

500 kg 이오파미돌의 배취(batch)에서 삼단계 결정화로부터 유도된 모액을 함께 수집하고, 285 L의 탈이온수로 희석한다. 80℃에서, 용액을 5 kg의 카보푸론으로 탈색시키고 여과한다. 필터를 100 kg의 물로 세척한다. 60℃ 및 150 mmHg에서, 용액을 농축시켜서 333 L의 잔류물을 얻고, 그런 다음 상기 제조된 생성물 1 kg으로 결정화를 시작한다. 이 생성물을 60℃에서 8 시간 동안 결정화시킨다. 그런 다음 생성물을 세척없이 여과시키고, 355 kg의 습윤 생성물을 60℃ 진공 하에서 농축시키고, 그에 따라서 316 kg의 이오파미돌이 생성된다.

수율(건조된 생성물 기준): 63%

실시예 1로부터 시작된 결정화의 수율: 90.9%

생성물의 물리 화학적 특성은 실시예 1에서 상술한 약전 표준에 부합한다.

실시예 3

디메틸아세타미드 잔류물의 존재하에, 실시예 1에 따라 얻어진 결정의 정제

실시예 1의 절차에 따른 여과 후에 얻은, 50 ppm의 디메틸아세타미드 함량을 가지는 결정체를 무수 에틸 알콜로 다섯 번 (이오파미돌에 대한 에틸 알콜 중량/중량 비 12.5 중량%에 해당하는 비율) 세척하고 생성되는 고체를 50℃ 진공 하에서 건조시킨다.

생성물의 분석 결과 디메틸아세타미드의 함량은 16 ppm인 것으로 나타난다.

Claims (7)

1. - 가열에 의해 탈이온수에 이오파미돌을 용해시키는 단계;

   - 활성탄으로 용액을 탈색시키는 단계;

   - 60℃에서 수용액을 진공 농축시키는 단계;

   - 결정화를 일으키기 위한 무수 이오파미돌의 결정체 원 (germ)을 첨가하는 단게;

   - 60℃에서 결정화시키는 단계;

   - 생성된 침전물을 여과하는 단계;

   - 습윤 생성물을 진공 건조시키는 단계를 포함하는, 결정성 무수 형태이고 미국 약전 XXII 표준(US pharmacopeia XXII standard)에 부합하는 이오파미돌 화합물을 제공하기 위한 이오파미돌의 물로부터의 결정화 방법.
2. 제1항에 있어서, 수용액 내의 이오파미돌의 농도가 78.6 (g/mL 용액)이상인 방법.
3. 제1항에 있어서, 무수 형태 이오파미돌의 결정체 원 (germ)을 출발 이오파미돌 양의 1 내지 10%로 첨가하는 방법.
4. 제1항에 있어서, 여과된 결정체를 선형 또는 분지 (C₁-C₄) 알콜로 더 세척하는 방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 알콜이 에틸 알콜인 방법.
6. 제4항에 있어서, 이전의 합성 단계로부터 유도되는 용매의 잔류량을 감소시키기 위해, 선형 또는 분지 (C₁-C₄) 알콜을 사용하는 방법.
7. 제4항에 있어서, 이전의 합성 단계로부터 유도되는 디메틸아세타미드의 잔류량을 감소시키기 위해, 선형 또는 분지 (C₁-C₄) 알콜을 사용하는 방법.