JP4955009B2

JP4955009B2 - 凝固因子Ｘａの阻害剤としての炭素環式縮合環アミン

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Publication number: JP4955009B2
Application number: JP2008539402A
Authority: JP
Inventors: ベーリンガー，マルクス; グレープケ，ツビンデン・カトリン; ハープ，ヴォルフガンク; パンデイ，ナレンドラ; リックリン，ファビアンヌ; シュタール，マルティン; シュミッツ，ペトラ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-11-11
Filing date: 2006-11-01
Publication date: 2012-06-20
Anticipated expiration: 2026-11-01
Also published as: CN101304989A; KR20080067697A; WO2007054453A2; AU2006311101A1; WO2007054453A3; JP2009514926A; CA2627426A1; US20120122854A1; EP1948639A2; US20070112012A1; IL190909A0; BRPI0618523A2

Description

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ａは、５〜１２個の環原子の単環式もしくは二環式芳香族環、または５〜１２個の環原子の単環式もしくは二環式非芳香族環である炭素環であり、前記炭素環の１または２個の炭素原子は、場合により、カルボニル基で置換され；
Ｒ^１およびＲ^２は、
独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、フルオロＣ_１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、モノもしくはジＣ_１〜６アルキル置換のアミノＣ_１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−（場合により、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ_１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはフルオロＣ_１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｏ−（場合により、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ_１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはフルオロＣ_１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはフルオロＣ_１〜６アルキルである）または−Ｎ（Ｒ'）−ＳＯ_２−（場合により、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ_１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはフルオロＣ_１〜６アルキルである）であるか、あるいは
Ｒ^１およびＲ^２は、
独立して、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）または−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキルもしくはフルオロＣ_１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）であり；
Ｘ^１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜６アルキレン）−ＮＲ^３−（Ｃ_０〜６アルキレン）−、−（Ｃ_０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３−（Ｃ_０〜６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜６アルキレン）−ＮＲ^３−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜６アルキレン）−、Ｃ_０〜６アルキレン、−ＳＯ_２−（Ｃ_０〜６アルキレン）−、−（Ｃ_０〜６アルキレン）−ＳＯ_２−ＮＲ^３−（Ｃ_０〜６アルキレン）−または

であり；
Ｘ^２は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−（場合により、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ_１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはフルオロＣ_１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｏ−（場合により、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ_１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはフルオロＣ_１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはフルオロＣ_１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキルもしくはフルオロＣ_１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、−ＮＲ'Ｒ''（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキルもしくはフルオロＣ_１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している）、

（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｃ_１〜６アルキルもしくはフルオロＣ_１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、

（式中、Ｒ'は、フルオロＣ_１〜６アルキルである）、および

（式中、Ｒ'は、フルオロＣ_１〜６アルキルである）
からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換されており、
前記アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンの１または２個の炭素原子は、場合により、カルボニル基で置換され；
Ｘ^３は、水素、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、場合により、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ_１〜６アルキル、ジ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２−ＮＨ_２、−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキルおよび−ＳＯ_２−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、
前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの１または２個の炭素原子は、場合により、カルボニル基で置換され；
Ｒ^３は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｙ^１は、−（Ｃ_０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３−（Ｃ_０〜６アルキレン）−、−（Ｃ_０〜６アルキレン）−ＮＲ^３−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜６アルキレン）−またはＣ_０〜６アルキレンであり；
Ｙ^２は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−（場合により、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ_１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはフルオロＣ_１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｏ−（場合により、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ_１〜６アルキル）（式中、Ｒ'は、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはフルオロＣ_１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ'）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはフルオロＣ_１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキルもしくはハロＣ_１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、−ＮＲ'Ｒ''（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキルもしくはハロＣ_１〜６アルキルであるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、

（式中、Ｒ'は、Ｃ_１〜６アルキルである）
からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、
前記アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンの１または２個の炭素原子は、場合により、カルボニル基で置換され；
Ｙ^３は、水素、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、場合により、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ_１〜６アルキル、ジ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２−ＮＨ_２、−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキルおよび−ＳＯ_２−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの１または２個の炭素原子は、場合により、カルボニル基で置換され；
Ｚは、−Ｙ^１−Ｙ^２−Ｙ^３と同じ炭素原子に結合され、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｍ＋ｎは、２または３であり；
ｏは、１〜５の整数である］
で示される新規な炭素環式縮合環アミンならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容され得る塩に関する。

更に本発明は、上記化合物の製造のための方法および中間体、そのような化合物を含む医薬製剤、医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用、ならびにその中間体の製造のための方法に関する。

式（Ｉ）で示される化合物は、活性化合物であり、凝固因子Ｘａを阻害する。これらの化合物は、結果として、血液凝固に影響を与える。それゆえ、それらは、トロンビンの形成を阻害し、血栓障害、とりわけ、動脈および静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈塞栓疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による発作（脳血栓症）、炎症および動脈硬化症などの処置および／または予防に用いることができる。それらは、例えば、経管(transluminal)冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または冠動脈もしくは末梢動脈のバイパス移植の後の、血栓溶解(thrombolytic)治療及び再狭窄に関連する急性血管閉塞の処置、および長期血液透析患者における血管進入開通性（vascular access patency）の維持において潜在的に利益を有する。本発明の因子Ｘａ阻害剤は、異なる作用機序の抗凝固剤、または血小板凝集阻害剤、または血栓溶解剤との併用療法の一部を形成しうる。更にこれらの化合物は、腫瘍細胞への効果を有し、転移を予防する。それゆえ、それらは、抗腫瘍剤として用いられうる。

因子Ｘａの別の阻害剤が、以前に、トロンビンの形成を阻害するため、そして関連の疾患を処置するために示唆された。しかし、改善された薬理学的性質（例えば、トロンビンへの改善された選択性）を示す新規な因子Ｘａ阻害剤が依然として求められている。

本発明は、因子Ｘａ阻害剤である、式（Ｉ）で示される新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、意外にも、凝固因子Ｘａを阻害し、当該技術分野で既知の他の化合物と比較して、改善された薬理学的性質も示す。

他に断りがなければ、本明細書の発明を記載するために用いられる様々な用語の意味および範囲を説明し、定義するために、以下の定義が示される。

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素、塩素および臭素が好ましく、フッ素および塩素がより好ましい。

単独または他の基との組合せの用語「Ｃ_１〜６アルキル」は、炭素原子を１〜６個有する、分枝鎖または直鎖一価アルキル基を意味する。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基により例示される。Ｃ_１〜４アルキルが、より好ましい。

用語「Ｃ_０〜６アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分枝状二価炭化水素基または、Ｃが０であれば、結合を意味し、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレンを意味する。

単独または他の基と一緒の用語「Ｃ_１〜６アルコキシ」は、基：Ｒ'−Ｏ−（式中、Ｒ'は、Ｃ_１〜６アルキルである）を意味する。

用語「ヒドロキシＣ_１〜６アルコキシ」は、１個以上のヒドロキシ基により置換されるＣ_１〜６アルコキシを意味する。

用語「フルオロＣ_１〜６アルキル」または「フルオロＣ_１〜６アルコキシ」は、１個以上のフッ素原子、好ましくは、１〜３個のフッ素原子により置換される、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシを意味する。

用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味する。フェニルが、好ましい。

単独または他の基と一緒の用語「アリーレン」は、先に定義された二価アリール基を意味する。１，４−フェニレンが、好ましい。

単独または他の基と一緒の用語「ヘテロシクリル」は、１または２個の環原子がＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎ（式中、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の非芳香族単環または二環基を意味する。単環基が、好ましい。

単独または他の基と一緒の用語「ヘテロシクリレン」は、先に定義された二価ヘテロシクリル基を意味する。

単独または他の基と一緒の用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１、２または３個の環へテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５〜１２個の環原子の単環式または二環式芳香族基を意味し、前記環の１または２個の炭素原子は、カルボニル基で場合により置換され、ヘテロアリール基の結合点が、芳香環上にあるものと理解する。単環基が、好ましい。

単独または他の基と一緒の用語「ヘテロアリーレン」は、先に定義された二価へテロアリール基を意味する。

用語「二環式芳香族環」または「二環式芳香族基」は、別の芳香族単環により縮合される芳香族単環および非芳香族単環により縮合される芳香族単環の両方を含む。用語「二環式芳香族環」または「二環式芳香族基」が、「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール環」の定義に関連して用いられる場合、少なくとも１個のヘテロ原子が、環員として芳香族環中に存在しなければならない。式Ｉ中のＡ環としてのヘテロアリール環が、二環式芳香族環であり、この二環式芳香族環が、非芳香族単環により縮合される芳香族単環である場合、その芳香族環は、−Ｙ^１−Ｙ^２−Ｙ^３、−Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３およびＺが結合する、窒素含有環に直接縮合されている。

定義を先に示した化学基の好ましい基は、実施例に具体的に例証されているそれらである。

式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容され得る塩の例は、式（Ｉ）で示される化合物の、生理学的適合性のある鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸、またはリン酸）、または有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、またはサリチル酸）との塩である。用語「薬学的に許容され得る塩」は、そのような塩を指す。ＣＯＯＨ基が存在する、式（Ｉ）で示される化合物は、更に、塩基と塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアンモニウム塩、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−およびトリメチルアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容され得る塩」は、そのような塩も指す。上記の酸付加塩が、好ましい。

「任意の(optional)」または「場合により」は、続いて記載される事象または状況が起こる必要がなく、その記述が、事象または状況が起こる例と起こらない例とを含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により置換されるアリール基」は、アルキルが存在する必要がなく、その記述が、アリール基がアルキル基で置換される状況とアリール基がアルキル基で置換されていない状況とを含むことを意味する。

「薬学的に許容され得る賦形剤」は、一般に安全で非毒性であり、生物学的にも他に関しても不適切(undesirable)でなく、医薬組成物を製造するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用に加え、ヒトの薬学的使用にも許容され得る賦形剤を包含する。明細書および特許請求の範囲で用いられる「薬学的に許容され得る賦形剤」は、そのような１種以上の賦形剤を包含する。

同じ分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは順序、または空間におけるそれらの原子の配列が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間における原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることのできない鏡像であるそれらは、「鏡像異性体（エナンチオマー）」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合していれば、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、Cahn、IngoldおよびPrelogの、Ｒ−およびＳ−順位則、または分子が偏光の平面を回転する方法で記載され、右旋性または左旋性（それぞれ、（＋）または（−）−異性体）と呼ばれる。キラル化合物は、単独の鏡像異性体またはその混合物のいずれかとして存在することができる。鏡像異性体の同じ割合を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

式（Ｉ）で示される化合物は、１個以上の不斉中心を有することができる。他に断りがなければ、明細書および特許請求の範囲内の個々の化合物の説明または命名は、単独の鏡像異性体およびその混合物の両方、またはそのラセミ体、その他を包含するものとする。立体化学の決定および立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で公知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992のChapter 4の考察を参照）。

本発明の最も広い定義を先に記載したが、式（Ｉ）で示される特定の化合物が、好ましい。

ｉ）本発明の好ましい化合物は、Ａが、ベンゼン環またはシクロヘキサン環である、式（Ｉ）で示される化合物である。

ii）別の好ましい本発明の化合物は、Ｘ^１が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜６アルキレン）−ＮＲ^３−（Ｃ_０〜６アルキレン）（式中、Ｒ^３は、先に定義されたとおりである）である、式（Ｉ）で示される化合物である。Ｘ^１は、好ましくは、−（Ｃ_０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、より好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。

iii）別の好ましい本発明の化合物は、Ｘ^２が、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、前記アリーレンおよびヘテロアリーレンが、場合により、Ｃ_１〜６アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、Ｘ^３が、水素である、式（Ｉ）で示される化合物である。好ましくは、−Ｘ^２−Ｘ^３は、フェニルまたはピリジルを形成し、前記フェニルおよびピリジルは、場合により、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で置換されている。より好ましくは、−Ｘ^２−Ｘ^３は、４−クロロフェニルまたは５−クロロピリジン−２−イルを形成する。

iv）別の好ましい本発明の化合物は、Ｘ^２が、１個以上の、同一または異なるハロゲン原子で場合により置換される１，４−フェニレン、好ましくは、１個以上のフッ素原子で場合により置換される１，４−フェニレン、より好ましくは、２−フルオロ−１，４−フェニレンである、式（Ｉ）で示される化合物である。

ｖ）別の好ましい本発明の化合物は、Ｘ^３が、場合により、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ_１〜６アルキル、ジ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２−ＮＨ_２、−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキルおよび−ＳＯ_２−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置換されている、式（Ｉ）で示される化合物である。好ましくは、Ｘ^３は、１または２個の、好ましくは、１個の窒素原子を含む、５または６個の環原子の単環式芳香族環である、非置換のヘテロアリールであり、前記へテロアリールの１個の炭素原子は、カルボニル基で場合により置換されている。好ましくは、ヘテロアリールの環窒素原子は、Ｘ^２に直接結合し、前記環窒素原子の隣りの、１個の環炭素原子は、カルボニル基で置換されている。Ｘ^３は、特に、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである。

vi）別の好ましい本発明の化合物は、Ｙ^１が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜６アルキレン）−ＮＲ^３−（Ｃ_０〜６アルキレン）−、−（Ｃ_０〜６アルキレン）−ＮＲ^３−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜６アルキレン）−または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜６アルキレン）−（式中、Ｒ^３は、先に定義されたとおりである）である、式（Ｉ）で示される化合物である。Ｙ^１は、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、より好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。

vii）別の好ましい本発明の化合物は、Ｙ^２が、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、前記アリーレンおよびヘテロアリーレンが、１個以上の、同一または異なるハロゲン原子で場合により置換され、Ｙ^３が、水素である、式（Ｉ）で示される化合物である。好ましくは、−Ｙ^２−Ｙ^３は、フェニルまたはチエニルを形成し、前記フェニルおよびチエニルは、場合により、１個以上の、同一または異なるハロゲン原子で置換されている。より好ましくは、−Ｙ^２−Ｙ^３は、５−クロロ−２−チエニルを形成する。

viii）別の好ましい本発明の化合物は、Ｙ^２が、１個以上の、同一または異なるハロゲン原子で場合により置換される１，４−フェニレン、好ましくは、１個以上のフッ素原子１個以上で場合により置換される１，４−フェニレン、より好ましくは、２−フルオロ−１，４−フェニレンである、式（Ｉ）で示される化合物である。

ix）別の好ましい本発明の化合物は、Ｙ^３が、場合により、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ_１〜６アルキル、ジ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２−ＮＨ_２、−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキルおよび−ＳＯ_２−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基により置換されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置換されている、式（Ｉ）で示される化合物である。好ましくは、Ｙ^３は、１または２個、好ましくは、１個の窒素原子を含む、５または６個の環原子の単環式芳香族環である非置換のヘテロアリールであり、前記へテロアリールの１個の炭素原子は、カルボニル基で場合により置換されている。好ましくは、ヘテロアリールの環窒素原子は、Ｙ^２に直接結合し、前記環窒素原子の隣りの１個の環炭素原子は、カルボニル基で置換されている。Ｙ^３は、特に、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである。

ｘ）別の好ましい本発明の化合物は、Ｘ^３およびＹ^３の一方のみが、水素である、式（Ｉ）で示される化合物である。

xi）別の好ましい本発明の化合物は、Ｒ^１およびＲ^２の一方が、水素であり、他方が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素またはＣ_１〜６アルキルである）である、式（Ｉ）で示される化合物である。

xii）別の好ましい本発明の化合物は、Ｚが、水素またはメチルである、式（Ｉ）で示される化合物である。

xiii）別の好ましい本発明の化合物は、

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｒ^１およびＲ^２は、先に定義されたとおりである）である、式（Ｉ）で示される化合物である。

ａ）群：xiii）中の好ましい化合物は、Ｘ^１が、−（Ｃ_０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、化合物である。

ｂ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、Ｘ^１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、化合物である。

ｃ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、Ｘ^２が、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、前記アリーレンおよびヘテロアリーレンが、Ｃ_１〜６アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で場合により置換され、Ｘ^３が、水素である、化合物である。

ｄ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、−Ｘ^２−Ｘ^３が、フェニルまたはピリジルを形成し、前記フェニルおよびピリジルが、１個以上の、同一または異なるハロゲン原子で場合により置換されている、化合物である。

ｅ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、−Ｘ^２−Ｘ^３が、４−クロロフェニルを形成する、化合物である。

ｆ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、Ｙ^１が、−（Ｃ_０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、化合物である。

ｇ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、Ｙ^１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、化合物である。

ｈ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、Ｙ^２が、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換される１，４−フェニレンである、化合物である。

ｉ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、Ｙ^２が、２−フルオロ−１，４−フェニレンである、化合物である。

ｊ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、Ｙ^３が、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記へテロアリールおよびヘテロシクリルが、場合により、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ_１〜６アルキル、ジ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２−ＮＨ_２、−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキルおよび−ＳＯ_２−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの、１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置換されている、化合物である。

ｋ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、Ｙ^３が、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、化合物である。

ｌ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、−Ｙ^１−Ｙ^２−Ｙ^３が、イソキノリン環の３位に結合している、化合物である。

ｍ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、Ｒ^１およびＲ^２が、水素である、化合物である。

ｎ）群：xiii）中の別の好ましい化合物は、

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｒ^１およびＲ^２は、先に定義されたとおりである）である、化合物である。

xiv）別の好ましい本発明の化合物は、

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｒ^１、Ｒ^２およびＺは、先に定義されたとおりである）である、式（Ｉ）で示される化合物である。

ａ）群：ix）中の好ましい化合物は、Ｘ^１が、−（Ｃ_０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、化合物である。

ｂ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、Ｘ^１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、化合物である。

ｃ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、Ｘ^２が、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、前記アリーレンおよびヘテロアリーレンが、Ｃ_１〜６アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で場合により置換され、Ｘ^３が、水素である、化合物である。

ｄ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、−Ｘ^２−Ｘ^３が、フェニルまたはピリジルを形成しており、前記フェニルおよびピリジルが、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換されている、化合物である。

ｅ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、−Ｘ^２−Ｘ^３が、４−クロロフェニルまたは５−クロロ−２−ピリジルを形成する、化合物である。

ｆ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、Ｙ^１が、−（Ｃ_０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、化合物である。

ｇ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、Ｙ^１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、化合物である。

ｈ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、Ｙ^２が、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換された１，４−フェニレンである、化合物である。

ｉ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、Ｙ^２が、２−フルオロ−１，４−フェニレンである、化合物である。

ｊ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、Ｙ^３が、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記へテロアリールおよびヘテロシクリルが、場合により、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ_１〜６アルキル、ジ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２−ＮＨ_２、−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキルおよび−ＳＯ_２−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換され、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置換されている、化合物である。

ｋ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、Ｙ^３が、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、化合物である。

ｌ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、−Ｙ^１−Ｙ^２−Ｙ^３が、イソインドール環の１位に結合する、化合物である。

ｍ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、Ｒ^１およびＲ^２が、水素である、化合物である。

ｎ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、Ｚが、水素またはメチルである、化合物である。

ｏ）群：ix）中の別の好ましい化合物は、

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｒ^１、Ｒ^２およびＺは、先に定義されたとおりである）である、化合物である。

xv）別の好ましい本発明の化合物は、

ａ）群：ｘ）中の好ましい化合物は、Ｘ^１が、−（Ｃ_０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、化合物である。

ｂ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、Ｘ^１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、化合物である。

ｃ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、Ｘ^２が、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換される１，４−フェニレンである、化合物である。

ｄ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、Ｘ^２が、２−フルオロ−１，４−フェニレンである、化合物である。

ｅ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、Ｘ^３が、場合により、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ、ジ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ、モノ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ_１〜６アルキル、ジ−Ｃ_１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２−ＮＨ_２、−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキルおよび−ＳＯ_２−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールの１または２個の炭素原子が、カルボニル基で場合により置換されている、化合物である。

ｆ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、Ｘ^３が、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、化合物である。

ｇ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、Ｙ^１が、−（Ｃ_０〜６アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、化合物である。

ｈ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、Ｙ^１が、−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、化合物である。

ｉ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、Ｙ^２が、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換されるヘテロアリーレンであり、Ｙ^３が、水素である、化合物である。

ｊ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、−Ｙ^２−Ｙ^３が、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換されるチエニルを形成する、化合物である。

ｋ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、−Ｙ^２−Ｙ^３が、５−クロロ−２−チエニルを形成する、化合物である。

ｌ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、−Ｙ^１−Ｙ^２−Ｙ^３が、インドール環の３位に結合する、化合物である。

ｍ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、Ｒ^１およびＲ^２の一方が、水素またはＣ_１〜６アルコキシであり、他方が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはフルオロＣ_１〜６アルキルである）からなる群から選択される、化合物である。

ｎ）群：ｘ）中の別の好ましい化合物は、

xvi）別の好ましい本発明の化合物は、

（式中、Ａ、Ｘ^１〜Ｘ^３、Ｙ^１〜Ｙ^３、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍおよびｎは、先に定義されたとおりである）である、式（Ｉ）で示される化合物である。

xvii）特に好ましい本発明の化合物は、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝、
１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２，６−トリカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］６−ジメチルアミド１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝２−［（４−メトキシ−フェニル）−アミド］、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−オクタヒドロ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１，６−ジカルボン酸６−ジメチルアミド１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２＃Ｈ！−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、および
４−クロロ−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
である。

本発明の化合物は、例えば、以下に記載された一般的合成手順により製造することができる。

一般的合成手順
略語
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビス−（２−メチルプロピオニトリル）
Ｂｏｃ_２Ｏ：ジ−tert−ブチルジカルボナート
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド
ｔＢｕＯＭｅ：ｔ−ブチルジメチルエーテル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド，ヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

一般的手順
アミド化：中間体であるカルボン酸を、適切な溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ）中でアミン：Ｈ_２ＮＹ^２Ｙ^２と反応させる。活性化は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、０℃〜５０℃で、アミドカップリング試薬（例えば、ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＨＡＴＵ／ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ）により、行われる。反応時間は、１時間〜７２時間の範囲内である。好ましい条件は、ＤＭＦ、ＢＯＰＣｌおよびＤＩＰＥＡである。

脱保護：中間体を、溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジオキサンまたはＨＯＡｃ）中、０〜６０℃で、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４またはＨ_３ＰＯ_４）または炭酸で処理する。好ましい条件は、ジオキサン中の４ＮＨＣｌである。

アシル化：中間体を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ）中、０〜１２０℃で、置換されるフェニルイソシアナートまたは置換されるｐ−ニトロフェニルカルバマートと反応させる。

インドリン誘導体

Ｘ^２、Ｘ^３、Ｙ^２およびＹ^３は、先に定義されたとおりである。

イソインドリン誘導体

Ｘ^２、Ｘ^３、Ｙ^２およびＹ^３は、先に定義されたとおりである。Ｐは、アミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジル）である。Ｒは、水素またはアミドである。Ｗは、水素またはメチルである。

テトラヒドロイソキノリン誘導体

Ｘ^２、Ｘ^３、Ｙ^２およびＹ^３は、先に定義されたとおりである。Ｐは、アミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジル）である。

飽和二環誘導体

１，３−アミノ（メチル）−インドリン誘導体

Ｒは、水素、メチル、メトキシ、ハロゲンまたはアミドである。Ｐは、アミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジル）である。

先に記載されたとおり、式（Ｉ）で示される化合物は活性化合物であり、凝固因子Ｘａを阻害する。これらの化合物は、結果として、この因子により誘導される血小板活性化と、血漿性血液凝固（plasmatic blood coagulation）の両方に影響を与える。それゆえ、それらは、トロンビンの形成を阻害し、血栓障害、とりわけ動脈および静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈塞栓疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による発作（脳血栓）、炎症および動脈硬化症などの治療および／または予防に用いることができる。本発明の化合物は、また、例えば、経管(tranluminal)冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または冠動脈もしくは末梢動脈のバイパス移植の後の、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞の処置、および長期血液透析患者における血管進入開通性(vascular access patency)の維持において用いられうる。本発明の因子Ｘａ阻害剤は、異なる作用機序の抗凝固剤、血小板凝集阻害剤、または血栓溶解剤との併用療法の一部を形成してもよい。更にこれらの化合物は、腫瘍細胞における効果を有し、転移を予防する。それゆえ、それらは、抗腫瘍剤として用いられうる。

血栓障害、特に、動脈または深部静脈血栓症の予防および／または治療が、好ましい適応である。

それゆえ、本発明は、先に定義された化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物にも関する。

同じく、本発明は、治療活性物質として、特に、凝固因子Ｘａに関連する疾患の処置および／または予防用の治療的活性物質として、特に、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈塞栓疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍の処置および／または予防用の治療的活性物質として、使用のための上記化合物を包含する。

別の好ましい実施形態において、本発明は、先に定義された化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療的および／または予防的処置の方法、特に、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈塞栓疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍の治療的および／または予防的処置の方法に関する。

本発明は、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療的および／または予防的処置、特に、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈塞栓疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍の治療的および／または予防的処置のための先に定義された化合物の使用も包含する。

本発明は、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療的および／または予防的処置、特に、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍の治療的および／または予防的処置用の医薬を製造するための前記化合物の使用にも関する。そのような医薬は、上記化合物を含む。

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造のための方法および中間体、ならびにその中間体を製造するための方法にも関する。

本発明の化合物による凝固因子Ｘａの阻害は、本明細書の以後に記載する色原性ペプチド基質の助けにより実証されうる。

因子Ｘａ活性を、以下の条件を用いて、最終容量１５０μl中で、マイクロタイタープレートで、分光光度法的に測定した：ヒト因子Ｘａ（Enzyme Research Laboratories）の阻害を、２００nMの色原性基質：Ｓ−２２２２（Chromogenix AB, Molndal, Sweden）を用いて、酵素濃度３nMでテストした。酵素と基質との反応速度は、時間および酵素濃度の両方に関して直線性であった。阻害剤をＤＭＳＯに溶解し、１００μMまでの様々な濃度でテストした。ＨＥＰＥＳ１００mM、ＮａＣｌ１４０mM、ＰＥＧ６００００．１％およびＴｗｅｅｎ８００．０２％、pH７．８からなるＨＮＰＴ緩衝液を用いて、阻害剤を希釈した。ヒト因子ＸａによるＳ−２２２２の開裂を、４０５nmにて、室温で５分間行った。反応の速度を、７時点（１分）にあてはめる線形回帰の勾配から、オートリーダーにより、決定した。線形回帰（ｍＯＤ／min^２）による直線相において、少なくとも４時点の勾配により、各阻害剤濃度の初期速度を決定した。見かけ上の解離定数：Ｋ_ｉを、前に決定された、ＩＣ_５０および各Ｋ_ｍ（Ｋｉ＝ＩＣ_５０／（１＋Ｓ／Ｋ_ｍ））に基づいて、Cheng and Prusoff［Cheng, Y. C.,; Prusoff, W. H. Relationship between the inhibition constant (K_i) and the concentration of the inhibitor that causes 50 percent inhibition (IC₅₀) of enzyme reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108.］により計算した。０．５〜１５×Ｋ_ｍの範囲の、少なくとも５種の基質濃度を用いるテスト条件下で、用いた基質のＫ_ｍを測定した[Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different reaction conditions. Biochem Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3):539-57]。Eadie［Eadie G. S. The inhibition of cholonesterase by physostigmine and prostigmine. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93］に従って、Ｓ−２２２のＫ_ｍが、６１３μMになった。

その上、低分子量物質の活性は、「プロトロンビン時間（ＰＴ）」凝固テストで特徴づけられうる。その物質をＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製し、その後、同じ溶媒で所望の希釈物にする。その後、ヒト血漿０．２５ml（１０８mMクエン酸Ｎａ１／１０容量で凝固阻止した全血から得た）を、機器専用の試料容器に入れた。その後、各例において、物質−希釈系列の各希釈物５μlを、所定の血漿と混合した。この血漿／阻害剤混合物を、３７℃で２分間インキュベートした。その後、測定容器中の血漿／阻害剤混合物５０μlを、半自動装置（ACL, Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory)）にピペッティングした。Dade（登録商標） Innovin（登録商標）（カルシウム緩衝液および合成リン脂質と混合した組換えヒト組織因子、Dade Behring, Inc., Cat. B4212-50）０．１mlを添加することにより、凝固反応を開始させた。フィブリン架橋結合までの時間を、ＡＣＬから光学的に決定した。データを指数回帰にあてはめることにより、ＰＴ凝固時間の約２倍になる阻害濃度を決定した（ＸＬｆｉｔ）。

本発明の化合物は、更に、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）により特徴づけることができる。この凝集テストは、例えば、ACL 300 Coagulation System(Instrumentation Laboratory)自動分析機上で行なわれうる。その物質をＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製し、その後、同じ溶媒で所望の希釈物にする。Dade（登録商標） Actin（登録商標）FS Activated PTT試薬（１０×１０^−４Ｍエラグ酸中の、精製大豆ホスファチド、安定化剤および防腐剤、Dade Behring, Inc., Cat. B4218-100）を用いて、テストを実施する。その後、ヒト血漿（１０８mMクエン酸Ｎａ１／１０容量で凝固阻止される全血から得た）０．２５mlに、少なくとも６種の濃度のテスト化合物５μlを加えた。溶媒中の阻害剤１／５０容量を含む、４℃の血漿５０μlを、水中のDade（登録商標） Actin（登録商標）FS Activated PTT試薬５０mlと共に３７℃で３分間インキュベートし、その後、３７℃の水中の２５mM ＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ５０μlを添加した。フィブリン架橋結合までの時間を、ＡＣＬから光学的に決定した。データを指数回帰にあてはめることにより、ＡＰＰＴ凝固時間の約２倍になる阻害濃度を決定した（ＸＬfit）。

本発明の活性化合物のＫ_ｉ値は、好ましくは約０．００１〜５０μM、特に約０．００１〜１μMである。ＰＴ値は、好ましくは、約０．５〜１００μM、特に、約０．５〜１０μMである。ａＰＰＴ値は、好ましくは、約０．５〜１００μM、特に、約０．５〜１０μMである。

式（Ｉ）で示される化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、経腸投与、非経口投与または局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として用いられうる。それらは、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コート錠、糖剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で）、経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、非経口的に（例えば、注射溶液もしくは懸濁液、または輸注溶液の形態で）、または局所的に（例えば、軟膏、クリームまたはオイルの形態で）投与されうる。経口投与が好ましい。

該医薬製剤の製造は、式Ｉで示される上記の化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩を、場合により他の薬学的に貴重な物質と配合させて、適切な、非毒性で、不活性な治療的に適合する固体または液体担体物質、および、所望なら、通常の医薬佐剤と一緒に生薬投与形態にすることにより、当業者に知られる手法で実行されうる。

適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。つまり、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩が、錠剤、コート錠、糖剤およびハードゼラチンカプセル用の担体物質として用いられうる。ソフトゼラチンカプセル用の適切な担体物質は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、および半固形および液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質により、ソフトゼラチンカプセルの場合、担体が要されない）。溶液およびシロップの製造用の適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖である。注射溶液用の適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油である。坐剤用の適切な担体材料は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、および半液体または液体ポリオールである。局所製剤用の適切な担体物質は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水添油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。

通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および抗酸化剤が、医薬佐剤として考慮される。

式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、管理される疾患、患者の年齢および各条件ならびに投与様式に依存して、広い限界内で変動しうるが、もちろん、個々の症例の各要件に適合させる。成人患者では、日用量約１〜１０００mg、特に、約１〜３００mgが考慮される。疾患の重症度および正確な薬物動態プロファイルに依存して、化合物を複数の日用量単位（例えば、１〜３用量単位）で投与されうる。

該医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）で示される化合物の約１〜５００mg、好ましくは、１〜１００mg含む。

以下の実施例は、本発明をより詳細に例証するものである。しかし、それらは、如何なる様式においても、発明の範囲を限定するものではない。

実施例
実施例１
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

Ａ１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル
アセトニトリル１０mlおよびＤＭＦ１ml中の、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（３４４mg、CAS 221352-46-1）、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２６５mg；CAS 536747-52-1）およびＤＩＰＥＡ（０．３４ml）の溶液に、ＢＯＰ−Ｃｌ（３８２mg）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、１M ＨＣｌ、１M ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物を黄色の油状物（２８０mg）として得た。ＭＳ：４５０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

Ｂ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
４M ＨＣｌ／ジオキサン２ml中の１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２８０mg）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔと１M ＮａＯＨ／氷に分けた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物の白色の残渣（１３０mg）を得た。ＭＳ：３５０．５（Ｍ＋Ｈ）^＋

Ｃ１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
ジクロロメタン５ml中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（１３０mg）の溶液に、４−クロロフェニル−イソシアナート（５８mg）を０℃で加えた。反応混合物を氷冷下で１時間保ち、次にヘプタンを加え、沈殿物を濾過した。１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを白色の固体（１０４mg）として得た。ＭＳ：５０３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

ＤＭＦ５ml中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（実施例１Ｂ）９０mg）、（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（８３mg；CAS 536746-34-6）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ml）の溶液を、９０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、１M ＮａＯＨ、１M ＨＣｌおよびブラインで二重に洗浄した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物を白色の固体（７４mg）として得た。ＭＳ：５０４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

実施例１と同様に、rac−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 4444002-64-6）から出発し、第２工程でキラル分離（HPLC Chiralcel OD；エタノール／ヘプタン）を用いて、（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を白色の固体（１７mg）として得た。ＭＳ：４８５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

実施例１と同様に、rac−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 4444002-64-6）から出発し、第２工程でキラル分離（HPLC Chiralcel OD；エタノール／ヘプタン）を用いて、（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を白色の固体（２４mg）として得た。ＭＳ：４８５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

実施例２の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）から出発し、第２工程でキラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD；エタノール／ヘプタン）を用いて、標記化合物を白色の固体（３４mg）として得た。ＭＳ：４８６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例６
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

実施例２の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）から出発し、第２工程でキラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD；エタノール／ヘプタン）を用いて、標記化合物を白色の固体（３５mg）として得た。ＭＳ：４８６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

実施例１の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（CAS 4444002-64-6）から出発し、第２工程でキラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD；エタノール／ヘプタン）の後、標記化合物を白色の固体（２１mg）として得た。ＭＳ：４８６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

実施例１の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（CAS 4444002-64-6）から出発し、第２工程でキラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD；エタノール／ヘプタン）の後、標記化合物を白色の固体（１３mg）として得た。ＭＳ：４８６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例９
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

実施例１の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オンから出発して、標記化合物を白色の固体（２１mg）として得た。ＭＳ：５０４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１０
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

実施例２の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オンから出発して、標記化合物を白色の固体（５０mg）として得た。ＭＳ：５０５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１１
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［４−（２−ジメチルアミノメチル−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド｝

実施例１の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および４−（２−ジメチルアミノメチル−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−フェニルアミン（CAS 218301-68-9）から出発して、標記化合物を白色の固体（７３mg）として得た。ＭＳ：５３３．５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１２
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝

実施例１の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 742073-22-9）から出発して、標記化合物を白色の固体（５４mg）として得た。ＭＳ：５２６．３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

実施例１３
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝

実施例２の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 742073-22-9）から出発して、標記化合物を白色の固体（８６mg）として得た。ＭＳ：５１０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１４
Ｎ^２−（４−クロロフェニル）−Ｎ^１−［４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド

実施例１の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）アニリン（CAS 37441-49-9）から出発して、標記化合物を白色の固体（４５mg）として得た。ＭＳ：５２５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１５
Ｎ^２−（４−クロロフェニル）−Ｎ^１−［４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド

実施例１の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−２−フルオロアニリン（２Ｈ−１，２−チアジン、テトラヒドロ−、１，１−ジオキシド、CAS 37441-50-2からジオキサン中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン、Ｋ_２ＣＯ_３およびＣｕＩとの１２０℃での反応により調製）から出発して、標記化合物を白色の固体（１２０mg）として得た。ＭＳ：５４３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１６
Ｎ^２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^１−［４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド

実施例２の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−２−フルオロアニリン（２Ｈ−１，２−チアジン、テトラヒドロ−、１，１−ジオキシド、CAS 37441-50-2のジオキサン中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン、Ｋ_２ＣＯ_３およびＣｕＩとの１２０℃での反応により調製）から出発して、標記化合物を白色の固体（１０４mg）として得た。ＭＳ：５４４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１７
１−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド

実施例１の記載と同様の手順を用いて、１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 221352-46-1）および１−（４−ピリジニル）ピペラジン（CAS 1008-91-9）から出発して、標記化合物を白色の固体（３５mg）として得た。ＭＳ：４６２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１８
１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

Ａ１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル
ジクロロメタン８ml、アニソール０．４９mlおよびトリフルオロ酢酸１０ml中の１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−tert−ブチルエステル（CAS 401504-28-7；１．６５ｇ）の溶液を、０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を１M ＮａＯＨ／氷に注いだ。塩基性の水相をジクロロメタンで洗浄し、次にpH２に酸性化し、生成物を３部分のジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、次の工程のために、精製しないで取り込んだ（１．２８ｇ）。ＭＳ：３１０．４（Ｍ−Ｈ）^１

Ｂ１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸
２０ml中の１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル（１．２ｇ）およびＰｄ／Ｃ１０％（１２０mg）の懸濁液を、水素雰囲気下で室温で３時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、生成物をＡｃＯＥｔで沈殿させた。標記化合物を白色の固体（５３４mg）として得た。ＭＳ：１７６．２（Ｍ−Ｈ）^１

Ｃ１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル
アセトニトリル１８mlおよび水１．５ml中の１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（４６９mg）の溶液に、トリエチルアミン（０．９２ml）、ＤＭＡＰ（６mg）およびＢｏｃ_２Ｏ（８６６mg）を順次加えた。室温で３時間後、反応混合物を１M ＮａＯＨで処理し、水層をジクロロメタンで洗浄し、次にpH２に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物の白色の残渣（７１２mg）を得た。ＭＳ：２７６．２（Ｍ−Ｈ）^１

Ｄ１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステルから出発し、実施例１に記載の手順を使用して、標記化合物を白色の固体（８７mg）として得た。ＭＳ：５１７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１９
（Ｒ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

本化合物を、実施例１８と同様に調製するが、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドのキラル分離（HPLC Chiralcel OD）を用いて、白色の固体（４２mg）を得た。ＭＳ：５１７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２０
（Ｓ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

本化合物を、実施例１８と同様に調製するが、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドのキラル分離（HPLC Chiralcel OD）を用いて、白色の固体（３５mg）を得た。ＭＳ：５１７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２１
２−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，６−ジカルボン酸６−ジメチルアミド１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

Ａ４−［（ベンジル−tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−３−ブロモ−安息香酸メチルエステル
ＤＭＥ６ml中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４１mg）、３，２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１６mg）およびトリ−カリウムホスファート（６８０mg）の懸濁液に、アルゴン下、３−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（７００mg；CAS 78946-25-5; Journal of the American Chemical Society, 124(50), 14993-15000; 2002）およびベンジルアミノ−酢酸tert−ブチルエステル（６０３mg；CAS 7662-76-2）を加えた。１００℃で２時間撹拌した後、懸濁液をｔＢｕＯＭｅ／ＡｃＯＥｔ１／１８０mlで希釈し、濾過した。濾液を蒸発乾固し、残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、１M ＨＣｌ、１M ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／３）に付して、標記化合物を無色の油状物（５１０mg）として得た。ＭＳ：４４８．２／４５０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

Ｂ４−［（ベンジル−tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−３−ブロモ−安息香酸
ＴＨＦ４ml、ＭｅＯＨ１mlおよび水１ml中の４−［（ベンジル−tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−３−ブロモ−安息香酸メチルエステル（３００mg）および水酸化リチウム（４８mg）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、タンポンリン酸塩pH４およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、４−［（ベンジル−tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−３−ブロモ−安息香酸を無色の油状物（２９５mg）として得た。ＭＳ：４３４．３／４３６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

Ｃ［ベンジル−（２−ブロモ−４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−アミノ］−酢酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル４５ml中の４−［（ベンジル−tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−３−ブロモ−安息香酸（２．７ｇ）、ＥＤＣＩ（１．７９ｇ）、ＨＯＢＴ（１．２６ｇ）、ＤＩＰＥＡ（２．１３ml）およびＴＨＦ（９．３ml）中の２Mジメチルアミンの溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、０．１M ＨＣｌ、１M ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィーに付して、［ベンジル−（２−ブロモ−４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−アミノ］−酢酸tert−ブチルエステルを淡黄色の油状物（１．６４ｇ）として得た。ＭＳ：４０５．１／４０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

Ｄ２−ベンジル−６−ジメチルカルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン１ml中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７．５mg）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（８．１mg）およびリチウムtert−ブチラート（６６mg）の懸濁液に、アルゴン下、８５℃で、ジオキサン２ml中の［ベンジル−（２−ブロモ−４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−アミノ］−酢酸tert−ブチルエステル（１９０mg）の溶液を加えた。反応混合物を８５℃で２時間加熱し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、３／１）に付して、標記化合物を無色の油状物（８４mg）として得た。ＭＳ：３８１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋

Ｅ２−ベンジル−６−ジメチルカルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール２０ml中の２−ベンジル−６−ジメチルカルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８２０mg）の水素化およびクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、３／１）により、２−ベンジル−６−ジメチルカルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３７４mg）を黄色の固体（３７４mg）として得た。ＭＳ：２９１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

Ｆ６−ジメチルカルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸
ジクロロメタン５mlおよびＴＦＡ１ml中の２−ベンジル−６−ジメチルカルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００mg）の溶液を、氷冷下で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、褐色の残渣を次の工程のために精製しないで取り込んだ。ＭＳ：２３５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

Ｇ６−ジメチルカルバモイル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル
ジオキサン１５ml中の６−ジメチルカルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（２００mg）およびトリエチルアミン（０．１２ml）の溶液に、ジオキサン５ml中のＢｏｃ_２Ｏ（２２３mg）の溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発させ、褐色の残渣を次の工程のために精製しないで取り込んだ。ＭＳ：３３５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

Ｈ２−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，６−ジカルボン酸６−ジメチルアミド１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を、６−ジメチルカルバモイル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステルから実施例１Ｃと同様に合成して、それを淡褐色の固体（１６mg）として得た。ＭＳ：５７４．５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２２
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（CAS 98167-06-7）のジオキサン中のＢｏｃ_２Ｏとの処理により調製）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を白色の固体（３４mg）として得た。ＭＳ：５０３．５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２３
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（CAS 98167-06-7）のジオキサン中のＢｏｃ_２Ｏとの処理により調製）から出発し、実施例２に記載の手順を使用して、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を白色の固体（２２mg）として得た。ＭＳ：５０４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２４
２，３−ジヒドロ−インドール−１，３−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

２，３−ジヒドロ−インドール−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（CAS 528862-00-2; Tetrahedron 59(6), 747, 2003）を、実施例２１Ｂに記載の手順を使用して加水分解した。標記化合物を、２，３−ジヒドロ−インドール−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（CAS 177201-79-5）から実施例１に記載の手順と同様に調製し、白色の固体（３２mg）として得た。ＭＳ：５０１．１（Ｍ−Ｈ）⁻

実施例２５
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 115962-35-1）および１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を白色の固体（１１２mg）として得た。ＭＳ：５１７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２６
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 78879-20-6)および１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を白色の固体（２４mg）として得た。ＭＳ：５１７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２７
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝

（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 78879-20-6）および４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 742073-22-9）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝を白色の固体（５１mg）として得た。ＭＳ：５２３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２８
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝

（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 115962-35-1）および４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 742073-22-9）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝を白色の固体（７１mg）として得た。ＭＳ：５２３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２９
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 115962-35-1）および１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（CAS 4444002-64-6）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を白色の固体（５mg）として得た。ＭＳ：５１８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３０
（Ｒ）−Ｎ^２−（４−クロロフェニル）−Ｎ^３−［４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，３（１Ｈ）−ジカルボキサミド

（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 115962-35-1）および４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）アニリン（CAS 37441-49-9）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、標記化合物を白色の固体（７６mg）として得た。ＭＳ：５３９．５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３１
（Ｒ）−Ｎ^２−（４−クロロフェニル）−Ｎ^３−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，３（１Ｈ）−ジカルボキサミド

（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 115962-35-1）および４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）アニリン（CAS 90556-91-5）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、標記化合物を白色の固体（８２mg）として得た。ＭＳ：５２５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３２
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 115962-35-1）および１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1）から出発し、実施例２に記載の手順を使用して、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を白色の固体（１０７mg）として得た。ＭＳ：５１８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３３
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝２−［（４−メトキシ−フェニル）−アミド］

（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 115962-35-1）および１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、４−メトキシフェニルイソシアナートを用いて、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝２−［（４−メトキシ−フェニル）−アミド］を白色の固体（１２１mg）として得た。ＭＳ：５３０．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

実施例３４
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

標記化合物を、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 166591-85-1; Europeen Journal of medicinal chemistry 36(3), 265, 2001）から実施例２に記載の手順を使用して合成して、白色の固体（７３mg）を得た。ＭＳ：５１８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３５
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，４−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

Ａ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
ジクロロメタン２ml中のｌ，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸メチル（９８mg；CAS 681448-82-8; Synthetic Communications 34, 137, 2004）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（２２３mg）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ml）およびＤＭＡＰ（６mg）を氷冷下で順次加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、１M ＨＣｌ、１M ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン１／１）に付して、標記化合物を黄色の油状物（１３５mg）として得た。ＭＳ：２９２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

Ｂ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル
上記化合物（１３０mg）を、メタノール２ml中の１M ＮａＯＨ（１ml）で室温で１８時間処理した。反応混合物をｔＢｕＯＭｅで２回洗浄し、水層をpH３に酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、黄色の固体（１００mg）を得た。ＭＳ：３００．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋

Ｃ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，４−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
標記化合物を３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステルから実施例１に記載の手順を使用して合成して、白色の固体（３０mg）を得た。ＭＳ：５３４．３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

実施例３６
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

Ａ（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル
ＤＭＳＯ１０ml中の（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（１ｇ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．７４ｇ）、ＨＯＢＴ（０．９８ｇ）、４−クロロアニリン（０．５４ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．８５ml）を氷冷下で順次加えた。０℃で１時間および室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１０％クエン酸溶液、１０％ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、３／２）に付して、黄色の固体（１．３６ｇ）を得た。ＭＳ：４０９．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋

Ｂ（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．３６ｇ）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、標記化合物を黄色の固体（０．９３３ｇ）として得た。ＭＳ：２８７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

Ｃ（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
ＤＭＦ２ml中の（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド（７０mg）、ＤＩＰＥＡ（０．０６ml）および［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］カルバミン酸−４−ニトロ−フェニルエステル（９９mg；１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンからジクロロメタン中の４−ニトロフェニル−クロロホルマートおよびピリジンとの反応により調製）の溶液を８０℃で１時間加熱した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１M ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）に付して、標記化合物を白色の固体（１３mg）として得た。ＭＳ：５３４．３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

実施例３７
（３Ｒ）−オクタヒドロ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸の水素化および中間体のｂｏｃ化により調製したオクタヒドロ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル（CAS 312639-54-6）から出発し、実施例１に記載の手順を使用して、（３Ｒ）−オクタヒドロ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を淡黄色の固体（３．６mg）として得た。ＭＳ：５２５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３８
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド

Ａ（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノール
メタノール２０ml中の２，３−ジヒドロ−インドール−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（７４０mg；CAS 528862-00-2; Tetrahedron 59(6), 747, 2003）の溶液に、ホウ化水素ナトリウム（８１０mg）を氷冷下で加えた。反応混合物を０℃で２時間および周囲温度でアルゴン下さらに３時間撹拌した。粗反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ／ＡｃＯＥｔ２００mlに注ぎ、相を分離した。有機相を１M ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、２／１）により精製して、（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノール（５６２mg）を無色の油状物として得た。ＭＳ：２５０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

Ｂメタンスルホン酸２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチルエステル
メタンスルホニルクロリド（０．３８ml）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２５ml中の（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノール（５４０mg）およびＤＩＰＥＡ（０．９０ml）の冷却溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、１M ＨＣｌ／氷およびブラインで洗浄した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。メタンスルホン酸２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチルエステルの油状残渣（７１４mg）を、次の工程に、精製せずに使用した。ＭＳ：３２８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

Ｃ３−アジドメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ１５ml中のメタンスルホン酸２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチルエステル（７１０mg）およびＮａＮ_３（１５５mg）の溶液を、５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／３）に付して、３−アジドメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３６４mg）を無色の油状物として得た。ＭＳ−ＥＩ：２７４．２（Ｍ）

Ｄ（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミン
メタノール８ml中の３−アジドメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３４０mg）およびＰｄ／Ｃ１０％（４０mg）の懸濁液を、水素雰囲気下（１０bar）室温で２４時間激しく撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミンの無色の油状物（２７３mg）を得た。ＭＳ：２４９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

Ｅ３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
ＴＨＦ１０ml中の（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミン（３５０mg）、５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（２７５mg）、ＤＩＰＥＡ（０．４８ml）およびＢＯＰ（９３５mg）の溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１M ＨＣｌ、１M ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、２／３）に付して、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを白色の固体（４７５mg）として得た。ＭＳ：３９３．１（Ｍ）^＋

Ｆ（３Ｒ）５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミドおよび（３Ｓ）−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミド
ジオキサン８ml中の３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（４７０mg）の溶液に、４M ＨＣｌ／ジオキサン３mlを加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで抽出した。水層をＮａＯＨで塩基性化し（pH９）、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（Chiralcel OD；２０％エタノール／ヘプタン）に付して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミドの２個のエナンチオマーを白色の固体（９７mgおよび９３mg）として得た。ＭＳ：２９２．９（Ｍ）^＋

Ｇ（３Ｓ）３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
ＤＭＦ５ml中の（５Ｒ）−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミド（４０mg）、ＤＩＰＥＡ（０．０４ml）および［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］カルバミン酸 −４−ニトロ−フェニルエステル（５５mg；１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンからジクロロメタン中の４−ニトロフェニル−クロロホルマートおよびピリジンとの反応により調製）の溶液を、８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１M ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）に付して、（３Ｓ）３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを褐色の固体（７２mg）として得た。ＭＳ：５２３．０（Ｍ＋Ｈ^＋）^＋

Ｈ（３Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
標記化合物を、（５Ｓ）−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミドから、３８Ｇ）に記載と同様の手順で、褐色の固体（７３mg）として得た。ＭＳ：５２３．０（Ｍ＋Ｈ^＋）^＋

実施例３９
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド

Ａベンジル−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン
メタノール３０ml中の市販の５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．５ｇ；CAS 142769-27-5）およびベンジルアミン（１．２ml）の溶液を２時間還流し、次に冷却し、ホウ化水素ナトリウム（４１５mg）を加えた。氷冷下で０．５時間撹拌した後、反応混合物を氷／水に注ぎ、メタノールを蒸発させた。褐色の残渣をジクロロメタンおよびＮａＨＣＯ_３と共に振とうし、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、続いて、ベンジル−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミンを白色の固体（２．０２ｇ）として沈殿させた（ｔＢｕＯＭｅ／ヘプタン）。ＭＳ：２９７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）^＋

Ｂベンジル−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン
ＴＨＦ３５ml中のベンジル−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン（１ｇ）の溶液に、ホウ化水素ナトリウム（６３８mg）を室温で加えた。混合物を加熱還流し、三フッ化ホウ素−エチルエーテル（０．４２５ml）で処理し、還流下で、０．７５時間撹拌した。完全に蒸発させた後、粗生成物を１．２５M ＨＣｌ／エタノール（６０ml）で処理し、還流温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、（ＮａＯＨで）塩基性化した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９／１）に付して、ベンジル−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミンの褐色の油状物（８６７mg）を得た。ＭＳ：２９９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）^＋

ＣＣ−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミン
メタノール１０ml中のベンジル−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン（５００mg）をＰｄ／Ｃ１０％（５０mg）と室温で水素化し、濾過して（デカライト）、Ｃ−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミンの褐色の油状物（３４６mg）を得た。ＭＳ：２０９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）^＋

Ｄ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミド
アセトニトリル３ml中のＣ−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミン（５０mg）およびＤＩＰＥＡ（０．１２３ml）の冷却溶液に、ＥＤＣ（６９mg）、ＨＯＢＴ（４９mg）および５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（３９mg）を順次加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。抽出（１M ＮａＯＨ、ブライン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）およびクロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／メタノール、１９／１）により、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミドを黄色の固体（３４mg）として得た。ＭＳ：３５３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）^＋

Ｅ３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例３８Ｇと同様に、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（１８mg）を、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミド（３０mg）から褐色の固体として得た。ＭＳ：５８３．４（Ｍ＋Ｈ^＋）^＋

実施例４０
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル

市販の３−ホルミルインドール−６−カルボン酸メチル（CAS 133831-28-4）から出発し、実施例３９の記載と同様の手順を使用して、３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルを白色の固体（５６mg）として得た。ＭＳ：５８１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）^＋

実施例４１
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１，６−ジカルボン酸６−ジメチルアミド１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝

Ａ３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（６８mg；実施例３９Ａ〜３９Ｄの記載と同様の手順で合成）の鹸化を、ＴＨＦ２ml、ＭｅＯＨ１mlおよび水０．５ml中の水酸化リチウム（９mg）で行った。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、蒸発させて、淡黄色の固体（７７mg）を得た。ＭＳ：３３５．３（Ｍ−Ｈ）⁻

Ｂ３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ジメチルアミド
アセトニトリル３ml中の３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（７７mg）の懸濁液に、ジメチルアミン．ＨＣｌ（７４mg）、ＥＤＣＩ（６５mg）、ＨＯＢＴ（４６mg）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ml）を順次加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１M ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、黄色のガム状物（４９mg）を得た。ＭＳ：３６４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）^＋

Ｃ３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１，６−ジカルボン酸６−ジメチルアミド１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ジメチルアミド（４９mg）から出発し、実施例３８に記載の手順を使用して、標記化合物を白色の固体（２３mg）として得た。ＭＳ：５９４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）^＋

実施例４２
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（ｌ−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド

Ａ２，３−ジヒドロ−インドール−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ＴＨＦ３０ml、メタノール１５mlおよび水５ml中の２，３−ジヒドロ−インドール−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（４．２ｇ；CAS 528862-00-2; Tetrahedron 59(6), 747, 2003）を、水酸化リチウム（２ｇ）で室温で１８時間処理した。反応混合物を１M ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）に付して、２，３−ジヒドロ−インドール−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを白色の固体（３．６ｇ）として得た。ＭＳ：２６４．３（Ｍ＋Ｈ^＋）^＋

Ｂ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
８０℃で加熱したジオキサン５ml中の２，３−ジヒドロ−インドール−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（５４０mg）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２ml）およびＤＰＰＡ（０．５２ml）をシリンジを介して加えた。この温度で１５分間加熱した後、反応混合物を１M ＫＯＨ／砕氷３０mlに注いだ。抽出（ＡｃＯＥｔ）およびクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）により、標記化合物を黄色の固体（２００mg）として得た。ＭＳ：２３５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）^＋

Ｃ３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
アセトニトリル２mlおよびＤＭＦ０．２ml中の３−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２００mg）、５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（１６２mg）、ＤＩＰＥＡ（０．４０ml）およびＢＯＰ−Ｃｌ（２５４mg）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１M ＨＣｌ、１M ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／１）に付して、３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを白色の固体（２６４mg）として得た。ＭＳ：３９６．１（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）^＋

Ｄ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド
ＴＦＡ１０ml中の３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルの溶液を、室温で２時間撹拌し、蒸発させた。抽出（１M ＮａＯＨ／ＡｃＯＥｔ）およびクロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ）により、標記化合物を白色の固体（５２３mg）として得た。ＭＳ：２７９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）^＋

Ｅ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（ｌ−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド
ＴＨＦ２ml中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド（９０mg）の冷却溶液に、ＮａＨ（５０mg）および２−ブロモ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド（１００mg；１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンのジクロロメタン中のブロモ−アセチルブロミドおよびＤＩＰＥＡとの反応により調製）を加えた。反応混合物を０℃で１時間および室温で１８時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水およびブラインで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ）に付して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミドを黄色の固体（３４mg）として得た。ＭＳ：５２３．０（Ｍ＋Ｈ^＋）^＋

実施例４３
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド

Ａ（２−ブロモ−３−メチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ５０ml中の２−ブロモ−３−メチル−フェニルアミン（１．０６ｇ；CAS 54879-20-8）、Ｂｏｃ_２Ｏ（３．７３ｇ）およびＤＭＡＰ（６９mg）を２時間還流した。反応混合物を濃縮し、続いて酸性で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をメタノール５０mlに取り、Ｋ_２ＣＯ_３（２．３６ｇ）を加えた。懸濁液を２時間加熱還流し、室温で１８時間撹拌し、蒸発させ、０．５M ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／９）に付して、黄色の油状物（１．３８ｇ）を得た。ＭＳ：２８５／２８７（Ｍ＋Ｈ^＋）^＋

Ｂ（２−ブロモ−３−メチル−フェニル）−（３−クロロ−アリル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
（２−ブロモ−３−メチル−フェニル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（１．２ｇ）をＴＨＦ１２mlに溶解し、臭化テトラブチルアンモニウム（６７mg）、１，３−ジクロロプロペン（１．９５ml）で順次処理し、アルゴン下、０℃で撹拌した。次に、水素化ナトリウム（２７５mg）を注意深く加えた。０℃で２時間および室温で２時間後、反応混合物を１０％ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／９）により精製した。（２−ブロモ−３−メチル−フェニル）−（３−クロロ−アリル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを黄色の油状物（１．５５ｇ）として得た。ＭＳ：２７０／２７２（Ｍ−Ｃｌ、イソブチレン）^＋；３０５／３０７（Ｍ−イソブチレン）^＋；ｐｉｃなし３６０（Ｍ）^＋

Ｃ３−クロロメチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
１時間の間、アルゴンをベンゼン１２０ml中の（２−ブロモ−３−メチル−フェニル）−（３−クロロ−アリル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（９８０mg）、ＡＩＢＮ（２２mg）およびトリ−ｎ−ブチルスズ水素化物（０．７９ml）の溶液を通して、バブルした。反応混合物を３時間還流し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／９）に付して、３−クロロメチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを無色の油状物（３２７mg）として得た。ＭＳ：２８１．３（Ｍ）^＋

Ｄ３−アジドメチル−１，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−クロロメチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３０７mg）をＤＭＦ３mlに溶解し、アジ化ナトリウム（１０６mg）で、６０℃で１８時間処理した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１M ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／９）により精製して、白色の固体（２００mg）を得た。ＭＳ：２８８．２（Ｍ）^＋

Ｅ３−アミノメチル−１，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ５ml中の３−アジドメチル−１，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９０mg）およびトリフェニルホスフィン（１７２mg）の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。水酸化アンモニウム（２ml）の溶液を加え、反応混合物を室温で１８時間保った。１M ＮａＯＨおよびブラインで抽出し、続いて、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ９／１〜３／１）に付して、標記化合物を無色の油状物（１５４mg）として得た。ＭＳ：２６２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋

Ｆ３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−アミノメチル−１，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９３mg）から出発し、実施例３８Ｅに記載の手順を使用して、標記化合物を白色の残渣（２０５mg）として得た。ＭＳ：４０７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

Ｇ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミド
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９３mg）を、ジクロロメタン５mlおよびＴＦＡ１．１mlで、室温で２時間処理した。反応混合物を１M ＮａＯＨ／氷に注ぎ、ジクロロメタンで三重に抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、白色の泡状物（１２８mg）を得た。ＭＳ：３０７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

Ｈ３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミド（６０mg）から出発し、実施例３８Ｇに記載の手順を使用して、標記化合物を白色の固体（９８mg）として得た。ＭＳ：５３７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４４
４−クロロ−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド

Ａ２−ブロモ−３−クロロ−フェニルアミン
トルエン５mlに溶解した２−ブロモ−３−クロロ−安息香酸（５００mg；CAS 56961-26-3）から出発し、トリエチルアミン（０．３ml）、ジフェニルホスホリルアジド（０．６９ml）およびｔ−ブタノール（３．６ml）で処理し、８０℃で２時間加熱した。さらなるtert−ブタノール（３．６ml）を加え、溶液を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／１９）に付して、２−ブロモ−３−クロロ−フェニルアミンを白色の固体（４１０mg）として得た。ＭＳ：３０５／３０７（Ｍ＋Ｈ^＋）^＋

Ｂ（４−クロロ−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
上記化合物から出発し、実施例４３Ａ〜４３Ｈに記載と同様の一連の工程を使用して、４−クロロ−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを白色の固体（１４４mg）として得た。ＭＳ：５５７．０（Ｍ＋Ｈ^＋）^＋

実施例４５
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１，５−ジカルボン酸５−ジメチルアミド１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］アミド｝

４−アミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステル（２５ｇ）から出発し、実施例４３Ａ〜４３Ｆに記載の一連の工程を使用して、中間体３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１，５−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル５−メチルエステルを無色の油状物（２７０mg）として得た。この生成物を、実施例４１Ａ〜４１Ｂ、次に３８Ｆ〜３８Ｇに記載と同様の手順で順次処理して、標記化合物３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１，５−ジカルボン酸５−ジメチルアミド１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］アミド｝を白色の固体（３７mg）として得た。ＭＳ：５９４．３（Ｍ＋Ｈ^＋）^＋

実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコートされる錠剤は常法により製造することができる：
成分１錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物１０．０mg ２００．０mg
微結晶セルロース２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖６０．０mg ７０．０mg
ポビドンＫ３０１２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム１２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム１．５mg ４．５mg
（核重量）１２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６００００．８mg １．６mg
タルク１．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色）０．８mg １．６mg
二酸化チタン０．８mg １．６mg

活性成分を篩にかけ、微結晶セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を上記フィルムコートの水溶液／懸濁液で被覆する(lacquer)。

実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分１カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物２５．０mg
乳糖１５０．０mg
トウモロコシデンプン２０．０mg
タルク５．０mg

成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。

実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物３．０mg
ポリエチレングリコール４００１５０．０mg
酢酸 pH５．０にするのに十分な量
注射剤用水１．０mlになる量

活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりpHを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物５．０mg
黄色のロウ８．０mg
水素化大豆油８．０mg
部分水素化植物油３４．０mg
大豆油１１０．０mg
カプセル剤内容物の重量１６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン７５．０mg
グリセロール８５％３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン０．４mg
黄色酸化鉄１．１mg

活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。

実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物５０．０mg
乳糖、微粉末１０１５．０mg
微結晶セルロース（AVICEL PH 102）１４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム１４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０１０．０mg
ステアリン酸マグネシウム１０．０mg
風味添加剤１．０mg

活性成分を、乳糖、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims

式（Ｉｃ）：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素であるか、あるいは
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、またはＣ _１〜６アルキルである）であり；
Ｘ^１は、−（Ｃ _０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
−Ｘ ^２ −Ｘ ^３は、フェニルまたはピリジルを形成し、前記フェニルおよびピリジルは、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換され；
Ｒ^３は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｙ^１は、−（Ｃ _０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ^２は、フェニルまたはピペラジニルであり、前記フェニルおよびピペラジニルは、ハロゲン原子で場合により置換され；
Ｙ^３は、イミダゾリル、モルホリニル、ピラジニル、またはピリジルであり、前記イミダゾリル、モルホリニル、ピラジニル、およびピリジルは、ジ−Ｃ _１〜６アルキル置換のアミノ−Ｃ _１〜６アルキルで場合により置換されており、かつ前記モルホリニル、ピラジニル、およびピリジルの１個の炭素原子は、カルボニル基で場合により置き換えられ；
Ｚは、−Ｙ^１−Ｙ^２−Ｙ^３と同じ炭素原子に結合し、水素またはＣ_１〜６アルキルである］
で示される化合物または薬学的に許容され得るその塩。
Ｘ^１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１記載の化合物。
−Ｘ^２−Ｘ^３が、４−クロロフェニルまたは５−クロロ−２−ピリジルを形成する、請求項１または２記載の化合物。
Ｙ^１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
Ｙ^２が、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換される１，４−フェニレンである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
Ｙ^２が、２−フルオロ−１，４−フェニレンである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
Ｙ^３が、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
−Ｙ^１−Ｙ^２−Ｙ^３が、イソインドール環の１位に結合する、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２が、水素である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
Ｚが、水素またはメチルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
式（Ｉｄ）：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２の一方は、水素またはＣ_１〜６アルコキシであり、他方は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ'）（Ｒ''）（式中、Ｒ'およびＲ''は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはフルオロＣ_１〜６アルキルである）からなる群から選択され；
Ｘ^１は、−（Ｃ_０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｘ^２は、フェニルまたはピリジルであり、前記フェニルまたはピリジルは、場合によりハロゲンで置換され；
Ｘ^３は、水素、またはピリジルであり、前記ピリジルの１個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられ；
Ｒ^３は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｙ^１は、−（Ｃ_０〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３−（Ｃ_０〜６アルキレン）−または−（Ｃ_０〜６アルキレン）−ＮＲ^３−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜６アルキレン）−であり；
Ｙ^２は、フェニルまたはチオフェニルであり、前記フェニルまたはチオフェニルは、ハロゲンにより場合により置換され；
Ｙ^３は、水素またはピリジルであり、前記ピリジルの１個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられている］
で示される化合物または薬学的に許容され得るその塩。
Ｘ^１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１１記載の化合物。
Ｘ^２が、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換される１，４−フェニレンである、請求項１１または１２のいずれか１項記載の化合物。
Ｘ^２が、２−フルオロ−１，４−フェニレンである、請求項１１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
Ｘ^３が、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、請求項１１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
Ｙ^１が、−（Ｃ_０〜６アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
Ｙ^１が、−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
−Ｙ^２−Ｙ^３が、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で場合により置換されるチエニルを形成する、請求項１１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
−Ｙ^２−Ｙ^３が、５−クロロ−２−チエニルを形成する、請求項１１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
−Ｙ^１−Ｙ^２−Ｙ^３が、インドール環の３位に結合する、請求項１１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝、
１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−１，２，６−トリカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］６−ジメチルアミド１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝２−［（４−メトキシ−フェニル）−アミド］、
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−オクタヒドロ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１，６−ジカルボン酸６−ジメチルアミド１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド、
３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、又は
４−クロロ−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
である、化合物。
請求項１〜２１のいずれか記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
治療的活性物質として使用されるための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
凝固因子Ｘａに関連する疾患の処置および／または予防のための治療的活性物質として使用されるための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療的および／または予防的処置用の医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか記載の化合物の使用。
疾患が、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈塞栓疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍である、請求項２５記載の使用。