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KR100257031B1 - 3알파-히드록시,3베타-치환-프레그난의 제조 방법 - Google Patents

3알파-히드록시,3베타-치환-프레그난의 제조 방법 Download PDF

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KR100257031B1
KR100257031B1 KR1019930703325A KR930703325A KR100257031B1 KR 100257031 B1 KR100257031 B1 KR 100257031B1 KR 1019930703325 A KR1019930703325 A KR 1019930703325A KR 930703325 A KR930703325 A KR 930703325A KR 100257031 B1 KR100257031 B1 KR 100257031B1
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KR
South Korea
Prior art keywords
pregnan
hydroxy
group
substituted
oxirane
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
KR1019930703325A
Other languages
English (en)
Inventor
쉐드 하산 타히르
마이클 브루스 볼거
리챠드 부스웰
리챠드 가브리엘
제이 스티언스
Original Assignee
데이비드 에이. 에이치. 리
코센시스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 데이비드 에이. 에이치. 리, 코센시스, 인크. filed Critical 데이비드 에이. 에이치. 리
Application granted granted Critical
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Abstract

본 발명은 프레그난-3,20-디온 화합물을 3α-히드록시, 3β-치환-프레그난으로 전환시키는 간단한 방법을 제공한다. 시약을 선택적으로 사용함으로써, 비보호된 디온이 화학 선택적으로 및 디아스테레오머 선택적으로 3(R)-프리그난-3-스피로-2'옥시란-20-온 중간체로 전환된다. 이어서, 이 중간체는 또 다른 일련의 반응에 의해 부분 선택적으로 3α-히드록시, 3β-치환-20-온 형으로 전환될 수 있으며, 추가로 20-케토 위치에서 개질될 수 있다. 추가로 20-케토 위치에서 개질 될 수 있다. 이 방법을 통해 각 케톤기는 독립적으로 처리된다. 한번에 1개의 케톤을 개질시킴으로써, 각 부위에서 목적하는 입체 특이성을 얻을 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
3α-히드록시, 3β-치환-프레그난의 제조 방법
[기술분야]
본 출원은 1991년 8월 13일자로 출원되어 계류중인 미합중국 특허 출원 제745,216호의 일부 계속 출원이고, 이 계속 출원은 1990년 5월 10일자로 출원되어 계류중인 미합중국 특허 출원 제521,724호의 일부 계속 출원이고, 이 계속 출원은 1989년 7월 13일자로 출원되어 계류중인 미합중국 특허 출원 제379,047호의 일부 계속 출원이고, 이 계속 출원은 1987년 8월 25일자로 출원되어 현재 포기된 미합중국 특허 출원 제089,362호의 일부 계속 출원이다. 이들 출원 명세서 및 이들의 청구 범위 및 도면을 본 명세서에 선행 기술 문헌으로 기재한다.
[발명의 배경]
본 발명은 γ-아미노부티르산(GABA) 수용체-클로라이드 이오노포어(ionophore) 복합체(GR 복합체)를 통해 동물의 뇌 여기성을 조절하는 데 유용한 조성물 및 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
다양한 생리적 효과를 갖는 3α-히드록시, 3β-메틸-5α-프레그난-20-온 등의 각종 스테로이드 유도체는 GR 복합체를 자극하는 데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 미합중국 특허 출원 제07/745,216호, 동 제07/521,724호 및 동 제07/379,047호는 본 명세서에 선행기술 문헌으로 기재한다. 이 화합물 및 다른 3α-히드록시, 3β-치환 프레그난을 제조하기 위한 표준 공정은 2개의 케토기를 갖는 화합물을 다른 케토기에서 반응 하기 전에 하나의 기를 보호시켜 3β-치환 프레그난을 제조하는 단계를 포함한다. 이 공정 동안 20-케토기를 보호하는 한 가지 방법은 이 기를 에틸렌 케탈기로 변환시키는 것이다(미합중국 특허 제3,953,429호 참조). 이 방법의 단점은 물질 손실을 수반하는 2단계 반응, 즉, 3-케토 위치에서 반응 전에 보호되고 반응 후에 탈보호되는 단계를 필요로 한다는 것이다.
본 발명자들은 20-온 기를 보호할 필요가 없는 3α-히드록시, 3β-치환 프레그난의 신규 제조 방법을 발견하였다. 이 방법에 의해 각각의 케톤기는 독립적으로 처리된다. 다양한 기들이 3β 위치로 치환될 수 있다. 20 위치에서 케톤기는 독립적인 방법으로 개질시킬 수도 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 프레그난-3,20-디온 화합물을 3α-히드록시, 3β-치환 프레그난으로 전환시키는 간단한 방법을 제공한다. 시약을 선택적으로 사용함으로써, 비보호된 디온이 화학 선택적으로 및 디아스테레오머 선택적으로 3(R)-프레그난-3-스피로-2'옥시란-20-온 중간체로 전환된다. 이어서, 이 중간체는 또 다른 일련의 반응에 의해 부분 선택적으로 3α-히드록시, 3β-치환-20-온 형으로 전환될 수 있으며, 추가로 20-케토 위치에서 개질될 수 있다.
이 방법을 통해 각 케톤기는 독립적으로 처리된다. 한번에 1개의 케톤을 개질시킴으로써, 각 부위에서 목적하는 입체 특이성을 얻을 수 있다.
[상세한 설명]
본 발명의 반응을 위한 출발 물질은 프레그난-3,20-디온이다. 제1 단계에서는 제3 위치에서 케톤이 옥시란으로 전환된다.
이 반응을 위해 코레이(Corey) 시약 및 염기가 적절한 비양성자성 극성 용매와 혼합되어 일리드를 형성한다[코레이(Corey) 등의 "유기 합성법에 따른 디메틸술폭소늄 메틸리드 및 디메틸술포늄 메틸리드 형성 및 그 용도(Dimethylsulfoxonium Methylide and Dimethylsulfonium Methylide Formation and Application to Organic Synthesis)" J. Amer. Chem. Soc. 87:1354-1364, 1965]. 이 일리드를 선택된 용매 중에 현탁 또는 용해되어 있는 프레그난-3,20-디온과 혼합한다. 케톤의 반응을 완결시킬 수 있는 양의 일리드를 제조하기 위해 충분한 시약을 제공한다.
일리드를 제조하기 위해 사용되는 염기의 양은 일리드의 형성 후 미반응 염기가 남지 않을 정도로 선택되어야 한다. 이 반응은 질소 또는 아르곤 가스 등의 건조 분위기에서 (수분이 없는) 건조 용매로 수행된다. 일리드 형성 및 케톤과의 후속 반응의 시간 및 온도는 케톤 출발 물질의 손실 또는 옥시란 생성물의 형성을 TLC 또는 HPLC 등의 적절한 분석 기술을 사용하여 감시함으로써 결정한다.
이 시약은 화학 선택적으로 반응하여 3-케토기만을 옥시란으로 선택적으로 전환시키는 임의의 코레이 시약일 수 있다. 또한, 이 시약은 디아스테레오머 선택적으로 3-케토기를 목적하는 옥시란, 이 경우는 3(R)-프레그난-3-스피로-2'옥시란-20-온으로 전환시키는 능력에 대해 선택된다. 이 시약은 트리메틸 술폭소늄 요오다이드인 것이 바람직하지만, 적절한 선택성으로 반응하는 등가의 시약이면 어느것이나 사용할 수 있다.
이 시약은 폴리에테르, 아미드, 인산 아미드, 술폭시드, 술폰란 등의 적절한 비양성자성 극성 용매에 용해된다. 용매의 특정 예로는 디메틸술폭시드(DMSO), 테트라히드로푸란(THF), 헥사메틸인산 트리아미드(HMPT), 술폴란, N-메틸피롤리돈, 디옥산, 디메톡시에틸(DME) 및 디메틸포름아미드(DMF)를 들 수 있다.
염기는 그의 염기성이 일리드를 형성하기 위해 코레이 시약으로부터 양성자를 제거할 정도로 충분히 강한 것이 선택된다. 적절한 염기의 예로는 NaH, 포타슘t-부톡시드 및 NaNH2를 들 수 있다.
이어서, 이 옥시란기를 부분 선택적으로 개환시켜 3α-히드록시, 3β-치환 화합물을 형성한다. 이 반응은 질소 또는 아르곤 가스 등의 건조 분위기에서 (수분이 없는) 건조 용매로 수행된다. 반응 시간 및 온도는 반응을 완결시키기에 충분해야 하며, HPLC 또는 TLC 등의 분석 기술에 의해 감시된다.
옥시란의 개환은 남아있는 20-케토기에 영향을 미치지 않으면서 옥시란을 개환시키는 적절한 친핵체와 반응시킴으로써 수행된다. 바람직한 친핵체의 예로는 알콜시드, 티오알콕시드, 아지드, 시아나이드, 이소시아나이드, 아민, 및 요오다이드 등의 할라이드 음이온을 들 수 있다[보니니(Bonini) 등의 "자유 라디칼 반응을 통한 1,2 에폭시드의 간편한 화학적 및 부분 선택적 환원성 개환(A Facile Chemo and Regioselective Reductive Opening of 1,2 Epoxides Via Free Radical Reaction)" Tetrahedron Letters, 29 : 819-822, 1988].
옥시란은 임의로 개환될 수 있으며 이어서 3β-메틸 화합물로 전환될 수 있다. 가수소분해는 수소 가스 및 적절한 촉매를 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 촉매의 예로는 적절한 용매 중에 용해된 팔라듐 및 백금 등의 전이 금속을 들 수 있다. 이 촉매는 활성탄에 대한 착물로 제공될 수 있다. C-X 결합(X는 할라이드를 나타낸다)을 환원시키기 위한 다른 시약으로는 트리알킬 주석 하이드라이드를 들 수 있다.
임의로, 옥시란 고리가 개환된 후에 가수소분해 동안 부산물로서 형성되는 산을 제거하기 위해 아세트산나트륨 등의 약 염기를 반응물에 첨가할 수 있다.
또한, 친핵체는 3'위치의 옥시란에 첨가될 수도 있다. 예를 들면, 3β-에틸 화합물은 디메틸 리튬 쿠르레이트를 사용하여 제조할 수 있고, 3β-브로모메틸 화합물은 브롬화나트륨을 사용하여 제조할 수 있으며, 3β-아지도메틸 화합물은 소듐아지드 또는 트리메틸실릴 아지드를 사용하여 제조할 수 있고, 3β-프로필 화합물은 디에틸 리튬 쿠프레이트를 사용하여 제조할 수 있다. 친핵체는 고리의 개환에 따라 목적하는 기를 부분 선택적으로 제공하는 그의 능력에 따라 선택된다.
반응을 촉진시키기에 충분한 양의 시약을 용해시킬 수 있는 용매는 어느 것이나 적절하다. 적절한 용매의 예로는 1,2-디메톡시에틴, 및 THF와 메탄올의 배합물을 들 수 있다. 비양성자성 극성 용매는 전이 상태를 안정화시킴으로써 반응을 촉진시키므로 바람직하다.
이러한 공정의 하기 실시예를 설명의 목적으로 제공한다. 당업자들은 다른 시약, 용매 및 염기를 대체 사용할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 또한, 당업자들은 유사한 출발 화합물을 사용할 수 있음도 알 수 있을 것이다.
[실시예 1]
(3R)-5α-프레그난-3-스피로-2'옥시란-20-온
DMSO 75 ml 중의 트리메틸 술폭소늄 요오다이드 5.290 g(24.04 밀리몰)의 교반 용액에 실온에서 NaH(97 %) 488 mg(19.72 밀리몰)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물은 10분 후에 투명한 용액이 되었으며, 이 용액을 실온에서 질소 분위기하에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DMSO(린스용 40 ml + 10 ml) 중의 5α-프레그난-3,20-디온 1.538 g(4.860 밀리몰)의 현탁액을 등압 깔대기를 통해 적가하였다. 이렇게 얻은 혼합물은 완전히 투명하지는 않았으며, 이 용액을 실온에서 질소 분위기 하에 비록 1.5시간 동안 교반시킨 후 TLC(3:1 헥산/EtOAc) 결과 출발 물질이 완전히 사라졌다 해도 전체 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 얼음/물에 붓고, 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 3회 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 감압하에 증발시켜 고상물을 얻었다. 마지막으로, 뜨거운 1:1 메탄올/아세톤 약 50 ml로 재결정화시켜 백색 결정으로서 에폭시드 1.176 g(73%)을 얻었다.
[실시예 2]
(3R)-5α-프레그난-3-스피로-2'옥시란-20-온
기계적 교반기가 장착된 아르곤 분위기 하의 건조 3목 플라스크에 건조 테트라히드로푸란 400 ml 및 포타슘 t-부톡시드 34.0 g(0.29 몰)을 충전시켰다. 용액을 30분 동안 교반시킨 후, 트리메틸술폭소늄 요오다이드 63.1 g(0.29 몰)을 첨가하고, 현탁액을 주변 온도에서 2.0시간 동안 교반시켜 불균질한 혼합물을 얻었다. 15-20 ℃로 냉각시킨 별개의 플라스크에 건조 테트라히드로푸란 400 ml 중의 분상 5α-프레그난-3,20-디온 80.0 g(0.26 몰)을 슬러리시켰다. 이어서, 일리드를 스테로이드 슬러리에 서서히 첨가하고, 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 TLC시켰다. 이어서, 고상물, 요오드화칼륨 및 미반응 트리메틸술폭소늄 요오다이드를 패스트 여과지(fast paper)로 여과시키거나 또는 기울여 따라내어 제거하였다. 고상물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 유기층을 합하거나, 또는 디클로로메탄으로 세척하고, 세척액을 하층의 디클로로메탄 추출물에 첨가하였다. 반응 용매를 증발기 상에서 제거하여 고상물을 얻었다. 이어서, 이 고체를 pH 7.5의 포스페이트 완충액(물 1 l 중의 KH2PO41.2 g(8.7 밀리몰) 및 Na2HPO4(무수) 3.55 g(30.4 밀리몰))으로 세척한 후, 디클로로메탄 1.5 l 및 물 500 ml에 용해시켰다. 두 개의 층을 분리하여 보관하였다. 유기층은 pH 7.5의 포스페이트 완충액으로 2회 및 포화 염수 300 ml로 연속적으로 세척하였다. 에멀젼이 형성되면, 에멀젼을 없애기 위해 디클로로메탄(또는 메탄올)을 더 첨가하였다. 합한 수성 세척액을 디클로로메탄 200 ml씩 2회 다시 추출하였다. 합한 유기 분획을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발기 상에서 제거하여 회백색 고형물을 얻고, 이 고형물을 메탄올 또는 에탄올로 재결정화시켰다.
[실시예 3]
3α-히드록시-3β-메틸-5α-프레그난-20-온
무수 1,2-디메톡시에탄(DME) 5 ml 중의 (3R)-5α-프레그난-3-스피로-2'옥시란-20-온 101 mg(0.305 밀리몰) 및 NaI 115 mg(0.767 밀리몰)의 담황색 용액에 실온에서 η-Bu3SnH 0.22 ml (0.238 g, 0.818 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 용액은 무색이 되었다. 이어서, 아조비스이소부틸니트릴(AIBN) 10 mg(0.061 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기하에 21시간 동안 환류시켰는데 이 지점에서 TLC(3:1 헥산/아세톤) 결과 반응이 완결되었음을 나타냈다. 이 반응은 메탄올로 정지시키고, 혼합물을 실온에서 잠시 교반시켰다. 용매를 진공 중에 제가하여 유상물을 얻었으며 이 유상물은 에테르에 용해되지 않았다. CH2Cl2를 첨가하여 용액을 얻고, 이 용액을 물, 1N HCl 및 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 백색 고상물을 얻었다. 일정 구배로 플래쉬 크로마토그래피(헥산, 7:1 헥산/아세톤, 5:1 헥산/아세톤)시켜 정제하여 표제 화합물 93 mg(92 %)을 얻었다.
[실시예 4]
3α-히드록시-3β-메틸-5α-프레그난-20-온의 제조
적절한 크기의 플라스크에 5α-프레그난-3-스피로-2'옥시란-20-온 100 g(0.316 몰), 요오드화나트륨 70 g(0.47 몰), 빙초산 40 ml(0.7 몰) 및 50:50 테트라히드로푸란/메탄올 1.5 l를 충전시켰다. 용액을 65 ℃에서 1 내지 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 TLC(25 % EtOAc/헥산, n-상 실리카; 요오드 현상액; 대략적인 Rf 에폭시드 0.75, 요오다이드 0.65)시켰다. 출발 물질 에폭시드를 완전히 소비한 후, 무수 아세트산나트륨 70 g(0.85 몰)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 질소로 세척하고 5 % Pd/탄소 20 g(20 중량%)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 플라스크를 질소로 2회 및 수소로 2회 세척한 후, 수소(45 psia)로 충전시켰다. 반응물을 주변 온도에서 16시간 동안 진탕시킨 후, TLC(25 % EtOAc/헥산, n-상 실리카; 요오드 현상액; 대략적인 Rf 요오다이드 0.65, 히드록시 0.25)에 의해 완결되었는지 조사하였다. 반응 플라스크를 불활성 가스로 잘 퍼징(purging)시킨 후, 촉매를 셀라이트층을 통해 여과시켜 제거하였다. 촉매를 여과시켜 제거하는 경우, 촉매가 젖지 않도록 주의해야 한다. 또한, 대량의 촉매가 적하되기 때문에, 셀라이트가 제거된 별개의 여과 방법이 때때로 촉매를 재순환시키기 위해 사용되었다. 필터 케이크를 테트라히드로푸란 또는 염화메틸렌으로 수회 헹구어 냈다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 거의 건조시키고, 염화 메틸렌 중에 용해시키고, 증류수로 2회 헹구어 내고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 제거한 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 분홍색 생성물을 에탄올로 재결정시켜 정제하였다. 이어서, 이 물질을 탈색 탄소로 탈색시켜 색있는 불순물을 제거하였다.

Claims (16)

  1. 프레그난-3,20-디온의 3-케토 위치에서 화학 선택적 반응 및 디아스테레오머 선택적 반응을 통해 3(R)-프레그난-3-스피로-2'옥시란-20-온을 형성하고, 이 3(R)-프레그난-3-스피로-2'옥시란-20-온을 20-케토 위치를 보호하지 않고 부분 선택적 방식으로 개환시키는 것을 특징으로 하는, 3α-히드록시, 3β-치환 프레그난의 제조 방법.
  2. A) 트리메틸 술폭소늄 요오다이드를 DMSO 중에서 NaH와 반응시키거나 또는 THF 중에서 포타슘 t-부톡시드와 반응시켜 일리드를 형성하는 단계,
    B) 상기 일리드를 프레그난-3,20-디온과 반응시켜 (3R)-프레그난-3-스피로-2'옥시란-20-온을 형성하는 단계, 및
    C) 상기 3(R)-프레그난-3-스피로-2'옥시란-20-온을 1,2-디메톡시에탄 중에서 요오드화나트륨 및 트리부틸 틴 하이드라이드와 반응시키는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 3α-히드록시, 3β-메틸-프레그난-20-온의 제조 방법.
  3. A) 트리메틸 술폭소늄 요오다이드를 DMSO 중에서 NaH와 반응시키거나 또는 THF 중에서 포타슘 t-부톡시드와 반응시켜 일리드를 형성하는 단계,
    B) 상기 일리드를 프레그난-3,20-디온과 반응시켜 (3R)-프레그난-3-스피로-2'옥시란-20-온을 형성하는 단계, 및
    C) 상기 3(R)-프레그난-3-스피로-2'옥시란-20-온을 THF와 메탄올의 혼합물 중에서 요오드화나트륨, 수소 가스 및 탄소 기재 팔라듐과 반응시키는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 3α-히드록시, 3β-메틸-프레그난-20-온의 제조 방법.
  4. A) 트리메틸 술폭소늄 요오다이드를 적절한 용매 중에서 적절한 염기와 반응시켜 일리드를 형성하는 단계,
    B) 상기 일리드를 프레그난-3,20-디온과 반응시켜 (3R)-프레그난-3-스피로-2'옥시란-20-온을 형성하는 단계, 및
    C) 상기 3(R)-프레그난-3-스피로-2'옥시란-20-온을 적절한 용매 중에서 상기 옥시란의 3'위치에서 반응시켜 상기 옥시란 고리를 개환시킬 수 있는 친핵체와 반응시키는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 3α-히드록시, 3β-치환-프레그난-20-온의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 단계(A)의 적절한 염기가 NaH, 포타슘 t-부톡시드 및 NaNH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 단계(C)의 친핵체가 알콕시드, 티오알콕시드, 아지드, 시아나이드, 이소시아나이드, 아민 및 할라이드 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 3α-히드록시, 3β-치환-프레그난-20-온이 3β-에틸기를 함유하고 단계(C)의 친핵체가 디메틸 리튬 쿠프레이트인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 3α-히드록시, 3β-치환-프레그난-20-온이 3β-브로모메틸기를 함유하고 단계(C)의 친핵체가 브롬화나트륨인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 3α-히드록시, 3β-치환-프레그난-20-온이 3β-아지도메틸기를 함유하고 단계(C)의 친핵체가 소듐 아지드 또는 트리메틸실릴 아지드인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 3α-히드록시, 3β-치환-프레그난-20-온이 3β-프로필기를 함유하고 단계(C)의 친핵체가 디에틸 리튬 쿠프레이트인 방법.
  11. 제6항에 있어서, 3α-히드록시, 3β-치환-프레그난-20-온이 3β-트리플루오로에틸옥시메틸기를 함유하고 단계(C)의 친핵체가 소듐 트리플루오로에톡시드인 방법.
  12. 제6항에 있어서, 3α-히드록시, 3β-치환-프레그난-20-온이 3β-요오도메틸기를 함유하고 단계(C)의 친핵체가 요오드화 나트륨인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 3β-요오도메틸기를 추가로 소듐 벤질옥시드와 반응시켜 3β-벤질옥시기를 형성하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 3β-벤질옥시기를 가수소분해시켜 3β-히드록시메틸기를 형성하는 것인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 3β-요오도메틸기를 추가로 소듐 메톡시드와 반응시켜 3β-메톡시메틸기를 형성하는 것인 방법.
  16. 제4항에 있어서, 3α-히드록시, 3β-치환-프레그난-20-온의 20-케토기를 상기 옥시란 고리의 형성 후에 추가로 환원, 축합, 산화, 치환 또는 제거시키는 것인 방법.
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