[go: up one dir, main page]

KR100269758B1 - 신규한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체 - Google Patents

신규한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100269758B1
KR100269758B1 KR1019940703746A KR19940703746A KR100269758B1 KR 100269758 B1 KR100269758 B1 KR 100269758B1 KR 1019940703746 A KR1019940703746 A KR 1019940703746A KR 19940703746 A KR19940703746 A KR 19940703746A KR 100269758 B1 KR100269758 B1 KR 100269758B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
acetic acid
dibenzo
compound
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1019940703746A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950701331A (ko
Inventor
블라디미르 베일린
휴아이 구 첸
옴 프라카쉬 고엘
마크 유진 마르래트
존 고돈 톱리스
Original Assignee
로즈 암스트롱
워너-램버트 컴퍼니
크리스틴 에이. 트러트웨인
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 로즈 암스트롱, 워너-램버트 컴퍼니, 크리스틴 에이. 트러트웨인 filed Critical 로즈 암스트롱
Priority to KR1020007001540A priority Critical patent/KR100270305B1/ko
Publication of KR950701331A publication Critical patent/KR950701331A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100269758B1 publication Critical patent/KR100269758B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/90—Xanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/20—Thioxanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

본 발명에 따라서 생물학적 활성 펩티드를 제조하는데 유용한 신규한 시클릭 아미노산 및 시클릭 아미노산의 D 및 L 에난티오머의 제조 방법이 제공된다. 라세미 시클릭 아미노산의 N-보호된 유도체는 (-)신코니딘으로 처리되며 생성된 염은 목적하는 에난티오머 및 그의 유도체 및 방법에 사용되는 유용한 중간체로 분해된다.

Description

[발명의 명칭]
신규한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체
[발명의 배경]
본 발명은 제약학적 제제로서 유용한 생물학적 활성 펩티드를 제조하는데 사용되는 신규한 시클릭 아미노산, 및 신규한 시클릭 아미노산의 D 및 L 에난티오머 및 그의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
치료제로서의 펩티드의 개발은 이 화합물 군의 짧은 작용 기간 및 경구 활성의 결여로 인해 저해되어 왔다. 따라서, 효능 및 대사 안정성이 향상된 유사체를 제조하기 위해 천연 아미노산 대신 비천연 아미노산을 사용하여 왔다. 이러한 유사체는 몇몇 경우에 경구적으로 활성이 있다.
야베(Yabe, Y.) 등의 문헌 [Chemical Pharmaceutical Bulletin, Volume 24, pages 3149-3157 (1976)]은 강력한 생물학적 활성을 가진 3-위치에서 다양한 소수성 비천연 아미노산 대체물을 함유하는 일련의 루테인화 호르몬-방출 호르몬 유사체를 기재하고 있다. 네스토르(Nestor, Jr., J. J.) 등의 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, Volume 25, pages 795-801 (1982)]은 강력한 생물학적 활성을 가진 6-위치에서 다양한 소수성 비천연 아미노산 대체물을 함유하는 일련의 루테인화 호르몬-방출 호르몬 유사체를 기재하고 있다.
미합중국 특허 제4,766,109호는 항고혈압 활성을 가진 일련의 소수성 펩티드를 기재하고 있다. 몇몇 경우에, 펩티드는 비천연 소수성 아미노산으로서 라세미 3,3-디페닐알라닌을 함유하였다.
시에 (Hsieh, K-H) 등의 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 32: 898-903 (1989)]은 8-위치에 있는 페닐알라닌이 라세미 3,3-디페닐알라닌을 포함한 다양한 비천연 아미노산으로 대체된 일련의 안지오텐신 II 유사체를 기재하고 있다. 그들은 돼지 신장 아실라제 및 카르복시펩티다제를 이용하여 이러한 아미노산을 분리할 수가 없었기 때문에, 라세미 3,3-디페닐알라닌을 사용하였다. 라세미 3,3-디페닐알라닌을 함유한 옥타펩티드 디아스테레오머 혼합물은 L- 및 D-디아스테레오머 펩티드로 역류 분포됨으로써 계속적으로 분리되었다. 그들은 8-위치에서 L-페닐알라닌 대신에 L-3,3-디페닐알라닌을 함유한 펩티드 디아스테레오머는 활성이 2배 증가한다는 것을 보고하였다
조시엔 (Josien, H.) 등의 문헌[Tetrahedron Letters 32: 6447-6550 (1991)]은 닭에서 얻은 글리신 이민으로부터의 L-(+)-3,3-디페닐알라닌의 비대칭 합성법을 기재하고 있다. 그러나, 이러한 부제 합성은 긴 반응 시간을 필요로 하며 총 수율이 46%에 불과하며 95% 과량의 디아스테레오머를 형성하게 된다.
현재 계류 중인 미합중국 특허 출원 제07/828,399호는 제약학적 제제로서 유용한 생물학적 활성 펩티드를 제조하는데 사용되는 D(-) 및 L(+)-3,3-디페닐알라닌 및 D(-) 및 L(+)-치환된 3,3-디페닐알라닌 및 그의 유도체의 제조 방법을 기재하고 있다.
리야보이 (Ryaboi, V.I.)와 진즈버그 (Ginzburg, O.F.)의 문헌 [Zhurnal Organicheskoi Khimii 1: 2069-2071 (1965)]은 크산트히드릴 글리신 (DL-α-아미노-9H-크산텐-9-아세트산)의 합성법을 기재하고 있다.
본 발명의 목적은 구조적으로 고정된 소수성 시클릭 아미노산을 제조하는 것이다. 본 발명자는 예기치 않게 일련의 다리 결합된 3,3-디페닐알라닌이 다양한 생물학적 활성 펩티드 유사체를 제조하는데 유용하다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자는 이러한 일련의 다리 결합된 3,3-디페닐알라닌을 (-)신코니딘을 사용하여 D 및 L 에난티오머로 분리시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
[발명의 요약]
따라서, 본 발명의 제1면은 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식 중, Z는 -O-, -S(O)n- (여기서, n은 0 내지 2의 정수임),여기서, R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 플루오레닐메틸, CX3(여기서, X는 할로겐 또는 아릴임)], -(CH2)m- (여기서, m은 1 내지 4의 정수임), -(CH2)n-CH=CH-(CH2)n-,
(여기서, R, n 및 R3은 상기 정의한 바와 같음)이고;
R은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 히드록시, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 2,4-디브로모, 2,4-디클로로 및 2,4-디플루오로이고; R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 플루오레닐메틸이고; R2는 수소, 벤질옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐, 플루오레닐옥시카르보닐, 1-아다만틸옥시카르보닐, 2-아다만틸옥시카르보닐, 및(여기서, R3은 상기 정의한 바와 같음)이고;
C*에서의 입체화학은 D, L 또는 DL이되, 단, 여기서 Z가 -O-이고, R, R1및 R2가 수소이고, C*에서의 입체화학이 DL인 일반식 (I)의 화합물은 제외한다.
본 발명의 제2면은 (a) 하기 일반식 (II)의 라세미 화합물을 용매 중에서 (-) 신코니딘으로 처리하여 하기 일반식 (III)의 라세미 화합물을 얻는 단계; (b) 하기 일반식 (III)의 화합물을 분별 결정화에 의해 D 및 L에난티오머로 분리하는 단계; (c) 하기 일반식 (D-IIIa) 또는 (L-IIIb)의 화합물을 용매 중에서 산으로 처리하여 하기 일반식 (D-IIA) 또는 (L-IIb)의 화합물을 얻는 단계; (d) 일반식 (D-IIa) 또는 (L-IIb)의 화합물을 산과 함께 가열하여 일반식 (I)의 (D-Ia) 또는 (L-Ib) 에난티오머를 얻는 단계; 및 (e) 필요시에, 일반식 (D-Ia) 또는 (L-Ib) 화합물을 통상의 방법으로 대응하는 제약학상 허용되는 염으로 전환시키고, 또한 필요시에 대응하는 제약학상 허용되는 염을 통상의 방법으로 일반식 (D-Ia) 또는 (L-Ib)의 화합물로 전환시키는 단계로 이루어지는 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 D 및 L 에난티오머의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식 중, Z는 -O-, -S(O)n- (여기서, n은 0 내지 2의 정수임),여기서, R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 플루오레닐 메틸, CX3(여기서, X는 할로겐 또는 아릴임)], -(CH2)m- (여기서, m은 1 내지 4의 정수임), -(CH2)n-CH=CH-(CH2)n-
-,
(여기서, R, n 및 R3은 상기 정의한 바와 같음)이고;
R은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 히드록시, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 2,4-디브로모, 2,4-디클로로 및 2,4-디플루오로이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 플루오레닐메틸이고;
R4는 저급 알킬 및 CX3(여기서, X는 수소, 할로겐 또는 아릴임)이다.
본 발명의 제3면은 하기 일반식(D-IIIa) 및 (L-IIIb)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 신규한 중간체에 관한 것이다.
상기 식 중
Z는 -O-, -S(O)n- (여기서, n은 0 내지 2의 정수임),여기서, R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로 알킬알킬 아릴, 헤테로아릴, 플루오레닐메틸, CX3(여기서, X는 할로겐 또는 아릴림)], -(CH2)m- (여기서, m은 1 내지 4의 정수임), -(CH2)n-CH=CH-(CH2)n-,
(여기서, R, n 및 R3은 상기 정의한 바와 같음)이고;
R은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 히드록시, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 2,4-디브로모, 2,4-디클로롤 및 2,4-디플루오로이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 플루오레닐메틸이고;
R4는 저급 알킬 및 CX3(여기서, X는 수소, 할로겐 또는 아릴임)이다.
[발명의 상세한 설명]
일반식(I)의 화합물에서, "알킬" 이라는 용어는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실운데실, 도데실 등이 있다.
"알케닐"이라는 용어는 탄소수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들면, 에테닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 1-노네닐, 1-데케닐, 1-운데세닐, 1-도데세닐 등이 있다.
"알키닐"이라는 용어는 탄소수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 형의 삼중 결합된 불포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들면 에티닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 3-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐, 1-노니닐, 2-노니닐, 3-노니닐, 4-노니닐, 1-데키닐, 2-데키닐, 2-운데시닐, 3-운데시닐, 3-도데시닐 등이 있다.
"시클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 12의 포화 탄화수소 고리를 의미하고 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등이 있다.
"시클로알킬알킬"이라는 용어는 알킬기에 결합된 포화 탄화수소 고리를 의미한다(여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같다). 포화 탄화수소 고리의 탄소수는 3 내지 12이다. 그러한 예로는 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 아다만틸메틸 등이 있다.
"알콕시" 및 "티오알콕시"라는 용어는 O-알킬 또는 S-알킬을 의미한다(여기서, 알킬은 상기 알킬에 대한 정의와 같다).
"아릴"이라는 용어는 비치환되거나, 또는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 상기 정의된 바와 같은 알콕시, 상기 정의된 바와 같은 티오알콕시, 히드록시, 티올, 니트로, 할로겐, 아미노,알킬(여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같다),알킬(여기서, 알킬은 상기 정의
된 바와 같다,)알킬(여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같다)또는 아릴 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 페닐기, 벤질기, 나프틸기, 비페닐기, 피레닐기, 안트라세닐기, 또는 플루오레닐기인 방향족기이다.
"아릴알킬"이라는 용어는 알킬기에 결합된 방향족기를 의미하고(여기서, 아릴 및 알킬은 상기 정의된 바와 같다), 예를 들면 벤질, 플루오레닐메틸 등이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 헤테로방향족기로서, 비치환되거나 또는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 상기 정의된 바와 같은 아릴, 상기 정의된 바와 같은 알콕시, 상기 정의된 바와 같은 티오알콕시, 히드록시, 티올, 니트로, 할로겐, 프로밀, 아미노,알킬(여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같다),알킬(여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같다),-C-알킬(여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같다) 또는 페닐 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된, 2-또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-피콜릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 3-, 4- 또는 5-피리다지닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리디미닐, 2-, 3-, 4-, 5-., 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-일돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 또는 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴이다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
다음 표는 본 발명에서 사용되는 약어 및 그의 정의에 대한 목록을 제공한다.
약어*아미노산
Asp 아스파트산
Bhg 10,11-디히드로-5H-디벤조-[a,d]-(시클로헵텐-
5-일)글리신 또는 α-아미노-10,11-디히드로-
5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-아세트산
Ile 이소로이신
Leu 로이신
Trp 트립토판
보호기
Ac 아세틸
Bzl 벤질
Boc tert-부틸옥시카르보닐
For 포르밀
Z 벤질옥시카르보닐
용매 및 시약
HoAc 아세트산
CH3CN 아세토니트릴
DCM 디클로로메탄
DCC N ,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DIPEA N ,N-디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
HCl 염산
KOH 수산화 칼륨
NaOH 수산화 나트륨
KHMDS 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드
TFA 트리플루오로아세트산
PAM 수지 4-(옥시메틸)-페닐아세트아미도메틸 수지
* 아미노산의 구조가 L(S) 이외의 것이면, 아미노산 또는 약자 앞에 적절한 구조 D(R) 또는 DL(RS)가 표시된다.
일반식 (D-IA) 및 (L-Ib)의 화합물은 제약학상 허용되는 산 부가염 및(또는) 염기 부가염을 모두 형성할 수 있다. 일반식 (D-IIa) 또는 (L-IIb)의 화합물은 제약학상 허용되는 염기 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 형태 모두는 본 발명의 영역내에 포함된다.
일반식(D-Ia) 및 (L-Ib)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염에는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인 등과 같은 비독성 무기산으로부터 유래된 염 뿐만 아니라 지방종 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등과 같은 비독성 유기산으로부터 유래된 염이 있다. 따라서, 그러한 염에는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바세이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등이 있다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루코네이트, 갈락투로네이트가 고려된다〔Berge, S. M., et al, “Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977) 참조〕.
상기 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기형을 충분량의 목적 산과 접촉시켜 통상적인 방법으로 염을 생성시킴으로써 제조한다. 유기 염기형은 염 형태를 염기와 접촉시키고 통상적인 방법으로 유리 염기를 분리시킴으로써 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 이들의 염 형태와는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성이 약간 상이하지만, 본 발명의 목적상, 염은 이들의 유리 염기와 균등물이다.
제약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 알칼리 및 알칼리토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민을 사용하여 형성시킨다. 양이온으로서 사용되는 금속의 예에는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이다. 적합한 아민의 예는 N,N′-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인 등이다 〔Berge, S. M., et al., Journal of Pharmaceutical Science, 66, pp. 1-19 (1977) 참조〕.
상기 산성 화합물의 염기 부가염은 유리 산 형태를 충분량의 목적하는 염기와 접촉시켜 통상적인 방법으로 염을 생성시킴으로써 제조한다. 유리 산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고 통상적인 방법으로 유리 산을 분리시킴으로써 재생시킬 수 있다. 유리 산 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성이 이들의 염과는 상이하지만, 본 발명의 목적상, 상기 염은 이들의 개별적 유리 산과 균등물이다.
일반식 (Ia), (Ⅱa) 또는 (Ⅲa)의 화합물은 각각 D 또는 R로 표시되고 일반식 (Ib), (Ⅱb) 또는 (Ⅲb)의 화합물은 L 또는 S로서 표시될 수 있다.
본 발명의 화합물은 수화된 형태를 비롯하여 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며 본 발명의 영역내에 포함된다.
상기한 바와 같이, 일반식 (D-Ia) 및 (L-Ib)의 화합물은 효능 및(또는) 대사 안정성이 향상된 생물학적 활성 펩티드를 제조하기 위한 소수성 비천연 아미노산 대체물로서 유용하다.
바람직한 일반식 (I)의 화합물은 2가-O-, -S-,(여기서, R3은 수소 또는 알킬임), -(CH2)m- (여기서, m은 1 내지 4의 정수임) 및 -(CH2)n-CH=CH-(CH2)n(여기서, n은 0 또는 1의 정수임)이고; R이 수소이고; R1이 수소이고; R2가 수소, 벤질옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐, 플루오레닐옥시카르보닐, 1-아다만틸옥시카르보닐 및 2-아다만틸옥시카르보닐인 화합물이다.
더욱 바람직한 일반식 (I)의 화합물은Z가 -O-, -S-,(여기서, R3은 수소 또는 알킬임), -CH2-CH2- 및 -CH=CH- 인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 D-α-아미노-9H-크산텐-9-아세트산; L-α-아미노-9H-크산텐-9-아세트산; D-α-아미노-9H-티오크산텐-9-아세트산; L-α-아미노-9H-티오크산텐-9-아세트산; DL-α-아미노-9H-티오크산텐-9-아세트산; D-α-아미노-10,11-디히드로-5H--디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산; L-α-아미노-10,11-디히드로-5H--디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산; DL-α-아미노-10,11-디히드로-5H--디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산; D-α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산; L-α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산; 및 DL-α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산이다.
[반응식 I]
반응식 I에서 나타낸 바와 같이, Z가 -O-, -S(O)n- (여기서, n은 내지 2의 정수임),여기서, R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 플루오레닐메틸, CX3(여기서, X는 할로겐 또는 아릴임)〕,-(CH2)m- (여기서, m은 1 내지 4의 정수임), -(CH2)n-CH=CH-(CH2)n-,
(여기서, R 및 n은 상기 정의한 바와 같음)이고; R이 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 히드록시, 클로로, 브로모, 플로오로, 요오도, 2,4-디브로모, 2,4-디클로로 및 2,4-디플루오로인 일반식 (X)의 알콜을 리야보이 (Ryaboi, V. I.) 및 진즈버그 (Ginzburg, O. F.)의 문헌 〔Zhurnal Organischeskoi Khimii 1: 2069-2071 (1965)〕에 기재된 방법을 이용하여 에틸 니트로아세테이트로 약 100 내지 110℃로 가열하고 Z과 R이 상기 정의한 바와 같은 일반식 (IX)의 화합물을 얻을 수 있다. 일반식 (IX)의 니트로 에스테르를 에탄올 등과 같은 용매 및 염산과 같은 산 중에서 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소 가스로 환원시켜 일반식(VI)의 화합물을 얻을 수 있다. Z가 불포화된 잔기를 나타내는 일반식(IX)의 화합물에서 니트로기는 메탄올 등과 같은 용매 중에서 염화 코발트 등의 존재하에 수소화 붕소 나트륨과 같은 수소화 금속으로 선택적으로 환원시켜 Z가 불포화된 잔기이고 R이 상기 정의한 바와 같은 일반식 (VI)의 화합물을 얻을 수 있다.
별법으로, Z 및 R이 상기 정의한 바와 같은 일반식 (VI)의 화합물은 Z 및 R이 상기 정의한 바와 같은 일반식 (Ⅷ)의 화합물을 에틸 글리시네이트의 벤조페논 이민과 반응시켜 Z 및 R이 상기 정의한 바와 같은 일반식 (Ⅶ)의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다. 이어서, 일반식 (Ⅶ)의 화합물은 오도넬(O'Donnell, M. J)O과 에크리치(Eckrich, T. M.)의 문헌〔Tetrahedron letters: 4625-4628 (1978)〕, 오도넬 및 폴트(Polt, R. L.)의 문헌〔Journal of Organic Chemistry 47: 2663-2666 (1982)〕 및 오도넬 등의 문헌〔Journal of the American Chemical Society Ⅲ: 2353-2355 (1989)〕에 기재된 방법을 이용하여 일반식 (VI)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Z, R 및 R1이 상기 정의한 바와 같은 일반식 (V)의 화합물은 통상적인 알킬화 방법에 의해 일반식 (VI)의 화합물로부터 제조할 수 있다. Z, R, R1및 R2가 상기 정의한 바와 같은 일반식 (IV)화학물은 질호 보호기를 도입하기 위한 통상의 방법에 의해 일반식(V)의 화합물로부터 제조할 수 있다. Z, R, R1및 R2가 상기 정의한 바와 같은 일반식 (Ie), (If) 및 (Ig)의 화합물은 통상적인 가수분해법에 의해 각각 일반식 (VI), (V) 및 (IV)의 화합물로부터 제조할 수 있다. Z, R 및 R2가 상기 정의한 바와 같은 일반식 (Ie')의 화합물은 일반식 (V)의 화합물로부터 일반식 (IV)의 화합물을 제조하는데 사용되는 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 제 2면은 일반식 (I)의 화합물을 D 및 S 에난티오머로 분리하기 위한 신규하고 경제적이며 상업적으로 적합한 방법이다. 제 2면에 따른 본 발명의 방법은 하기 반응식 II에 개략되어 있다.
[반응식 II]
이성질체의 라세미 혼합물이며 아미노산 염산염으로 사용되는 일반식(DL-I)의 화합물을 pH 약 10에서 일반식의 화합물로 아세틸화시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 약 10 내지 약 100℃에서 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등, 바람직하게는 메탄올과 같은 용매 중에서 (-)-신코니딘으로 처리하여 일반식 (Ⅲ)의 (-)-신코니딘 염을 제조할 수 있다. 일반식 (Ⅲ)의 화합물의 용액을 약 -20 내지 약 25℃로 냉각시켜 분별 결정화에 의해 일반식 (D-Ⅲa) 또는 (L-Ⅲb)의 화합물을 얻을 수 있다. 바람직하게는, 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 메탄올 중에서 (-)신코니딘과 함께 환류시키고 약 2℃로 냉각시켜 반응을 수행하고 분별 결정화에 의해 에난티오머를 분리시킨다. 일반식 (D-Ⅲa0 또는 (L-Ⅲb)의 화합물을 약 0 내지 약 60℃에서 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에텔에테르 등과 같은 용매 중에서 염산 등과 같은 산으로 처리하여 일반식 (D-Ⅱa) 또는 (L-Ⅱb)의 화합물을 얻을 수 있다. 바람직하게는, 실온 부근에서 에틸 아세테이트 중의 염산으로 반응을 수행한다. 일반식 (D-IIa) 또는 (L-IIb)의 화합물을 염산, 황산, 파라톨루엔술폰산 등과 같은 산과 함께 가열하여 일반식 (D-Ia) 또는 (L-Ob)의 화합물을 산부가염으로 얻을 수 있다. 바람직하게는, 염산에서 환류시켜 반응을 수행한다.
일반식 (D-Ia) 또는 (L-Ib)의 화합물을 산부가염을 수산화 암모늄과 같은 염기로 처리하여 일반식 (D-Ia) 또는 (L-Ib)의 화합물을 각각 유리 아미노산으로서 얻을 수 있다. 별법으로, 일반식 (D-Ia) 또는 (L-Ib)의 화합물의 산부가염을 스콜코프(Schollkopf, U.) 등의 문헌〔Synthesis, pp. 966-969 (1981)〕에 기재된 방법을 이용하여 산화 프로필렌으로 처리하여 일반식 (D-Ia) 또는 (L-Ib)의 화합물을 각각 유리 아미노산으로서 얻을 수 있다.
일반식 (D-Ia) 또는 (D-Ib)의 화합물의 N-α-tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 유도체 (일반식 D-Ic 및 L-Id)는 미합중국 특허 제4,766,109호에 기재된 Boc DL-3,3-디페닐알라닌을 제조하는데 사용된 방법에 따라 일반식 (D-Ia) 또는 (L-Ib)의 화합물로부터 제조할 수 있다. Boc 유도체는 당업계에 공지된 다른 통상적인 방법에 의해 제조될 수도 있다. R2가 수소인 경우를 제외하고는 상기 정의한 바와 같은 일반식 (I)의 화합물의 다른 N-보호된 유도체는 통상의 방법을 이용하여 일반식 (D-Ia) 또는 (L-Ib)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
일반식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 구조는 반응식 Ⅲ 및 반응식 IV에 개략된 바와 같이 에반스 (Evans, D. A.) 등의 문헌 〔Journal of the American Chemical Society 112: 4011-4030 (1990); and Journal of the American Chemical Society 111: 1063-1072 (1989)〕에 기재된 방법을 이용하여 D- 및 L-Bhg의 키랄 합성에 의해 결정된다.
반응식 Ⅲ에 개략된 바와 같이, 디벤조수베롤 (XVI)을 말론산과 함께 약 160 ℃로 가열하여 10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 (XV)를 제조할 수 있다. N,N-디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 에틸렌 글리콜디메틸 에테르 등과 같은 용매 중의 산 (XV)의 용액을 피발로일 염화물과 반응시켜 현장에서 혼합된 무수물 (XIV)를 얻을 수 있다.
소듐 아지드를 에탄올 등과 같은 용매 중의 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐염화물 (XVⅢ)의 용액에 첨가하여 아지드(XVⅢ)을 얻을 수 있다. (1S,2R)-노르에페드린 (XX)을 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에 디에틸 카보네이트로 처리하여 (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논 (XIX)을 얻을 수 있다. 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 용매 중의 혼합된 무수된(XIV)의 용액을 테트라히드로푸란 등과 같은 용매 중의 산화 리튬화된 옥사졸리디논 용액(산화 디튬화된 옥사졸리디논은 일반식 (XIX)의 화합물을 n-부틸 리튬으로 처리하여 제조함)에 첨가하여 아실옥사졸리디논 (XⅢ)을 얻을 수 있다. 테트라히드로푸란 등과 같은 용매 중의 포타슘비스(트리메틸실릴)아미드 (KHMDS)으로의 처리, 테트라히드로푸란 등과 같은 용매 중의 아지드 용액의 첨가 및 아세트산 등과 같은 산에 의한 신속한 급냉으로 일반식 (XⅢ)의 화합물을 양성자화시켜 아지도 옥사졸리디논 (XⅡ)를 얻을 수 있다. 아지도 옥사졸리디논 (XⅡ)를 과산화 수소 중의 수산화 리튬으로 가수분해시켜 아지도산(XI)를 얻을 수 있다. 테트라히드로푸란 및 1N 염산 중에서 탄소 상의 팔라듐 등과 같은 촉매의 존재하에 수소로 아지도 산 (XI)을 처리하여 (R)-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 염산염 (R-Ih)를 얻을 수 있다.
(S)-α아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 염산염(S-Ii)는 반응식 IV에 개략된 바와 같이 (4R,5S)-4-메틸-T-페닐-2-옥사졸리디논(XIX) 대신에 (4S,5R)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논 (XIXa)을 치환시킴으로써 (R)-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 염산염을 제조하는데 사용되는 것과 동일한 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
D-α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 (R-Ij)의 합성법은 반응식 V에 개략되어 있으며 그 방법은 반응식 Ⅲ에 개략된 것과 유사하다. 아지도산 (XXI)의 환원은 촉매 수소 첨가 반응 조건하에 일어날 수 있는 이중 결합의 환원을 피하기 위해 메탄올과 같은 용매 중에서 염화 제1주석을 이용하여 화학적으로 가장 잘 이루어진다.
L-α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 (S-Ik)는 반응식 (VI)에 개략된 바와 같이 (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논 (XIX) 대신에 (4S,5R)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논 (XIXa)을 치환시키는, 반응식 V에 개략된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
다음의 비제한적 실시예는 본 발명과 유사하게 출원되어 계류 중인 미합중국 특허 출원에 기재된, 고혈압, 심근경색증, 대사성, 내분비성 및 신경성 장애, 울혈성 심부전증, 내독소 쇼크, 지망막하 출혈, 부정맥, 천식, 급성 신부전, 자간전증 및 당뇨병의 치료에 유용한 엔도텔린의 길항질인 아세틸 -D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp를 제조하기 위한 본 발명의 방법, 출발 물질의 제조 및 본 발명의 방법에 의해 얻어지는 α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산의 용도를 나타내기 위해 예시하는 것이다.
[반응식 III]
[반응식 IV]
[반응식 V]
[반응식 VI]
[실시예 1]
α-아미노-9H-크산텐-9-아세트산
단계 A : 에틸 α-니트로-9H-크산텐-9-아세테이트의 제조
9-히드록시크산텐 9.9g (50 mmol) 및 에틸 니트로아세테이트 6.1ml (55 mol)를 혼합하고 100℃의 오일 조에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 왁스상 혼합물을 무수 알콜 40ml에 현탁시키고 1.25M 에탄올성 수산화 칼륨 용액 40ml를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 45분 동안 교반시키고 에탄올을 증발시켰다. 잔류 고상물을 물에 현탁시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성상을 85% 인산으로 pH 2 내지 2으로 산성화시켜 백색 현탁액을 얻어 철야로 냉각시켰다. 침전물을 여과시켜 모으고 50℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 표제 화합물 9.18g을 백색 고상물로서 얻었다; 융점: 89-91℃.
단계 B : 에틸 α-아미노-9H-크산텐-9-아세테이트 염산염의 제조
에틸 α-니트로-9H-크산텐-9-아세테이트 7.5g (24 mmol)을 에탄올 150ml 및 진한 염산 2ml에 용해시키고 탄소 상의 20% 팔라듐 1.0g 상에서 수소 첨가 반응시켰다. (53시간, 51 lf/in2(psi)). 여과된 용액에서 용매를 증발시키고 디클로로메탄으로 세척하였다. 이로써 표제 화합물 4.83g을 얻었다. 디클로로메탄 세척물을 냉각시킨 후에, 추가의 생성물 0.61g을 얻었다. 이 생성물을 합하여 다음 단계에 사용하였다.
단계 C : α-아미노-9H-크산텐-9-아세테트산 염산염의 제조
에틸 α-아미노-9H-크산텐-9-아세테이트 염산염 5.33g (17 mmol)을 무수 에탄올 45ml 및 1.25M 에탄올성 수산화 칼륨 용액 27ml(2 당량)와 합하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)(실리카겔 (SiO2), 1% 아세트산과 헥산:2-프로판올(3:7))에 의해 반응의 진행 사항을 모니터하였다. 13 시간 후에, 출발 물질의 대부분인 추가의 수산화 칼륨 용액 2 당량을 (3 부분으로 나누어) 소비하였다. 에탄올을 증발시키고, 잔류물을 물 100ml에 용해시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성층을 0.5N 염산 (약 100ml)으로 pH 2로 산성화시키고 철야로 냉각시켰다. 백색 침전물을 여과시켜 모으고, 냉수 및 디에틸 에테르로 세척하고 50℃/10mmHg에서 건조시켰다. 표제 화합물 3.18g을 얻었다; 융점; 264-269℃(분해).
단계 D : α-아미노-9H-크산텐-9-아세트산의 제조
α-아미노-9H-크산텐-9-아세트산 염산염을 물에서 용해시키고 용액의 pH를 묽은 수산화 암모늄 용액으로 pH 7로 조절하였다. 침전물을 여과시켜 모으고, 물로 세척하고, 단시간 동안 물로 끓이고, 실온으로 냉각시키고 모아서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 2]
α-아미노-9H-티오크산텐-9-아세트산
단계 A : 9-히드록시티오크산텐의 제조
〔Price, L. L., et al, Journal of the American Chemical Society 85: 2278 (1963) 참조〕
티오크산텐-9-온 10g (47 mmol)을 메탄올 150ml에 용해시키고, 얼음 조로 냉각시키고 수수화 붕소 나트륨 5.0g (132 mmol)을 나누어 첨가하였다. 얼음 조를 제거하고, 반응이 완결될 때까지 혼합물을 실온에서 15분 동안 더 교반시켰다. 메탄올을 진공하에 제거하고 잔류 고상물을 디에텔 에테르로 세척하였다. 표제 화합물 9.58g을 얻어서 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 B : 에틸 α-니트로-9H-티오크산텐-9-아세테이트의 제조
조 9-히드록시키오크산텐 9.58g (45 mmol)을 에틸 니트로아세테이트 5.5ml (49 mmol)와 혼합하고 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. TLC (SiO2, 헥산:2-프로판올/3:1)는 45분 후에 출발 물질을 나타내지 않았다. 냉각된 반응 혼합물을 에탄올 100ml 및 1.25M 에탄올성 수산화 칼륨 용액 39ml로 처리하였다. 에탄올을 증발시키고 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성층을 85% 인산 용액으로 pH 2 내지 3으로 산성화시키고 철야로 냉동시켰다. 결정성 고상물을 여과시켜 모으로 50℃/10mmHg에서 건조시켰다. 표제 화합물 총 8.4g을 3가지 생성물로 모았다; 융점: 111-115℃(분해).
단계 C : 에틸 α-아미노-9H-티오크산텐-9-아세테이트 염산염의 제조
에틸 α-니트로-9H-티오크산텐-9-아세테이트 4.4g (13.4 mmol)을 탄소 상의 20% 팔라듐 1.0g의 존재하에 에탄올 200ml 및 진한 염산 13.5ml 중에서 수소 첨가 반응시켰다. (15 psi, 28시간). 여과된 용액의 용매를 증발시키고 잔류 고상물을 디클로로메탄으로 세척하고, 45℃/2 mmHg에서 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 3.66g을 얻었다; 융점: 238-240℃. 모액을 냉각시킨 후에 추가의 생성물 0.41g을 얻었다; 융점: 233-236℃.
단계 D: α-아미노-9H-티오크산텐-9-아세테이트 염산염의 제조
에틸 α-아미노-9H-티오크산텐-9-아세테이트 염산염 3.5g (10 mmol)을 무수에탄올 30ml에 용해시키고 1.25M 에탄올성 수산화 칼륨 용액 33ml(4 당량)를 첨가하였다. TLC(SiO2), 헥산:2-프로판올(3:1))가 출발 물질을 나타내지 않을 때 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반시켰다. 에탄올을 진공하에 증발시키고 잔류물을 물 75ml에 용해시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 수용액을 1N 염산으로 pH 7로 산성화시키고 침전물을 여과시켜 모으고, 물로 세척하고 오산화인(P2O5) 상에서 45℃/2 mmHg에서 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 1.65g을 얻었다; 융점: 244-246℃. 모액을 농축시키고, 3℃에서 냉각시켜 표제 화합물을 제2 생성물 0.57g을 염산염 유리 염기 혼합물로서 얻었다. 상기 고상물을 물 50ml에서 합하고 1N 염산으로 처리하여 pH 1로 만들었다. 이 혼합물의 진공하에서 증발시켜 건조시키고 잔류물을 50 ℃/2 mmHg에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다; 269-273℃(분해).
단계 E: α-아미노-9H-티오크산텐-9-아세트산의 제조
실시예 1 (단계 D)의 방법을 이용하여 -아미노-9H-티오크산텐-9-아세트산 염산염으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 3]
α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산
방법 A
단계 A: 에틸 α-〔(디페닐메틸렌)-아미노〕-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세테이트의 제조
에틸 N-(디페닐메틸렌)글리시네이트 12g (45 mmol) 및 5-클로로디벤조수베란 12.32g (54 mmol)을 디클로로메탄 250ml에 용해시키고, 브롬화 테트라부틸암모늄 17.6g (55 mmol) 및 50% 수산화 나트륨 용액 47ml을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 기계적으로 교반시켰다. 이것을 디클로로메탄 및 물 75ml로 희석시키고 층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시켜 갈색빛-오렌지색 오일을 얻었다. 오일을 디에틸 에테르 250ml 및 물 100ml에 용해시켰다. 디에틸 에테르 용액을 물로 더 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 투명한 적색빛-오렌지색 점성 오일 잔류물 약 21g을 얻고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 B: α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산
염산염의 제조
조 에틸 α-〔(디페닐메틸렌)-아미노〕-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세테이트를 6N 염산 용액 250ml와 혼합하고 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고상물을 여과시켜 모으고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조시킨 후, 50℃/2 mmHg에서 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 6.43g을 얻었다; 융점 ＞ 280℃.
단계 C: α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산의 제조
실시예 1 (단계 D)의 방법을 이용하여 2-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-일 아세트산 염산염으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
방법 B
단계 A: 에틸 α-아미노-10,11-디 히드로 5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세테이트 염산엽의 제조
에틸 α-니트로-5H-디벤조[a,b]시클로헵텐-5-아세티이트 13g (40 mmol)(실시예 4, 단계 A)을 에탄올 150ml, 물 40ml 및 진한 염산 3.5ml에 용해시키고 탄소 상의 20% 팔라듐 2.0g으로 수소 첨가 반응시켰다. (52 psi, 30시간). 여과된 용액을 증발시키고, 백색 고상물을 디에틸 에테르로 세척하고 50℃/2 mmHg에서 건조시켰다. 이로써 조생성물을 얻어 다음 단계에 사용하였다.
단계 B: α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산
염산염의 제조
에틸 α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세테이트 염산염 13g (39 mmol)을 1M 에탄올성 수산화 칼륨 용액 400ml와 함께 실온에서 철야로 교반시켰다. 에탄올을 증발시키고, 고상물을 물에 용해시키고, 디에틸 에테르로 추출하고 1N 염산으로 pH 1로 산성화시켰다. 침전물을 여과시켜 모으고, 디에틸 에테르로 세척하고, 50℃/2 mmHg에서 건조시켜 표제 화합물 8.81g을 얻었다/ 융점 ＞ 285℃.
단계 C: α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산의 제조
실시예 1 (단계 D)의 방법을 이용하여 2-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-일 아세트산 염산염으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 4]
α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산
단계 A: 에틸 α-니트로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세테이트의 제조
디벤조수베레놀 42g (0.2 mmol)을 에틸 니트로아세테이트 25ml (0.23 mol)와 합하고, 혼합물을 용융될 때까지 120℃의 오일 조에서 가열한 후, 2.5시간 동안 110℃로 유지시켰다. 오일 조를 제거하고, 냉각된 반응 혼합물을 메탄올 50ml에 용해시키고 끓는 디에틸 에테르 350ml에 용해시켰다. 어두운색 용액을 목탄으로 처리하고, 여과시키고 철야로 냉각시켰다. 침전물을 여과시켜 모으고, 헥산 및 디에틸 에테르로 세척하고, 실온에서 진공 건조시켜 표제 화합물 26.7g을 얻었다; 융점 101-103℃.
단계 B: 에틸 α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세테이트 염산염의 제조
에틸 α-니트로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세테이트 1g (3.4 mmol) 및 염화 코발트 6H2O 1.6g (6.8 mmol)을 무수 에탄올 20ml에 용해시키고, 수소화 붕소 나트륨 1.28g (34 mmol)을 20분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 모든 수소화 붕소나트륨을 세척하는데 에탄올 15ml를 더 사용하고 1시간 동안 교반시켰다. 3N 염산 30ml를 첨가하고 용액을 자주색이 될 때까지 교반시켰다. 반응 혼합물의 불용성 부분을 여과시키고 에탄올을 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 수용액을 여과시켜 청백색 고상물을 얻고, 이것을 6N 염산으로 철저히 세척한 후, 디에틸 에테르로 마지막으로 세척하였다. 백색 고상물을 50℃/2 mmHg에서 건조시켜 표제 화합물 0.65g을 얻었다; 융점 253-256℃(분해).
단계 C: α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세테이트 염산염의 제조
무수 에탄올 10ml에 용해된 에틸 α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세테이트 염산염 0.21g (0.6 mmol)을 TLC(SiO2, 헥산:2-프로판올(3:1))가 출발 물질을 나타내지 않을 때까지 1.25M 에탄올성 수산화 칼륨 용액 3ml와 함께 교반시켰다 (2시간). 용매를 증발시키고, 잔류 고상물을 물에 용해시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성층을 6N 염산으로 pH 1로 산성화시키고 건조 증발시켰다. 잔류물을 끓는 물 5ml로 처리하고, 실온으로 냉각시킨 후, 철야로 냉동시켰다. 고상물을 모으고, 디에틸 에테르 0.05g으로 세척하였다; 융점: 225℃(분해).
단계 D: α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산의 제조
실시예 1 (단계 D)의 방법을 이용하여 α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 염산염으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 5]
D-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산
단계 A: α-아세틸아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산의 제조
α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산염산염 5.0g (16.5 mmol)을 1N 수산화 나트륨 70ml 및 물 50ml에 용해시키고, 얼음 조에서 냉각시키고 pH를 10 내지 10.5로 유지하며 무수 아세트산 2.3ml (25 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 20분 동안 더 교반시키고 진한 염산으로 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 침전물을 모으고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켰다. (50℃/10 mmHg). 건조 고상물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 2.41g을 얻었다; 융점 220-223℃.
단계 B: α-아세틸아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 신코니디늄염의 제조
α-아세틸아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 2.25g (7.3 mmol)을 메탄올 10ml에 용해시키고 끓는 메탄올 15ml 중의 (-)-신코니딘 2.36g (8 mmol)의 용액과 합하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 냉동기(2℃)에 넣었다. 침전물의 2가지의 생성물(0.77g, 〔α〕D= -38° 및 0.27g〔α〕D= -41°)을 합하여 D-에난티오머를 제조하는데 사용하였다.
모액의 용매를 증발시켜 잔류물을 얻고, 이것을 메탄올로부터 재결정화시켰다. 모액을 증발시킨 후, 신코니디늄염 2.4g (〔α〕D= -74.5°)을 얻어 L-에난티오머를 제조하는데 사용하였다.
단계 C: D-α-아세틸아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산의 제조
D-α-아세틸아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 신코니디늄염 0.32g (0.5 mmol)을 에틸 아세테이트 6ml 및 1N 염산 2ml와 합하고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과된 용액의 용매를 증발시켜 표제 화합물 0.13g을 얻어 다음 단계에 사용하였다.
단계 D: D-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산염산염의 제조
D-α-아세틸아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 0.13g을 6N 염산 10ml와 함께 6시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과시켜 모으고, 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 (50℃/10 mmHg)에서 건조시켜 표제 화합물 0.09g을 얻었다; 〔α〕D= -47°±1°(메탄올 중의 1%), 융점 ≥ 280℃.
단계 E: D-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산의 제조
실시예 1 (단계 D)의 방법을 이용하여 D-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 6]
L-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산
단계 A: L-α-아세틸아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산의 제조
실시예 5에서 얻은 L-α-아세틸아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 신코니디늄염 2g (3.3 mmol)을 에틸 아세테이트 45ml 및 1N 염산 16ml와 합하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 실시예 5에 기재된 바와 같이 실험한 후, 고상물 0.27g을 여과시켜 모았다. 모액을 증발시켜 표제 화합물 0.77g을 얻어 L-에난티오머를 제조하는데 사용하였다.
단계 B: 풍부한 L-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 염산염의 제조
L-α-아세틸아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 0.75g을 6N 염산 30ml와 합하고 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 철야로 냉동시켰다. 고상물을 여과시켜 모으고, 디에틸 에테를 세척하고 건조시켜 (50℃/10 mmHg) 표제 화합물 0.57g을 얻었다; 〔α〕D= +36°(메탄올 중의 1%).
단계 C: L-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산의 제조
실시예 1 (단계 D)의 방법을 이용하여 L-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 7]
(R)-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산
단계 A: 10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산의 제조
증류 장치가 부착된 둥근 바닥 플라스크를 디벤조수베롤 25.0g (0.119 mol) 및 말론산 61.9g (0.595 mol)으로 채웠다. 혼합물을 160℃의 오일 조에서 가열하고, 고상물을 용융시켰다. 가스 거품을 형성하고 물 및 아세트산을 응축기를 통해 증류시켰다. 30분 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고 회백색 고상물을 얻고, 이것을 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)로부터 재결정화시켜 표제 화합물 28.8g을 백색 결정으로서 얻었다; 융점 164-165℃.
단계 B: (4R-시스)-3-〔(10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-일)아세틸〕-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논의 제조
무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (DME) 60ml 중의 10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 12.0g (47.56 mmol)을 질소 분위기 하에 -20℃로 냉각시키고, 막 증류된 디이소프로필에틸아민 9.9ml (57.07 mmol)를 첨가하고, 이어서 피발로일 클로라이드 6.4ml (52.32 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 우유빛 슬러리를 -20℃에서 30분 동안 교반시켰다. 백색 고상물을 여과시키고, DME 10ml로 세척하였다. 혼합된 무수물의 여과액을 질소 분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 분리 플라스크에서, (4R)-메틸-(5S)-페닐-2-옥사졸리디논 9.3g (52.32 mmol) (실시예 A)을 막 증류된 테트라히드로푸란 100ml에 용해시키고 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 트리페닐메탄의 몇가지 결정을 표시제로서 첨가하였다. 이 용액에 n-부틸리튬 34.3ml (54.93 mmol, 헥산 중의 1.6M 용액)를 첨가하였다. 적색 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반시키고, 상기와 같이 제조된 혼합된 무수물의 용액을 카뉼라를 통해 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반시키고, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 테트라히드로푸란을 진공 중에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 200ml로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 증탄산 나트륨 수용액 및 염수로 차례로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 생성된 황색 고상물을 헥산-에틸 아세테이트 (4:1)로부터 재결정화시켜 표제화합물 16.2g을 백색 고상물로서 얻었다; 융점 133-134℃;〔α〕D= +14.0°(c=1.0, 클로로포름).
단계 C: 〔4R-〔3(R*),4α,5α)〕-3-〔10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-일)아세틸〕-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논의 제조
막 증류된 테트라히드로푸란 505ml 중의 (4R-시스)-3-〔10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-일)아세틸〕-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논의 용액 15.6g (37.9 mmol)에 아르곤 분위기하에 -78℃에서 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 83.4ml (41.7 mmol, 톨루엔 중의 0.5M 용액)를 적가하였다. 황색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 건조 테트라히드로푸란 10ml 중의 2,4,6-트리이소프로필벤젠 술포닐아지드의 용액 (실시예 B) (15.3g, 49.3 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 10분 후에, 아세트산 9.1ml (159.2 mmol)을 신속히 첨가하고 혼합물을 스팀조 상에서 30℃로 바로 가열한 후, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물은 우유빛이 되었다. 테트라히드로푸란을 진공 중에서 제거하고, 생성된 회백색 페이스트를 디클로로메탄 600ml에 용해시키고, 반 정도 포화된 염수 및 반 정도 포화된 증탄산 나트륨 용액으로 차례로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 증발시켜 회백색 고상물을 얻고, 헥산-에틸 아세테이트 (1.5:1)로부터 재결정화시켜 표제 화합물 14.3g을 백색 결정으로서 얻었다; 융점 171℃〔α〕D= -178.5°(c=1.0, 클로로포름).
단계 D: (R)-α-아지도-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산의 제조
테트라히드로푸란-물(4:1) 300ml 중의 4R-〔3(R*),4α,5α)〕-3-[아지도-(10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-일)아세틸〕-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논 13.7g(30.27 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 부위기하에 과산화 수소 17.2ml (151.35 mmol, 30% 수용액) 중의 수산화 리튬 2.5g (60.54 mmol)의 용액을 적가하였다. 우유빛 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 아황산 나트륨 수용액 50m를 첨가하였다. 테트라히드로푸란 벌크를 진공 증발시켰다. 수용액을 얼음조에서 냉각시키고 6N 염산으로 pH 1로 산성화시켰다. 백색 고상물을 디클로로메탄으로 5회 추출하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 헥산-에틸 아세테이트-아세트산/100:50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 8.3g을 백색 고상물로서 얻었다; 융점 101-102℃; 〔α〕D= -38.7°(c=1.0, 메탄올). 키랄 보조제 ((4R)-메틸-(5S)-페닐-2-옥사졸리디논) 5.2g을 백색 고상물로서 회수하였다; 융점 120-122℃.
단계 E: (R)-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 염산염의 제조
테트라히드로푸란 75ml, 물 10ml 및 진한 염산 1ml 중의 (R)-α-아지도-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 3.5g (1.9 mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐 0.5g (20%)을 첨가하였다. 혼합물을 52 lf/in2(psi)의 수소 압력하에 25℃에서 6시간 동안 진탕시키고, 고상물을 여과시켰다. 여과액을 진공 농축시켜 담녹색 고상물을 얻고, 이것을 (활성화 목탄으로) 3N 염산 중에서 재결정화시켜 표제 화합물 2.84g을 백색 고상물로서 얻었다; 융점 313-314℃(분해) 〔α〕D= -47.6°(c=1.0, 메탄올).
단계 F: (R)-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산의 제조
실시예 1(단계 D)의 방법을 이용하여 (R)-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 염산염으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 8]
N-tert-부틸옥시카르보닐-D-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산
메탄올 15ml 중의 염산염인 (R)-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산의 맑은 무색 용액 (실시예 7) 0.5g (1.65 mmol)에 디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 이어서 디-tert 부틸 디카보네이트를 첨가하였다. 맑은 용액을 실온에서 철야(18 시간)로 교반시키고 진공 농축시켰다. 생성된 무색 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산-에틸 아세테이트-아세트산/100:50:1)시켜 표제 화합물 0.58g을 백색 고상물로서 얻었다; 융점 179-180℃ (분해); 〔α〕D= -27.2°(c=1.0, 메탄올).
실시예 7과 유사한 방법으로 다음의 화합물을 제조하였다.
[실시예 9]
(S)-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산
단계 A: 10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산의 제조; 융점 167-168℃.
단계 B: (4R-시스)-3-〔10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-일)아세틸〕-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논의 제조; 융점 130-131℃;〔α〕D= -14.0°(c=1.0, CHCl3).
단계 C: 〔4S-〔3(S*),4α,5α)〕-3-〔아지도(10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-일)아세틸〕-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논의 제조; 융점 169-171℃;〔α〕D= +179.4°(c=1.0, CHCl3).
단계 D: (S)-α-아지도-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산의 제조; 융점 99-101℃;〔α〕D= +37.8°(c=1.0, CH3OH).
단계 E: (S)-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산의 제조; 융점 316-318℃(분해);〔α〕D= +45.6°(c=1.0, CH3OH).
단계 F: (S)-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산의 제조
실시예 1 (단계 D)의 방법을 이용하여 (S)-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 염산염으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 8과 유사한 방법으로 다음의 화합물을 제조하였다.
[실시예 10]
N-tert-부틸옥시카르보닐-L-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산
융점 178-179℃;〔α〕D= -31.4°(c=1.0, 메탄올).
[실시예 11]
N-tert-부틸옥시카르보닐-DL-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산
DL-BhgHCl 1.70g (5.43 mmol)을 실온에서 p-디옥산:H2O (2:1) 150ml에 현탁시켰다. 교반된 용액에 디-tert-부틸디카보네이트 1.40g (6.42 mmol)을 첨가하였다. 용액의 pH를 1N NaOH로 ＞ 9.0으로 조정하고, 1N NaOH의 정제할 수 있는 첨가물로 pH로 일정해질 때까지 pH를 9 내지 10으로 유지하였다. 용액을 감압하에 농축시켜 약 75ml로 만들고, 에틸 아세테이트 50ml를 첨가하고 10% HCl 수용액으로 pH dir 2.5로 산성화시켰다. 유기층을 분리하고, 10% HCl 수용액 50ml로 2회 염수 50ml로 2회 및 H2O 50ml로 3회 차례로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 감압하에 농축시키고 오일을 에틸 아세테이트;헵탄 1.82g으로부터 재결정화시켰다. 양성자 NMR, 고속 원자 충격 분광법 (M+1 = 368) 및 원소 분석에 의해 백색 고상물을 특징화시켰다.
[실시예 12]
(R)-α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산
단계 A: 5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산의 제조
증류 장치가 부착된 둥근 바닥 플라스크를 디벤조수베레놀 10.0g (48.01 mmol) 및 말론산 25.0g (240.08 mmol)으로 채웠다. 혼합물을 160℃의 오일 조에서 가열하고 고상물을 용융시켰다. 가스 거품을 형성하고 물 및 아세트산을 응축기를 통해 증류시켰다. 1.5시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고 회백색 고상물을 얻고, 이것을 헥산-에틸 아세테이트(AcOEt) (1:1)로부터 재결정화시켜 표제 화합물 10.2g을 백색 고상물로서 얻었다; 융점 167-168℃.
단계 B: (4R-시스)-3-〔(5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-일)아세틸〕-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논의 제조
무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (DME) 30ml 중의 단계 A에서 얻은 산용액 6.0g (23.97 mmol)을 질소(N2) 분위기 하에 -20℃로 냉각시키고, 막 증류된 디이소프로필에틸아민 5.0ml (28.77 mmol)를 첨가하고, 이어서 피발로일 클로라이드 3.2ml (26.37 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 우유빛 슬러리를 -20℃에서 30분동안 교반시켰다. 백색 고상물을 여과시키고, DME 5ml로 세척하였다. 혼합된 무수물의 여과액을 질소 분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 분리 플라스크에서, (4R)-메틸-(5S)-페닐-2-옥사졸리디논 4.7g (26.37 mmol)을 막 증류된 테트라히드로푸란(THF) 53ml에 용해시키고 아르곤(Ar) 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 트리페닐메탄 (Ph3CH)의 몇가지 결정을 표시제로서 첨가하였다. 이 용액에 n-부틸리튬(n-BuLi) 17.3ml (27.81 mmol, 헥산 중의 1.6M 용액)를 첨가하였다. 적색 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반시키고, 상기와 같이 제조된 혼합된 무수물 용액을 카뉼라를 통해 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 염화 암모늄 수용액 (NH4Cl)을 첨가하여 반응을 중지시켰다. THF를 진공 중에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(CH2Cl2) 100ml로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 중탄산 나트륨 수용액(NaHCO3) 및 염수로 차례로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 생성된 황색 고상물을 헥산-AcOEt(2:1)로부터 재결정화시켜 표제 화합물 6.3g을 백색 고상물로서 얻었다; 융점 172-173℃; 융점 172-173℃;〔α〕D= +10.1°(c=1.0, CHCl3).
단계 C: 〔4R-〔3(R*),4α,5Sα)〕-3-〔아지도(5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-일)아세틸〕-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논의 제조
막 증류된 THF 162ml 중의 단계 B에서 얻은 아실옥사졸리디논의 용액 5.0g (12.21 mmol)에 Ar 분위기 하에 -78℃에소 KHMDS 26.9ml (13.43 mmol, 톨루엔 중의 0.5M 용액)를 적가하였다. 황색 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 무수 THF 10ml 중의 2,4,6-트리이소프로필-벤젠술포닐아지드의 용액 (실시예 B) (4.9g 15.87 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 2분 후에, 아세트산(AcOH) 2.5ml (43.96 mmol)을 신속히 첨가하고 혼합물을 스팀조 상에서 30℃로 바로 가열하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물은 우유빛이 되었다. THF를 진공 중에서 제거하고, 생성된 회백색 페이스트를 CH2Cl2400ml에 용해시키고, 반 정도 포화된 염수 및 반 정도 포화된 NaCHO3용액으로 차례로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 증발시켜 회백색 고상물을 얻고, 이것을 헥산 -AcOEt(1.5:1)로부터 재결정화시켜 표제 화합물 4.7g을 백색 고상물로서 얻었다; 융점 175℃;〔α〕D= -119.4°(c=1.0, CHCl3).
단계 D: (R)-α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산의 제조
THF-H2O (4:1) 20ml 중의 단계 C에서 얻은 아지드 용액 0.87g (1.93 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 과산화 수소 (H2O2) 1.10ml (9.65 mmol, 30% 수용액) 중의 수산화 리튬 (LiOH H2O) 0.16g (3.86 mmol)의 용액을 적가하였다. 우유빛 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 아황산 나트륨 수용액 (Na2SO3) 10ml를 첨가하였다. THF 벌크를 진공 증발시켰다. 수용액을 얼음 조에서 냉각시키고 6N HCl로 pH 1로 산성화시켰다. 백색 고상물을 CH2Cl2로 5회 추출하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 헥산-AcOEt-AcOH/100:50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.5g을 백색 고상물로서 얻었다; 융점 119-20℃;〔α〕D= -40.6°(c=1.0, MeOH). 키랄 보조제 0.31g을 백색 고상물로서 회수하였다; 융점 120-122℃.
단계 E: (R)-α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 염산염의 제조
MeOH 5ml 중의 염화 제1주석의 현탁액 (SnCl2) 0.41g (1.80 mmol)에 단계 D에서 얻은 아지도 산 0.35g (1.20 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 발열 반응이 일어났다. 탁한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 6N HCl로 pH 1로 산성화시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔류하는 슬러리를 Dowex 50 x 80-100 이온 교환 수지에 의해 정제하여 아미노산으로서 회백색 고상물 0.25g을 얻었다. 이중 일부 (0.15g)를 3N HCl 중에서 재결정화시켜 회백색 고상물로서 아미노산 염산염인 표제 화합물 0.21g을 얻었다; 융점 229-232℃;〔α〕D= +24.7°(c=1.0, MeOH).
단계 F: (R)-α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산의 제조
실시예 1 (단계 D)의 방법을 이용하여 R)-α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산 염산염으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 13]
N-tert-부틸옥시카르보닐-(R)-α-아미노-10-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산
MeOH 5ml 중의 아미노산 염산염의 슬러리 (실시예 12, 단계 E) 0.10g (0.37 mmol)을 i-Pr2NEt 0.07ml (0.37 mmol)를 첨가하고, 이어서 (Boc)2O 0.16g (0.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 철야(18 시간)로 교반시키고 진공 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 -AcOEt-AcOH/100:50:1)시켜 표제 화합물 0.12g을 백색 고상물로서 얻었다; 융점 150-151℃(분해)〔α〕D= +27.3°(c=1.0, MeOH).
[실시예 14]
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
선형 헥사펩티드는 Boc/벤질 방법〔Stewart, J. M. and Young, J. D., Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984 참조〕을 이용하는 표준 합성 펩티드 방법에 의해 제조하였다. 모든 보호된 아미노산 및 시약은 N-α-Boc-DL-Bhg (실시예 11)를 제외하고는 시판되는 제품으로 구입하였고 더 이상 정제하지 않았다. 보호된 펩티드 수지는 디시클로헥실카르보디이미드 매개된 커플링 반응식(표준 1.0, 버전 1.40)를 위해 제공된 프로토콜을 이용하는 어플라이드 바이오시스템스 430 A 펩티드 합성기로 제조하였다. N-α-Boc-Trp-PAM 수지(0.70 meq/g, Boc-Trp(For) 총 0.497 meq) 0.710g으로 시작하여 보호된 펩티드를 다음 아미노산(첨가 순)의 단계별 커플링에 의해 제조하였다; N-α-Boc-Ileε 0.5 H2O, N-α-Boc-Ile 0.5 H2O, N-α-Boc-Leu H2O 및 N-α-Boc-DL-Bhg. 개개의 아미노산 성분의 커플링을 위한 전형적인 사이클을 다음에 예시하였다 (ABI 매뉴얼로부터 복제됨).
모든 단일 커플 RV 사이클은 다음의 패턴에 부합된다.
1) 30초 동안 DCM 중의 33% TFA
2) 18.5분 동안 DCM 중의 50% TFA
3) 3가지 DCM 세척물
4) 1분 동안 DMF 중의 10% DIEA
5) 1분 동안 DMF 중의 10% DIEA
6) 5가지 DMF 세척물
7) 커플링 기간
8) 5가지 DCM 세척물
N-α-Boc-DL-Bhg를 커플링시킨 후에, Boc 기를 말단 -NH2사이클로 제거하였다 (1.012g).
펩티드를 고상 지지체로부터 유리시키고 아스파트산의 카르복실레이트를 무수불화 수소 9.0ml, 아니솔 0.5ml 및 디메틸 술피드 0.5ml(60분, 0℃)로 처리하여 탈보호시켰다. 질소 흐름하에 불화 수소를 제거한 후에, 수지를 디에틸 에테르 30ml로 3회 세척하고 물 중의 20% HOAc 30ml로 3회 및 빙초산 30ml로 2회 추출하였다. 수성 추출물을 합하고, 감압하에 농출시키고 동결건조시켰다 (360mg). 조펩티드를 50% TFA/H20 4.0ml에 용해시키고, 0.4L 시리지 필터를 통해 여과시키고 Vydac 218 TP 1022 컬럼 상에서 크로마토그래피시켰다 (2.2 x 25.0cm, 15.0ml/분, A: 0.1% TFA/H20, B: 0.1% TFA/CH3CN, 구배; 10분 동안 0% B, 120분 동안 10 내지 40%). 2개의 객개의 분획물을 모으고 분석용 HPLC에 의한 분석을 위해 합하였다. 합반 분획물을 감압하에 분리하여 농축시키고 (10ml), H2O 50ml로 희석시키고 동결 건조시켰다. (40.0 mg/ea). 이러한 조건 (tR= 이성질체 A 15.63분, 이성질체 B 16.79분) 하에 2개의 디아스테레오머(이성질체 A 및 B)로 분리하였다. 늦게 전개되는 피크 분획물 (이성질체 B)를 15ml/분에서 120분 동안 30 내지 50% B의 구배로 동일한 실험 조건하에 다시 정제하여 정제된 생성물을 얻었다. 90% 아세트산 중의 이성질체 B 20 mg으로 아실화 반응을 수행하고 이어서 무수 아세트산 5ml를 첨가하고 철야로 교반시켰다. 생성물을 증발 건조시킨 후에, Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Trp를 HPLC에 의해 99% 정제시켰다.〔Vydac 218 TP 1022 컬럼 (2.2 x 25.0cm, 15.0ml/분. A: 0.1% TFA/CH3CN, 구배; 22분 동안 20 내지 86% B)〕; tR= 18.66분. 생성된 펩티드의 균질성 및 구조를 분석용 HPLC에 의해 확인하였다. 양성자 핵 자기 공명 분광법 (FAB-MS), M+1 972.0, M Na+995.9.
[출발 물질의 제조]
[실시예 A]
(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논
증류 장치가 부착된 둥근 바닥 플라스크를 (1S,2R)-노르에피드린 18.16g (99.1 mmol), 디에틸 카보네이트 27.6ml (228 mmol), 및 탄산 칼륨 28.9g (209 mmol)으로 채우고, 160℃의 오일 조에서 가열하였다. 에탄올을 얼음 조에서 냉각된 수집 플라스크에서 모을 때 증류 헤드 온도를 약 80℃로 유지시켰다. 헤드 온도가 60℃로 떨어질 때 (약 5시간), 오일 조를 제거하고 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 중에 희석시키고 물로 2회 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공 농축시켜 회백색 고상물 17.88g을 얻고, 이것을 헥산-에틸 아세테이트 (1:1.5)로 재결정화시켜 표제 화합물 15.2g을 백색 고상물로서 얻었다; 융점 120-121℃〔α〕D= 171.4°(클로로포름 중의 2.042%).
[실시예 B]
2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 아지드
아세톤 시약 70ml 중의 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 클로라이드 18.2g (60.0 mmol)의 교반된 용액에 에탄올 H2O (1:1) 40ml 중의 소듐 아지드 용액 (4.3g, 60μmol)을 첨가하였다. 첨가하는 동안 혼합물의 온도를 21 내지 29℃로 상승시켰다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 반정도 포화된 염수 사이에 분배시켰다. 수용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 합한 유기 용액을 반 정도 포화된 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 제거하고 무색 오일을 얻어 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 헥산-에틸 아세테이트/4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 18.5g을 백색 고상물로서 얻었다; 융점: 44-44.5℃, 〔Evans, D., et al, Journal of the American Chemical Society 112; 4011 (1990); 융점 43-44℃〕.

Claims (12)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    (I)
    상기 식 중, Z는 -O-, -S(O)n- (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), -(CH2)m- (여기서, m은 1 내지 4의 정수임), -(CH2)n-CH=CH-(CH2)n-, -(CH2)n-CH≡C-(CH2)n- (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음)이고; R은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 히드록시, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 2,4-디브로모, 2,4-디클로로 및 2,4-디플루오로이고; R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 플루오레닐메틸이고; R2는 수소, 벤질옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐, 플루오레닐옥시카르보닐, 1-아다만틸옥시카르보닐, 2-아다만틸옥시카르보닐, 및〔여기서, R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 플루오레닐메틸, CX3(여기서, X는 할로겐 또는 아릴임)임〕이고; C*에서의 입체화학은 D, L 또는 DL이되, 단, 여기서 Z가 -O-이고, R. R1및 R2가 수소이고, C*에서의 입체화학이 D, L 또는 DL인 일반식 (I)의 화합물은 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 -O-, -S-, -(CH2)n- (여기서, m은 1 내지 4의 정수임) 및 -(CH2)n-CH=CH-(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1의 정수임)이고; R이 수소이고; R1이 수소이고; R2가 수소, 벤질옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐, 플루오레닐옥시카르보닐, 1-아다만틸옥시카르보닐 및 2-아다만틸옥시카르보닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Z가 -O-, -S-, -CH2-CH2및 -CH=CH-인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, D-α-아미노-9H-크산텐-9-아세트산; L-α-아미노-9H-크산텐-9-아세트산; D-α-아미노-9H-티오크산텐-9-아세트산; L-α-아미노-9H-티오크산텐-9-아세트산; DL-α-아미노-9H-티오크산텐-9-아세트산; D-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산; L-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산; DL-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산; D-α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산; D-α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산; DL-α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산으로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
  5. (a) 하기 일반식 (Ⅱ)의 라세미 화합물을 용매 중에서 (-)신코니딘으로 처리하여 하기 일반식 (Ⅲ)의 라세미 화합물을 얻는 단계; (b) 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물을 분별 결정화에 의해 D 및 L 에난티오머로 분리하는 단계; (c) 하기 일반식 (D-Ⅲa) 또는 (L-Ⅲb)의 화합물을 용매 중에서 산으로 처리하여 하기 일반식 (D-Ⅱa) 또는 (L-Ⅱb)의 화합물을 얻는 단계; (d) 일반식 (D-Ⅱa) 또는 (K-Ⅱb)의 화합물을 산과 함께 가열하여 일반식 (I)의 (D-Ia) 또는 (L-Ib) 에난티오머를 얻는 단계; 및 (e) 필요시에, 일반식 (D-Ia) 또는 (L-Ib)의 화합물을 통상의 방법으로 대응하는 제약학상 허용되는 염으로 전환시키고, 또한 필요시에 대응하는 제약학상 허용되는 염을 통상의 방법으로 일반식 (D-Ia) 또는 (L-Ib)의 화합물로 전환시키는 단계로 이루어지는 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 D 및 L 에난티오머의 제조 방법.
    상기 식중, Z는 -O-, -S(O)n-, (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), -(CH2)m- (여기서, m은 1 내지 4의 정수임), -(CH2)n-CH=CH-(CH2)n-, -(CH2)n-CH≡C-(CH2)n- (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음)이고; R은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 히드록시, 클로로. 브로모, 플루오로, 요오드, 2,4-디브로모, 2,4-디클로로 및 2,4-디플루오로이고; R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 플루오레닐메틸이고; R4는 저급 알킬 및 CX3(여기서 X는 수소, 할로겐 또는 아릴임)이다.
  6. 제5항에 있어서, 단계 (a)에 사용된 용매가 메탄올인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 단계 (b)에 사용된 용매가 에틸 아세테이트인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 단계 (c)에 사용된 산이 염산인 방법.
  9. 제5항에 있어서, 단계 (d)에 사용된 산이 염산인 방법.
  10. 제5항에 있어서, 일반식 (D-Ⅱa) 또는 (L-Ⅱb)의 화합물을 6N 염산 용액에서 환류시키는 방법.
  11. 제5항에 있어서, D-α-아미노-9H-크산텐-9-아세트산; L-α-아미노-9H-크산텐-9-아세트산; D-α-아미노-9H-티오크산텐-9-아세트산; L-α-아미노-9H-티오크산텐-9-아세트산; D-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산; L-α-아미노-10,11-디히드로-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산; D-α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산; 및 L-α-아미노-5H-디벤조〔a,d〕시클로헵텐-5-아세트산으로 이루어진 군에서 선택된 화합물의 제조를 위한 방법.
  12. 하기 일반식 (I-Ⅲa) 및 (L-Ⅲb)로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
    상기 식 중, Z가 -O-, -S(O)n- (여기서, n은 0 내지 2의 정수임), -(CH2)m- (여기서, m은 1 내지 4의 정수임), -(CH2)n-CH=CH-(CH2)n-, -(CH2)n-C≡C-(CH2)n- (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음)이고; R은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 히드록시, 클로로. 브로모, 플루오로, 요오드, 2,4-디플루오로이고; R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 플루오레닐메틸이고; R4는 저급 알킬 및 CX3(여기서 X는 수소, 할로겐 또는 아릴임)이다.
KR1019940703746A 1992-04-22 1993-04-16 신규한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체 Expired - Fee Related KR100269758B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020007001540A KR100270305B1 (ko) 1992-04-22 1993-04-16 신규한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US872,742 1992-04-22
US872742 1992-04-22
US07/872,742 US5264577A (en) 1992-04-22 1992-04-22 Cyclic amino acids and derivatives thereof
PCT/US1993/003657 WO1993021176A1 (en) 1992-04-22 1993-04-16 Novel cyclic amino acids and derivatives thereof

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007001541A Division KR100270306B1 (ko) 1992-04-22 1993-04-16 신규한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체
KR1020007001540A Division KR100270305B1 (ko) 1992-04-22 1993-04-16 신규한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950701331A KR950701331A (ko) 1995-03-23
KR100269758B1 true KR100269758B1 (ko) 2000-11-01

Family

ID=25360220

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940703746A Expired - Fee Related KR100269758B1 (ko) 1992-04-22 1993-04-16 신규한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체
KR1020007001540A Expired - Fee Related KR100270305B1 (ko) 1992-04-22 1993-04-16 신규한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체
KR1020007001541A Expired - Fee Related KR100270306B1 (ko) 1992-04-22 1993-04-16 신규한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007001540A Expired - Fee Related KR100270305B1 (ko) 1992-04-22 1993-04-16 신규한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체
KR1020007001541A Expired - Fee Related KR100270306B1 (ko) 1992-04-22 1993-04-16 신규한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체

Country Status (14)

Country Link
US (3) US5264577A (ko)
EP (1) EP0637305A1 (ko)
JP (1) JP3276960B2 (ko)
KR (3) KR100269758B1 (ko)
AU (1) AU672209B2 (ko)
CA (1) CA2133089C (ko)
CZ (1) CZ288529B6 (ko)
FI (1) FI944906A7 (ko)
MX (1) MX9302327A (ko)
NO (1) NO304828B1 (ko)
NZ (1) NZ252854A (ko)
RU (1) RU2111206C1 (ko)
SK (1) SK282479B6 (ko)
WO (1) WO1993021176A1 (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264577A (en) * 1992-04-22 1993-11-23 Warner-Lambert Company Cyclic amino acids and derivatives thereof
US5550110A (en) * 1992-04-22 1996-08-27 Warner-Lambert Company Endothelin Antagonists II
US5663368A (en) * 1993-07-14 1997-09-02 Smithkline Beecham Corporation Synthesis of acid addition salts of hydroxylamines
US5498719A (en) * 1994-01-31 1996-03-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Diastereoselective process leading to a key intermediate for the preparation of fluorinated reverse transcriptase inhibitors
US5623087A (en) * 1995-03-10 1997-04-22 Ndsu-Research Foundation Method for preparation of optically active diarylalanines
GB9621789D0 (en) * 1996-10-18 1996-12-11 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB9626151D0 (en) * 1996-12-17 1997-02-05 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US6307048B1 (en) 1998-11-20 2001-10-23 Schering Corporation Enantioselective alkylation of tricyclic compounds
AU1606500A (en) * 1998-11-20 2000-06-13 Schering Corporation Enantioselective alkylation of tricyclic compounds
AU2002351170B8 (en) * 2001-12-11 2009-10-08 Wyeth Production of chirally pure alpha-amino acids and N-sulfonyl alpha-amino acids
RU2332397C2 (ru) * 2001-12-11 2008-08-27 Уайт Способ синтеза хирально чистых бета-аминоспиртов
JP4679150B2 (ja) 2002-10-03 2011-04-27 シェーリング コーポレイション 三環系化合物のエナンチオ選択的アルキル化
CN101633625B (zh) * 2008-07-23 2013-02-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法
CN115073314A (zh) * 2022-07-11 2022-09-20 吉尔多肽生物制药(大连市)有限公司 一种仲碳类甘氨酸的合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3888900A (en) * 1971-08-17 1975-06-10 Sandoz Ag 7-cyano-hexahydro pleiadenes
NL7306069A (ko) * 1973-05-02 1974-11-05
FI57743C (fi) * 1979-03-29 1980-10-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av nya 1,8-dihydroxi-10-acyl-9-antroner mot psoriasis
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
DE19575006I2 (de) * 1981-10-16 2003-01-09 Novartis Ag 1, 2, 3, 4a, 5, 10, 10a-Octahydrobenzo(g)chinolin-Derivate mit pharmazeutischer Wirkung
FR2580631B1 (fr) * 1985-04-17 1987-05-29 Cird Hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrones, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US4766109A (en) * 1986-10-17 1988-08-23 Schering Corporation Hydrophobic peptides
US4810636A (en) * 1986-12-09 1989-03-07 Miles Inc. Chromogenic acridinone enzyme substrates
US4851536A (en) * 1987-05-07 1989-07-25 American Home Products Corporation Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1
US5101059A (en) * 1989-12-05 1992-03-31 Research Corporation Technologies, Inc. Amino acid protecting groups
US5198548A (en) * 1992-01-30 1993-03-30 Warner-Lambert Company Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof
US5264577A (en) * 1992-04-22 1993-11-23 Warner-Lambert Company Cyclic amino acids and derivatives thereof
DE4231636A1 (de) * 1992-09-22 1994-03-24 Beiersdorf Ag Neue in 10-Stellung substituierte Anthron- und Anthracen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Mittel und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
KR100270306B1 (ko) 2000-10-16
AU672209B2 (en) 1996-09-26
CZ288529B6 (cs) 2001-07-11
WO1993021176A1 (en) 1993-10-28
CA2133089A1 (en) 1993-10-28
FI944906L (fi) 1994-10-19
RU2111206C1 (ru) 1998-05-20
NO304828B1 (no) 1999-02-22
KR100270305B1 (ko) 2000-10-16
SK128694A3 (en) 1995-05-10
FI944906A0 (fi) 1994-10-19
FI944906A7 (fi) 1994-10-19
CA2133089C (en) 2004-06-29
US5449778A (en) 1995-09-12
NO944014L (no) 1994-12-21
US5380925A (en) 1995-01-10
NZ252854A (en) 1995-11-27
CZ256894A3 (en) 1995-04-12
JPH07506100A (ja) 1995-07-06
AU4290393A (en) 1993-11-18
KR950701331A (ko) 1995-03-23
EP0637305A1 (en) 1995-02-08
JP3276960B2 (ja) 2002-04-22
NO944014D0 (no) 1994-10-21
RU94046047A (ru) 1996-09-27
SK282479B6 (sk) 2002-02-05
MX9302327A (es) 1993-10-01
US5264577A (en) 1993-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5198548A (en) Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof
KR100269758B1 (ko) 신규한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체
CN108727468B (zh) 环肽、包含其的医药或化妆品组成物及其制备方法
CN106459150B (zh) 合成五肽的制造方法
JPH0357118B2 (ko)
JPH07304770A (ja) 新規ベンゾアゼピノン誘導体
KR0128341B1 (ko) 고체-상 방법에 따른 펩타이드 아미드 합성을 위한 산-불안정한 앵커 그룹
US5117009A (en) Xanthenylamide handle for use in peptide synthesis
JP2002502378A (ja) グアニジル化試薬
CN119638592A (zh) 一种索玛鲁肽侧链的制备方法
KR100336139B1 (ko) 신규의펩티드활성물질및그의제조방법
US20040101864A1 (en) Chemical process
JP2001519411A (ja) アザシクロアルキルアルカノイルプソイドテトラぺプチドの調製方法
CN108864252B (zh) 制备nrx-1074的方法
CA1247086A (en) Renally active tetrapeptides
HU215927B (hu) Eljárás gyűrűs aminosavak és származékaik előállítására
JP5982720B2 (ja) 高分子固体状支持体を用いたヒスチジル−プロリンアミド誘導体の製造方法
JP2005097119A (ja) ペプチド誘導体の製造方法
CN118684598A (zh) O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其类似物的合成方法
WO2003051909A2 (en) Process for the manufacture of pharmaceutically acceptable salts of a compound
JP2002510674A (ja) ２−オキソピロリジン化合物の製造方法
JPH035499A (ja) 新規トリペプチド並びにその製造方法及び使用
JPH04360898A (ja) 生理活性ペンタペプチドの製法

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 19941021

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 19980306

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 19991215

Patent event code: PE09021S01D

A107 Divisional application of patent
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20000215

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20000525

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20000724

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20000725

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20030701

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20030701

Start annual number: 4

End annual number: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

Termination category: Default of registration fee

Termination date: 20050409