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KR100252551B1 - 신규의 4-아미노피리딘, 이것의 제조방법 및 이것을 함유하는 약제 - Google Patents

신규의 4-아미노피리딘, 이것의 제조방법 및 이것을 함유하는 약제

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Publication number
KR100252551B1
KR100252551B1 KR1019950703694A KR19950703694A KR100252551B1 KR 100252551 B1 KR100252551 B1 KR 100252551B1 KR 1019950703694 A KR1019950703694 A KR 1019950703694A KR 19950703694 A KR19950703694 A KR 19950703694A KR 100252551 B1 KR100252551 B1 KR 100252551B1
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KR
South Korea
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group
phenyl
methyl
compound
pyridin
Prior art date
Application number
KR1019950703694A
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English (en)
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KR960701019A (ko
Inventor
폰 데어 자알 볼프강
헥크 라인하르트
라이네르트 헤르베르트
폴 토마스
슈테크마이어 카를하인쯔
미헬 헬무트
Original Assignee
헤르베르트 포우퀘트
로셰 디아그노스틱스 게엠베하
만프레드 베버
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Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4306506A external-priority patent/DE4306506A1/de
Priority claimed from DE19934312966 external-priority patent/DE4312966A1/de
Application filed by 헤르베르트 포우퀘트, 로셰 디아그노스틱스 게엠베하, 만프레드 베버 filed Critical 헤르베르트 포우퀘트
Publication of KR960701019A publication Critical patent/KR960701019A/ko
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 신규의 4-아미노피리딘, 및 이것의 수화물, 용매화물 및 생리학적으로 허용될 수 있는 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 R6-SO-NR7-, R6-SO2-NR7-, R6-NR7-SO-, R6-NR7-SO2-, R6-SO-O-,R6-SO2-O-, R6-O-SO- 또는 R6-O-SO2-기를 나타내고,
R2는 수소 또는 할로겐 원자, 사아노, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬기를 나타내고,
X는 산소 원자, 황 원자 또는 NH 기를 나타내고,
R3및 R4는 동일하거나 또는 서로 다르고 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R5는 수소 원자, 알킬기 또는 아랄킬기를 나타내고,
R6는 바람직하다면 치환되는 지방족 또는 고리 잔기를 나타내고,
R7은 수소 원자, 또는 바람직하다면 치환되는 지방족 또는 고리 잔기를 나타내고,
Y는 선형 또는 가지 달린 알킬렌 사슬을 나타내고,
R8및 R9는 동일하거나 또는 서로 다르고, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아민 또는 카르복시에 의해 한 번 또는 수 회 치환될 수 있는 아랄킬, 시클로알킬 또는 알킬기 또는 수소 원자를 나타내거나, 또는 R8및 R9는 이것들이 결합한 N 원자와 함께 부가적 산소, 황 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 포화 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 활성 형태, 라세미체, 및 부분 입체 이성질체의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 제제, 뿐만 아니라 약제학적 제제의 생성에서 상기 화합물의 사용방법에 관한 것이다.

Description

신규의 4-아미노피리딘, 이것의 제조방법 및 이것을 함유하는 약제
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규의 4-아미노피리딘, 및 이것의 수화물, 용매화물 및 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 R6-SO-NR7-, R6-SO2-NR7-, R6-NR7-SO-, R6-NR7-SO2-, R6-SO-O-, R6-SO2-O-, R6-O-SO- 또는 R6-O-SO2- 기를 나타내고,
R2는 수소 또는 할로겐 원자, 사아노, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬기를 나타내고,
X는 산소 원자, 황 원자 또는 NH 기를 나타내고,
R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R5는 수소 원자, 알킬기 또는 아랄킬기를 나타내고,
R6는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴알킬기이며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 니트로, 할로겐, 니트릴, 히드록실, 카르복실, 알콕시 카르보닐, 알켄일 옥시 카르보닐, 알킨 일 옥시 카르보닐, 아랄콕시 카르보닐, 알킬, 시클로 알킬, 알켄일, 알킨일, 시아노알킬, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아랄콕시, 시아노알킬옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아랄킬아미노, 디아랄킬 아미노, 알킬술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 포르밀아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 또는 하나 또는 수개의 기-Y-CO2R8, -S-Y-CO2R8, -O-Y-CO2R8, -NH-Y-CO2R8, -S-Y-CONR8R9, -O-Y-CO-NR8R9또는 -NH-Y-CONR8R9에 의해 한 번 또는 수 회 치환될 수 있으며, 여기서, 알킬, 알켄일 또는 알킨일 잔기는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아미노 또는 카르복시기에 의해 한 번 또는 수회 치환될 수 있고, R7는 수소원자, 또는 할로겐 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 알킬카르보닐 또는 알콕시카르보닐에 의해 한 번 또는 수 회 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 알켄일 또는 알킨일 잔기를 나타내거나, 알콕시카르보닐, 시아노알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내거나 -Y-CO2R8또는 -Y-CONR8R9기를 나타내며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 할로겐, 니트릴, 알킬, 알켄일, 알킨일, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알콕시, 트리플루오로메톡시. 히드록시, 카르복시, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 포르밀아미노, 아미노카르보닐 또는 페닐기에 의해 한번 또는 수회 치환될 수 있으며,
Y는 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌쇄를 나타내고,
R8및 R9는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 또는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아민 또는 카르복시에 의해 한 번 또는 수 회 치환될 수 있는 아랄킬, 시클로알킬 또는 알킬기를 나타내거나, R8와 R9는 이들이 결합되는 N원자와 함께 추가의 산소, 황 또는 질소원자를 함유할 수 있는 포화 고리를 형성한다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 부분 입체 이성질체의 광학 활성 형태, 라세미체 및 혼합물에 관한 것이다.
그 외에 본 발명은 상기 언급된 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 약제, 및 약제의 제조시에 이들 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
일반식(I)의 아미노 피리딘, 이것의 용매화물 및 염은 혈중 피브리노겐의 트롬빈 유도된 응고 뿐만 아니라 혈소판의 트롬빈 유도된 응집을 억제한다. 따라서, 상기 화합물은 히알린 혈전 및 혈소판 부화 혈전의 형성을 억제하며, 혈전증, 뇌일혈, 관상 경색증, 염증 및 동맥 경화증과 같은 질병과 싸우고 예방하는 데에 사용될 수 있다. 더욱 더, 이들 화합물은 종양 세포에 영향력을 가지며, 전이 효소의 생성을 방지한다. 그 결과, 이들 화합물은 항종양제로서 사용될 수 있다.
트롬빈, 즉 응고 캐스케이드의 최종 효소는 피브리노겐을 분해시켜서 피브린을 생성시키고, 이것은 제 XIIIa 인자에 의해 교차 결합되고 혈전에 대한 매트릭스를 생성시키는 불용성 겔이 된다. 트롬빈은 혈소판 상의 이것의 수용체의 단백질 가수 분해에 의해 혈소판 응집물을 활성화시키고, 이러한 방식으로 혈전 형성에 기여한다. 혈관이 손상되는 경우, 출혈을 중단시키기 위해 상기 과정이 필요하다. 정상 조건하에서, 어뗘한 측정 가능한 트롬빈 농축물도 혈장내에 존재하지 않는다. 트롬빈 농도의 증가는 혈전의 형성을 유도하고, 따라서 매우 자주 그리고 특히 공업국에서 발생하는 혈색증을 유도할 수 있다.
혈장 내의 트롬빈은 프로트롬빈의 형태로 준비되고, 이것으로부터 제Xa 인자에 의해 방출된다. 트로빈은 제 V, VIII 및 XI 인자를 활성화시키며, 그런 다음 상기 인자에 의해 제 X 인자는 제 Xa 인자로 전환된다. 이에 의해, 트롬빈은 이것의 고유 방출에 촉매 작용을 하며, 이 때문에 트롬빈 농도의 매우 빠른 증가가 일어날 수 있다.
따라서, 트롬빈은 트롬빈의 방출, 혈소판 유도 및 혈장 응고를 억제시킬 수 있다.
펩티드 기질을 염기성 아미노산으로 분해시키는 트롬빈과는 별도로 전열의 세린 단백질 분해 효소가 있다. 부작용을 제한하기 위해, 트롬빈 억제제는 선택적이어야 한다. 즉 상기 억제제는 다른 세린 단백질 분해 효소를 단지 약간만 억제하거나, 전혀 억제하지 않아야 한다. 특히, 최소한 특이적인 단백질 분해 효소인 트립신이 다양한 억제제에 의해 쉽게 억제될 수 있다.
트립신 억제는 췌장 자극 및 췌장 이상 비대를 유도할 수 있다[참고문헌:J.D. Geratz, Am. J. Physiol. 216, (1969) p.812]
혈장은 활성화제에 의해 플라스민으로 전환되는 단백질 플라스미노겐을 함유한다. 플라스민은 이의 활성이 트립신의 활성과 유사한 단백질 분해효소이다. 상기 플라스민은 피브린을 분해시킴으로써 혈전을 용해시키는 역할을 한다. 플라스민을 억제하게 되면 트롬빈을 억제함으로써 달성되는 것과 반대로 작용할 것이다.
합성 트롬빈 억제제는 이미 오랫 동안 공지되어 왔다. 천연적인 트롬빈의 기질인 피브리노겐으로부터 (D)-Phe-Pro-Arg 유형의 물질이 합성되었다. 이러한 트리펩티드는 피브리노겐 상의 분해 자리 앞의 아미노산 서열을 모방한다. 우수한 억제제를 얻기 위해, 아르기닌의 카르복실레이트기가 트롬빈의 활성 자리에 있는 세린 195의 히드록시기가 이것과 반응하는 방식으로 변화되었다. 이것은 예를 들어, 카르복실레이트기를 알데히드기로 치환시킴으로써 달성될 수 있다. 상응하는 (D)-Phe-Pro-아르기날이 특허 출원 EP-A 185390호에 기술되어 있다.
공지된 트립신 억제제인 벤조아미딘이 제 2 유형의 트롬빈 억제제에 대한 기본 물질로서 사용되었다. 이러한 방식으로 수득된 억제제는 이들의 화학적 구조에서 (D)-Phe-Pro-Arg 유형과 상이할 뿐만 아니라, 이것이 억제하는 방식으로 트롬빈의 세린 195가 이들 억제제에 결합하지 않는다. 이것은 명백히 구조의 X-선 실험으로부터 얻어진다[참고문헌:W. Bode, D. Turk, J. Sturzebecher, Eur. J. Bio Chem. 193, 175-182 (1990)]. Nα-(2-나프틸술포닐글리실)-4-아미디노-(R,S)-페닐알라닌-피페리다이드("NAPAP", DD 235866)는 이러한 제 2 부류의 트롬빈 억제제에 속한다.
놀랍게도, 공지된 트롬빈 억제제와 어떠한 공통적인 구조적 특징도 갖지 않는 일반식(I)의 화합물이 선택적 트롬빈 억제제임이 발견되었다.
R1내지 R9의 정의에서 언급된 알킬 또는 알콕시 잔기는 C1내지 C6를 함유하며, 상기 잔기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 상응하는 알켄일 또는 알킨일 잔기에도 동일하게 적용된다. 시클로알킬기는 3개 내지 7개의 탄소원자를 갖는 고리이다. 할로알길 또는 할로알콕시기의 경우에, 알킬기 또는 알콕시기는 할로겐에 의해 1,2 또는 3회 치환될 수 있다. 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기는 바람직하게는, 할로겐에 의해 3회 치환된 기의 경우에 고려된다. 모든 경우에, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다. 아랄킬 및 아랄콕시기는 바람직하게는 벤질 또는 벤질옥시기로서 이해된다. 규정된 기가 1회 또는 수 회 치환될 수 있는 경우에, 단일, 이중 또는 삼중 치환이 특히 고려된다. 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 6원 고리의 경우에, 치환은 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 독립적으로 이루어질 수 있다.
일반식(I)에서 치환기 R2내지 R9중 하나가 알킬기를 나타내거나, R6가 하나 또는 수개의 알킬기에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내는 경우에, 알킬기는 C1내지 C6를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,3차-부틸, 펜틸 및 헥실기로서 이해되어야 할 것이다. 알킬기 상의 치환기로서 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 블소 및 염소로서 이해되어야 할 것이다. 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 2-클로로에틸 및 3-클로로프로필기가 바람직하다. 알킬기가 히드록실기에 의해 치환된다면, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 1,2-디히드록시에틸 및 2,3-디히드록시프로필기가 바람직하다. 알킬기가 알콕시기에 의해 치환된다면, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸 및 에톡시에틸기가 바람직하다. 알킬기가 아미노기에 의해 치환된다면, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸 및 5-아미노펜틸기가 바람직하다. 일킬기가 카르복시기에 의해 치환된다면, 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸 및 2-메틸-1-카르복시에틸기가 특히 바람직하다.
일반식(I)에서 R6, R7, R8또는 R9가 시클로알킬기를 나타내거나, R6가 시클로알킬기에 의해 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다면, 시클로알킬기는 3 내지 7원 고리, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기로서 이해되어야 할 것이다. 모든 경우에, 시클로알킬기는 또한 알킬기를 통해 결합되어, 치환기로서 시클로알킬-알킬기가 생성된다. 이 경우에, 시클로프로필메틸 또는 시클로헥실메틸기가 특히 바람직하다.
일반식(I)에서 R6가 알켄일 잔기에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내거나, R7이 알켄일 잔기를 나타낸다면, 이들은 3 내지 6원 직쇄 또는 측쇄 잔기, 바람직하게는 알릴, 부텐일 또는 이소부텐일 잔기로서 이해되어야 할 것이다.
일반식(I)에서 R6가 알킨일 잔기에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내거나 R7이 알킨일기를 나타낸다면, 이들은 3 내지 6 원 직쇄 또는 측쇄 잔기, 바람직하게는 프로파르길 잔기로서 이해되어야 할 것이다.
일반식(I)에서 R6가 알콕시카르보닐, 알켄일옥시카르보닐 또는 알킨일 옥시카르보닐 잔기에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다면, 이것은 2 내지 6원 직쇄 또는 측쇄 잔기, 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 알릴옥시카르보닐기로서 이해되어야 할 것이다.
일반식(I)에서 R6가 알콕시 잔기에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다면, 이들은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 잔기, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시 또는 펜틸옥시기를 나타낸다. 알콕시기가 히드록시기에 의해 치환된다면, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로필옥시 및 2,3-디히드록시프로필옥시기가 바람직하다. 알콕시기가 알콕시기에 의해 치환된다면, 메톡시에톡시 또는 에톡시에톡시기가 바람직하다. 알콕시기가 아미노기에 의해 치환된다면, 2-아미노에톡시 및 3-아미노프로필옥시기가 바람직하다.
일반식(I)에서 R6가 알켄일옥시 잔기에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다면, 이것은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 잔기, 바람직하게는 알릴옥시기로서 이해되어야 할 것이다.
일반식(I)에서 R6가 알킨일옥시 잔기에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다면, 이것은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 잔기, 바람직하게는 프로파르길옥시기로서 이해되어야 할 것이다.
일반식(I)에서 R6가 알킬티오, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐 잔기에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다면, 이것은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 잔기, 바람직하게는 메틸티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐기로서 이해되어야 할 것이다.
일반식(I)에서 R6가 알킬아미노 또는 디알킬아미노 잔기에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다면, 이것은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 잔기, 바람직하게는 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노기로서 이해되어야 할 것이다.
일반식(I)에서 R6가 알킬술포닐아미노 잔기에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다면, 이것은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 잔기, 바람직하게는 메틸술포닐아미노기로서 이해되어야 할 것이다.
일반식(I)에서 R6가 알킬카르보닐아미노 잔기에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다면, 이것은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 잔기. 바람직하게는 아세틸아미노기로서 이해되어야 할 것이다.
일반식(I)에서 R6가 알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐 잔기에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다면, 이것은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 잔기, 바람직하게는 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐 또는 디에틸아미노카르보닐기로서 이해되어야 할 것이다.
R6및 R7에 대한 아랄킬기 중에서도 벤질기가 특히 바람직하다.
단독으로 또는 알킬쇄에 결합된 아릴 잔기 R6및 R7은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소, 특히 페닐, 비페닐, 나프틸, 테트라 히드로나프틸, 인다닐 또는 플루오레닐 잔기로서 이해되어야 할 것이다.
R6에 대한 헤테로아릴 라디칼은 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로 원자를 갖는 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리 방향족 화합물, 예를 들어 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 테트라진, 벤조티오펜, 디벤조티오펜, 벤조이미다졸, 카르바졸, 벤조푸란, 벤조푸라잔, 벤조-2,1,3-티아디아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린 또는 퀴나졸린으로서 이해되어야 할 것이다.
일반식(I)에서 알킬렌기 Y는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 측쇄 탄화수소쇄, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌기로서 이해되어야 할 것이다.
치환기 R8및 R9가 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 고리를 형성하는 경우, 이것은 4 내지 7 원자 고리, 특히 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 고리로서 이해되어야 할 것이다. 이러한 고리가 부가적인 헤테로원자를 함유한다면, 그 중에서 모르폴린, 티오모르폴린 및 피페라진 고리가 바람직하다.
일반식(I)에서 페닐 고리 상의 라디칼 R2는 잔기 X(산소 원자 또는 NH 기)에 대해 어뗘한 바람직한 위치에도 위치할 수 있다. 그러나, 일반식(I)에서 페닐 고리의 모든 3개의 치환기가 서로에 대해 메타 위치로 배열되는 것이 특히 바람직하다.
R1은 특히 R6-SO2-NR7-, R6-NR7-SO2-, R6-SO2-O- 또는 R6-O-SO2-를 나타낸다.
R2는 특히 수소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 예를 들어 메틸 또는 에틸과 같은 C1-C6- 알킬 또는 메톡시기와 같은 C1-C6- 알콕시, 또는 트리플루오로메틸기를 나타낸다.
X는 특히 산소 원자 또는 NH 기이다.
R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기, 특히 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.
R5는 특히 수소 원자, C1-C6-알킬기(예를 들어 메틸기) 또는 벤질기이다.
R6는 특히 C1-C6-알킬기(예를 들어 이소프로필기), C3-C7시클로알킬기(예를 들어 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기); 불소, 염소, C1-C6-알킬(예를들어 메틸, 에틸, 3차 부틸), C1-C6-알콕시(예를 들어 메톡시), 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복시, 벤질옥시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐(예를 들어 메톡시카르보닐), 트리플루오로메틸 또는 -O-Y-CO2R8기에 의해 1회 또는 수 회 치환되는 페닐기; 나프틸, 테트라히드로나프틸, 비페닐 또는 인다닐기, 티에닐, 피라졸 또는 피리딜기, 또는 벤즈티에닐 또는 벤조티아디아진일기 또는 벤질기이다.
R7은 특히 수소 원자, C1-C6-알킬 또는 C2-C6-알켄일기(예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 알릴, i-프로필기) 또는 아랄킬기(예를 들어 벤질기), C1-C6-알콕시카르보닐기(예를 들어 에톡시카르보닐기), 시아노알킬기(예를 들어 시아노메틸기), 히드록시알킬기(예를 들어 히드록시에틸 또는 디히드록시프로필기), 또는 아미노알킬기(예를 들어 아미노에틸기), -Y-COR8기 또는 -Y-CONR8R9기이다.
Y는 특히 메틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌기이다.
R8은 수소 원자 또는 알킬기(예를 들어 메틸 또는 에틸기), 히드록시알킬기(예를 들어 히드록시에틸, 히드록시프로필 또는 디히드록시프로필기) 또는 아미노알킬기(예를 들어 아미노에틸기)이다.
R9는 특히 수소 원자 또는 알킬기(예를 들어 메틸기)이다.
하기 일반식(I)의 화합물이 바람직하다:
상기 식에서,
R1은 R6-SO2-NR7-, R6-NR7-SO2-, R6-SO2-O- 또는 R6-O-SO2- 기를 나타내고,
R2는 수소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고,
X는 산소 원자 또는 NH 기를 나타내고,
R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
R5는 수소 원자, 메틸기 또는 벤질기를 나타내고, R6는 이소프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기, 비치환 페닐, 또는 불소, 염소, 메틸, 에틸,3차 부틸, 메톡시, 니트로, 아미노, 히드록실, 카르복실, 벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 트리플루오로메틸 또는 -O-Y-CO2R8에 의해 1회 또는 수 회 치환된 페닐; 나프틸, 테트라히드로나프틸, 비페닐 또는 인다닐기, 티에닐, 피라졸릴 또는 피리딘일, 벤즈티에닐 또는 벤즈티아디아진일기 또는 벤질기를 의미하고, R7은 수소 원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 알릴, i-프로필 또는 벤질기, 에톡시카르보닐, 히드록시에틸, 디히드록시프로필, 시아노메틸 또는 아미노에틸기, -Y-COR8또는 -Y-CONR8R9기를 나타내고,
Y는 메틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌기를 나타내고, R8은 수소 원자, 또는 메틸, 에틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 디히드록시프로필 또는 아미노에틸기를 나타내고, R9는 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.
일반식(I)의 화합물 제조는 공지된 방법에 따라 수행된다.
통상적인 방법에 따라 환원되는 하기 일반식(11)의 화합물로 출발한다:
환원제로는 착화 붕소 및 수소화 알루미늄, 수소화 붕소 착물, LiAIH4를 AlCl3또는 H2SO4또는 AlCl3와 NaBH4의 혼합물과 반응시킴으로써 제조되는 수소화 알루미늄이 고려된다.
일반식(11)의 화합물은 하기 일반식(III)의 화합물을 4-아미노피리딘(아미노의 N 원자는 라디칼 R5를 수반함)과 반응시킴으로써 제조된다.
이러한 반응은 폴리인산과 같은 탈수제, 산 양이온 교환제, 황산 할로겐화물, 2-할로-피리디늄 염, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸의 존재하에, 등몰량의 4-아미노피리딘과 일반식(III)의 카르복실산을 반응시킴으로써 수행된다. 반응은 또한 2-단계로 진행되는데, 카르복실산이 먼저 반응성 유도체, 예를 들어 산 염화물, 산 아지드 또는 이미다졸로 전환된 후, 4-아미노피리딘과 반응한다.
일반식(III)의 카르복실산은 하기 일반식(IV)의 에스테르로부터 제조된다:
상기 식에서,
R10은 알킬 또는 벤질기를 나타낸다.
이러한 기의 성질에 따라서, 반응은 염기 또는 산의 도움으로 또는 가수소분해에 의해 수행된다. R10이 메틸 또는 에틸인 경우, 반응은 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 수중의 가성 소다 용액 또는 가성 칼륨 용액의 사용으로 수행된다. R10이 3차-부틸인 경우, 반응은 산, 바람직하게는 염산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산의 사용에 의해 수행된다. R10이 벤질기인 경우, 반응은 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 또는 백금을 사용하여 가 수소분해적으로 수행된다.
R1이 R6-NR7'-SO-, R6-NR7'-SO2-, R6-SO-NR7'- 또는 R6-SO2-NR7'- 기를 나타내는 일반식(IV)의 또 다른 화합물은 R1이 R6-NH-SO-, R6-NH-SO2-, R6-SO-NH- 또는 R6-SO2-NH- 기인 일반식(IV)의 화합물로부터 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 알킬화제로서 일반식 R7'-Z의 화합물이 사용되며, 여기에서 R7'은, 수소 원자, 페닐 및 헤테로아릴기를 제외하고는, R7과 똑같은 의미를 가지며, Z는 할로겐, 바람직하게는 브롬, 염소 또는 황산염과 같은 반응성기를 나타낸다. 이들 반응은 수소화 나트륨 또는 탄산 칼슘과 같은 염기의 존재하에 -30℃ 내지 100℃에서, 바람직하게는 실온에서, 아세톤, 에테르, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 수행되는 것이 바람직하다.
일반식(IV)의 화합물은 일반식 Hal-CR3R4-CO2R10의 α-할로에스테르와 반응하는 하기 일반식(V)의 화합물로부터 제조된다.
Hal은 할로겐, 바람직하게는 염소 및 브롬으로서 이해되어야 할 것이다. 상기 반응은 수소화 나트륨 또는 탄산 칼슘과 같은 염기의 존재하에 -30℃ 내지 100℃에서, 바람직하게는 실온에서, 아세톤, 에테르, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 수행되는 것이 바람직하다.
R1이 R6-SO-O-, R6-SO2-O-, R6-SO-NH 또는 R6-SO2-NH 기인 일반식(IV)의 화합물은 하기 일반식(VI)의 화합물로부터 이것을 염화 술피닐 R6-S℃l 또는 염화 슬포닐 R6-SO2-Cl과 반응시킴으로써 제조된다:
이 경우에, A는 히드록실 또는 아미노기 NHR7을 나타낸다. 예를 들어 알칼리금속 아세테이트, 알칼리금속 수산화물, 산화 칼슘, 탄산 칼슘 또는 탄산마그네슘과 같은 산-결합제의 첨가에 의해 또는 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필메틸아민과 같은 염기의 사용에 의해 반응을 수행하는 것이 유리하며, 여기에서, 예를 들어 비활성 용매로서 에테르, 염화메틸렌, 디옥산, 톨루엔 또는 과량의 3차 아민이 사용된다. 무기산 결합제가 사용되는 경우, 예를 들어 물, 수성 에탄올 또는 수성 디옥산이 반응 매질로서 사용된다.
R1이 R6-O-SO-, R6-O-SO2-, R6-NR7-SO-또는 R6-NR7-SO2- 기를 나타내는 일반식(IV)의 화합물은 하기 일반식(VII)의 화합물로부터 제조될 수 있다:
상기 식에서,
n은 1(염화 술피닐) 또는 2(염화 술포닐)이다. 상기 화합물은 일반식 R6-OH 또는 R6-NH-R7의 화합물과 각각 반응한다. 반응에서 알칼리 금속 아세테이트, 알칼리 금속 수산화물, 산화 칼슘, 탄산 칼슘 또는 탄산 마그네슘과 같은 산-결합제를 첨가하거나 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필메틸아민과 같은 유기 염기를 사용하는 것이 유리하며, 여기에서, 예를 들어 비활성 용매로서 에테르, 염화 메틸렌, 디옥산, 톨루엔 또는 과량의 3차 아민이 사용된다. 무기산 결합제가 사용되는 경우, 예를 들어 물, 수성 에탄올 또는 수성 디옥산이 반응 매질로서 사용된다.
일반식 (V) 및 (VII)의 화합물은 하기 참고 문헌에 공지되어 있거나, 문헌[" Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl), Thieme Verlag, Stuttgart" 1955, p.285: M. Quaedvlieg, " Aliphatische Sulfinsauren" , p. 299 : F. Muth, " Aromatische Sulfinsauren", p. 343 : M. Quaedvlieg," Aliphatische Sulfonsauren" , p. 429 : F. Muth, " Aromatische Sulfonsaure n" , p. 599 : F. Muth, " Funktionelle N-Derivate der Arylsulphonsauren", p. 659: F. Muth, " Aromatische Sulfonsaureester")]에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반식(VI)의 화합물은 문헌[Sobotka, Austin, J. Am. Chem. Soc. 74,3813(1952)]에 공지되어 있거나 이러한 문헌에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다:
일반식(I)의 화합물의 추가의 제조 방법은 하기의 일반식(VIII)의 화합물을 위치 4에서 제거될 수 있는 작용기를 갖는 피리딘 유도체와 반응시키는 것이다:
제거될 수 있는 이러한 작용기로는, 할로겐, 바람직하게는 브롬, 염소 및 불소 뿐만 아니라 니트로, 알콕시 및 페녹시기가 고려된다. 반응의 간편함을 위해, 4-아미노피리딘 유도체는 추가의 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 함유할 수 있다. 바람직한 유도체는 펜타클로로피리딘 및 4-니트로테트라클로로피리딘이다. 상기 반응은 실온 내지 용매의 비점, 바람직하게는 20 내지 40℃에서 예를 들어 톨루엔, 디옥산, 디메틸포름아미드, 염화 메틸렌 또는 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 수행되는 것이 바람직하다. 피리딘 유도체가 추가의 염소 원자를 함유한다면, 친핵성 반응 후에 탈할로겐화 반응, 예를 들어 촉매적 수소첨가반응이 수행된다.
일반식(VIII)의 화합물은 일반식(IX)의 화합물을 환원시킴으로써 제조된다:
상기 식에서,
R11은 니트릴기 또는 아미드기를 나타낸다. 착화 붕소 및 수소화 알루미늄, 수소화 붕소 착물, LiAlH4를 AlCl3또는 황산 또는 AlCl3와 NaBH4의 혼합물의 반응에 의해 현장에서 제조되는 수소화 알루미늄이 환원제로서 고려된다.
일반식(IX)의 화합물은 일반식(III)의 화합물로부터 제조된다. 상기 반응은 폴리인산과 같은 탈수제, 산 양이온 교환제, 황산 할로겐화물, 2-할로피리디늄 염, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸의 존재하에, 등몰량의 아민 H2NR5와 일반식(III)의 카르복실산을 반응시킴으로써 수행된다. 상기 반응은 또한 2-단계로 수행될 수 있는데, 카르복실산이 먼저 반응성 유도체, 예를 들어 산 염화물 또는 산 아지드로 전환된 후, 암노니아와 반응한다.
일반식(I)의 화합물의 추가의 제조 방법은 문헌[M.M. Boudakian, in Heterocyclic Compounds, Vol. 14, Suppl. Part. 2,(R.A. Abramovitch, Ed.), Wiley, New York 1974, page 407)]으로부터 공지된 방법에 따라 -10℃ 내지 용매의 비점에서 디옥산, 테트라히드로푸란, 염화 메틸렌 또는 에탄올과 같은 비활성 용매 중에서 상용 아미노에탄올 HO-CR3R4-CH2-NHR5를 펜타클로로피리딘 또는 4-니트로테트라클로로피리딘과 반응시킴으로써 수득되는 하기 일반식(X)의 화합물로 출발한다:
일반식(X)의 화합물의 히드록시기는 이탈기 W로 전환되고, 이에 의해 하기일반식(XI)의 화합물이 수득된다:
상기 식에서,
W는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자 또는 토실옥시와 같은 술폰산 에스테르를 나타낸다. 할로겐 원자로의 히드록시기의 전환은 염화 티오닐 또는 염화 포스포릴과 같은 할로겐화제에 의해 수행되고, 술폰산 에스테르로의 전환은 염화 토실과 같은 염화 술포닐과의 반응에 의해 수행된다.
일반식(XI)의 화합물은 하기 일반식(V')의 화합물과 반응한다:
상기 식에서,
R1'는 R1과 같은 의미를 갖지만, 그외에 보호된 히드록실기 또는 아미노기일 수 있다. 보호된 히드록시기는 벤질옥시기 또는 아세틸옥시기로서 이해되어야 할 것이다. 보호된 아미노기는 바람직하게는 3차 부틸옥시카르바모일기, 벤질옥시카르바모일기, 디벤질아미노기 또는 프탈이미도기로서 이해되어야 할 것이다. 상기 방법으로 일반식(XII)의 화합물이 생성된다. 일반식(V')의 화합물을 트리페닐포스핀 및 디아조디카르복실산 디에틸 에스테르 또는 피페리딘의 존재하에 미츠노부(mltsunobu)에 따라 일반식(XI)의 화합물 대신에 일반식(X)의 화합물을 반응시키면, 하기 일반식(XII)의 화합물이 수득된다:
일반식(XII)의 화합물에서 R1'가 보호된 히드록시기 또는 보호된 아미노기인 경우, 보호기는 다음 단계에서 제거된다. 이 단계는 벤질 보호기에 대한 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 가수소 분해에 의해, 3차 부틸카르바모일기에 대한 트리플루오로아세트산과 같은 강산에 의해 그리고 아세틸기에 대한 수산화 나트륨과 같은 염기에 의해 수행된다. 상기 방법으로 하기 일반식(XIII)의 화합물이 생성되며, 이것은 염화 술피닐 또는 염화 술포닐과의 반응에 의해 하기 일반식(XIV)의 화합물로 전환된다:
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고,
X'는 산소 원자 또는 이미노기 NH를 나타낸다.
X'가 이미노기를 나타낸다면, 일반식(XIV)의 화합물은 하기 일반식(XV)의 화합물로 전환된다:
상기 식에서,
R7'은 수소 원자를 제외하고는 R7과 같은 의미를 갖는다. 이러한 전환은 일반식(IV)의 화합물의 알킬화를 위해 기술된 바와 같이, 알킬화제 R7'-Y와의 반응에 의해 달성된다.
최종적으로, 일반식(I)의 화합물은 피리딘 고리의 염소 원자를 제거함으로써, R1'가 R1과 같은 의미를 갖는 기인 일반식(XII)의 화합물로부터, 일반식(XIV)의 화합물로부터 또는 일반식(XV)의 화합물로부터 수득된다. 이것은 탄산 칼륨, 탄산수소나트륨 또는 메틸산 나트륨과 같은 염기의 존재하에, 라니 니켈 또는 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 측매적 가수소 분해에 의해 수행된다.
R1이 R6-SO-NR7, R6-SO2-NR7-, R6-SO-O- 또는 R6-SO2-O 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 합성 방법은 하기 일반식(XVI)의 화합물을 염화 술피닐 R6-Socl 또는 염화 술포닐 R6-SO2Cl과 반응시키는 것이다:
상기 반응은 일반식(VI)의 화합물과의 반응에 대해 기술된 바와 같이 수행된다. 이 경우에, A는 히드록시기 또는 아미노기 NHR7을 나타낸다.
일반식(XVI)의 화합물은, 분해되어 일반식(XVI)의 화합물을 생성시키는 하기 일반식(XVII)의 화합물로부터 제조된다:
상기 식에서,
B는 보호기를 나타낸다. 보호기 B로서 목탄상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 가수소 분해에 의해 제거되는 벤질기, 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 염산과 같은 산의 작용에 의해 제거되는 3차 부틸옥시카르보닐기, 또는 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 알칼리의 작용에 의해 제거되는 벤젠술포닐 또는 토실기와 같은 방향족 술포닐기가 고려된다.
일반식(XVII)의 화합물은 일반식(I)의 화합물과 똑같은 원리에 따라 제조된다. 일반식(V)의 화합물과의 반응에 대해 기술된 바와 같이 일반식 Hal-CR3R4-CO2R10의 할로에스테르와 반응하는 하기 일반식(XVIII)의 화합물로부터 출발하는 것이 바람직하다:
상기 방법으로, 하기 일반식(XIX)의 화합물이 생성되며, 이것은 에스테르의 비누화 및 산 작용기의 활성화 후에, 4-아미노피리딘 또는 N-R5-4-아미노피리딘과 반응하여 일반식(III)의 화합물에 대해 기술된 바와 같이 일반식(XVI)의 화합물을 생성시킨다:
일반식(I)의 특정 화합물은 계속해서 일반식(I)의 다른 화합물로 전환될 수 있다.
이것은 R5, R6또는 R7이 벤질기를 나타내는 일반식(I)의 화합물 또는 R6가 치환기로서 하나 이상의 벤질옥시, 벤질아미노 또는 벤질옥시카르보닐기를 수반하는 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내는 일반식(I)의 화합물에 적용된다. 벤질기는 촉매, 바람직하게는 탄소상의 팔라듐의 존재하에 촉매적 수소첨가반응에 의해 수소 원자로 치환된다. 벤질기는 또한 메시틸렌, 아니솔 또는 티오아니솔의 존재하에, 트리플루오로아세트산과 같은 강산과의 반응에 의해 제거될 수 있다.
이것은 R6가 치환기로서 하나 이상의 염소 원자를 수반하는 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내는 일반식(I)의 화합물에도 또한 적용된다. 상기 방법으로, 염소 원자는 촉매, 바람직하게는 탄소상의 팔라듐의 존재하에, 촉매적 수소첨가반응에 의해 수소 원자로 치환된다.
이것은 또한 R6가 치환기로서 하나 이상의 니트로기를 수반하는 아릴또는 헤테로아릴기를 나타내는 일반식(I)의 화합물에도 또한 적용된다. 상기 방법으로, 니트로기는 촉매, 바람직하게는 탄소상의 팔라듐의 존재하에, 촉매적 수소첨가반응에 의해 아미노기로 치환된다.
이것은 R6가 치환기로서 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐알킬 또는 알킬옥시카르보닐알킬옥시기를 수반하는 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내거나 R7이 알콕시카르보닐알킬기를 나타내는 일반식(I)의 화합물에도 또한 적용된다. 이 경우에, 유리 카르복실산은 염산과 같은 산 또는 수산화 나트륨과 같은 염기와의 반응에 의해 알콕시카르보닐기로부터 생성될 수 있다. 이들 알콕시카르보닐기가 일반식 NHR8R9의 아민과 반응하는 경우, 알콕시카르보닐기로부터 CONR8R9기가 생성된다. 상기 알콕시카르보닐기가 LiAlH4와 같은 환원제로 처리된다면, 이로부터 상응하는 히드록시메틸기가 생성된다.
이것은 또한 R6가 치환기로서 1개 또는 수개의 니트릴, 시아노알킬, 시아노알킬옥시, 포르밀 아미노, 알킬 카르보닐 아미노, 아미노카르보닐, 알킬 아미노카르보닐기 또는 -S-Y-CONHR8, -O-Y-CONHR8또는 -NH-Y-CONHR8을 수반하는 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내거나 R7이 시아노알킬, 아미노카르보닐알킬 또는 -Y-CONHR8기를 나타내는 일반식(I)의 화합물에도 적용된다. 상기 기들은 바람직하게는 LiAlH4에 의해 환원되어 상응하는 아미노메틸 화합물을 생성시킬 수 있다.
생리학적으로 사용될 수 있는 일반식(I)의 화합물의 염의 예로는 염산, 황산, 아황산 또는 인산과 같은 생리학적으로 허용될 수 있는 무기산염; 또는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과 같은 유기산염이 있다. 유리 카르복실산을 갖는 일반식(I)의 화합물은 또한 생리학적으로 허용될 수 있는 염기를 갖는 염을 생성시킬 수 있다. 이러한 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 테트라암모늄염과 같은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 알킬암모늄염이 있다.
일반식(I)의 화합물은 용매화될 수 있고, 특히 수화될 수 있다. 수화는 제조 과정 동안 이루어지고, 첫 번째로 무수물인 일반식(I)의 화합물의 흡습성의 결과로서 점차적으로 일어난다.
일반식(I)의 화합물의 순수한 에난티오머는 라세미체 분할에 의해(광학 활성 염기를 갖는 염의 생성에 의해) 또는 합성시에 광학 활성 출발 물질의 사용에 의해 수득될 수 있다.
약제의 생성을 위해, 일반식(I)의 성분은 적합한 약제학적 담체 물질, 방향족 화합물, 향미제 및 염료와 혼합되고, 예를 들어 정제 또는 제피정으로 형성되거나, 적합한 보조 성분의 첨가와 함께 물 또는 오일, 예를 들어 올리브유에 현탁되고 용해된다.
일반식(I)의 물질 및 이들의 염은 액체 또는 고체 형태로 장내 또는 비경구로 투여될 수 있다. 물은 주사 용액 중에 안정화제, 용해제 또는 완충제와 같은 일반적 첨가제를 함유하는 주사 매질로서 바람직하게 사용된다. 이러한 첨가제는 예를 들어 타르타르산염 및 시트르산염 완충액, 착화제(예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산 및 이것의 비-독성 염) 및 점도를 조절하기 위한 액체 폴리에틸옥사이드와 같은 고분자량 중합체가 있다. 고체 담체 재료는 예를 들어 전분, 락토오스, 만니톨, 메틸셀룰로오스, 탈쿰, 고분산실리카 겔, 고분자 지방산(예를 들어 스테아르산), 동식물 지방 및 고분자량 중합체(예를 들어 폴리에틸렌 글리콜)이 있다. 경구 투여에 적합한 제조물은 바람직하다면, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다.
화합물은 일반적으로 체중 75kg에 대해 하루에 10 내지 1500mg의 양으로 투여된다. 매일 2 내지 3회에 걸쳐 5 내지 500mg의 활성 물질 함량을 갖는 1 내지 2개의 정제를 투여하는 것이 바람직하다. 정제는 또한 지연될 수 있으며, 그 결과로서, 매일 20 내지 700mg의 활성 물질을 갖는 단지 1 내지 2개의 정제가 투여되어야 한다. 활성 물질은 또한 매일 1 내지 8회주입에 의해 또는 연속 주사에 의해 투여될 수 있는데 , 이 경우에 일반적으로 매일 50 내지 2000mg이면 충분하다.
실시예에서 언급된 것 이외에 본 발명의 의미 내에서 하기의 화합물이 바람직하다:
1. 벤젠술핀산-3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐 에스테르
2. N-{3-[2-피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐]-벤젠술핀아미드
3. 3-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐아미노술포닐]-페 녹시-아세트산
4. 2-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐아미노술포닐]-페녹시-아세트산
5. 3-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐아미노술포닐]-페녹시-아세트아미드
6. N -(2-히드록시에틸)-3-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐아미노술포닐]-페녹시-아세트아미드
7. N-(2,3-디히드록시프로필)-3-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐아미노술포닐]-페녹시-아세트아미드
8. N-(2-히드록시에틸)-3-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페 닐아미노술포닐]-페녹시-아세트아미드
9. 3-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐아미노술포닐]-페녹시-아세트산-모르폴리드
10. 아세트산 2-[2-(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시-페닐]-아미노아세틸아미노]-에틸 에스테르
11. 아세트산 3-[2-(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노-아세틸아미노]-프로필 에스테르
12. 아세트산 2-[2-(2-메톡시벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노-아세틸아미노]-에틸 에스테르
13. N-{3-시아노-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드
N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-나프탈렌-술폰아미드
a) 30ml의 염화 메틸렌 중의 6.3g(28mmol)의 염화 나프탈렌-2-술포닐을 10℃에서 100ml의 염화 메틸렌 중의 5.9g(25mmol)의 3-아미노페녹시아세트산 에틸 및 6.9ml의 트리에틸아민에 한 방울씩 첨가하면서 얼음 상에서 냉각시켰다. 이것을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 물로 추출시키고, 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시컸다. 용매를 진공하에서 건조시키고, 9.6g의 N-{3-1(에톡시카르보닐)-메톡시]-페닐]-2-나프탈렌-술폰아미드를 오일로서 수득하였다. MS m/e = 385.
b) 4.2g(75mmol)의 수산화 칼륨을 100ml 에탄올 중의 9.6g(25mmol)의 상기화합물에 첨가하고, 이것을 70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이것을 여과시키고, 침전물을 물에 용해시키고, 진한 염산으로 산성화시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 2N 수산화 나트륨 용액에 용해시키고, 진한 염산으로 산성화시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 유상 잔류물을 방치시켜서 결정화시켰다. 7.6g(85%)의 N-{3-[(카르복시)-메톡시]-페닐}-2-나프탈렌-술폰아미드를 수득하였다. Fp.153-155℃. FAB-MS:M+H= 358.
c) 2.7g(16.8mmol)의 1,1-카르보닐디이미다졸을 45℃에서 30ml의 테트라히드로푸란 중의 3g(8.4mmol)의 상기 화합물에 첨가하고, 이것을 20분동안 교반시켰다. 0.8g(8.4mmol)의 4-아미노피리딘을 상기 용액에 첨가하고 60℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 2.7g(16.8mmol)의 1,1-카르보닐디이미다졸 및 0.8g(8.4mmol)의 4-아미노피리딘을 다시 첨가하고, 60℃에서 추가로 6시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 아세트산 에틸에 넣고, 중탄산 나트륨 수용액 및 인산 완층액(pH=7.0)으로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 2.5g(69%)의 N-{3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-2-나프탈렌-술폰아미드를 수득하였다. Fp. 204-207℃. MS m/e =433.
d) 2.0g(4.6mmol)의 상기 화합물을 질소하에 20ml의 테트라히드로푸란 중의 1.0g(20.4mmol)의 리튬 알루미늄 수소화물에 첨가하고, 환류하에 1시간 동안 비등시켰다. 과량의 LiAlH4를 물로 분해시키고, 여과시키고, 여과물을 진공하에 증발시킴으로써 농축시켰다. 잔류물을 아세트산 에틸에 넣고, 물로 추출시키고, 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 유상 잔류물을 역상 컬럼 (RP-18;이동성 용매; 메탄올/물 pH 6.8, 7:3) 상에서 분리하였다. 바람직한 분획을 진공하에 증발 건조시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 0.3g(16%)의 표제 화합물을 수득하였다. Fp. 90-91℃. MS m/e = 419.
[실시예 2]
N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-1-나프탈렌-술폰아미드
단계 a)에서 염화 2-나프탈렌술포닐 대신에 염화 1-나프탈렌-술포닐을 사용하는 것을 제외하고는, 제조는 실시예 1과 유사하게 수행하였다.
중간 단계:
a) 오일로서 N-{3-1[에톡시카르보닐)-메톡시]-페닐}-1-나프탈렌술폰아미드. MS-m/e = 385.
b) N-{3-[(카르복시)-메톡시]-페닐}-1-나프탈렌술폰아미드. Fp. 147-149℃. FAB-MS: M+H = 358.
c) N-{3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-1-나프탈렌술폰아미드. Fp. 210-211℃(분해온도). MS m/e = 433.
d) N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-1-나프탈렌-술폰아미드.수율 38%. Fp. 239-241℃(분해온도). MS: pos. LSIMS m/e = 419
[실시예 3]
4-메틸-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드
단계 a)에서 염화 2-나프탈렌술포닐 대신에 염화 4-톨루엔술포닐을 사용하는 것을 제외하고는, 제조는 실시예 1과 유사하게 수행하였다.
중간 단계:
a) 4-메틸-N-{3-[(에톡시카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. Fp. 100-102℃. MS m/e = 349.
b)4-메틸-N-{3-[(카르복시)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. Fp. 170-173℃. FAB-MS:M+H = 322.
c) 오일로서 4-메틸-N-{3-1(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. MS m/e = 397.
d) 4-메틸-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드.수율 26%. Fp. 165-167℃. MS m/e = 383.
[실시예 4]
4-플루오로-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드-염산염
단계 a)에서 염화 2-나프탈렌술포닐 대신에 염화 4-플루오로-벤젠술포닐을 사용하는 것을 제외하고는, 제조는 실시예 1과 유사하게 수행하였다.
중간 단계:
a) 4-플루오로-N-{3-[(에톡시카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. Fp. 94-96℃. MS m/e = 353.
b) 4-플루오로-N-{3-[(카르복시)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. Fp 154-156℃. FAB-MS: M+H = 326.
c) 4-플루오로-N-{3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. MS m/e = 401.
d) 4-플루오로-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드-염산염. 염기를 에테르 중의 염산으로 분해시켰다. 수율 21%. Fp .203-205℃. MS m/e = 387.
[실시예 5]
4-클로로-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드-염산염
단계 a)에서 염화 2-나프탈렌술포닐 대신에 염화 4-클로로벤젠술포닐을 사용하는 것을 제외하고는, 제조는 실시예 1과 유사하게 수행하였다.
중간 단계:
a) 4-클로로-N-{3-[(에톡시카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. MS m/e =369.
b) 4-클로로-N-{3-[(카르복시)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. Fp. 190-192℃. FAB-MS: M+H = 342.
c) 4-클로로-N-{3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. Fp. 168-171℃. MS m/e = 417.
d) 테트라히드로푸란 중의 1.79ml(3.58mmol)의 2M 보란 디메틸술피드를 15ml의 건조 테트라히드로푸란 중의 단계 c)로부터의 화합물 0.65g(1.55mmol)에 첨가하였다. 이것을 60℃에서 3시간 동안 교반시키고, 10ml의 메탄올을 얼음욕에 첨가하였다. 에테르 중의 5ml의 염화 수소를 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 온수로 분해시켰다. 0.13g의 표제 화합물을 수득하였다. Fp. 241-243℃. MS m/e = 403.
[실시예 6]
4-트리플루오로메틸-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰 아미드.
단계 a)에서 염화 2-나프탈렌술포닐 대신에 염화 4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐을 사용하는 것을 제외하고는, 제조는 실시예 1과 유사하게 수행하였다.
중간 단계;
a) 4-트리플루오로메틸-N-{3-[(에톡시카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. MS m/e= 403.
b) 4-트리플루오로메틸-N-{3-[(카르복시)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. Fp. 155-158℃. FAB-MS: M+H=375.
c) 4-트리플루오메틸-N-{3-[피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]페닐}-벤젠술폰아미드. Fp. 66-68℃. MS m/e=451.
d) 4-트리플루오로메틸-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. Fp. 145-148℃. MS m/e=437.
[실시예 7]
3-트리플루오로메틸-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드
단계 a)에서 염화 2-나프탈렌술포닐 대신에 염화 3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐을 사용하는 것을 제외하고는, 제조는 실시예 1과 유사하게 수행하였다.
중간 단계:
a) 3-트리플루오로메틸-N-{3-[(에톡시카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. MS m/e = 403.
b) 3-트리플루오로메틸-N-{3-[(카르복시)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. Fp. 147-149℃. FAB-MS: M+H = 375.
c) 오일로서 3-트리플루오로메틸-N-{3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시-페닐}-벤젠술폰아미드. MS m/e = 451.
d) 3-트리플루오로메틸-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. Fp. 185-187℃. MS m/e = 437.
[실시예 8]
N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-시클로헥산-술폰아미드
단계 a)에서 염화 2-나프탈렌술포닐 대신에 염화 시클로헥실-술포닐을 사용하는 것을 제외하고는, 제조는 실시예 1과 유사하게 수행하였다
중간 단계:
a) N-{3-[(에톡시카르보닐)-메톡시]-페닐}-시클로헥산술폰아미드. MS m/e = 341.
b) N-{3-[(카르복시)-메톡시]-페닐}-시클로헥산술폰아미드. Fp. 132℃. FAB-MS: M+H = 313.
c) 오일로서 N-{3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-시클로헥산술폰아미드. MS m/e = 389.
d) N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-시클로헥산술폰아미드. MS m/e = 375.
[실시예 9]
N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드
단계 a)에서 염화 2-나프탈렌술포닐 대신에 염화 벤젠술포닐을 사용하는 것을 제외하고는, 제조는 실시예 1과 유사하게 수행하였다
중간 단계:
a) 오일로서 N-{3-[(에톡시카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. MS m/e = 335.
b) N-{3-[(카르복시)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. Fp. 160-161℃. FAB-MS: M+H = 307.
c) N-{3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. Fp. 151-156℃. MS m/e = 383.
d) N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. 수율 26%. Fp. 182-184℃ MS m/e = 369.
[실시예 10]
N-{3-[1-(메틸-2(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드
a) 5.6ml(44mmol)의 염화 벤젠술포닐을 10℃에서 50ml의 염화 메틸렌 중의 8.4g(40mmol)의 2-(3-아미노페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 및 6.1ml(44mmol)의 트리에틸아민에 한 방울씩 첨가하면서 얼음 상에서 냉각시켰다. 이것을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 물로 추출시키고, 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 14g의 N-{3-[1-(에톡시카르보닐)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드를 오일로서 수득하였다. MS m/e = 349.
b) 100ml 에탄올 중의 14g(40mmol)의 상기 화합물 및 6.7g(120mmol)의 수산화 칼륨을 70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이것을 아세트산 에틸로 2회 추출시키고, 절반 진한 염산으로 산성화시키고, 아세트산 에틸로 다시 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 9.2g(72%)의 N-{3-[1-(카르복시)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드를 오일로서 수득하였다. MS m/e = 321.
c) 40ml의 테트라히드로푸란 중의 4.8g(15mmol)의 상기 화합물, 2.1g(22.5mmol)의 4-아미노피리딘 및 3.2g(19.5mmol)의 1,1-카르보닐-디이미다졸로부터 실시예 1의 단계 c)에서와 같이 3.4g(57%)의 N-{3-[1-(피리딘-4-일아미노카르보닐)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드(Fp. 142-144℃. MS m/e=397)를 수득하였다.
d) 실시예 1의 단계 d)에서와 같이 20ml의 테트라히드로푸란 중의 1.7g(4.3mmol)의 상기 화합물 및 0.65g(17.2mmol)의 리튬 알루미늄 수소화물로부터 0.6g(37%)의 N-{3-[1-메틸-2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드(Fp. 162-163℃. MSm/e = 383)를 수득하였다.
[실시예 11]
N-{3-[1.1-디메틸-2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드
화합물을 실시예 10과 유사한 방식으로 제조하였다. 단계 a)에서 2-(3-아미노페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 대신에 2-메틸-2-(3-아미노페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하였다.
a) 오일로서 N-{3-[1-메틸-1-(에톡시카르보닐)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. MS m/e = 363.
b) 오일로서 N-{3-[1-메틸-(카르복시)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. MS m/e = 335.
c) N-{3-[1-메틸-(피리딘-4-일아미노카르보닐)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. Fp. 141-143℃. MS m/e = 411.
d) 오일로서 N-{3-[1,1-디메틸-2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. MS m/e = 397.
[실시예 12]
N-메틸-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드 염산염
a) 10ml의 디메틸포름아미드 중의 1.6ml(25mmol)의 요오도메탄 용액을 80-90℃에서 10ml의 디메틸포름아미드 중의 8.4g(25mmol)의 N-{3-[(에톡시카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드(실시예 9의 단계 a)) 및 3.5g의 탄산칼륨에 한 방울씩 첨가하였다. 이것을 상기 온도에서 추가로 2시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 여과물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세트산 에틸에 취하고 물로 추출하였다. 이것을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다.8.6g의 N-메틸-N-{3-[(에톡시카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드를 오일로서 수득하였다. MS m/e = 349.
b) 실시예 1의 단계 b)에서와 같이 추가의 반응을 수행하였다. N-메틸-N-{3-[(카르복시)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드를 수득하였다. Fp. : 110-111℃. MS m/e = 321.
c) N-메톡시-N-{3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드를 수득하였다. Fp. 76-78℃. MS m/e = 397
d) 표제 화합물 N-메틸-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드 염산염. 2N 염산을 유리 염기에 첨가하고, 이것을 아세트산 에틸로 추출시키고 수성상을 증발 건조시켰다. 이소프로판올로 분해시킨 후 결정화하여 오일을 수득하였다. 수율 46%. Fp.:174-176℃.
[실시예 13]
N-에틸-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드
단계 a)에서 요오도메탄 대신에 요오도에탄을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 12와 유사하게 화합물을 제조하였다.
a) 오일로서 N-에틸-N-{3-[(에톡시카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. MS m/e = 363.
b) N-에틸-N-{3-1(카르복시)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. Fp.:122℃. MS m/e = 335.
c) N-에틸-N-{3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. MS m/e = 411.
d) 오일로서 표제 화합물. MS m/e = 397
[실시예 14]
N-프로필-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드
단계 a)에서 요오도메탄 대신에 요오도프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 12와 유사하게 화합물을 제조하였다.
a) 오일로서 N-프로필-N-{3-[(에톡시카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. MS m/e = 377.
b) N-프로필-N-{3-[(카르복시)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. Fp.: 147℃. MS m/e = 349.
c) N-프로필-N-{3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. Fp.: 105℃. MS m/e = 425.
d) 오일로서 표제 화합물. MS m/e = 411.
[실시예 15]
N-벤질-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드
단계 a)에서 요오도메탄 대신에 브롬화 벤질을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 12와 유사하게 화합물을 제조하였다.
a) 오일로서 N-벤질-N-{3-[(에톡시카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. MS m/e = 425.
b) N-벤질-N-{3-[(카르복시)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. Fp.: 190℃ MS m/e =397.
c) N-벤질-N-{3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. Fp.:140℃. MS m/e = 473.
d) 표제 화합물. Fp.: 128℃. MS m/e = 458.
[실시예 16]
N-알릴-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드
단계 a)에서 요오도메탄 대신에 브롬화 알릴을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 12와 유사하게 화합물을 생성시킨다.
a) 오일로서 N-알릴-N-{3-[(에톡시카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. MS m/e = 375.
b) N-알릴-N-{3-[(카르복시)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. MS m/e =347.
c) N-알릴-N-{3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. MS m/e = 423.
d) 오일로서 표제 화합물. MS m/e = 409.
[실시예 17]
N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드 염산염
단계 a)에서 염화 2-나프탈렌술포닐 대신에 염화 벤젠술포닐을 사용하고, 3-아미노-페녹시아세트산 에틸 에스테르 대신에 3-아미노5-메틸페녹시아세트산 에틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 12와 유사하게 화합물을 제조하였다.
a) 오일로서 N-{5-메틸-{3-[(에톡시카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. MS m/e = 349.
b) N-{5-메틸-{3-[(카르복시)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. Fp.: 156-159℃. FAB-MS: M+H=322
c) N-{5-메틸-3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드. Fp.: 193-196℃. MS m/e = 397.
d) 표제 화합물. 수율 56%. Fp.: 170℃. MS m/e = 383.
[실시예 18]
벤젠술폰산-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐-에스테르
a) 30ml의 아세토니트릴 중의 2.5g(0.01mmol)의 벤젠술폰산-3-히드록시페닐 에스테르에 0.44g(0.011mol)의 수소화나트륨을 첨가하면서 10℃에서 냉각시키고 이것을 상기 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 30분 내에 2.2ml(0.02mol)의 브로모아세트산 에틸을 한 방울씩 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 5ml의 이소프로판올을 첨가한 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 30ml의 에탄올, 50ml의 물 및 0.8g(0.015mol)의 수산화 칼륨을 잔류물에 첨가하였다. 실온에서 16시간 후에, 에탄올을 진공하에서 제거하고 수용액을 에테르로 3회 추출하였다. 수성상을 염산으로 산성화시키고, 에테르로 추출하였다. 에테르를 진공하에서 제거하고, Fp.152-155℃의 1.5g(48%)의 2-[3-(페닐술포닐옥시)-페닐옥시]-아세트산을 수득하였다.
b) 1.4g(4.5mmol)의 상기 화합물 및 958mg(5.9mmol)의 카르보닐디이미다졸을 45℃에서 30분 동안 교반시켰다. 0.64g(6.8mmol)의 4-아미노-피리딘을 첨가하고,60℃에서 2일 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 0.5% 아세트산을 함유하는 아세트산 에틸에 용해시켰다. 유기상을 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 에테르로 용해시키고, 여과시켜 Fp. 127-130℃의 1.8g(94%)의 N-(4-피리딘일)-2-[3-(페닐술포닐옥시)-페닐옥시]-아세트아미드를 수득하였다.
c) 2.23ml(18mmol)의 클로로트리메틸실란을 5℃에서 5ml의 테트라히드로푸란 중의 192mg(8.8mmol)의 수소화 붕소 리튬에 첨가하면서, 얼음욕에서 냉각시켰다.30분 후에, 1.7g(4.4mmol)의 단계 b)로부터의 화합물을 5℃에서 서서히 첨가하였다. 실온에서 16시간 후에, 이것을 3ml의 메탄올로 분해시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 아세트산 에틸 및 중탄산염 용액에 넣었다. 아세트산 에틸상을 실리카 겔 컬럼(아세트산 에틸/메탄올=9:1)상에서 정제하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 점성이 강한 오일로서 1.3g의 표제 화합물을 수득하였다. FAB-MS:M+H 371.
[실시예 19]
N-메틸-N-페닐-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-벤젠술폰아미드
a) 3-니트로벤젠술폰산-N-메틸-아닐리드
5g의 3-니트로벤젠술폰산-염화물을 20ml의 무수 피리딘에 용해시키고, 2.7ml의 N-메틸아닐린을 첨가하면서, 얼음 상에서 냉각시키고 교반시켰다. 이것을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반시키고, 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 묽은 염산으로 산성화시켰다. 수성상을 아세트산 에틸로 추출시키고, 아세트산 에틸상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 알코올로부터 재결정화시켰다. 수득량: 6.3g. Fp. 90℃.
b) 3-아미노벤젠술폰산-N-메틸-아닐리드
6g의 3-니트로벤젠술폰산-N-메틸아닐리드를 100ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 0.5g의 Pd/C(10%) 촉매의 첨가 후에 수소화시켰다. 계산된 양의 수소를 취한 후, 이것을 측매로부터 여과시키고 여과물을 증발에 의해 농축시켰다. 수득량: 5.5g. Fp. 104℃.
c) 3-히드록시벤젠술폰산-N-메틸-아닐리드
5g의 3-아미노벤젠술폰산-N-메틸아닐리드를 20ml의 50% 황산에 용해시켰다. 여기에 5ml의 물 중의 1.75g의 아질산나트륨의 용액을 첨가하면서, 얼음 상에서 냉각시키고 교반시켰다. 디아조화가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 20분 동안 100℃까지 가열하고, 이것을 냉각시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 다음 단계에서 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수하였다.
d)[3-(메틸-페닐-술파모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에테르
3.5g의 3-히드록시벤젠술폰산-N-메틸아닐리드를 20ml의 디메틸 포름아미드에 용해시켰다. 여기에 2g의 탄산 칼륨 및 1.9ml의 브로모아세트산 에틸을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 100℃까지 가열하였다. 이것을 냉각시키고 용매를 친공하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물(4.3g)은 다음 단계에서 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수하였다.
e) [3-(메틸-페닐-술파모일)-페녹시]-아세트산
4.2g의 [3-(메틸-페닐-술파모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르를 40ml의 에탄올에 용해시켰다. 여기에 1g의 수산화 칼륨을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반시켰다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 묽은 염산으로 산성화시키고, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 염화 메틸렌상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 비결정질 고체로서 4g의 [3-(메틸-페닐-술파모일)-페녹시]-아세트산을 수득하였다.
f) 2-[3-(메틸-페닐-술파모일)-페녹시]-N-피리딘-4-일아세트아미드
2g의 [3-(메틸-페닐-술파모일)-페녹시]-아세트산을 20ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 여기에 1.35g의 카르보닐디이미다졸을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 45℃까지 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 900mg의 4-아미노피리딘을 첨가하고 이것을 60℃에서 추가로 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 아세트산 에틸중에 용해시키고 물과 함께 흔들어 추출하였다. 아세트산 에틸상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제:염화 메틸렌/메탄올 9:5). 컬럼 분획을 증발시킨 후, 비결정질 고체로서 1.5g의 표제 화합물 2-[3-(메틸-페닐-술파모일)-페녹시]-N-피리딘-4-일아세트아미드를 수득하였다. FAB-MS:M+H 398.
g) N-메틸-N-페닐-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-벤젠술폰아미드
800mg의 2-[3-(메틸-페닐-술파모일)-페녹시]-N-피리딘-4-일-아세트아미드를 15ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 질소 대기하에 320mg의 리튬 알루미늄 수소화물을 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 이것을 냉각시키고, 황산 암모늄 포화 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 불용성 물질을 흡인 여과에 의해 제거하고, 여과 잔류물을 에테르로 세척하고, 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제:염화 메틸렌/메탄올 8:2). 컬럼 분획을 증발시킨 후, 비결정질 물질로서 420mg의 표제 화합물 N-메틸-N-페닐-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-벤젠술폰아미드를 수득하였다. FAB-MS: M+H 384.
[실시예 20]
N-벤질-N-페닐-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-벤젠술폰아미드
단계(a)에서 N-메틸아닐린 대신에 N-벤질아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 비결정질 물질. FAB-MS: M+H 460.
[실시예 21]
N-페닐-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-벤젠술폰아미드
300mg의 N-벤질-N-페닐-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-벤젠술폰아미드(실시예 20)를 20ml의 메탄올에 용해시키고,100mg Pd/C(10%) 촉매의 첨가 후에 수소화시컸다. 수소첨가를 중단시킨 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고 이것을 증발시켰다. 비결정질 물질로서 240mg의 표제 화합물을 수득하였다. FAB-MS: M+H 370.
[실시예 22]
N-메틸-N-피리딘-2-일-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-벤젠술폰아미드
단계(a)에서 N-메틸아닐린 대신에 N-메틸-2-아미노피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 비결정질 물질. FAB-MS: M+H 385.
[실시예 23]
N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-프로판술폰아미드 하이드로클로라이드
2.88ml(22.9mmol)의 클로로트리메틸실란을 50ml의 테트라히드로푸란중의 0.26g(11.4mmol)의 LiBH4에 한 방울씩 첨가하고, 이것을 실온에서 5분동안 교반시키고, 실시예 1과 유사하게 제조한 2.00g(5.72mmol)의 N-{3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-2-프로판술폰아미드를 일부분씩 첨가하였다. 이것을 30분 동안 환류하에 비등시키고, 20ml의 메탄올을 냉각후에 한방울씩 첨가한 후, 30ml 2N 수산화 나트륨 용액을 첨가하였다. 용매를 주로 진공하에서 제거하고 이것을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 이것을 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물에 에테르성 염산을 첨가하였다.
용내를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 3차 부틸메틸 에테르와 그라인딩시킨다. 1.5g(70%)의 N-{3-2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-프로판술폰아미드 하이드로클로라이드가 수득하였다. Fp. 204-207℃.
[실시예 24]
N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-시클로펜탄술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 23과 유사하게 제조하였다. Fp. 129-134℃.
[실시예 25]
N-메틸-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-4-플루오로페닐술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 23과 유사하게 제조하였다. Fp. 140-143℃.
[실시예 26]
N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드
실시예 1과 유사하게 제조하였다. 오일. MS: [El] = 383.
[실시예 27]
N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-4-3차 부틸벤젠술폰아미드
실시예 1과 유사하게 제조하였다. 오일. MS: [El]= = 425.
[실시예 28]
N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-6-술폰아미드 하이드로클로라미드
실시예 23과 유사하게 제조하였다. 오일. Fp. 235-237℃.
[실시예 29]
N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-인단-5-술폰아미드
유리 염기로서 실시예 23과 유사하게 제조하였다. Fp.140℃(분해온도).
[실시예 30]
N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-비페닐술폰아미드
유리 염기로서 실시예 23과 유사하게 제조하였다. Fp.214-216℃.
[실시예 31]
N-메틸-N-{5-메틸-3[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-4-플루오로벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 23과 유사하게 제조하였다. Fp.122-129℃. 실시예 17과 유사하게 출발물질 N-{5-메틸-3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-4-플루오로벤젠술폰아미드(MS m/e=429)를 생성시켰다.
[실시예 32]
N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-클로로-4-플루오로 벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 23과 유사하게 제조하였다. Fp.198-200℃. 실시예 17과 유사하게 출발물질 N-{5-메틸-3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-2-클로로-4-플루오로벤젠술폰아미드(MS m/e = 449)를 제조하였다.
[실시예 33]
N-메틸-N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-트리플루오롤벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 23과 유사하게 제조하였다. Fp. 203-207℃. 실시예 17과 유사하게 출발 물질 N-{5-메틸-3-[(피리딘 -4-일 아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-2-클로로-4-플루오로벤젠술폰아미드(MS m/e = 479)를 제조하였다.
[실시예 34]
N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-메틸벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 23과 유사하게 제조하였다. Fp. 135℃(분해온도). 실시예 17과 유사하게 출발 물질 N-{5-메틸-3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-2-메틸벤젠술폰아미드(MS m/e = 411)를 제조하였다.
[실시예 35]
N-메틸-N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-메틸-4-플루오로벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 23과 유사하게 제조하였다. Fp. 146℃. 실시예 17과 유사하게 출발 물질 N-{5-메틸-3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-2-메틸-4-플루오로벤젠술폰아미드(MS m/e = 443)를 제조하였다.
[실시예 36]
N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-메틸-4-플루오로벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 23과 유사하게 제조하였다. Fp. 193℃. 실시예 17과 유사하게 출발 물질 N-{5-메틸-3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-2-메틸-4-플루오로벤젠술폰아미드(MS m/e = 429)를 제조하였다.
[실시예 37]
N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-메틸-4-플루오로벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 23과 유사하게 제조하였다. Fp. 246-247℃. 실시예 17과 유사하게 출발 물질 N-{5-메틸-3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-2-메틸-5-플루오로벤젠술폰아미드(MS m/e = 429; Fp. 211-213℃)를 제조하였다.
[실시예 38]
N-메틸-N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-메틸-5-플루오로벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 23과 유사하게 제조하였다. Fp. 165-166℃. 실시예 17과 유사하게 출발 물질 N-{5-메틸-3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-2-메틸-5-플루오로벤젠술폰아미드(MS m/e = 443)를 제조하였다.
[실시예 39]
N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 23과 유사하게 제조하였다. Fp. 227-228℃. 실시예 17과 유사하게 출발 물질 N-{5-메틸-3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드(MS m/e = 443; Fp 194℃)를 제조하였다.
[실시예 40]
N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-3,5-디메틸-4-피라졸술폰아미드 하이드로클로라이드
유리 염기로서 실시예 23과 유사하게 제조하였다. Fp.121℃. 실시예 17과 유사하게 출발 물질 N-{5-메틸-3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-3,5-디메틸-4-피라졸술폰아미드(MS m/e = 415)를 제조하였다.
[실시예 41]
N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-4-플루오로벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 23과 유사하게 제조하였다. Fp.232℃. 실시예 17과 유사하게 출발 물질 N-{5-메틸-3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-4-플루오로벤젠술폰아미드(MS m/e = 415; Fp. 156-159℃)를 제조하였다.
[실시예 42]
N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-플루오로벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 23과 유사하게 제조하였다. Fp. 263℃. 실시예 17과 유사하게 출발 물질 N-{5-메틸-3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-2-플루오로벤젠술폰아미드(MS m/e = 415)를 제조하였다.
[실시예 43]
N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 23과 유사하게 제조하였다. Fp. 217-222℃. 실시예 17과 유사하게 출발 물질 N-{5-메틸-3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-2-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(MS m/e = 465)를 제조하였다.
[실시예 44]
N-메틸-N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-4-메틸벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 23과 유사하게 제조하였다. Fp. 180℃. 실시예 17과 유사하게 출발 물질 N-메틸-N-{5-메틸-3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-4-메틸벤젠술폰아미드(MS m/e = 425)를 제조하였다.
[실시예 45]
N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2.6-디플루오로벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 23과 유사하게 제조하였다. Fp. 263℃. 실시예 17과 유사하게 출발 물질 N-{5-메틸-3-[(피리딘-4-일아미노카르보닐)-메톡시]-페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드(MS m/e = 433; Fp. 234-242℃)를 제조하였다.
[실시예 46]
N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-히드록시-3-3차 부틸-5-메틸벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
(a) 50ml(100mmol)의 2N 수산화나트륨 용액을 300ml 메탄올중의 27.2g(87.0mmol)의 (3-3차-부틸옥시-카르보닐아미노-5-메틸페녹시)-아세트산에틸 에스테르(실시예 57b)에 첨가하고, 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 부분적으로 제거하고, 이것을 아세트산 에틸로 추출시키고, 수성상을 염산으로 산성화시키고, 에테르로 추출하였다. 이것을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 15.6g의 (3-3차-부틸옥시카르보닐아미노-5-메틸페녹시)-아세트산을 수득하였다. Fp. 120-122℃.
(b) 상기 화합물을 실시예 1 (c)에 기술된 바와 같이 4-아미노피리딘과 반응시키고, Fp. 204-205℃의 N-(4-피리딘일)-(3-3차-부틸옥시카르보닐아미노-5-메틸페녹시)-아세트아미드를 수득하였다.
(c) 25ml의 트리플루오로아세트산을 5.00g(14.0mmol)의 상기 화합물에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이것을 수산화나트륨 용액으로 알칼리로 만들고, 침전물을 흡인 여과시켰다. Fp. 163℃의 2.93g(78%)의 N-(4피리딘일)-3-(아미노-5-메틸페녹시)-아세트아미드를 수득하였다.
(d) 상기 화합물을 실시예 23에 기술된 바와 같이 환원시키고, 50%수율로 Fp. 208℃의 3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메틸아닐린을 수득하였다.
(e) 상기 화합물을 실시예 1(a)에 기술된 바와 같이 염화 2-히드록시-3-3차 부틸-5-메틸벤젠술포닐과 반응시키고, 표제 화합물을 수득하였다. 비결정질. MS+FAB: 470.
[실시예 47]
N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-3-벤조티오펜-술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 46과 유사하게 생성시켰다. 이를 위해 실시예 46(d)에서 수득된 화합물을 염화 벤조티오펜-3-술포닐과 반응시켰다. Fp. 130℃ (분해온도).
[실시예 48]
N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤조-2,3,1-티아디아졸-4-술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 46과 유사하게 제조하였다. 이를 위해 실시예 46(d)에서 수득된 화합물을 염화 벤조-2,3,1-티아디아졸-4-술포닐과 반응시켰다. Fp. 110℃.
[실시예 49]
N-{5-메톡시-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-4-플루오로벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
(a) 16.0g(115mmol)의 3-히드록시-5-메톡시 페놀[참고문헌: G. Rodighiero, C. Antonello, II Farmaco, Ed. Sci. 10, 889-896, (1995)],3.7g의 염화암모늄, 13.8ml의 물 및 24ml의 진한 암모니아를 100ml 용량의 고압솥에서 12시간 동안 130℃ 까지 가열하였다. 냉각 후에, 고압솥의 내용물을 메탄올로 세척하고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 아세트산 에틸로 적정시키고, 불용성 물질(6.5g)을 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공하에서 제거하고, 오일 잔류물을 실리카 겔을 갖는 너치(nutsch) 필터에 가하고 헵탄/아세트산 에틸(1:1)로 재세척하였다. 여과물의 용매를 제거하고 10.4g의 3-히드록시-5-메톡시아닐린이 적색 오일로서 수득하였다.
(b) 상기 화합물(10.4g, 75.0mmol)을 실온에서 12시간 동안 100ml의 염화 메틸렌 중에서 0.1g의 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에, 100ml의 아세트산 무수물로 아세틸화시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 200ml의 메탄올 및 20ml의 탄산 나트륨 포화 용액을 잔류물(주로 디아세틸 화합물)에 첨가하고, 이것을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 250ml의 물을 첨가하고, 이것을 진한 염산으로 산성화시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 제거하여 11g(81%)의 N-(3-히드록시-5-메톡시-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. Fp. 126℃.
(c) 상기 화합물(11.0g, 61.0mmol)을 60℃에서 8시간 동안 100ml의 건조 디메틸포름아미드 중에서 9.1g(65mmol)의 탄산 칼륨의 존재하에, 6.9ml(65mmol)의 클로로아세트산 에틸로 알킬화시켰다. 이것을 물로 희석시키고, 염산으로 산성화시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 물로 추출시키고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 10.8g(66%)의 2-(3-아세트아미도-5-메톡시-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르를 오일로서 수득하였다.
(d) 70ml의 에탄올 중의 상기 화합물(10.8g, 40mmol)을 30ml의 2N 수산화나트륨 용액과 함께 4시간 동안 교반시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 물을 첨가하고 이것을 산성화시켰다. 침전물(5.5g의 카르복실산)을 흡인 여과시키고, 50ml의 에탄올중에 용해시키고, 50ml의 10N 수산화나트륨용액을 첨가하고, 8시간 동안 환류하에 비등시켰다. 이것을 진한 염산으로 산성화시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 100ml의 메탄올을 첨가하고 이것을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 이것을 아세트산 에틸로 분해하고, 흡인 여과시켜 5.6g의 2-(3-아미노-5-메톡시-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다.(MS, m/e=211).
(e) 상기 (d)의 화합물로부터 실시예 1(a)에 기술된 바와 같이 염화 4-플루오로벤젠술포닐과의 반응에 의해 오일로서 2-[3-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)-5-메톡시-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르(MS, m/e=369)를 수득하였다.
(f) 상기 (e)의 화합물로부터 실시예 1(b)에 기술된 바와 같이 95%의 수율로 Fp. 161℃의 2-[3-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)-5-메톡시-페녹시]-아세트산을 수득하였다.
(g) 상기 (f)의 화합물로부터 실시예 1(c)에 기술된 바와 같이 58%의 수율로 Fp. 161℃의 N-(4-피리딘일)-2-[3-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)-5-메톡시-페녹시]-아세트아미드를 수득하였다
(h) 상기 (g)의 화합물로부터 실시예 23에 기술된 바와 같이 76%의 수율로 Fp. 62℃의 표제 화합물을 수득하였다.
[실시예 50]
N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-클로로벤젠술폰아미드
58%의 수율로 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 융점 221-223℃.
[실시예 51]
N-메틸-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-클로로벤젠술폰아미드
22%의 수율로 실시예 12와 유사하게 제조하였다. 융점 188-190℃.
[실시예 52]
N-2-프로필-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드
47%의 수율로 실시예 12과 유사하게 제조하였다. 오일. MS(m/e)=411.
[실시예 53]
N-메틸-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드
12%의 수율로 실시예 12과 유사하게 제조하였다. 융점 179-181℃
[실시예 54]
N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-1-나프탈렌술폰아미드 하이드로클로라이드
14%의 수율로 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 융점 215-218℃
[실시예 55]
N-{5-메틸-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-티오펜술폰아미드 하이드로클로라이드
24%의 수율로 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 융점 252-254℃
[실시예 56]
N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-클로로벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
42%의 수율로 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 융점 254-258℃.
[실시예 57]
N-메틸-N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-클로로벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
(a) 1.21의 디옥산 및 840ml의 물 중의 96g(0.78mmol)의 3-히드록시-5-메틸-아닐린[참고문헌: F. Wessely, H. Eibel, G. Friedrich, "Monatshefte Chem. 83, 24-30, (1952)]을 420ml의 2N 수산화 나트륨 용액 및 171g(0.78mmol)의 디-3차-부틸 디카보네이트와 혼합시키면서 얼음 상에서 냉각시켰다. 이것을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 이것을 pH 2-3으로 산성화시키면서, 얼음 상에서 냉각시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 174g(정량적)의 N-(3차-부틸옥시카르보닐)-3-히드록시-5-메틸-아닐린을 오일로서 수득하였다. MS (m/e) = 223.
(b) 400ml의 건조 디메틸포름아미드 중의 132g(0.59mol)의 상기 (a)의 화합물 및 90g(0.65mol)의 탄산 칼륨 및 69ml(0.65mol)의 클로로아세트산 에틸을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이것을 1l의 얼음물 중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출시키고, 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다.174g(95%)의 2-(3-3차-부틸옥시카르보닐-아미노-5-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르를 오일로서 수득하였다. MS (m/e) = 309.
(c) 174g(0.562mol)의 상기 (b)의 화합물을 200ml의 트리플루오로아세트산과 혼합시키면서 얼음 상에서 냉각시키고, 이것을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물에 2N 염산을 첨가하고, 이것을 아세트산 에틸로 추출하고, 수성상을 수산화나트륨 용액으로 알칼리화시키고, 이것을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 용매를 진공하에서 제거하였다. 87.5g(74%)의 2-(3-아미노-5-메틸-페닐옥시)-아세트산 에틸 에스테르를 오일로서 수득하였다. MS (m/e) = 209.
(d) 실시예 17(a)에서와 같이, 상기 (c)의 화합물을 염화 2-클로로벤젠술포닐과 반응시켜 2-[3-(2-클로로벤젠술포닐아미노)-5-메틸-페녹시]-아세트산에틸 에스테르를 56%의 수율로 수득하였다. Fp.133-137℃.
(e) 상기 (d)의 화합물을 실시예 12(a)에 기술된 바와 같이 메틸화시키고, N-메틸-2-[3-(2-클로로벤젠술포닐아미노)-5-메틸-페녹시]-아세트산 에틸에스테르를 정량적 수율로 수득하였다. 오일. MS (m/e)=398.
(f) 상기 (e)의 화합물을 실시예 1(b)에 기술된 바와 같이 비누화시키고, N-메틸-2-[3-(2-클로로벤젠술포닐아미노)-5-메틸-페녹시]-아세트산을 정량적수율로 수득하였다. Fp. 113-115℃.
(g) 상기 (f)의 화합물을 실시예 1(c)에 기술된 바와 같이 4-아미노피리딘과 반응시키고, 68%의 수율로 2-{3-[(2-클로로벤젠술포닐)-메틸-아미노]-5-메틸-페녹시}-N-피리딘-4-일-아세트아미드를 오일로 수득하였다.
(h) 상기 (g)의 화합물을 실시예 1(d)에 기술된 바와 같이 환원시키고 41%의 수율로 표제 화합물을 수득하였다. Fp. 213-215℃
[실시예 58]
N-메틸-N-{5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 57로부터의 화합물(0.86g, 2mmol)을 실온 및 정상 압력에서 0.3g의 10% 탄소상의 팔라듐의 존재하에 30ml의 에탄올 중에서 수소화시켰다. 55ml의 수소가 첨가되었을 때, 이것을 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 이것을 에테르로 분해시키고, 0.75g(86%)의 표제 화합물을 수득하였다. Fp. 182-184℃
[실시예 59]
N-{2-메톡시-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드
(a) 8.4g(50mmol)의 브로모아세트산 에틸을 얼음욕 중에서 120ml의 아세토니트릴 중의 8.5g(50mmol)의 2-히드록시-4-니트로아니솔 및 13.8g(100mmol)의 탄산 칼륨에 한 방울씩 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간동안 교반시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 12.7g(정량적)의 2-(2-메톡시-5-니트로페녹시)-아세트산 에틸 에스테르를 오일로서 수득하였다. MS (m/e)=255.
(b) 정상 압력 및 실온에서 5g의 라니 니켈의 존재하에 300ml의 메탄올 중에서 상기 (a)의 화합물(12.1g, 47mmol)을 수소화시켰다. 3.4l의 수소가 첨가되었을 때, 이것을 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 10.7g(정량적인 양)의 2-(2-메톡시-5-아미도-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르를 오일로서 수득하였다. MS (m/e)=225.
(c) 실시예 1(a)에 기술된 바와 같이, 상기 (b)의 화합물(10.7g, 47mmol)을 염화 벤젠술포닐과 반응시켰다. 17.2g(정량적 양)dml 2-(2-메톡시-5-벤젠술포닐아미노-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. MS (m/e)=413.
(d) 실시예 1(b)에의 설명에 따라, 상기 (c)의 화합물로부터 11.8g(74%)의 2-(2-메톡시-5-벤젠술포닐아미노-페녹시)-아세트산을 수득하였다. MS (m/e)=337.
(e) 실시예 1(c)의 설명에 따라, 상기 (d)의 화합물로부터 5g(35%)의 N-(4-피리딘일)-2-(2-메톡시-5-벤젠술포닐아미노-페녹시)-아세트아미드를 수득하였다. Fp. 179℃.
(f) 실시예 23의 설명에 따라, Fp. 188-189℃의 표제 화합물을 수득하였다.
[실시예 60]
N-{2-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-1-벤젠술폰아미드
단계 (a)에서 2-히드록시-4-니트로아니솔 대신에, 2-히드록시-4-니트로톨루엔을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 59와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다. 이러한 전구 물질은 다음과 같이 제조하였다: 100g의 2-아미노-4-니트로톨루엔을 이것이 모두 용해될 때까지(30분), 50℃에서 300ml의 진한 황산중으로 첨가하면서 교반시키고, 2.5kg의 얼음을 첨가하고, 이것을 -15℃로 냉각시키고, 200ml 중의 50g의 아질산나트륨 용액을 온도가 0℃를 초과하지 않는 방식으로 한 방울씩 첨가하였다. 이 용액을 500ml 진한 황산과 1l의 물의 혼합물에 첨가하고, 환류하에 비등시켰다. 이것을 환류하에 1시간 동안 비등시키고, 12시간 동안 방치시키고, 침전물을 흡인 여과시켰다. 87.1g(87%)의 2-히드록시-4-니트로아닐린 톨루엔을 수득하였다. Fp. 117-120℃.
(a) 오일로서 2-(2-메틸-5-니트로-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르. MS (m/e)=239.
(b) 오일로서 2-(2-메틸-5-아미노-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르. MS(m/e)=209.
(c) 2-(2-메틸-5-벤젠술포닐아미노-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르. Fp. 78-83℃.
(d) 2-(2-메틸-5-벤젠술포닐아미노-페녹시)-아세트산 Fp. 157-160℃.
(e) N-(4-피리딘일)-2-(2-메틸-5-벤젠술포닐아미노-페녹시)-아세트아미드. Fp. 157-161℃
(f) 표제 화합물. Fp. 179-180℃
[실시예 61]
벤젠술폰산-5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐-에스테르
(a) 7.1g(50mmol)의 5-메틸-레조르시놀, 10g(100mmol)의 중탄산 칼륨 및 12.6g(55mmol)의 브로모아세트산 벤질을 환류하에 24시간 동안 70ml의 아세토니트릴 중에서 비등시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 이것을 에테르로 추출하였다. 에테르상을 0.1N 수산화 나트륨 용액으로 3회 추출시키고, 에테르상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물(7.75g)을 이소헥산/아세트산 에틸(9:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 분리시켰다. 4.0g(29%)의 2-(3-히드록시-5-메틸-페녹시)-아세트산 벤질 에스테르를 오일로서 수득하였다. MS(m/e)=272.
(b) 2.0g(7.5mmol)의 상기 (a)의 화합물을 실시예 1(a)와 유사하게 염화 벤젠술포닐과 반응시키고, 2.1g(68%)의 2-(3-벤젠술포닐옥시-5-메틸-페녹시)-아세트산 벤질 에스테르를 오일로서 수득하였다. MS (m/e)=412.
(c) 140ml의 수소가 취해질 때까지 정상 압력 및 실온에서 1시간 동안 0.5g의 10% 탄소상의 팔라듐의 존재하에 150ml의 메탄올 중의 2.0g(5mmol)의 상기 (b)의 화합물을 수소화시켰다. 이것을 여과시키고, 에테르를 첨가하고, 중탄산 나트륨 용액으로 3회 추출하였다. 중탄산 나트륨 용액을 2N 황산으로 산성화시키고, 에테르로 추출시키고, 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 600mg(38%)의 2-(3-벤젠술포닐옥시-5-메틸-페녹시)-아세트산을 수득하였다. MS (m/e) = 322.
(d) 실시예 1(c)와 유사하게 0.6g(2mmol)의 상기 (c)의 화합물을 4-아미노피리딘과 반응시켜 N-(피리딘-4-일)-2-(3-벤젠술포닐옥시-5-메틸-페녹시)-아세트아미드(1.6%)를 수득하였다. MS (m/e)=392.
(e) 실시예 23과 유사하게, 상기 (d)의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다. Fp. 144-146℃.
[실시예 62]
2-클로로벤젠술폰산-5-메틸-3[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐 에스테르
상기 화합물을 실시예 61과 유사하게 제조하였다. Fp. 156-158℃.
중간 단계: 2-[3-(2-클로로벤젠술포닐옥시)-5-메틸-페녹시]-아세트산: Fp. 157-161℃. N-(피리딘-4-일)-2-[3-(2-클로로벤젠술포닐옥시)-5-메틸-페녹시]-아세트아미드. MS (m/e)=432.
[실시예 63]
4-플루오로벤젠술폰산-5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐 에스테르
단계(b)에서 염화 4-플루오로벤젠술포닐을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 61과 유사하게 제조하였다. Fp.161-163℃.
[실시예 64]
1-나프탈렌술폰산-5-메틸-3[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐 에스테르
단계(b)에서 염화 1-나프탈렌술포닐을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 61과 유사하게 제조하였다. Fp.95-99℃.
[실시예 65]
2-티오펜술폰산-5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐 에스테르
(a) 200ml의 물중의 24.8g(200mmol)의 5-메틸레조르시놀 43.8g(240mmol)의 염화 2-티오펜술포닐 및 1.5g의 고형 중탄산 나트륨을 100ml의 에테르의 층으로 덮고, 중탄산나트륨 포화 용액을 사용하여 투여장치로 pH를 7.2로 일정하게 유지시켰다. 이것을 pH=7.2 및 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 물층을 분리시키고, 에테르상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 정량적 수율로 티오펜술폰산-3-히드록시-5-메틸-페닐 에스테르를 오일로서 수득하였다. MS (m/e)=270.
(b) 상기 (a)의 화합물을 실시예 18(a)와 유사하게 브로모아세트산 에틸과 반응시켜 2-[3-(2-티오펜술포닐옥시)-5-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. MS (m/e)=356.
(c) 실시예 1(b)와 유사하게 상기 (b)의 화합물로부터 2-[3-(2-티오펜술포닐옥시)-5-메틸-페녹시]-아세트산을 수득하였다. Fp.142-143℃.
(d) 실시예 1(c)와 유사하게 상기 (c)의 화합물로부터 N-(피리딘-4일)-2-[3-(2-티오펜술포닐옥시)-5-메틸-페녹시]-아세트아미드를 수득하였다. Fp. 136-138℃.
(e) 상기 (d)의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다. Fp. 176℃.
[실시예 66]
(2-벤질옥시카르보닐-벤젠술폰산)-5-메틸-3-[2-피리딘-4-일아미노)에톡시]-페닐 에스테르
(a) 실시예 61(a)와 유사하게 5-메틸레조르시놀을 브로모아세트산 에틸과 반응시켜 2-(3-히드록시-5-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르를 오일로서 수득하였다. MS (m/e)=210.
(b) 실시예 61(b)와 유사하게, 상기 (a)의 화합물로부터 염화 2-벤질옥시-카르보닐-벤젠술포닐과의 반응에 의해 오일로서 2-[3-(2-벤질옥시카르보닐)-벤젠술포닐옥시-5-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(MS (m/e)=484)를 수득하였다.
(c) 실시예 1(b)와 유사하게, 상기 (b)의 화합물을 실온에서 4시간 동안 비누화시켜 63%의 2-[3-(2-벤질옥시카르보닐-벤젠술포닐옥시)-5-메틸-페녹시]-아세트산을 수득하였다. MS (m/e)=456.
(d) 상기 (c)의 화합물로부터 N-(피리딘-4-일)-2-[3-(2-벤질옥시카르보닐-벤젠술포닐옥시)-5-메틸-페녹시]-아세트아미드를 수득하였다. MS (m/e)=532.
(e) 실시예 23과 유사하게 상기 (d)의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e)=518.
[실시예 67]
(2-카르복시-벤젠술폰산)-5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐 에스테르
2.5g(1mmol)의 실시예 66으로부터의 화합물을 정상 압력 및 실온에서 1g의 10% 탄소상의 팔라듐의 존재하에 100ml의 메탄올성 암모니아 용액중에서 수소화시켰다. 이것을 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 이소프로판올로 분해시키고, 이것을 흡인 여과시키고 에탄올로부터 재결정화시켰다. 0.4g(14%)의 표제 화합물을 수득하였다. Fp.189℃.
[실시예 68]
(2-메틸-벤젠술폰산)-5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐 에스테르
상기 생성물을 실시예 61과 유사하게 제조하였다. Fp. 152-154℃.
전구 물질: N-(피리딘-4-일)-2-[3-(2-메틸-벤젠술포닐옥시)-5-메틸-페녹시]-아세트아미드. Fp. 158-160℃.
[실시예 69]
(2-메톡시-벤젠술폰산)-5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐 에스테르
상기 생성물을 실시예 61과 유사하게 제조하였다. Fp. 116-119℃.
전구 물질: N-(피리딘-4-일)-2-[3-(2-메톡시-벤젠술포닐옥시)-5-메틸-페녹시]-아세트아미드. Fp. 156-159℃.
[실시예 70]
(2-니트로-벤젠술폰산)-5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐 에스테르
상기 생성물을 실시예 61과 유사하게 제조하였다. Fp. 137-140℃.
전구 물질: N-(피리딘-4-일)-2-[3-(2-니트로-벤젠술포닐옥시)-5-메틸-페녹시]-아세트아미드. MS (m/e)=453.
[실시예 71]
(2-아미노-벤젠술폰산)-5-메틸-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐 에스테르
1.0g(2.33mmol)의 실시예 70으로부터의 화합물을 정상 압력 및 실온에서 1g의 라니 니켈의 존재하에 40ml의 메탄올 중에서 1.5시간 동안 수소화시켰다. 이것을 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 25ml의 테트라히드로푸란 및 25ml의 에테르와 혼합시키고, 0.05M 수산화 나트륨용액으로 추출시키고, 유기상을 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 0.5g(54%)의 표제 화합물을 수득하였다. Fp. 168-171℃.
[실시예 72]
2-클로로벤젠술폰산-5-메틸-3-[2-(N-메틸-피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐 에스테르
(a) 실시예 62에 따르는 2-[3-(2-클로로벤젠-술포닐옥시)-5-메틸-페녹시]-아세트산을 4-메틸아미노-피리딘과 반응시킴으로써 N-메틸-N-(피리딘-4-일)-2-[3-(2-클로로벤젠-술포닐옥시)-5-메틸-페녹시]-아세트아미드(MS(m/e)=447)를 수득하였다.
(b) 실시예 23과 유사하게 상기 (a)의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다. Fp. 152-161℃.
[실시예 73]
벤젠술폰산-5-클로로-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐 에스테르
(a) 400ml의 염화 메틸렌 중의 98.8g(0.57mol)의 5-클로로레조르시놀디메틸 에테르 및 108ml(1.14mol)의 삼브롬화 붕소를 실온에 72시간 동안 교반시켰다. 이것을 물로 추출시키고, 수성상을 n-부탄올로 추출시키고, n-부탄올의 대부분을 진공하에서 제거하고, 이것을 4℃에서 12시간 동안 결정화시켰다. 19.5g(24%)의 5-클로로레조르시놀을 수득하였다. Fp. 70-71℃.
(b) 50ml의 물 중의 3.0g(21mmol)의 상기 (a)의 화합물을 20ml의 에테르로 덮고, pH가 5.2가 될 때까지 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하였다. pH를 일정하게 유지시키면서 8.6ml(21mmol)의 염화 벤젠술포닐을 서서히 첨가한후 pH를 7.0으로 증가시키고, 이것을 pH를 일정하게 유지시키면서 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 이것을 에테르로 추출시키고, 에테르상을 0.1N 수산화 나트륨 용액으로 추출시키고 수산화 나트륨 용액을 2N 황산으로 산성화시키고, 에테르로 3회 추출하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 1.7g(28%)의 벤젠-술폰산-3-클로로-5-히드록시-페닐 에스테르를 수득하였다. MS (m/e) = 284.
(c) 상기 (b)의 화합물을 실시예 18(a)와 유사하게 브로모아세트산 에틸과 반응시켰다. 2-[3-클로로-5-(페닐술포닐옥시)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르를 95%의 수율로 수득하였다. MS (m/e)=370.
(d) 실시예 1(b)와 유사하게 상기 (c)의 화합물을 비누화시켜 80%의 수율로 2-[3-클로로-5-(페닐술포닐옥시)-페녹시]-아세트산을 수득하였다. Fp. 136-138℃.
(e) 실시예 1(c)와 유사하게 상기 (d)의 화합물을 4-아미노피리딘과 반응시켜 70%의 수율의 N-(피리딘-4-일)-2-[3-클로로-5-(페닐술포닐옥시)-페녹시]-아세트아미드를 수득하였다. Fp. 173-176℃.
(f) 실시예 23과 유사하게 상기 (d)의 화합물을 환원시킨다. Fp. 144-146℃의 표제 화합물을 수득하였다. 하이드로클로라이드: Fp. 173-176℃.
[실시예 74]
2-클로로벤젠술폰산-5-클로로-3[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐 에스테르
상기 화합물을 실시예 73과 유사하게 제조하였다.
중간 단계 :
(b) 2-클로로벤젠술폰산-3-클로로-5-히드록시-페닐 에스테르. Fp. 99-105℃
(c) 오일로서 2-[3-클로로-5-(2-클로로-페닐술포닐옥시)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르. MS (m/e)=405.
(d) 2-[3-클로로-5-(2-클로로-페닐술포닐옥시)-페녹시]-아세트산. Fp. 140-142℃
(d) N-(피리딘-4-일)-2-[3-클로로-5-(2-클로로페닐술포닐옥시)-페녹시]-아세트아미드. Fp. 158-160℃
(f) 표제 화합물. Fp. 149-150℃.
[실시예 75]
벤젠술폰산-3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-페닐 에스테르
(a) 200ml의 메탄올 중의 15g(54mmol)의 벤젠술폰산-(3-니트로-페닐에스테르)를 정상 압력 및 실온에서 2.5g의 10% 탄소상의 팔라듐의 존재하에 수소화시켰다. 이것을 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 10ml의 에탄올 중에서 잔류물(13g의 벤젠술폰산-(3-아미노-페닐에스테르), 4.3g의 아세트산 나트륨 및 8.7g의 브로모아세트산 에틸내에 12시간 동안 환류하에 비등시켰다. 물을 첨가하고 이것을 에테르로 추출하였다. 에테르를 진공하에서 제거하여 17.3g(99%)의 2-[3-(페닐-술포닐옥시)-페닐아미노]-아세트산 에틸에스테르를 오일로서 수득하였다. MS (m/e)=335.
(b)실시예 1(b)와 유사하게 상기(a)의 화합물을 비누화시켜 2-[3-(페닐술포닐옥시)-페닐아미노]-아세트산을 수득하였다. 수율 65%. MS (m/e)=307.
(c) 실시예 1(c)와 유사하게 상기 (b)의 화합물을 4-아미노피리딘과 반응시켜 N-(피리딘-4-일)-2-[3-(페닐술포닐옥시)-페닐아미노]-아세트아미드를 수득하였다. 오일. MS (m/e)=383.
(d) 실시예 23과 유사하게 상기 (c)의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다. 오일로서 형성된 0.6g의 상기 화합물을 10ml의 아세트산 에틸 중에 용해시키고, 10ml 아세트산 에틸 중의 220mg의 시클로헥산-술팜산 용액을 첨가하였다. 몇 방울의 이소프로판올을 첨가하고, 이것을 결정화시켰다. 0.3g의 표제 화합물을 수득하였다. Fp. 106-111℃.
[실시예 76]
벤젠술폰산-3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-페닐 에스테르
(a) 250ml의 아세트산 중의 12.3g(100mmol)의 3-히드록시-5-메틸아닐린(실시예 57 참조) 및 25.1g(170mmol)의 프탈산 무수물을 1시간 동안 환류하에 비등시켰다. 250ml 물을 첨가하고, 이것을 고온 상태로 유지시키면서 여과시키고 250ml의 물을 여과물에 첨가하고 이것을 결정화시켰다. 이것을 여과시키고, 침전물을 400ml의 고온의 메탄올에 용해시키고, 활성탄과 혼합시키고, 물을 진공하에서 제거하여 21.7g(86%)의 3-프탈이미도-5-메틸-페놀을 수득하였다. Fp. 170-175℃.
(b) 실시예 1(a)와 유사하게 상기(a)의 화합물로부터 벤젠술폰산-3-메틸-5-프탈이미도-페닐-에스테르를 수득하였다. MS (m/e)=393.
(b) 10ml의 에탄올 및 30ml의 염화 메틸렌 중의 3.9g(10mmol)의 상기(b)의 화합물 및 0.7ml(15mmol)의 히드라진 수화물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 4ml의 진한 염산을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 2N 수산화 나트륨 용액을 잔류물에 첨가하고, 이것을 에테르로 추출시키고, 에테르상을 물 및 포화 식염용액으로 세척하고, 에테르를 진공하에서 제거하여 2.5g(96%)의 벤젠술폰산-3-메틸-5-아미노-페닐 에스테르를 수득하였다. MS (m/e)=263.
(d) 2.5g(9.5mmol)의 상기 (c)의 화합물을 실시예 1(a)와 유사하게 염화 토실과 반응시키고, 정량적 수율로 벤젠술폰산-3-메틸-5-(4-메틸페닐술포닐 아미노)-페닐 에스테르를 수득하였다. MS (m/e)=417.
(e) 상기 (d)의 화합물을 실시예 18(a)와 유사하게 브로모아세트산 에틸로 알킬화시키고 5g(정량적 수율)의 [4-메틸벤젠술포닐-(3-벤젠-술포닐옥시-5-메틸-페닐)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. MS (m/e)=503.
(f) 60ml의 6N 염산 중의 5g(10mmol)의 상기 (e)의 화합물을 환류하에 6시간 동안 비등시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 물을 첨가하고, 이것을 중탄산 나트륨으로 중화시키고, 아세트산 에틸로 추출시키고, 수성상을 2N 염산으로 pH 3으로 조절하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸을 진공하에서 제거하여 2g(62%)의 (3-벤젠술포닐옥시-5-메틸-페닐)-아미노-아세트산을 수득하였다. MS (m/e)=321.
(g) 실시예 1(c)와 유사하게 상기 (f)의 화합물을 반응시켜 12%의 수율로 N-(피리딘-4-일)-벤젠술포닐옥시-5-메틸-페닐)-아미노-아세트아미드를 수득하였다. MS (m/e)=397.
(h) 실시예 23과 유사하게 상기 (g)의 화합물로부터 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e)=383.
[실시예 77]
N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-페닐}-벤젠술폰아미드
(a) 5ml의 디메틸술폭시드 중의 13.8g(100mmol)의 니트로아닐린, 12.3g(150mmol)의 아세트산 나트륨 및 25g(150mmol)의 브로모아세트산 에틸을 48시간 동안 80℃까지 가열하였다. 이것을 400ml의 0.5N 염산에 붓고, 15ml의 이소헥산 및 10ml의 에테르를 첨가하고, 이것을 결정화시켰다. 이것을 여과시켜 18.7g(84%)의 3-니트로-페닐-아미노-아세트산을 수득하였다. Fp. 92℃.
(b) 실시예 1(b)와 유사하게 상기(a)의 화합물로부터 90%의 수율로 3-니트로-페닐아미노-아세트산을 수득하였다. Fp. 159-162℃.
(c) 실시예 1(c)와 유사하게 상기 (b)의 화합물로부터 89%의 수율로 N-(피리딘-4-일)-3-니트로-페닐아미노-아세트아미드를 수득하였다. Fp. 196-198℃.
(d) 10.4g(38mmol)의 상기 (c)의 화합물을 정상 압력 및 실온에서 10g의 라니 니켈의 존재하에 200ml의 메탄올 및 100ml의 아세트산 에틸 중에서 수소화시켰다. 이것을 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 7.7g(82%)의 N-(피리딘-4-일)-(3-아미노페닐아미노)-아세트아미드를 수득하였다. MS (m/e) = 292.
(e) 실시예 1(a)와 유사하게 상기 (d)의 화합물로부터 N-(피리딘-4-일)-(3-페닐술포닐아미노페닐아미노)-아세트아미드를 수득하였다. MS (m/e)=382.
(f) 실시예 23과 유사하게 상기 (e)의 화합물로부터 40%의 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e) = 368.
[실시예 78]
N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-페닐}-티오펜-2-술폰아미드
(a) 실시예1(a)와 유사하게 실시예 77(d)로부터의 화합물과 염화 2-티오펜-술포닐의 반응에 의해 59%의 수율로 N-(피리딘-4-일)-[3-(티오펜-2-일술포닐아미노)-페닐아미노]-아세트아미드를 수득하였다. MS (m/e) = 388.
(b) 실시예 23과 유사하게 상기 (a)의 화합물로부터 24%의 수율로 표제 화합물을 수득하였다. Fp. 196-198℃.
[실시예 79]
N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-5-트리플루오로-메틸-페닐}-벤젠술폰아미드
a) 15g(270mmol)의 철 분말을 180ml의 비등하는 빙초산 중의 24.5g(100mmol)의 3,5-디니트로벤젠트리플루오라이드에 일부분씩 첨가하였다. 이것을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하고 아세트산 에틸상을 고형중탄산나트륨으로 중화시켰다. 이것을 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 실리카 겔 상에 가하고 이소헥산/아세트산 에틸(8:2)로 용리시켰다. 13.0g(63%)의 3-니트로-5-트리플루오로메틸아닐린을 수득하였다. Fp. 80-84℃.
b) 20ml의 황산과 17ml의 물 중에 5.0g(24mmol)의 상기 화합물을 용해시키고,이것을 0℃로 냉각시키고, 10ml의 물 중의 1.9g(27mmol)의 아질산 나트륨의 용액을 첨가하였다. 냉각 용액을 250ml의 비등하는 진한 황산구리 용액에 첨가하였다. 질소의 생성이 중단되었을 때, 이것을 에테르로 추출하였다. 에테르상을 0.05N 수산화 나트륨 용액으로 추출시키고 수성상을 묽은 황산으로 산성화시키고 이것을 에테르로 추출하였다. 에테르를 진공하에서 제거하여 3.4g(68%)의 3-니트로-5-트리플루오로메틸-페놀을 수득하였다. Fp. 82-84℃.
c) 290ml의 톨루엔 중의 36.7g(600mmol)의 에탄올아민 및 80.7g(550mmol)의 프탈산 무수물을 물 분리기에서 환류하에 2시간 동안 가열한다. 9.3ml의 물을 분리시킨 후에, 이것을 냉각시키고, 여과시켜 95.1g(90%)의 N-(2-히드록시에틸)-프탈이미드를 수득하였다. Fp.128-132℃.
(d) 200ml의 피리딘 중의 28.8g(150mmol)의 상기(c)의 화합물과 42.9g(225mmol)의 염화 토실을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 2N 염산으로 산성화시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸을 진공하에서 제거하여 48.3g(85%)의 4-톨루엔술폰산-(2-프탈이미도에틸)-에스테르를 수득하였다. Fp. 144-148℃.
(e) 80ml의 디메틸술폭시드 중의 1.7g(12.5mmol)의 상기 (d)의 화합물, 2.6g(12.5mmol)의 상기(c)의 화합물 및 4.1g의 탄산 칼륨을 50℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 이것을 얼음에 붓고 아세트산 에틸로 추출시키고, 아세트산 에틸을 0.01N 수산화 나트륨 및 포화 식염 용액으로 세척하고, 아세트산 에틸을 진공하에서 제거하여 1.9g(40%)의 N-{2-[2-(3-니트로-5-트리플루오로메틸페녹시)-에틸]-프탈이미드를 수득하였다. Fp. 146-148℃.
(f) 실시에 76(c)와 유사하게 상기 (e)의 화합물로부터 정량적으로 2-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페녹시)-에틸아민을 수득하였다. MS (m/e)=250.
(g) 20ml의 디옥산 중의 1.0g(4mmol)의 상기 (f)의 화합물, 1.15g(4.4mmol)의 4-니트로-테트라클로로피리딘[참고문헌: M. Roberts, H. Suschitzky, J. Chem. Soc. C 1968, 2844-2848)] 및 0.48ml(4.4mmol)의 N-메틸모르폴린을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출시키고, 아세트산 에틸을 물로 및 포화 식염 용액으로 세척하고, 아세트산 에틸을 진공하에서 제거하여 1.4g(75%)의 N-(테트라클로로피리딘-4-일)-2-(3-니트로-5-트리플루오로메틸페녹시)-에틸아민을 수득하였다. Fp. 126-129℃.
(h) 상기 (g)의 화합물을 단계 (a)와 유사하게 환원시켜 N-(테트라클로로피리딘-4-일)-2-(3-아미노-5-트리플루오로메틸페녹시)-에틸아민을 수득하였다. Fp.144-146℃.
(i) 5ml 피리딘 중의 0.4g(0.92mmol)의 상기 (h)의 화합물 및 0.12ml(0.92mmol)의 염화 벤젠술포닐을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 2N 염산으로 산성화시키고, 아세트산 에틸로 추출시키고, 포화 식염 용액으로 세척하고, 아세트산 에틸을 진공하에서 제거하여 0.4g의 N-{3-[2-(테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-트리플루오로메틸-페닐}-벤젠술폰아미드를 수득하였다. Fp. 139-143℃.
(i) 0.4g(0.7mmol)의 상기 (i)의 화합물을 정상 압력 및 실온에서 3.5mmol의 메틸산 나트륨 및 0.5g의 10% 탄소상의 팔라듐의 존재하에 50ml의 메탄올 중에서 수소화시켰다. 이것을 여과시키고, 물을 첨가하고, 이것을 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸을 진공하에서 제거하여 0.2g의 표제 화합물을 수득하였다. Fp.140-144℃.
[실시예 80]
3-메톡시-N-메틸-N-페닐-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-벤젠술폰아미드
a) 240ml의 빙초산 중의 92g(0.4mmol)의 염화 3,5-디니트로벤조일 및 28.4g(0.44mmol)의 아지드화 나트륨을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 400ml의 물을 첨가하고, 침전물을 여과시켜 80.8g(85%)의 아지드화 3,5-디니트로벤조일을 수득하였다. Fp.105℃.(분해온도).
b) 500ml의 아세트산 무수물 중의 80.8g(0.34mol)의 상기(a)의 화합물을 기체의 발생이 시작될 때까지(90-100℃) 조심스럽게 가열시키고, 이것을 상기 온도에서 4시간 동안 유지시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 물에 분해시켰다. 136g(정량적)의 N-(3,5-디니트로페닐)아세트아미드를 수득하였다. Fp. 163℃.
c) 500ml의 에탄올 및 500ml의 진한 염산 중에서 136g(0.34mol)의 상기 (b)의 화합물을 환류하에 3시간 동안 비등시키고, 용해되지 않은 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 2l 물에 붓고, 황색 침전물을 흡인 여과하여 41.4g(66%)의 3,5-디니트로아닐린을 수득하였다. Fp. 140℃.(분해온도).
d) 50ml의 빙초산 및 100ml의 진한 염산에 25g(137mmol)의 상기 (c)의 화합물을 용해시키고, 20ml의 물 중의 10.4g(155mmol)의 아질산 나트륨을 5분 내에 한 방울씩 첨가하고, 이것을 상기 온도에서 추가로 15분 동안 교반시키고, 갈색 현탁액을 20℃로 냉각시키고, 이것을 15분 내에 200ml의 빙초산 중의 2.7g의 이염화구리 2무수물의 용액에 첨가하고 이것을 이산화황으로 포화시키고 0℃로 냉각시켰다. 이것을 아세트산 에틸로 추출시키고, 아세트산 에틸을 진공하에서 제거하고 10-2torr에서 건조시켰다. 더 이상의 정제없이 사용할 수 있는 오일로서 35.4g(97%)의 염화 디니트로-벤젠술포닐을 수득하였다.
(e) 실시예 79(i)와 유사하게 10.2g(38.2mmol)의 상기 (d)의 화합물 및 4.5ml(42mmol)의 N-메틸-아닐린으로부터 4.9g(38%)의 N-메틸-N-페닐-3.5-디니트로벤젠술폰아미드(Fp. 175-178℃)를 수득하였다.
(f) 31ml의 0.4mol의 메탄올성 메틸산 나트륨 용액 중의 3.5ml(10.4mmol)의 상기 (e)의 화합물을 환류하에 1시간 동안 비등시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 아세트산 에틸로 분해시키고, 이것을 실리카 겔 컬럼(100g의 실리카 겔) 상에서 정제하였다. 이것을 이소헥산/아세트산 에틸(2:1)로 용리시킨다. 2.5g(75%)의 N-메틸-N-페닐-3-메톡시-5-니트로벤젠술폰아미드를 수득하였다. Fp. 112℃
(g) 실시예 58과 융사하게 상기 (f)의 화합물을 수소화시킨다. 2.3g의 N-메틸-N-페닐-3-메톡시-5-아미노벤젠술폰아미드를 오일로서 수득하였다. MS (m/e)=292.
(h) 2ml 물 중의 630mg(9mmol)의 아질산 나트륨 용액을 10ml 물 및 5ml 진한 황산 중의 2.3g(7.8mmol)의 상기 (g)의 화합물의 현탁액에 한 방울씩 첨가하고, 이것을 0℃로 냉각시키고, 이것을 상기 온도에서 2시간 동안 교반시키고, 우레아를 첨가하고, 15분 동안 110℃로 가열하고, 아세트산 에틸로 추출시키고, 아세트산 에틸을 2N 수산화 나트륨 용액으로 세척하고, 용매를 진공하에서 제거하여 300mg(13%)의 N-메틸-N-페닐-3-메톡시-5-히드록시-벤젠술폰아미드를 오일로서 수득하였다. MS (m/e)=293.
(i) 250mg(0.85mmol)의 상기 (h)의 화합물을 실시예 18(a)와 유사하게 0.14ml의 브로모아세트산 에틸로 알킬화시켜 360mg(정량적 양)의 [3-메톡시-5-(메틸-페닐-술파모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르를 오일로서 수득하였다. MS (m/e)=379.
(i) 상기 (i)의 화합물을 실시예 1(b)와 유사하게 비누화시켜 300mg의 [3-메톡시-5-(메틸-페닐-술파모일)-페녹시]-아세트산을 점성 물질로서 수득하였다. MS (m/e)=351.
(k) 실시예 1(c)와 유사하게 상기 (i)의 화합물로부터 120mg(33%)의 N-(피리딘-4-일)-[3-메톡시-5-(메틸-페닐-술파모일)-페녹시]-아세트아미드를 수득하였다. Fp. 105℃
(l) 실시예 1(d)와 유사하게 100mg의 상기 (k)의 화합물로부터 45mg(46%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e)=413.
[실시예 81]
3-메톡시-N-벤질-N-페닐-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-벤젠술폰아미드
(a) 실시예 80(d)와 유사하게 65%의 수율로 실시예 80(c)의 화합물 및 N-벤질아닐린으로부터 N-벤질-N-페닐-3,5-디니트로벤젠술폰아미드를 수득하였다. Fp. 200℃.
(b) 실시예 80(e)와 유사하게 정량적으로 수율로 상기 (a)의 화합물로부터 N-벤질-N-페닐-3-메톡시-5-니트로벤젠술폰아미드를 수득하였다. Fp. 142℃.
(c) 실시예 79(a)와 유사하게 56%의 수율로 점성 오일로서 상기 (b)의 화합물로부터 N-벤질-N-페닐-3-메톡시-5-아미노벤젠술폰아미드를 수득하였다. MS (m/e)=368.
(d) 실시예 80(g)와 유사하게 상기 (c)의 화합물로부터 N-벤질-N-페닐-3-메톡시-5-히드록시벤젠술폰아미드를 수득하였다. MS (m/e)=369.
(e) 실시예 18(a)와 유사하게 30%의 수율로 상기 (d)의 화합물로부터 [3-메톡시-5-(벤질-페닐-술파모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. MS (m/e)=455.
(f) 실시예 1(b)와 유사하게 상기 (e)의 화합물로부터 정량적으로 [3-메톡시-5-(메틸-페닐-술파모일)-페녹시]-아세트산을 수득하였다. MS (m/e)=427.
(g) 실시예 1(c)와 유사하게 42%의 수율로 상기 (f)의 화합물로부터 N-(피리딘-4-일)-[3-메톡시-5-(메틸-페닐-술파모일)-페녹시]-아세트아미드를 수득하였다. Fp. 175℃.
(h) 실시예 1(d)와 유사하게 50%의 수율로 비결정질 분말로서 상기 (g)의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e)=489.
[실시예 82]
3-메톡시-N-페닐-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-벤젠술폰아미드
60mg(0.12mmol)의 실시예 81로부터의 화합물을 실시예 58과 유사하게 수소화시켜 비결정질 분말로서 20mg(40%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e)=399.
[실시예 83]
N-메틸-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메톡시-페닐}-벤젠술폰아미드
a) 실시예 79(i)와 유사하게 18.3g(100mmol)의 실시예 80(c)의 화합물을 14.3g(110mmol)의 염화 벤젠술포닐과 반응시켜 32.5g(정량적인 양)의 N-(3,5-디니트로페닐)-벤젠술폰아미드를 수득하였다. Fp. 165℃.
b) 실시예 12(a)와 유사하게 44g(136mmol)의 상기(a)의 화합물을 메틸화시켜 25.1g(54%)의 N-메틸-N-(3,5-디니트로페닐)-벤젠술폰아미드를 수득하였다. Fp. 125℃.
c) 실시예 79(a)와 유사하게 6.8g(20mmol)의 상기 (b)의 화합물을 환원시켜 6.1g(정량적 양)의 N-메틸-N-(3-아미노-5-니트로-페닐)-벤젠술폰아미드를 비결정질 분말로서 수득하였다. MS (m/e)=307.
d) 실시예 80(g)와 유사하게 6.1g(20mmol)의 상기 (c)의 화합물로부터 1.8g(30%)의 N-메틸-N-(3-히드록시-5-니트로-페닐)-벤젠술폰아미드를 비결정질 분말로서 수득하였다. MS (m/e)=308(실릴화 후에 380).
(e) 1.2g(4mmol)의 상기 (d)의 화합물, 6ml의 1N 수산화 나트륨 용액, 1.3g의 브롬화 테트라부틸암모늄, 6ml의 디클로로메탄 및 0.4ml의 요오도메탄을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 유기상을 분리시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔(150g) 상에서 정제하였다. 이것을 이소헥산/아세트산 에틸(2:1)로 용리시켜 240mg(18%)의 N-메틸-N-(3-메톡시-5-니트로페닐)-벤젠술포닐아미드를 수득하였다. Fp.136℃.
(f) 실시예 58과 유사하게 상기 (e)의 화합물을 수소화시켜 정량적으로 N-메틸-N-(3-메톡시-5-아미노페닐)-벤젠술폰아미드를 비결정질 분말로서 수득하였다. MS (m/e)=292.
(g) 실시예 80(g)와 유사하게 상기 (f)의 화합물로부터 74%의 수율로 N-메틸-N-(3-메톡시-5-히드록시페닐)-벤젠술폰아미드를 비결정질 분말로서 수득하였다. MS (m/e)=293.
(h) 18(a)와 유사하게 상기 (g)의 화합물로부터 89%의 수율로 [3-메톡시-5-(N-메틸-페닐술포닐-아미노)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르를 비결정질분말로서 수득하였다. MS (m/e)=379.
(i) 실시예 81(f) 내지 81(h)와 유사하게 상기 (h)의 화합물로부터 [3-메톡시-5-(N-메틸-페닐술포닐-아미노)-페녹시]-아세트산(74%, MS=351), N-(피리딘-4-일)-[3-메톡시-5-(N-메틸-페닐술포닐-아미노)-페녹시]-아세트아미드(34%, MS=427)및 표제 화합물(MS (m/e)=413)을 비결정질 분말로서 수득하였다.
[실시예 84]
3-클로로-N-메틸-N-페닐-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-벤젠술폰아미드
a) 실시예 80(e)의 화합물을 실시예 79(a)와 유사하게 환원시켜 50%의 수율로 N-메틸-N-페닐-3-아미노-5-니트로벤젠술폰아미드를 수득하였다. Fp. 175℃.
(b) 2ml의 물 중의 760mg(11mmol)의 아질산나트륨 용액을 0℃에서 40ml의 6N 염산 중의 3.5g(10mmol)의 상기 (a)의 화합물에 한 방울씩 첨가한 후, 수득된 현탁액을 하기와 같이 제조된 용액에 부었다: 3.75g의 황산구리 5수화물 및 1.35g의 염화 나트륨을 12ml의 온수에 용해시키고, 3ml의 물 중의 950ml(7.5mmol)의 아황산나트륨 용액을 한 방울씩 첨가하고, 침전물을 빠르게 여과시키고, 이것을 6ml의 진한 염산에 용해시켰다. 이것을 서서히 100℃ 까지 가열하고, 냉각시키고, 아세트산 에틸로 추출하고, 규산 겔(100g 실리카 겔) 상에서 여과시켰다. 이것을 이소헥산/아세트산 에틸로 용리시켜 1.45g(43%)의 N-메틸-N-페닐-3-클로로-5-니트로벤젠술폰아미드를 수득하였다. Fp. 143℃.
(c) 상기 (b)의 화합물을 실시예 79(a)와 유사하게 정량적으로 환원시켜서 N-메틸-N-페닐-3-클로로-5-아미노벤젠술폰아미드를 생성시킨다. 비결정질 분말. MS (m/e)=296.
(d) 실시예 83(g) 내지 83(i)와 유사하게 상기 화합물로부터 하기의 생성물을 제조하였다: N-메틸-N-페닐-3-클로로-5-히드록시벤젠술폰아미드(69%, 비결정질, MS=297); [3-클로로-5-(메틸-페닐술파모일)-페녹시]-아세트산 에틸에스테르(92%, 비결정질, MS=383); [3-클로로-5-(메틸-페닐술파모일)-페녹시]-아세트산(정량적, 비결정질, 비결정질, MS=355); N-(피리딘-4일)-[3-클로로-5-(메틸-페닐술파모일)-페녹시]-아세트아미드(32%, 비결정질, MS=431); 표제 화합물(40% 비결정질, MS=417).
[실시예 85]
3-클로로-N-벤질-N-페닐-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-벤젠술폰아미드
a) 실시예 79(i)와 유사하게 12.3g(46mmol)의 실시예 80(d)의 화합물을 9.2g(50mmol)의 벤질아민과 반응시켜 31.3g(83%)의 N-벤질-N-페닐-3,5-디니트로벤젠술폰아미드를 수득하였다. Fp.205℃.
b) 상기 화합물을 실시예 79(a)와 유사하게 환원시켜 정량적으로 N-벤질-N-페닐-3-아미노-5-니트로벤젠술폰아미드를 수득하였다. Fp.170℃.
c) 실시예 84(b)와 유사하게 상기 (b)의 화합물로부터 정량적으로 N-벤질-N-페닐-3-클로로-5-니트로벤젠술폰아미드를 수득하였다. Fp.160℃.
(d) 실시예 84(c) 내지 84(d)와 유사하게 상기 화합물로부터 하기의 화합물을 제조하였다: N-벤질-N-페닐-3-클로로-5-아미노벤젠술폰아미드(정량적, 비결정질, MS=372); N-벤질-N-페닐-3-클로로-5-히드록시-벤젠술폰아미드(정량적, 비결정질, MS=373); [3-클로로-5-(벤질-페닐-술파모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(15%, 오일, MS=459); [3-클로로-5-(벤질-페닐-술파모일)-페녹시]-아세트산(50%, 비결정질, MS=431); N-(피리딘-4-일)-[3-클로로-5-(벤질페닐-술파모일)-페녹시]-아세트아미드(44%, 비결정질, MS=507); 표제 화합물(40%, 비결정질, MS=493).
[실시예 86]
3-클로로-N-벤질-N-페닐-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-벤젠술폰아미드
실시예 83(h) 내지 83(i)와 유사하게 N-벤질-N-페닐-3-클로로-5-아미노벤젠술폰아미드(실시예 85d)로부터 하기의 화합물을 생성시킨다: [3-클로로-5-(벤질-페닐-술파모일)-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르(18%, 오일, MS=458); [3-클로로-5-(벤질-페닐-술파모일)-페닐아미노]-아세트산(정량적, 비결정질, MS=430); N-(피리딘-4-일)-[3-클로로-5-(벤질-페닐-술파모일)-페닐아미노]-아세트아미드(25%, 비결정질, MS=506); 표제 화합물(50%, 비결정질, MS=492).
[실시예 87]
N-메틸-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드
a) N-메틸-N-(3-아미노-5-니트로-페닐)-벤젠술폰아미드(실시예 83c)를 실시예 84(b)와 유사하게 반응시켜서 N-메틸-N-(3-클로로-5-니트로페닐)-벤젠술폰아미드(52%, 비결정질, MS (m/e)=326)를 제조하였다.
(b) 상기 화합물을 실시예 79(a)와 유사하게 환원시켜서, N-메틸-N-(3-클로로-5-아미노페닐)-벤젠술폰아미드(42%, 오일, MS=296); [3-클로로-5-(N-메틸-페닐술포닐아미노)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(89%, 비결정질, MS (m/e) =383); [3-클로로-5-(N-메틸-페닐술포닐아미노)-페녹시]-아세트산(88%, MS=355); N-(피리딘-4-일)-[3-클로로-5-(N-메틸-페닐술포닐아미노)-페녹시]-아세트아미드(28%,MS=431); 분말로서 표제 화합물. MS=417.
[실시예 88]
N-벤질-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-페닐}-벤젠술폰아미드
(a) 실시예 92(c)와 유사하게 실시예 83(a)의 화합물을 브롬화 벤질로 벤질화시켜 정량적 슈율로 N-벤질-N-(3,5-디니드로페닐)-벤젠술폰아미드를 수득하였다. Fp. 170℃.
(b) 실시예 79(a)와 유사하게 상기(a)의 화합물을 환원시켜 27%의 N-벤질-N-(3-아미노-5-디니트로페닐)-벤젠술폰아미드를 비결정질 분말로서 수득하였다. MS(m/e)=383.
(c) 실시예 84(b)와 유사하게 상기 (b)의 화합물부터 45%의 수율로 N-벤질-N-(3-클로로-5-니트로페닐)-벤젠술폰아미드를 수득하였다. Fp. 148℃.
(d) 실시예 79(a)와 유사하게 상기 (c)의 화합물을 환원시켜 34%의 N-벤질-N-(3-클로로-5-아미노페닐)-벤젠술폰아미드를 수득하였다. Fp. 145℃.
(e) 실시예 83(g) 내지 83(i)와 유사하게 상기 (d)의 화합물로부터 하기의 화합물이 얻어진다: N-벤질-N-(3-클로로-5-히드록시노페닐)-벤젠술폰아미드(정량적 양, 비결정질, MS (m/e)=373); [3-클로로-5-(N-벤질-페닐술포닐-아미노)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(정량적 양, 비결정질, MS(m/e)=459); [3-클로로-5-(N-벤질-페닐술포닐-아미노)-페녹시]-아세트산(82% Fp. 180℃(분해온도)); N-(피리딘-4-일)-[3-클로로-5-(N-벤질-페닐술포닐-아미노)-페녹시]-아세트아미드(54%; Fp.178℃) 및 비결정질 분말로서 표제 화합물. MS (m/e)=493.
[실시예 89]
N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-5-브로모페닐}-벤젠술폰아미드
(a) 15ml의 물 중의 7.6g(110mmol)의 아질산 나트륨 용액을 0℃에서15분 내에 100ml의 빙초산 및 100ml의 47% 수성 브롬화수소산중의 18.3g(100mmol)의 3,5-디니트로아닐린(실시예 80c)에 한 방울씩 첨가하고, 실시예 84(b)에 기술된 바와 같이 더 처리한다. 21.7g(88%)의 3,5-디니트로브로모벤젠을 수득하였다. Fp.65℃.
(b) 상기 (a)의 화합물을 실시예 79(a)와 유사하게 환원시켜 17.4g(91%)의 3-브로모-5-니트로아닐린을 수득하였다. Fp.105℃.
(c) 상기 (b)의 화합물을 실시예 18(a)와 유사하게 알킬화시키고, 정량적으로 3-브로모-5-니트로페닐아미노-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. 비결정질. MS (m/e)=303.
(d) 실시예 1(b)와 유사하게 상기 (c)의 화합물을 비누화시켜 브로모-5-니트로-페닐아미노아세트산을 수득하였다(22%, 비결정질, MS (m/e)=274).
(e) 실시예 1(c)와 유사하게 상기 (d)의 화합물을 반응시켜 29%의 수율로 N-(피리딘-4-일)-(3-브로모-5-니트로페닐아미노)-아세트아미드를 수득하였다. Fp.240℃.
(f) 실시예 58과 유사하게 상기 (e)의 화합물을 수소화시켜 정량적으로 N-(피리딘-4-일)-(3-브로모-5-아미노페닐아미노)-아세트아미드를 수득하였다. 비결정질. MS (m/e)=321.
(g) 상기 (f)의 화합물로부터 정량적으로 N-(피리딘-4-일)-(3-브로모-5-벤젠술포닐아미노페닐아미노)-아세트아미드를 수득하였다. 비결정질. MS(m/e)=460.
(h) 실시예 1(d)와 유사하게 상기 (g)의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다. 비결정질. MS (m/e)=446.
[실시예 90]
벤젠술폰산-3-에틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐 에스테르
(a) 80ml의 염화 티오닐 중의 20g(110mmol)의 3,5-디메톡시벤조산을 1시간 동안 환류하에 비등시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 500ml의 건조 염화 메틸렌 중에 취하고 건조 암모니아를 90분 동안 얼음 냉각 용액 위로 통과시켰다. 이것을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 200ml의 물 및 50ml의 중탄산나트륨 포화 용액 중에서 12시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 침전물을 아세트산에틸에 용해시키고, 활성탄 위에서 여과시키고, 아세트산 에틸을 결정화가 시작될 때까지 제거하였다. 10.8g의 3,5-디메톡시벤즈아미드를 수득하였다. Fp. 145℃.
(b) 30ml 에테르 중의 19.5ml(310mmol)의 요오도메탄을 10ml의 건조 에테르 중의 7.6g(310mmol)의 마그네슘에 한 방울씩 첨가하고, 이것을 환류하에 30분동안 비등시킨후, 11.6g(63mmol)의 3,5-디메톡히-벤즈아미드를 일부분씩 첨가하였다. 이것을 환류하에 22시간 동안 비등시키고, 125ml의 6N 염산을 한 방울씩 첨가하면서 얼음 위에서 냉각시키고, 이것을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 유기상을 물로 세척하고, 용매를 진공하에서 제거하여 9.4g의 3,5-디메톡시아세토페논을 오일로서 수득하였다. MS (m/e)=180.
(c) 150ml의 에탄올 및 2ml의 진한 염산 중의 9.4g(52mmol)의 상기 (b)의 화합물을 50℃ 및 5bar에서 1g의 팔라듐의 존재하에 수소화시켰다. 이것을 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 6.8g(78%)의 3,5-디메톡시-에틸벤젠을 오일로서 수득하였다. MS )m/e)=166.
(d) 65ml의 빙초산 및 25ml의 진한 47% 브롬화 수소산 중의 6.8g(41mmol)의 상기 (c)의 화합물을 4시간 동안 환류하게 비등시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산 에틸로 추출시키고, 아세트산 에틸을 물로 세척하고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔(이소헥산/아세트산 에틸=3:1) 상에서 여과시켰다. 3.9g(69%)의 5-에틸-레조르시놀을 오일로서 수득하였다. MS(m/e)=138.
(e) 30ml의 에테르 및 60ml의 중탄산나트륨 포화용액중의 3.9g(28mmol)의 상기 (d)의 화합물 및 4.3ml(33mmol)의 염화 벤젠술포닐을 48시간 동안 실온에서 교반시켰다. 에테르상을 분리시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔(이소헥산/아세트산 에틸=3:1) 상에서 여과시켜 5.4g(69%)의 벤젠술폰산-3-히드록시-5-에틸-페닐 에스테르를 오일로서 수득하였다. MS (m/e)=278.
(f) 실시예 81(e) 내지 81(h)와 유사하게 상기 화합물로부터 하기의 화합물을 수득하였다: (3-벤젠술포닐옥시-5-에틸-페닐옥시)-아세트산 에틸 에스테르(77%, 오일, MS (m/e)=364); (3-벤젠술포닐옥시-5-에틸-페닐옥시)-아세트산(59%, 비결정질, MS(m/e)336); N-(피라딘-4-일)-(3-벤젠술포닐옥시-5-에틸-페닐옥시)-아세트아미드(70% 비결정질, MS (m/e)=412);표제 화합물(10%, Fp. 136℃).
[실시예 91]
N-벤질-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메틸-페닐}-벤젠술폰아미드
a) 실시예 79(i)와 유사하게 107g(1mol)의 파라-톨루이딘을 염화 p-토실과 반응시켜 더 이상의 정제 없이 반응시킬 수 있는 정도의 오일로서 280g(정량적인 양)의 N-(4-메틸페닐)-4-메틸-벤젠술폰아미드를 오일로서 수득하였다. Fp. 105℃.
b) 21g(80mmol)의 상기 (a)의 화합물을 56ml의 발연 질산에 첨가하고, 32ml의 진한 황산을 한 방울씩 서서히 첨가하고, 이것을 얼음에 붓고, 침전물을 물로 세척하여 Fp. 170℃의 46.6g(73%)의 황색 고체를 수득하고, 이것을 80ml의 진한 황산 중에서 100℃로 10분 동안 가열하고, 이것을 얼음물에 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 20g(88%)의 2,6-디니트로-4-메틸아닐린을 수득하였다. Fp. 171℃.
(c) 800ml의 빙초산을 220ml 황산 중의 20.5g(300mmol)의 아질산 나트륨에 첨가하고, 53.5g(270mmol)의 2,6-디니트로-4-메틸아닐린을 일부분씩 첨가하고, 이것이 모두 용해될 때까지 40℃에서 3시간 동안 교반시키고, 상기 용액을 에탄올 중의 20g의 산화 구리의 얼음 냉각 현탁액에 한 방울씩 첨가하고, 용매를 진공하에서 제거하고, 물을 첨가하고 이것을 아세트산 에틸로 추출하였다. 상기 침전을 다시 두 번째 시간 동안 수행하여 총 88g(88%)의 3,5-디니트로톨루엔을 비결정질 분말로서 수득하였다.
(d) 520ml 메탄올 중의 88g(480mmol)의 상기 (c)의 화합물을 53g의 암모니아로 포화시키고, 황화 수소를 15분 동안 유입시켜 온도를 52℃까지 증가시켰다. 이것을 환류하에 30분 동안 비등시키고, 1l의 물을 첨가하여 60.5g(82%)의 3-메틸-5-니트로아닐린을 수득하였다. Fp. 97℃.
(e) 실시에 79(i)와 유사하게 상기 (d)의 화합물로부터 N-(3-메틸-5-니트로페닐)-벤젠술폰아미드(정량적인 양)를 수득하였다. Fp.165℃.
(f) 실시예 88(a) 내지 88(b)와 유사하게 상기 (e)의 화합물로부터 N-벤질-N-(3-메틸-5-니트로페닐)-벤젠술폰아미드(83% , Fp. 154℃) 및 N-벤질-N-(3-메틸-5-아미노페닐)-벤젠술폰아미드(34% , 비결정질, MS (m/e)=352)를 수득하였다.
(g) 실시예 81(e) 내지 81(h)와 유사하게 상기 (f)의 화합물로부터 하기의 화합물을 수득하였다: [3-(벤젠-술포닐-벤질-아미노)-5-메틸-페닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르(정량적, 오일, MS (m/e)=438); [3-(벤젠술포닐-벤질-아미노)-5-메틸-페닐아미노]-아세트산 (90%, 비결정질, MS (m/e)=410); N-(피리딘-4-일)-[3-(벤젠술포닐-벤질-아미노)-5-메틸-페닐아미노]-아세트아미드(10%, 비결정질, MS (m/e)=486); 표제 화합물(47%, 비결정질, MS=472).
[실시예 92]
벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르
(a) 1.2l의 디옥산 중의 100g의 4-니트로테트라클로로피리딘 및 50.6ml의 에탄올아민을 실온에서 90분 동안 교반시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 이것을 아세트산 에틸로 추출시키고, 아세트산 에틸을 물로 세척하고, 용매를 진공하에서 제거하여 105g(72%)의 4-(2-히드록시 에틸 아미노)-테트라클로로피리딘을 수득하였다. Fp. 131-133℃.
(b) 450ml의 빙초산 중의 36.3g(130mmol)의 상기 (a)의 화합물 및 12.1ml(170mmol)의 염화 아세틸을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 얼음에 붓고, 진한 암모니아로 중화시키고, 아세트산 에틸로 추출시키고, 아세트산 에틸을 물로 세척하고, 용매를 진공하에서 제거하여 41.6g(99%)의 아세트산-2-(테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에틸 에스테르를 수득하였다. Fp. 72-75℃.
(c) 150ml의 디메틸포름아미드 중의 10.8g의 수소화나트륨 현탁액을 700ml의 건조 디메틸포름아미드 중의 109g(340mmol)의 상기 (b)의 화합물에 첨가하고, 계속해서, 350ml의 디메틸포름아미드 중의 54ml의 브롬화 벤질을 10℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 이것을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 7l의 얼음물에 붓고, 여과시키고, 침전물을 물로 세척하고, 800ml의 메탄올 및 200ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이것을 결정화가 시작될 때까지 농축시키고, 결정화시켜 120g의 아세트산-2-(벤질-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에틸에스테르를 수득하였다. Fp. 97-100℃
(d) 충분한 양의 디메틸포름아미드를 1.2l의 에탄올 및 390ml의 2N 수산화 나트륨 용액중의 108g(260mmol)의 상기 (c)의 화합물에 첨가하여 이것을 전부 용해시켰다(약 0.5 l). 이것을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 용매를 진공(최종적으로 10-2torr)하에서 제거하고, 3 l의 물을 잔류물에 첨가하고, 이것을 1 l의 아세트산 에틸로 추출시키고, 아세트산 에틸을 3 l의 물로 세척하고, 용매를 진공하에서 제거하여 99g(정량적인 양)의 N-벤질-N-(2-히드록시에틸)-N-(테트라클로로피리딘-4-일)-아민을 오일로서 수득하였다. MS (m/e)=366.
e) 73ml(520ml)의 트리에틸아민을 800ml의 디클로로메탄 중의 107g(290mmol)의 상기 (d)의 화합물에 첨가하였다. 이것을 0℃로 냉각시키고 500ml의 디클로로메탄 중의 67.1g(350mmol)의 염화 4-톨루엔술포닐의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 이 용액을 4℃에서 16시간 동안 저장하고, 물을 첨가하고, 유기상을 분리시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 90.6g(64%)의 4-톨루엔술폰산-2-(벤질-테트라클로로-피리딘-4-일아미노)-에틸 에스테르를 수득하였다. Fp. 114-116℃.
f) 1.15 l의 디메틸술폭시드 중의 57.2g(240mmol)의 상기 (e)의 화합물, 64.8g(260mmol)의 3-프탈이미도-5-메틸페놀(실시예 76) (a) 및 66.2g(480mmol)의 탄산 칼륨을 실온에서 72시간 동안 교반시키고, 3 l의 물에 붓고, 여과시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분해하여 63g(38%)의 N-벤질-N-(테트라클로로피리딘-4-일)-N-[2-(3-프탈이미도-5-메틸-페녹시)-에틸]-아민을 수득하였다. Fp. 142-144℃.
g) 100ml의 디클로로메탄 중의 19.1g(31.8mmol)의 상기 (f)의 화합물, 2.3ml(47.6mmol)의 히드라진 수화물 및 50ml의 에탄올을 실온에서 12시간동안 교반시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 150ml의 2N 수산화 나트륨 용액에 현탁시키고, 디클로로메탄으로 추출시키고, 유기상을 물로 세척하고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 메탄올로 분해하여 11.5g(77%)의 N-벤질-N-(테트라클로로피리딘-4-일)-N-[2-(3-아미노-5-메틸-페녹시)-에틸]-아민을 수득하였다. Fp. 91-93℃.
(h) 실시예 79(i)와 유사하게 11.5g(25.5mmol)의 상기 (g)의 화합물을 3.51ml(27.0mmol)의 염화 벤젠술포닐과 반응시키고, 13.7g(91%)의 N-{3-[2-(벤질-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메틸-페닐}-벤젠술폰아미드를 수득하였다. Fp. 147-149℃.
(i) 15ml의 건조 디메틸포름아미드 중의 3.0g(4.00mmol)의 상기 (h)의 화합물을 2ml의 디메틸포름아미드 중의 147mg(6.38mmol)의 수소화 나트륨에 첨가하고, 0.6ml(5.4mmol)의 브로모아세트산 에틸을 한 방울씩 첨가하였다. 이것을 300ml 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출시키고, 유기상을 물로 세척하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 3.15g(91%)의 (벤젠술포닐-{3-메틸-5[2-(벤질-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. Fp. 141-142℃.
(j) 3.15g(4.5mmol)의 상기 (i)의 화합물, 50ml의 트리플루오로아세트산 및 6.8ml의 1,2,3-트리메틸벤젠을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 얼음물에 붓고, 진한 암모니아로 중화시키고, 에테르로 추출시키고, 에테르상을 물로 세척하고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔(아세트산에틸/이소헥산 1:2.5) 상에서 여과시키고, 2.50g(91%)의 (벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐]-아미노)-아세트산 에틸 에스테르를 오일로서 수득하였다. MS (m/e)=605.
(k) 40ml의 테트라히드로푸란 및 40ml의 메탄올 중의 3.5g(5.76mmol)의 상기 (j)의 화합물 및 4.0g의 탄산 칼륨을 4bar의 압력에서 10g의 10% 탄소상의 팔라듐의 존재하에 수소화시켰다. 이것을 48시간 후에 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 이것을 실리카 겔(염화 메틸렌/메탄올=4:1) 상에서 여과시키고, 2.1g(78%)의 표제 화합물을 수득하였다. 비결정질. MS (m/e) =469.
[실시예 93]
벤젠술포닐-{3-메틸--5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트산
1.20g(2.55mmol)의 실시예 92의 화합물을 45℃에서 2시간 동안 20ml의 에탄올 중에서 5.1ml의 1N 수산화 나트륨으로 비누화시켰다. 이것을 1N염산으로 중화시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 20ml의 물에 붓고, 이를 결정화시켰다. 0.97g(86%)의 표제 화합물을 수득하였다. Fp. 100-102℃(분해온도).
[실시예 94]
(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트아미드.
1.5g(3.2mmol)의 실시예 92의 화합물을 12ml의 진한 암모니아 및 30ml의 메탄올 중에 용해시킨다. 실온에서 12시간 후에, 이것을 여과시켜 0.99g(70%)의 표제 화합물을 수득하였다. Fp. 163-165℃
[실시예 95]
N-(2-히드록시에틸)-(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트아미드
상기 화합물을 암모니아 대신에 에탄올아민을 사용하여, 실시예 94와 유사하게 60%의 수율로 수득하였다. Fp.169-170℃.
[실시예 96]
N-(3-히드록시에틸)-(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트아미드
상기 화합물을 암모니아 대신에 3-프로판올아민을 사용하여, 실시예 94와 유사하게 70%의 수율로 수득하였다. Fp. 148·152℃.
[실시예 97]
N-메틸-(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트아미드
상기 화합물을 암모니아 대신에 25% 에탄올성 메틸아민 용액을 사용하여, 실시예 94와 유사하게 58%의 수율로 수득하였다. Fp.136-140℃.
[실시예 98]
N,N-디메틸-(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트아미드
상기 화합물을 암모니아 대신에 41% 에탄올성 디메틸아민 용액을 사용하여, 실시예 94와 유사하게 38%의 수율로 수득하였다. MS (m/e)=468.
[실시예 99]
N-(2-아미노에틸)-(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트아미드
상기 화합물을 암모니아 대신에 에틸렌디아민을 사용하여, 실시예 94와 유사하게 45%의 수율로 수득하였다. MS (m/e)=483.
[실시예 100]
N-(2-아미노에틸)-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메틸-페닐}-아미노)-벤젠술폰아미드
실시예 94의 화합물을 실시예 18(c)와 유사하게 환원시켜 34%의 수율로 표제 화합물을 수득하였다. 비결정질. MS (m/e)=426.
[실시예 101]
N-(2,3-디히드록시프로필)-(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트아미드
상기 화합물을 암모니아 대신에 2,3-디히드록시프로필아민을 사용하여, 실시예 94와 유사하게 40%의 수율로 수득하였다. Fp.148-151℃.
[실시예 102]
N-(2,3-디히드록시프로틸)-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메틸-페닐}-벤젠술폰아미드
(a) 7ml의 피리딘 중의 10.0g(75.7mmol)의 2,2-디메틸-4-히드록시메틸-1,3-디옥살란 및 14.3g(75mmol)의 4-톨루엔-술폰산 염화물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 200ml 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 이것을 이소헥산으로부터 결정화시켰다. 10.3g(48%)의 4-메틸벤젠술폰산-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란·4-일-메틸) 에스테르를 수득하였다. Fp. 45-47℃.
(b) 0.24g(0.83mmol)의 상기 (a)의 화합물을 3ml 디메틸포름아미드중의 23mg의 수소화 나트륨 및 0.46g(0.75mmol)의 상기 실시예 92(h)의 화합물의 용액에 첨가하고, 이것을 110℃에서 8시간 동안 교반시키고, 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 300mg(55%)의 N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)-N-{3-[2-(벤질-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메틸-페닐}-벤젠술폰아미드를 오일로서 수득하였다. MS (m/e)=725.
(c) 실시예 92(j)와 유사하게 상기 (b)의 화합물로부터 N-(2,3-디히드록시프로필)-N-{3-[2-(벤질-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메틸-페닐}-벤젠술폰아미드(38%, Fp. 133-136℃)를 수득하였다.
(d) 실시예 96(k)와 유사하게 상기 (c)의 화합물로부터 표제 화합물 (66%, 비결정질, MS (m/e)=457)을 수득하였다.
[실시예 103]
4-(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-부티르산 에틸 에스테르
실시예 92(i)에서 브로모아세트산 에틸 대신에 4-브로모부티르산 에틸을 사용하여, 실시예 92(i) 내지 92(k)와 유사하게 하기의 화합물을 수득하였다: 4-(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(벤질-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-부티르산 에틸 에스테르(78%, Fp. 106-108℃); 4-(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-부티르산 에틸 에스테르(오일, MS (m/e)=633); 표제 화합물(75%, 비결정질, MS(m/e) =497).
[실시예 104]
5-(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-펜탄산 에틸 에스테르
실시예 92(i)에서 브로모아세트산 에틸 대신에 5-브로모펜탄산 에틸을 사용하여, 실시예 92(i) 내지 92(k)와 유사하게 하기의 화합물을 얻는다: 5-(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(벤질-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-펜탄산 에틸 에스테르(72%, Fp. 90-91℃); 5-(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-펜탄산 에틸 에스테르(86%, 오일, MS (m/e)=647); 표제 화합물(78%, 비결정질, MS (m/e)=511).
[실시예 105]
6-(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-헥산산 에틸 에스테르
실시예 92(i)에서 브로모아세트산 에틸 대신에 6-브로모헥산산 에틸을 사용하여, 실시예 92(i) 내지 92(k)와 유사하게 하기의 화합물을 수득하였다: 6-(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(벤질-테트라클로로-피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-헥산산 에틸 에스테르(75%, 오일, MS (m/e)=751); 6-(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐]-아미노)-헥산산 에틸에스테르(49%, 오일, MS (m/e)=661); 표제 화합물(56%, 비결정질, MS (m/e)=525).
[실시예 106]
4-(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-부티르산
상기 화합물을 실시예 103의 화합물로부터 실시예 93과 유사하게 수득하였다. 수율 65%, 비결정질, MS (m/e)=469.
[실시예 107]
5-(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-펜탄산
상기 화합물을 실시예 104의 화합물로부터 실시예 93과 유사하게 수득하였다. 수율 53%, Fp. 117-120℃.
[실시예 108]
6-(벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-헥산산
상기 화합물을 실시예 105의 화합물로부터 실시예 93과 유사하게 수득하였다. 수율 53%, 비결정질, MS (m/e)=498.
[실시예 109]
2-메톡시-벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 92(h)에서 염화 벤젠술포닐 대신에 2-메톡시벤젠술포닐을 사용하여, 실시예 92(h) 내지 92(k)와 유사하게 하기의 화합물을 수득하였다: 2-메톡시-N-{3-[2-(벤질-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메틸-페닐}-벤젠술폰아미드(65%, Fp. 175℃); (2-메톡시-벤젠-술포닐-{3-메틸-5-[2-(벤질-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (91%, Fp. 128-130℃); (2-메톡시벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르(89%, Fp. 126℃); 표제 화합물(81%, Fp. 58-63℃).
[실시예 110]
2-메톡시-벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트산
상기 화합물을 실시예 93과 유사하게 실시예 109의 화합물로부터 수득하였다. 82%, Fp. 218-222℃.
[실시예 111]
(2-메톡시-벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트아미드
상기 화합물을 실시예 94과 유사하게 실시예 109의 화합물로부터 수득하였다. (82%, Fp. 205).
[실시예 112]
N-(2-히드록시에틸)-(2-메톡시-벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트아미드
상기 화합물을 실시예 95와 유사하게 실시예 109의 화합물로부터 93%의 수율로 수득하였다. Fp. 175℃.
[실시예 113]
N-(3-히드록시프로필)-(2-메톡시-벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트아미드
상기 화합물을 실시예 96과 유사하게 실시예 109의 화합물로부터 95%의 수율로 수득하였다. Fp.165-167℃.
[실시예 114]
N-메틸-(2-메톡시-벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트아미드
상기 화합물을 실시예 97과 유사하게 실시예 109의 화합물로부터 96%의 수율로 수득하였다. 비결정질. MS (m/e)=484.
[실시예 115]
N,N-디메틸-(2-메톡시-벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트아미드
상기 화합물을 실시예 98과 유사하게 실시예 109의 화합물로부터 73%의 수율로 수득하였다. 비결정질. MS (m/e)=498.
[실시예 116]
N-(2-아미노에틸)-(2-메톡시-벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트아미드
상기 화합물을 실시예 99와 유사하게 실시예 109의 화합물로부터 93%의 수율로 수득하였다. 비결정질. MS (m/e)=513.
[실시예 117]
N-(2,3-디히드록시프로필)-(2-메톡시-벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세트아미드
상기 화합물을 실시예 101과 유사하게 실시예 109의 화합물로부터 75%의 수율로 수득하였다. 비결정질. MS (m/e)=544.
[실시예 118]
(2-메톡시-벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세토니트릴
0.5ml의 디클로로메탄 중의 250μl의 염화 트리클로로아세틸을 0℃에서 0.5ml의 디클로로메탄 및 60μl의 트리에틸아민 중의 94mg(0.2mmol)의 실시예 111의 화합물에 첨가하였다. 5분 후에, 이것을 트리아세틸아민으로 중화시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔(아세트산 에틸/메탄올 암모니아=4:1) 상에서 여과시켰다. 60mg의 표제 화합물을 비결정질 물질로서 수득하였다. MS (m/e)=452.
[실시예 119]
N-(2-아미노에틸)-N-{3-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메틸-페닐}-2-메톡시-벤젠술폰아미드
2-메톡시-N-{3-[2-(벤질-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메틸-페닐]-벤젠술폰아미드(실시예 109)를 실시예 92(i)와 유사하게 클로로아세토니트릴과 반응시킴으로써 (2-메톡시-벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(벤질-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세토니트릴(92%, Fp. 154℃)를 수득하고, 이로부터 실시예 92(j)와 유사하게 (2-메톡시-벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-아미노)-아세토니트릴(85%, 비결정질, MS (m/e)=588)을 수득하고, 이것을 실시예 92(k)와 유사하게 반응시켜 표제 화합물(10%, 비결정질, MS (m/e)=456)을 수득하였다.
[실시예 120]
2-{3-[2-(벤질-피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메틸-페닐-술파모일}-벤조산메틸 에스테르
(a) 4-톨루엔술폰산-2-(벤질-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에틸 에스테르(실시예 92(e))를 실시예 92(f)와 유사하게 3-니트로페놀과 반응시키고, N-벤질-N-(테트라클로로피리딘-4-일)-N-[2-(3-니트로-페녹시)-에틸]-아민을 수득하였다(61 %, Fp. 120-122℃).
(b) 상기 (a)의 화합물을 실시예 79(a)와 유사하게 환원시키고, N-벤질-N-(테트라클로로피리딘-4-일)-N-[2-(3-아미노페녹시)-에틸]-아민을 수득하였다(41%, Fp. 105-107℃).
(c) 상기 (b)의 화합물을 실시예 92(h)와 유사하게 반응시켜 N-{3-[2(벤질-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-벤젠술폰아미드를 수득하였다(78%, Fp. 120-122℃).
(d) 상기 (c)의 화합물을 실시예 92(k)와 유사하게 수소화시켜 표제화합물을 수득하였다(63%, 비결정질, MS (m/e)=517).
[실시예 121]
[2-(메틸-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-술파모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르
(a) N-벤질-N-(테트라클로로피리딘-4-일)-N-[2-(3-아미노-5-메틸-페녹시)-에틸]-아민(실시예 92(g))을 실시예 92(h)와 유사하게 염화 2-벤질옥시-벤젠술포닐과 반응시켜서 N-{3-[2-(벤질-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메틸-페닐}-2-벤질옥시-벤젠술폰아미드를 수득하였다(55%, Fp. 176℃).
(b) 상기 (a)의 화합물을 실시예 12와 유사하게 메틸화시키고, N-메틸-N-{3-[2-(벤질테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메틸-페닐}-2-벤질옥시-벤젠술폰아미드를 수득하였다(78%, 비결정질, MS (m/e)=729).
(c) 상기 (b)의 화합물로부터 실시예 92(j)와 유사하게 N-메틸-N-{3-[2-(테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메틸-페닐}-2-히드록시-벤젠술폰아미드를 수득하였다(87%, 비결정질, MS (m/e)=549).
(d) 상기 (c)의 화합물을 실시예 18과 유사하게 반응시켜 [2-(메틸-{3-메틸-5-[2-(테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시-페닐}-술파모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다(정량적인 양, 오일, MS (m/e)=635).
(e) 상기 (d)의 화합물을 실시예 92(⒞와 유사하게 수소화시켜 표제화합물을 수득하였다(50%, 비결정질, MS (m/e)=499).
[실시예 122]
N-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-히드록시-벤젠술폰아미드
(a) N-{3-[2-(벤질-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메틸-페닐}-2-벤질옥시벤젠술폰아미드(실시예 121(a))를 실시예 92(j)와 유사하게 반응시켜 N-{3-[2-(테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메틸-페닐}-2-히드록시-벤젠술폰아미드를 수득하였다(70%, 비결정질, MS (m/e)=535).
(b) 상기 (a)의 화합물로부터 실시예 92(k)와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다(81%, 비결정질, MS (m/e)=399).
[실시예 123]
N-메틸-N-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-히드록시-벤젠술폰아미드
N-메틸-N-{3-[2-(벤질-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메틸-페닐}-2-벤질옥시벤젠술폰아미드(실시예 121(b))를 실시예 122와 유사하게 반응시켜 N-메틸-N-{3-[2-(테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메틸-페닐}-2-히드록시-벤젠술폰아미드(65%, 비결정질, MS (m/e)=549) 및 표제 화합물을 수득하였다(27%, 비결정질, MS (m/e)=413).
[실시예 124]
[2-(메틸-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-술파모일)-페녹시]-아세트산
(a) [2-(메틸-{3-메틸-5-[2-(테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시-페닐}-술파모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 121(d))를 실시예 93과 유사하게 비누화시켜 (2-메틸-{3-메틸-5-[2-(테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-술파모일)-페녹시]-아세트산을 수득하였다(94%, 비결정질, MS (m/e)=607).
(b) 상기 (a)의 화합물로부터 실시예 92(k)와 유사하게 표제 화합물을 (75%, 비결정질, MS (m/e)=471).
[실시예 125]
N-에톡시카르보닐-N-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-벤젠술폰아미드
(a) 2-메톡시-N-{3-[2-(벤질-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5메틸-페닐}-벤젠술폰아미드(실시예 109)를 실시예 92(i)와 유사하게 클로로포름산 에틸과 반응시켜 N-에톡시카르보닐-N-{3-[2-(벤질-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메틸-페닐}-2-메톡시-벤젠술폰아미드를 수득하였다(정량적인 양, 비결정질, MS (m/e)=711).
(b) 상기 (a)의 화합물로부터 실시예 92(i)와 유사하게 N-에톡시카르보닐-N-{3-[2-(테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에톡시]-5-메틸-페닐}-2-메톡시-벤젠술폰아미드를 수득하였다(80%, Fp. 156℃).
(c) 실시예 92(k)와 유사하게 상기 (b)의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다(66%, 비결정질, MS (m/e)=485).
[실시예 126]
N-(2-히드록시에틸)-N-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-벤젠술폰아미드
24mg(0.6mmol)의 수소화 리튬 알루미늄을 5ml의 건조 테트라플루오로푸란 중의 150mg(0.3mmol)의 (2-메톡시-벤젠술포닐-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시)-페닐}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르(실시예 109)에 첨가하고, 이것을 환류하에 2시간 동안 비등시컸다. 1 방울의 물 및 3 방울의 2N 염산을 첨가하고, 이것을 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 50g 실리카 겔(염화 메틸렌/메탄올=4:1) 상에서 여과시켜 50mg(36%)의 표제 화합물을 비결정질 고형물로서 수득하였다. MS (m/e)=457.
[실시예 127]
N-{3-메틸-5-[2-(피리딘-4-일아미노)-에톡시]-페닐}-피리딘-3-술폰아미드
상기 화합물을 단계 57(d)에서 염화 3-피리딘술포닐을 사용하여, 실시예 57과 유사하게 수득하였다. 비결정질. MS (m/e)=385.
[실시예 128]
약리학적 실험의 설명
트롬빈 시간
트롬빈 시간은 임상 응고 진단에서 통상적인 시험이다. 이러한 매개변수는 피브리노겐에 대한 트롬빈의 작용 및 클롯의 생성을 측정한다. 트롬빈의 억제는 연장된 트롬빈 시간을 유발시킨다.
혈장을 얻기 위해, 건강한 제공자의 9부의 새로운 혈액을 1부의 시트르산 나트륨 용액(0.11mol/l)과 혼합시키고, 실온에서 10분 동안 약 3000r.p.m.의 속도로 원심 분리시켰다. 혈장을 피펫으로 취하고 약 8시간 동안 실온에서 저장하였다.
20μl의 시트르산염 혈장을 볼 응고기( 아멜룽 컴패니(Amelung Company) 의 KC10)에서 37℃에서 2분 동안 인큐베이션시켰다.10μl의 디메틸술폭시드(DMSO) 또는 DMSO 중의 활성 성분의 용액을 190μl의 예열된 트롬빈 시약(베링거 만하임 게엠베하; 3U/ml의 말 트롬빈 및 0.0125M Ca++함유)에 첨가하였다. 200μl이 상기 용액을 혈장에 첨가시키는 동시에 스톱워치를 작동시켜 응고가 시작되는 시간을 측정하였다. 트롬빈 시간은 대조 측정에서는 약 24초이었고, 활성 성분에 의해 상당히 증가되었다.
측정된 트롬빈 시간(초)은 대조 표준과의 차이점으로서 하기의 표에 제시되어 있다. 최종 부피에서 활성 성분의 농도는 250μM(TT250), 25μM(TT25) 및 2.5μM(TT2.5)이었다.
트롬빈 억제
1ml의 총 부피로 폴리스티렌 세미-마이크로큐벳에서 기질 H-(D)-Phe-Arg-pNA (S-2238 Kabi) 및 사람 α트롬빈 (Sigma, 비활성=2150 NIH 유닛/mg)과 함께 pH=7.5 및 25℃서 0.2M 염화 나트륨 및 0.5% 폴리에틸렌 글리콜 6000을 함유하는 0.1M 인산염 완충액 중에서 운동량 측정을 수행한다.
예비 심사에서, 각각의 활성 성분을 이것이 트롬빈을 서서히 또는 빠르게 억제하는 지의 여부에 대해 시험하였다. 이를 위해, 먼저 기질과 활성성분의 100μM의 용액에 0.03 NIH 유닛의 트롬빈을 첨가함으로써 반응을 시작하였다. 제 2 구현에서, 기질을 5분 동안 인큐베이트된 트롬빈과 활성성분의 용액에 첨가하였다. 시간에 따르는 p-니트로아닐린의 농도의 증가를 12분 동안 405nm에서 분광적으로 모니터하였다.(페르킨-엘메르 컴패니의 UV-VIS 분광기 Lambda-2). 두 실험 모드에서 측정된 곡선은 선형이고 평행하며, 하기의 표이 활성 성분은 빠른 트롬빈 억제제이다. 억제 상수 Ki를 하기와 같이 측정하였다. 기질을 100μM, 50μM, 30μM, 20μM의 농도로 사용하고, 각각의 기질 농도에서, 억제제 없이 측정을 수행하고, 하기의 표에 기재된 변동 농도의 억제제의 존재하에서 3 가지 측정을 수행한다. 트롬빈의 첨가에 의해 반응을 수행하였다.12분 동안 p-니트로아닐린의 생성으로 인한 405nm에서의 흡수도의 증가를 모니터 한다 20초의 간격으로 측정 포인트(시간 대 흡수도)를 PC에 전달한다. 비율 Vo(1 초당 흡수도의 변화; 억제제의 존재하에 측정) 및 Vi(억제제의 부재하에 측정)을 선형 회귀에 의해 측정한다. 단지 기질 농도가 15% 미만 까지 감소한 측정 부분만을 사용한다. 하기의 비선형 방정식에 의해 측정 시리즈(일정한 억제제 농도, 변동 기질 농도)로부터 Km 및 Vmax를 측정하였다:
최종적으로 하기 비선형 방정식에 의해 전체 시리즈의 측정으로부터 Ki를 측정하였다:
모든 측정에서 미카엘리스 상수 Km은 3.8±2μM이다.
활성 성분의 억제 상수 Ki는 μM 단위로 하기의 표에 기재되어 있다.
트립신 및 플라스민의 억제
10mg의 소 췌장 트립신(Sigma)을 100ml의 1mM 염산에 용해시키고, 냉장기에 저장하였다. 20μl의 상기 재료를 980μl의 1mM의 염산과 혼합시킨다. 25μl의 상기 혼합물을 각각의 측정을 위해 사용하였다. 트롬빈에 대해 기술된 바와 같이 측정을 수행하였다. Km=45μM. 하기의 표에 기재된 물질은 트립신을 억제하지 못한다.(Ki>400μM).
사람 플라스민(Sigma, 10 유닛)에 의한 측정을 기질 S-2251(H-(D)-Val-Leu-Lys-pNA, Kabi)를 사용하여, 트롬빈에 대해 기술된 바와 같이 수행하였다. Km= 250μM. 하기의 표에 기재된 물질은 플라스민을 억제하지 못한다. (Ki>400μM).

Claims (12)

  1. (정정) 하기 일반식(I)의 4-아미노피리딘, 또는 이것의 수화물, 용매화물 또는 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 화합물의 광학적 활성 형태, 라세미체, 또는 부분 입체 이성질체의 혼합물:
    상기 식에서, R1은 R6-SO-NR7-, R6-SO2-NR7-, R6-NR7-SO-, R6-NR7-SO2-, R6-SO-O-, R6-SO2-O-, R6-O-SO- 또는 R6-O-SO2- 기를 나타내고, R2는 수소 또는 할로겐 원자, 시아노, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬기를 나타내고, X는 산소 원자, 황 원자 또는 NH 기를 나타내고, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고, R5는 수소 원자, 알킬기 또는 아랄킬기를 나타내고, R6는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴알킬기이며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 니트로, 할로겐, 니트릴, 히드록실, 아미노, 카르복실, 알콕시 카르보닐, 알켄일옥시카르보닐, 알킨일옥시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 시아노알킬, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아랄콕시, 시아노알킬옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아랄킬아미노, 디아랄킬아미노, 알킬술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 포르밀아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 또는 하나 또는 수개의 기 -Y-CO2R8, -S-Y-CO2R8, -O-Y-CO2R8, -NH-Y-CO2R8, -S-Y-CONR8R9, O-Y-CO-NR8R9또는 -NH-Y-CONR8R9에 의해 한 번 또는 수 회 치환될 수 있으며, 여기서, 알킬, 알켄일 또는 알킨일 잔기는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아미노 또는 카르복시기에 의해 한 번 또는 수 회 치환될 수 있고, R7은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 알킬카르보닐 또는 알콕시카르보닐에 의해 한 번 또는 수 회 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 알켄일 또는 알킨일 잔기 또는 수소 원자를 나타내거나, 헤테로아릴, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시 카르보닐, 또는 시아노알킬기를 나타내거나 -Y-CO2R8또는 -Y-CONR8R9기를 나타내고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 할로겐, 니트릴, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알콕시, 히드록시, 카르복시, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬술포닐아미노, 알킬카르보닐 아미노, 포르밀아미노, 아미노카르보닐 또는 페닐기에 의해 한 번 또는 수 회 치환될 수 있으며, Y는 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 쇄를 나타내고, R8및 R9는 동일하거나 상이하며, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아민 또는 카르복시에 의해 한 번 또는 수 회 치환될 수 있는 아랄킬, 시클로알킬 또는 알킬기 또는 수소 원자를 나타내거나, R8와 R9는 이들이 결합되는 N 원자와 함께 추가의 산소, 황 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 포화 고리를 형성한다.
  2. (정정) 제1항에 있어서, R1이 R6-SO-NR7-, R6-NR7-SO2-, R6-SO2-O- 또는 R6-O-SO2- 기를 나타냄을 특징으로 하는 일반식(I)의 4-아미노피리딘.
  3. (정정) 제1항에 있어서, R2가 수소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 C1-C6-알킬기, C1-C6-알콕시기 또는 트리플루오로메틸기를 나타냄을 특징으로 하는 일반식(I)의 4-아미노피리딘.
  4. (정정) 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 산소 원자 또는 NH 기임을 특징으로 하는 일반식(I)의 4-아미노피리딘.
  5. (정정) 제1항 또는 제2항에 있어서, R3및 R4가 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 일반식(I)의 4-아미노피리딘.
  6. (정정) 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 수소 원자, C1-C6-알킬기 또는 벤질기를 나타냄을 특징으로 하는 일반식(I)의 4-아미노피리딘.
  7. (정정) 제1항 또는 제2항에 있어서, R6가 C1-C6-알킬기, C3-C7-시클로알킬기, 비치환된 페닐 또는 벤질기, 또는 불소, 염소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복시, 벤질옥시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸 또는 -O-Y-CO2R8기에 의해 한 번 또는 수 회 치환된 페닐 또는 벤질기; 나프틸, 테트라히드로나프틸, 비페닐 또는 인다닐기, 티에닐, 피라졸일 또는 피리딜, 벤즈티에닐 또는 벤조티아디아진일기를 나타냄을 특징으로 하는 일반식(I)의 4-아미노피리딘.
  8. (정정) 제1항 또는 제2항에 있어서, R7이 수소 원자, C1-C6-알킬기, C2-C6-알켄일기 또는 아랄킬기, C1-C6-알콕시카르보닐기, 시아노알킬기, 히드록시알킬기 또는 아미노알킬기, -Y-COR8또는 -Y-CONR8R9기를 나타냄을 특징으로 하는 일반식(I)의 4-아미노피리딘.
  9. (정정) 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 메틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌기를 나타냄을 특징으로 하는 일반식(I)의 4-아미노피리딘.
  10. (정정) 제1항 또는 제2항에 있어서, R8가 수소 원자 또는 알킬기, 히드록시알킬기 또는 아미노알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 일반식(I)의 4-아미노피리딘.
  11. (정정) 제1항 또는 제2항에 있어서, R9가 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 일반식(I)의 4-아미노피리딘.
  12. (정정) 약제학적 담체 및 보조 물질 이외에 제1항 내지 11항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 일반식(I)의 화합물을 함유하는 혈색증 치료용 약제.
KR1019950703694A 1993-03-03 1994-03-02 신규의 4-아미노피리딘, 이것의 제조방법 및 이것을 함유하는 약제 KR100252551B1 (ko)

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