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KR100227717B1 - C17-20리아제 효소 억제용 약제학적 조성물 - Google Patents

C17-20리아제 효소 억제용 약제학적 조성물 Download PDF

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KR100227717B1
KR100227717B1 KR1019920004407A KR920004407A KR100227717B1 KR 100227717 B1 KR100227717 B1 KR 100227717B1 KR 1019920004407 A KR1019920004407 A KR 1019920004407A KR 920004407 A KR920004407 A KR 920004407A KR 100227717 B1 KR100227717 B1 KR 100227717B1
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KR
South Korea
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alkyl
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hydroxy
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amino
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KR1019920004407A
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마빈 웨인트라우브 필립
앤 게이츠 신티아
로버트 블롬 토마스
Original Assignee
슈테펜엘. 네스비트
메렐 다우 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

본 발명은 유효량의 특정한 4-아미노-17-(하이드록시알킬 또는 디하이드록시알킬) 스테로이드 또는 이의 에스테르 또는 에테르를 C17-20리아제 효소의 억제를 요하는 환자에게 투여함을 특징으로 하여, C17-20리아제 효소를 억제하는 방법에 관한 것이다.

Description

C17-20리아제 효소 억제용 약제학적 조성물
본 발명은 C17-20리아제 효소를 억제하는 데 유용한 아미노스테로이드에 관한 것이다.
효소 C17-20리아제는 17β-위치에 탄소 치환체를 갖는 스테로이드의 17 내지 20의 탄소-탄소 결합을 분해하며, 이러한 스테로이드를 테스토스테론, 5α-디하이드로테스테론 및 에스트로겐의 전국 물질로 전환시키는 작용을 한다. 따라서, 이러한 효소를 억제하는 화합물은 상술한 전구물질의 생성을 억제하는 작용을 하며, 그 결과 각종 안드로겐 및 에스트로겐 의존성 질환을 치료하는데 유용하다. 이러한 치료는 전구물질의 근원에 의해 제한받지 않는다. 따라서, 또한 예를 들어 기타의 치료와 관련하여서는 통상적으로 실현되지 않는 부신에서의 안드로겐 형성을 억제할 수 있다. 더욱 특히, 이러한 효소 억제제는 전립선 암, 전립선 과형성, 남성증, 21-하이드록실라제의 결핍으로 인한 선천성 부신 과형성, 조모증(hirsutism) 및 에스트로겐 의존성 유방암을 치료하는 데 유용하다. 이와 같이, 예를 들어, 혈청 테스토스테론의 양을 감소시키는 것이 각종 전립선 암을 치료하는 데 유용하다는 사실은 널리 공지되어 있다. 임상적 실시에 있어서, 테스토스테론의 양은 고환척제술(orchiectomy) 또는 디에틸스틸베스트롤 치료에 의해 감소되나, 고환척제술은 종종 약리학적으로 허용되지 않는 한편, 디에틸스틸베스트롤 치료는 이와 관련한 많은 부작용을 나타낸다. 따라서, 테스토스테론을 감소시키기 위한 또 다른 접근방법이 요망되고 있으며, 이러한 테스토스테론의 감소는 리아제 억제제인 화합물을 투야함으로써 수행할 수 있다. 어느 정도까지 전립선 암은 안드로겐-의존성이고 유방암은 에스트로겐-의존성이므로, 이러한 억제제는 안드로겐 또는 에스트로겐의 명시된 공급원을 차단하여 상기한 질환을 적절히 치료한다.
본 발명은 C17-20리아제 효소의 억제를 요하는 환자에게 특정한 4-아미노-17β-(하이드록시알킬) 및 4-아미노-17β-(디하이드록시알킬)스테로이드 및 하이드록시 그룹(들)을 에스테르화 또는 에테르화시킨 관련 화합물을 유효량으로 투여함을 특징으로 하여, C17-20리아제 효소를 억제하는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물의 유효량을 C17-20리아제 효소의 억제를 요하는 환자에게 투여함을 특징으로 하여, C17-20리아제 효소를 억제하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, 점선은 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내고, R은 -(C1-6알킬)-OZ 또는 -(C2-6알킬)-(OZ)2[여기서, Z는 수소, C1-6알킬, 페닐-(C1-4알킬), (Y-치환된 페닐)-(C1-4알킬), C1-6알카노일, 벤조일 또는 Y-치환된 벤조일(여기서, Y는 메틸, 할로겐 또는 메톡시를 나타낸다)을 나타낸다]이다.
상기에 언급된 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이러한 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸 및 펜틸이 있다. 이들 알킬 그룹이 2개의 -OH 그룹에 의해 치환되는 경우, 2개의 -OH 그룹은 동일한 탄소원자상에 위치하지 않는다. 상기에 언급된 할로겐 치환체의 예로는 불소, 염소 및 브롬이 있다. 상기에 언급된 2가지 유형의 OH- 치환된 알킬 그룹의 특정한 예로는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시에틸, 1-메틸-2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필 및 3-하이드록시프로필이 있다. 에테르화된 R 그룹[즉, Z가 알킬 또는 페닐알킬인 그룹]의 예로는 2-메톡시-1-메틸에틸 및 2-(페닐메톡시)-1-메틸에틸이 있다. 에스테르화된 R 그룹[즉, Z가 알카노일, 벤조일 또는 치환된 벤조일인 그룹]의 예로는 2-아세틸옥시-1-메틸에틸 및 2-벤조일옥시-1-메틸에틸이 있다. R-치환체 중에 광학 이성체가 존재하는 경우, 개개의 순수한 광학 이성체가 본 발명을 구성한다.
상술한 아민과 마찬가지로 전술한 아미노 화합물과 약제학적으로 허용되는 염의 산 부가염은 본 발명의 목적에 부합된다. 이러한 염의 예로는 무기산[예 : 염산, 브롬산, 황산, 인산 등]; 유기 카복실산[예 : 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산 및 디하이드록시말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 4-아미노벤조산, 4-하이드록시벤조산, 안트라닐산, 신남산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 만델산 등]; 및 유기 설폰산[예 : 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산]과의 염이 있다.
스테로이드 C17-20리아제 억제제로서의 본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 방법에 따라 측정하며 IC50으로서 나타낸다. 치료적 고환척제술을 통해 수득한 고환(testis)을 사용하여, 사람의 고환 조직으로부터 마이크로솜을 분리한다. 시험할 화합물을 디메틸 설폭사이드에 용해시키고 0.05M 인산나트륨 완충액(pH 7.4)으로 희석시켜 목적하는 농도의 시험 화합물을 수득한다. 또한, 검정 혼합물은 총용적 0.2ml 중에 NADPH 1mM, 글루코오즈-6-포스페이트 5mM, 글루코오즈-6-포스페이트 데하이드로게나제 1 I.U./ml 및 마이크로솜 단백질 0.64mg을 함유한다. 대조용의 검정 혼합물은 디메틸 설폭사이드를 포함하는 모든 성분은 함유하되, 시험 화합물은 함유하지 않는다. 모든 검정은 2회에 걸쳐 수행한다. 반응은 기질, [7-3H]-17α-하이드록시프레그네놀론을 0.3M의 최종 농도(검정물당 0.2Ci의 총 활성)로 가하여 개시시키며, 완전한 검정물을 34에서 6분 동안 배양시킨다. 각 반응은 2:1의 클로로포름 : 메탄올 5ml를 가하여 중단시킨다. 이때에, 기질 및 생성물(데하이드로에피안드로스테론 및 안드로스트-5-엔-3β, 17β-디올)을 나타내는 담체 스테로이드 및 물 0.8ml를 가한다. 문헌(참조 : Moore and Wilson, Methods in Enzymol., eds., B. W. O'Malley and J.G. Hardman, 36, 1975, p. 466-474]에 기술되어 있는 방법으로 스테로이드를 추출하고, 스테로이드를 함유하는 유기상을 질소기체하에 증발시킨 다음, 잔사를 헥산 중의 18테트라하이드로푸란(V/V)에 용해시키고, 헥산올 중의 18 내지 22테트라하이드로푸란(V/V) 구배를 사용하여 Si60(5μM) 컬럼(250×40mm) 상에서 HPLC하여 스테로이드를 분리한다. 스테로이드 피크 중의 방사성을 라이오메틱 모델 HS 플로-원 검출기(Radiomatic Model HS Flo-One detector)를 사용하여 측정한다.
각 배양물에 대한 효소 활성을 기질의 생성물로의 전환율로부터 계산하고, 결과를 대조 샘플에 대한 억제율과 비교하여 나타낸다. IC50값은 이들 자료를 적절한 컴퓨터 프로그램의 2변수 방정식에 대입하여 결정한다. 본 발명의 방법에 사용된 화합물에 대해 상기 공정을 사용한 바, 하기 결과가 수득되었다;
본 발명에 따른 C17-20리아제의 억제방법은 각종 안드로겐-또는 에스트로겐-의존성 질환을 치료하는 데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따른 화합물의 유효량을 안드로겐-또는 에스트로겐-의존성 질환을 앓고 있는 개체에게 투여함을 특징으로 하여, 이들 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 더욱 특히, 본 방법은 전립선암, 양성 전립선 과형성, 남성증, 21-하이드록실라제의 결핍에 기인하는 선천성 부신 과형성, 조모증 및 에스트로겐-의존성 유방암을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 방법에 사용된 화합물은 또한 효소 5α-리덕타제의 억제제로서도 작용한다. 따라서, C17-20리아제를 본 발명의 방법에 따라 억제하는 경우, 5α-리덕타제 또는 억제되어 복합적 효과가 관찰될 수 있다.
양성 전립성 비대증(BPH)을 치료함에 있어서, 목적하는 효과를 달성하기 위해 본 발명의 화합물을 치료할 환자에게 다양한 방법으로 투여할 수 있다. BPH의 치료와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "환자"는 숫캐 및 남성과 같은 웅성의 온혈 동물을 나타낸다. 화합물은 단독으로 또는 다른 화합물과의 배합물로서 투여될 수 있다. 또한, 화합물을 약제학적 제제 형태로 투여할 수 있다. 화합물은 경구적으로 또는 활성 성분을 전립선내로 직접 주사하는 방법을 포함하여 비경구적으로, 예를 들어 정맥내, 복강내, 근육내 또는 피하 투여될 수 있다. 또한, 서방성 주입물을 사용할 수도 있다. 치료할 환자, 치료할 질병 및 투여 방식에 따라, 투여되는 화합물의 유효량은 매일 체중 1kg 당 약 0.001 내지 10mg, 바람직하게는 0.01 내지 1.0mg의 범위에서 변화될 수 있다. 경구 또는 비경구 투여용 단위 투여량은, 예를 들어 본 발명의 화합물 0.2 내지 500mg을 함유할 수 있다.
상기의 투여량 범위는 전립선의 크기를 감소시키는 데 유요한 화합물의 양, 즉 BPH를 치료하는 데 유효한 화합물의 양을 나타낸다. 화합물은 전립선 비대증의 초기부터 증상을 완화시키기 위해 투여할 수 있으며, 예방 수단으로서 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와의 혼합물로서 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 단독으로 투여할 수도 있으나, 통상적으로 약제학적 조성물 형태, 즉 활성제와 적합한 약제학적 담체 또는 희석제의 혼합물 형태로 투여한다. 이러한 조성물의 예에는 정제, 로젠지제, 캡슐제, 산제, 에어로졸 분무제, 수성 또는 유성 현탁제, 시럽제, 엘릭서제 및 주사용 액제가 포함된다. 화합물을을 경구 투여 형태로 투여하는 것이 가장 바람직하다.
약제학적 조성물 및 약제학적 담체 또는 희석제의 특성은 물론 목적하는 투여 경로에 따라, 즉 경구 투여인가 아니면 비경구 투여인가에 따라 달라질 것이다. 경구용 조성물은 정제 또는 캡슐제 형태일 수 있으며, 결합제[예 : 시럽, 아카시아, 젤라틴 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈], 충전제[예 : 락토오즈, 당, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신], 윤활제[예 : 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카], 붕해제[예 : 녹말] 또는 습윤제[예 : 나트륨 라우릴 설페이트]와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 액제는 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유액, 시럽, 앨릭서 등의 형태일 수 있거나, 또는 사용전에 물 또는 적합한 비히클과 재조성 하기에 적합한 무수 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제, 향미제, 희석제 또는 유화제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 본 발명이 화합물과 통상적인 약제학적 비히클의 용액 또는 현탁액을 정맥내 주사용 용액으로서 또는 근육내 주사용 유성 현탁액으로서 사용할 수 있다. 상술한 바와 같은 조성물을 제조하는 방법은 표준 문헌[참조; Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다.
다음은 본 발명을 실행하는 데 사용될 수 있는, 경구 투여에 적합한 약제학적 제형을 예시한 것이다.
활성 성분, 락토오즈 및 옥수수 전분을 균일하게 혼합한다. 10전분 페이스트를 사용하여 과립으로 만든다. 수분 함량이 약 2.5가 되도록 건조시킨다. 12번 메시 스크린을 통해 체질한다. 하기의 성분을 가하고 혼합한다:
적합한 정제 제조기 상에서 압축시켜 중량이 0.115g인 정제를 제조한다.
[연질 젤라틴 캡슐제]
혼합한 다음 50,000개의 연질 젤라틴 캡슐내에 충전시킨다.
상기 언급된 4-아미노-4-엔 화합물은 하기 일반식(II)의 아직도 화합물을 수성 불활성 용매 중에서 가열하면서 트리페닐포스핀과 반응시켜 제조한다.
상기 식에서, 점선 및 R은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기에서 출발 물질로서 사용된 4-아지도스테로이드-4-엔 화합물은 상응하는 4,5-에폭시 화합물을 촉매량의 황산의 존재하에 불활성 용매(예 : 디메틸 설폭사이드) 중에서 나트륨 아지드와 반응시켜 수득한다. 반응 혼합물을 60에서 가열하여 아지도 화합물을 수득한다.
상기에 언급된 4-아미노-4,6-디엔 화합물은 하기 일반식(III)의 4,5-에폭시 화합물을 디메틸 설폭사이드와 같은 불활성 용매중에서 나트륨 아지드와 반응시켜 수득한다.
상기식에서, 점선 및 R은 상기에서 정의한 바와 동일하다.
본 반응은 촉매량의 강산(예 : 황산)의 존재하에 100에서 가열하면서 수행한다. 임의의 중간 생성물을 분리하기 위한 노력을 기울이지 않았음에도 불구하고, 에폭사이드가 먼저 개환되어 4-아지도-4-엔이 제공된다. 사용된 반응 조건하에서, 아지도 화합물은 질소를 잃고, 4-아미노-5-엔을 형성할 것으로 추정되며, 이는 토오토머화되어 목적하는 4-아미노-4,6-디엔을 제공한다. 이와 같이 수득된 아미노 화합물을 적절한 무수물과 추가로 반응시켜 상응하는 4-아미도 화합물을 수득할 수 있다. 포름아미드 화합물의 경우에는, 동일 반응계내에서 제조된, 혼합된 포름산 무수물을 무수물로서 사용한다.
상기에서 출발 물질로서 사용된 4,5-에폭시 화합물은 30수성 과산화수소를 사용하여 적절한 상응하는 4-엔을 염기 촉매화된 에폭시화 반응시킴으로써 수득한다. 1번 위치에 이중 결합을 함유하는 화합물의 경우, 에폭사이드 다음에 불포화가 형성되도록 도입시키는 것이 보다 편리하다. 이와 같이, 예를 들어 4,5-에폭시 3-케톤을 디클로로디시아노퀴논으로 처리하여 상응하는 △1에폭사이드 화합물을 제조한다. 수득되는 에폭사이드 생성물은 통상적으로 α- 및 β-에폭사이드의 주생성물인 β-에폭사이드의 혼합물이다. 몇몇 경우에는, 단일 이성체가 수득된다. 임의이 경우에, 에폭사이드를 전술한 바와 같이 나트륨 아지드와 추가로 반응시켜 목적하는 4-아미노-4,6-디엔을 수득한다.
선행 문장에서 출발 물질로서 사용된 스테로이드 4-엔은 그 자체 공지되어 있는 화합물이거나, 또는 공지된 표준 화학 공정에 의해 제조할 수 있다. 17-치환체 중에서 에테르 그룹을 함유하는 출발 물질은 상응하는 알코올로부터 제조할 수 있다. 이와 같은 방법으로, 예를 들어 17-(하이드록시알킬 치환된)스테로이드-4-엔-3-온을 먼저 용매로서의 디옥산중의 트리메틸 오르토포르메이트 및 미량의 p-톨루엔셀폰산과 반응시켜 상응하는 3-메톡시스테로이드-3,5-디엔으로 전환시킨다. 피리딘을 사용하여 상기 반응 혼합물을 후처리한다. 이어서, 생성되는 알코올을 디메틸포름아미드중의 수소화나트륨과 반응시켜 상응하는 나트륨 염을 수득한 다음, 이를 메틸 요오다이드 또는 벤질 클로라이드와 같은 적절한 할라이드와 반응시켜 17-치환체 부분으로서 에테르 그룹을 함유하는 상응하는 화합물을 제조한다. 이어서, 상기 에테르를 10염산으로 처리하여, 통상적으로 분리 공정의 일부로서 또는 조 생성물의 분리후에, 3-에놀 에테르 구조를 목적하는 스테로이드-4-엔-3-온으로 전환시킨다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물은 하기 실시예에 기술된 공정을 통해 제조할 수 있다.
[실시예 1]
[(20S)-4,5-에폭시-21-하이드록시-20-메틸프로그난-3-온]
메탄올(55mL) 및 디클로로메탄(11mL) 중의 (20S)-21-하이드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온(12.8mmol)의 용액을 12로 냉각시키고 30수성 과산화수소(3.3mL)로 한 번에 처리한 다음, 물(2.2mL)에 수산화나트륨(0.38g)을 용해시켜 제조한 수산화나트륨 수용액을 적가한다. 1시간 후, 냉각욕을 제거하고, 반응물을 추가로 3시간 동안 교반한다. 이어서, 대부분의 용매를 진공중에 제거한다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 섬광 크로마토그래피(헥산-20에틸 아세테이트 및 헥산-40에틸 아세테이트)하여 정제하여 (20S)-4,5-에폭시-21-하이드록시-20-메틸프레그난-3-온(73.1)을 수득한다. 이 물질은 4α, 5α- 및 4β, 5β-이성체에 혼합물이며, 다음 반응에 사용된다.
[실시예 2]
[(20S)-4-아지도-21-하이드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온]
질소 대기하에서, 디메틸 설폭사이드(50mL) 중의 (20S)-4,5-에폭시-21-하이드록시-20-메틸프레그난-3-온(9.29mmol)의 용액을 60로 가열된 오일욕에 넣는다. 나트륨 아지드(9.74g, 149.8mmole)를 서서히 가하면서 용액을 격렬하게 교반한다.
이어서, 진한 황산(0.6mL)을 적가하고, 혼합물을 60에서 90분 동안 교반한다. 오일욕으로부터 반응 플라스크를 제거하고, 실온으로 냉각시킨다. 생성되는 고체 덩어리를 분쇄하여 빙-냉수(500mL)에 붓는다. 혼합물을 30 내지 45분 동안 교반한 후 여과하여 고체를 수집하고 물로 세척한 다음, 흡인 건조시켜 조 아지드를 수득한다. 아지드를 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 헥산-15에틸 아세테이트 및 헥산-30에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼을 통해 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공중에서 농축시켜 (20S)-4-아지드-21-하이드록시-2-메틸프레근-4-엔-3-온을 수득한다.
[실시예 3]
[(20S)-4-아미노-21-하이드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온]
테트라하이드로푸란(20mL)-물(7mL) 중의 (20S)-4-아지도-21-하이드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온(3.15mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀(1.41g, 5.38mmol)을 가한다. 반응물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열한다. 진공하에서 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거한다. 혼합물에 디클로로메탄을 가하고 유기 용액을 실리카 겔 컬럼의 놓은 다음, 섬광 크로마토그래피(헥산-30에틸 아세테이트)한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 백색 고체를 수득한 다음, 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 (20S)-4-아미노-21-하이드록시-20-메틸프레근-4-엔-4-온을 수득한다.
상기 화합물의 구조식은 다음과 같다 :
[실시예 4]
[(20S)-4-아미노-21-하이드록시-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온]
질소 대기하에서, 디메틸 설폭사이드(40mL) 중 (20S)-4,5-에폭시-21-하이드록시-20-메틸프레그난-3-온(7.7mmol)의 용액을 60로 가열된 오일욕에 놓는다. 나트륨 아지드(8.11g, 0.338mmol)을 서서히 가하면서 용액을 격렬하게 교반한다. 아지드 첨가를 완료한 후, 진한 황산(0.54mL)을 가한다. 욕 온도를 100로 상승시키고, 반응물을 이 온도에서 90분 동안 교반한다. 오일욕으로부터 반응물을 제거하고 실온으로 냉각시킨 다음, 생성되는 고체 덩어리를 분쇄하여 냉수(550mL)에 붓는다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 여과하여 고체를 수집하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 황색 고체를 수득한다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(헥산-30에틸 아세테이트)하여 정제하여 (20S)-4-아미노-21-하이드록시-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온을 수득한다.
[실시예 5]
[(20S)-4,5-에폭시-21-하이드록시-20-메틸프레그난-3-온 아세테이트]
냉수욕 중에서 15로 냉각시킨 메탄올(60mL) 및 디클로로메탄(15mL) 중 (20S)-21-하이드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 아세테이트(10.6g, 28.3mmol)의 용액에 30과산화수소(6.8mL)를 가한 다음, 물(3.2mL)중 수산화나트륨(0.49g)의 용액을 적가한다. 30분 후, 차가운 욕을 제거하고 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 디클로로메탄(300mL)을 용해시킨 다음, 염수(100mL)로 추출한다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과 및 농축시켜 고체를 수득하고, 이들 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 4α, 5α- 및 4β, 5β-이성체 혼합물로서의 (20S)-4,5-에폭시-21-하이드록시-20-메틸-프레그난-3-온 아세테이트(6.1g, 55.6%)를 수득한다.
[실시예 6]
[(20S)-4-아지도-21-하이드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 아세테이트]
디메틸 설폭사이드(100mL)중 선행 실시예에서 수득한 (20S)-4,5-에폭시-21-하이드록시-20-메틸프레그난-3-온 아세테이트(3.0g, 7.72mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 나트륨 아지드(8.2g) 및 진한 황산(0.55mL)을 순서대로 가한다. 혼합물을 60에서 1.5시간 동안 가열하고, 냉각시킨 혼합물을 냉수(700mL)에 붓는다. 30분 동안 교반한 후, 여과하여 고체를 수집하고 물로 세척한 다음 흡인 건조시킨다. 생성되는 고체를 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 수성 아세톤으로부터 재결정화시킨 후 (20S)-4-아지도-21-하이드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 아세테이트를 융점이 137 내지 138(분해)인 백색 고체(1.6g, 50.1)로서 수득한다.
[실시예 7]
[(20S)-4-아미노-21하이드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 아세테이트]
(20S)-4-아지도-21-하이드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 아세테이트(1.4g, 3.39mmole), 트리페닐포스핀(1.08g), 테트라하이드로푸란(25mL) 및 물(7mL)의 교반 혼합물을 아르곤하에 환류 온도에서 18시간 동안 가열한다. 냉각된 혼합물로부터 용매를 제거하고 잔사를 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 (20S)-4-아미노-21-하이드록시-20-메틸프레근-4-엔-온 아세테이트(1.1g, 84)를 수득한다.
상기 화합물의 구조식은 다음과 같다.
[실시예 8]
[(20S)-4-아미노-21-하이드록시-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온 아세테이트]
디메틸 설폭사이드(70mL)중 실시예 6에서 수득된 (20S)-4,5-에폭시-21-하이드록시-20-메틸프레그난-3-온 아세테이트(2.0g, 5.15mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 나트륨 아지드(5.4g) 및 진한황산(0.37mL)을 순서대로 가한다. 혼합물의 온도를 재빨리 100로 상승시키고, 이 온도를 1시간 동안 유지시킨다. 이어서, 냉각된 혼합물을 냉수(45mL)에 붓는다. 여과하여 고체를 수집하고, 물로 세척한 다음, 흡인 건조시킨 황색 고체를 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 (20S)-4-아미노-2-하이드록시-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온 아세테이트(1.04g, 52.5)를 수득한다.
[실시예 9]
[(20S)-21-하이드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 벤조에이트]
디클로로메탄(200mL)중 (20S)-21-하이드록시-20-메틸프레근-3-엔-3-온(8.0g, 24.2mmol)의 용액을 빙수욕 중에서 냉각시키고, 이어서 트리에틸아민(3.69mL, 26.6mmol) 및 벤조일 클로라이드(3.09mL, 26,6mmol)로 처리한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(200mL)으로 희석시킨 후, 에테르로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하고 여액을 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 아세톤으로부터 재결정화시킨 후 융점이 193 내지 195인 (20S)-21-하이드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 벤조에이트(9.4g, 89.5)를 수득한다.
[실시예 10]
[(20S)-4,5-에폭시-21-하이드록시-20-메틸프레그난-3-온 벤조에이트]
메탄올(80mL) 및 디클로로메탄(80mL)중 (20S)-21-하이드록시-20-메틸프레근-3-엔-3-온 벤조에이트(8.9g, 20.5mmole)의 용액을 30과산화수소(5.0mL) 및 물(6.7mL)중의 수산화나트륨(1.09g)으로 차례로 처리한다. 실온에서 4시간 후, 실시예 5에 기술되어 있는 것과 공정에 따라 반응 혼합물로부터 생성물을 분리하여 (20S)-4,5-에폭시-21-하이드록시-20-메틸프레그난-3-온 벤조에이트(1.6g, 17.3%)를 수득한다.
[실시예 11]
[(20S)-4-아미노-21-하이드록시-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온 벤조에이트]
60로 가열된, 디메틸 설폭사이드(35mL)중 (20S)-4,5-에폭시-21-하이드록시-20-메틸프레그난-3-온 벤조에이트(1.0g, 2.22mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 나타륨 아지드(2.7g) 및 진한 황산(0.2mL)을 가한다. 혼합물의 온도를 재빨리 100로 상승시킨 후, 이 온도를 1시간 동안 유지시킨다. 이어서, 냉각된 혼합물을 냉수(250mL)에 붓는다. 생성되는 혼합물을 에테르(300mL)로 추출하고, 에테르 용액을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 후, 여액을 농축시켜 황색 고체를 수득한 다음, 이를 크로마토그래피하여 정제하여 융점이 163 내지 167(분해)인 (20S)-4-아미노-21-하이드록시-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온 벤조 에이트(0.8g, 80.1)를 수득한다.
[실시예 12]
적절한 출발물질을 사용하여 실시예 1 내지 4에서 기술되어 있는 공정을 반복하면, 하기 화합물이 수득된다:

Claims (9)

  1. 활성 성분으로 유효량의 하기 일반식(I)의 화합물을 단독으로 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와의 혼합물 형태로 포함하는 C17-20리아제 효소 억제용 약제학적 조성물.
    상기식에서, 점선은 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내고, R은 -(C1-6알킬)-OZ 또는 -(C2-6알킬)-(OZ)2[여기서, Z는 수소, C1-6알킬, 페닐-(C1-4알킬), (Y-치환된 페닐)-(C1-4알킬), C1-6알카노일, 벤조일 또는 Y-치환된 벤조일(여기서, Y는 메틸, 할로겐 또는 메톡시이다)이다]이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 (20S)-4-아미노-21-하이드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온인, C17-20리아제 효소 억제용 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 (20S)-4-아미노-21-하이드록시-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온인, C17-20리아제 효소 억제용 약제학적 조성물.
  4. 활성 성분으로서 리아제 억제 유효량의 하기 일반식(I)의 화합물을 단독으로 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 혼합물 형태로 포함하는, 안드로겐 의존성 질환 치료용 약제학적 조성물.
    상기식에서, 점선은 임의로 존재하는 이중결합을 나타내고, R은 -(C1-6알킬)-OZ 또는 -(C2-6알킬)-(OZ)2[여기서, Z는 수소, C1-6알킬, 페닐-(C1-4알킬), (Y-치환된 페닐)-(C1-4알킬), C1-6알카노일, 벤조일 또는 Y-치환된 벤조일(여기서, Y는 메틸, 할로겐 또는 메톡시이다)이다]이다.
  5. 제4항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 (20S)-4-아미노-21-하이드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온인, 안드로겐 의존성 질환 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 (20S)-4-아미노-21-하이드록시-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온인, 안드로겐 의존성 질환 치료용 약제학적 조성물.
  7. 활성 성분으로 유효량이 하기 일반식(I)의 화합물을 단독으로 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 혼합물 혀애로 포함하는, 양성 전립선 비대중 치료용 약제학적 조성물.
    상기식에서, 점선은 임의로 존재하는 이중 결합을 나타내고, R은 -(C1-6알킬)-OZ 또는 -(C2-6알킬)-(OZ)2[여기서, Z는 수소, C1-6알킬, 페닐-(C1-4알킬), (Y-치환된 페닐)-(C1-4알킬), C1-6알카노일, 벤조일 또는 Y-치환된 벤조일(여기서, Y는 메틸, 할로겐 또는 메톡시이다)이다]이다.
  8. 제7항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 (20S)-4-아미노-21-하이드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온인, 양성 전립선 비대중 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 (20S)-4-아미노-21-하이드록시-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온인, 양성 전립선 비대중 치료용 약제학적 조성물.
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