KR100212346B1 - 인터페론 용액 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (a) 인터페론-알파; (b) 비이온성 세제; (c) pH 4.5-5.5로 조절하기 위한 완충제; (d) 벤질알콜; 및 선택적으로 (e) 등장화제를 포함하는 인터페론 수용액에 관한 것이다.
Description
본 발명은 비경구 투여에 적합한 인터페론 알파의 수용액에 관한 것이다. 인터페론 용액의 제조는 물리적 및 화학적 영향에 대한 활성 성분의 감수율에 의해 유발되는 다수의 문제점을 가지며, 이는 현재까지 만족스럽게 해결되지 못하고 있다. 다른 단백질과 같이, 수용액중의 인터페론은 단백질분해반응, 산화반응, 디설파이드교환반응, 올리고머화반응, 아미드분해반응 및 베타-제거반응과 같은 화학적 분해 메카니즘, 및 응집, 침전 및 흡착과 같은 물리적 메카니즘에 적용될 수 있다. 그러므로, 인터페론 용액은 이러한 효과에 대항하는 첨가제를 포함한다. 예를들어, 인간 혈청 알부민(HSA)는 안정화제로서 시판 제제 상태로 사용되나, 바이러스 감염 및 응집체 형성의 위험으로 인해 항체 형성을 유발하는 문제점을 갖는다. 그러므로, 인터페론 용액은 HSA의 사용을 억제하고 비이온성 세제와 같은 기타 보조 제제를 포함하도록 제안되어 왔다(국제 특허원 제 WO 89/04177 호 및 일본국 특허 공고공보 제 61-277633 호 참조). 특정 pH값을 유지하는 것은 인터페론 용액의 안정성을 위해 중요하다는 것도 또한 공지되어 있다. 예를 들면, 상기 국제 특허원 제 WO 89/04177 호에는 4.0 내지 6.0의 pH 범위가 언급되어 있다. 마지막으로, 기타 주사용 용액에서와 같이 등장 용액을 조절하기 위한 제제 및 보존제와 같은 추가의 부형제가 필요할 수 있다.
인터페론은 매우 활성이 크고, 약학 제제중에 최소 농도로 존재하므로, 인터페론 제제의 안정성 및 활성 성분의 농도를 일정하게 유지하는 것은 특히 중요하다. 최적의 이용 성질을 보장하기 위해서는 인터페론 용액의 부형제를 다수의 잠재적으로 적합한 제제중에서 선택해야 하고, 이들이 서로 조화되어야 한다고 밝혀졌다. 예를 들어, 유리 표면상의 인터페론-알파 2a의 흡착은 pH 5 내지 6에서 최대이므로 이 범위의 pH는 일반적으로 바람직하지 않은 것으로 보인다. 반면에, 공유 분해반응은 상기 pH에서 최소한으로 진행한다. 시판되는 HSA-안정화된 용액의 pH는 7이다. 인터페론 용액의 이용 성질은 다수의 비상관 인자들에 의해 예상치 않은 방식으로 영향을 받는다.
(a) 인터페론 알파; (b) 비이온성 제제; (c) pH 4.5-5.5로 조절하기 위한 완충제; (d) 벤질 알콜 ; 및 선택적으로 (e) 등장화제를 포함하는 HSA가 없는 인터페론-알파 수용액이 공지된 양의 활성 성분에 대해 최적의 이용 성질, 즉 최적의 저장 안정성 및 생체이용률을 나타낸다고 밝혀졌다.
본 발명에 사용하기 위하여, 임의의 인터페론-알파, 예를 들어 유럽 특허 제 43980 호(성숙한 인간 백혈구 인터페론-A라고 칭함, 또한 문헌[J. Pharm. Biomed. Analysis Vol. 7, No, 233-238 (1989)]참조)에 개시된 인터페론-알파를 사용할 수 있다.
본 발명에 사용되는 인터페론 알파는 폴리알킬렌 글리콜(치환되거나 비치환됨)과 같은 중합체에 결합되어 PEG-인터페론 알파를 형성한다. 결합은 당해분야에 공지된 다양한 링커, 특히 유럽 특허 공개 공보 제 EP-A-0510356 호 및 제 A-0593868 호에 개시된 바와 같은 링커를 사용하여 수행할 수 있다. 중합체(폴리에틸렌 글리콜이 바람직함)의 분자량은 300 내지 30,000 달톤일 수 있고, 이들 중합체의 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개는 인터페론 알파에 결합될 수 있다. 바람직한 인터페론 알파 결합체는 인터페론 알파 2a를 사용하여 형성된다.
본 발명에 사용하기 위한 바람직한 인터페론-알파는 인터페론-알파 2a 및 페길화된(PEG) 인터페론-알파 2a이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 용액은 1ml당 106내지 108국제단위(IU), 특히 1-36106IU의 인터페론-알파를 포함한다.
본 발명에 따르는 제제에 사용하기 위한 비이온성 세제의 실례는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌(20)솔비탄 모노올리에이트)과 같은 폴리소르베이트이다. 본 발명에 따르는 용액중의 세제의 양은 약 0.01 내지 0.5mg/ml, 바람직하게는 0.05 내지 0.2mg/ml이다. 바람직한 완충 화합물은 암모늄 아세테이트 및 나트륨 락테이트이다. 이들 완충 화합물의 농도는 약 10 내지 15밀리몰이 적합하다. 본 발명에 따른 인터페론 용액은 pH 5.00.1로 조절하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따르는 용액에는 벤질알콜이 약 8 내지 20mg/ml, 특히 10mg/ml의 양으로 포함된다. 등장화제로서 특히 고려되는 것은 염화나트륨, 만니톨, 글리세롤 및 아미노산, 특히 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 메티오닌 뿐만 아니라 에탄올아민이다. 염화나트륨 또는 만니톨이 바람직하다. 등장성을 성취하는데 필요한 이들 보조제의 양은 용액의 조성에 의존적이며, 통상의 기술에 의해 결정할 수 있다.
하기 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
[PEG-IFN 알파 2a의 제조]
페길화(PEGylation): IFN-알파 2a를 pH 5.0의 5mM 나트륨 아세테이트 및 120mM NaCl을 함유하는 10ℓ 완충액에 대해서 2회 투석하였다. 1g의 물질(7.26mg/ml)을 3:1 몰비율의 고체 PEG 시약 알파-메틸-오메가-[2[[(3-메틸-2-피리디닐옥시)-카보닐]아미노]에톡시]폴리(옥시-1,2-에탄디일) SRU 110을 사용하여 페길화시켰다. 100mM의 붕산나트륨 1/10 부피를 사용하여 상기 용액의 pH를 10.7로 조절하였다. 실온에서 1시간동안 배양시킨 후, 1M의 글리신을 첨가하여 글리신 최종 농도가 20mM이 되도록 하여 반응을 정지시켰다. pH 4.0의 1M 나트륨 아세테이트 1/20 부피를 첨가하여 최종 pH 5.0 내지 6.0이 되도록 하였다. pH 4.5의 40mM 암모늄 아세테이트를 함유하는 완충액을 사용하여 단백질 용액을 4배로 희석하였다.
[정제]
19ml/분의 유속으로 pH 4.5의 40mM의 암모늄 아세테이트와 평형을 이룬 333ml의 CM-셀룰로즈 컬럼상에 희석된 페길화 혼합물을 장입하였다. 페길화된 인터페론을 8컬럼의 부피의 0 내지 250mM NaCl 구배 용리액으로 용출시켰다. PEG-IFN 함유 분획을 SDS-PAGE의 결과에 따라 모았다. 최종 푸울은 0.831mg/ml에서 291mg을 함유하였다. 모은 물질을 YM10멤브레인(분자량 컷오프 10000)을 사용하여 아미콘 교반 셀 한외투과 유니트(Amicon stirred cell ultrafiltration unit)를 통해 3.96mg/ml로 농축하였다.
농축시킨 물질(238mg)을 40mM의 암모늄 아세테이트 및 125mM NaCl과 평형을 이룬 6.3L S-200겔 여과 컬럼 상에 장입하였다. 분획들을 수집하고 SDS-PAGE를 통해 분석하였다. S-200컬럼 푸울은 0.48mg/ml에서 480ml를 포함한다. S-200 컬럼 푸울의 분취량을 아미콘 교반 셀을 이용하여 8.7mg/ml로 농축하였다. 이 물질을 실시예 4 및 5의 제제를 제조하기 위하여 사용하였다.
[실시예 2]
[제조절차]
스크류 캡이 장착된 50ml 멸균 폴리프로필렌 튜브에서 판상 유동 벤치내의 무균 상태하에서 제제를 제조하였다. 주입용 물에 부형제를 용해시키고, pH를 조절하고, 용액을 질소로 탈기시켰다. 이어서, 인터페론 벌크 용액을 천천히 교반하면서 첨가하고, pH를 조절하고, 필요한 경우 주입용 물을 첨가하여 최종 부피가 되도록 조절하였다. 상기 용액을 저단백질 결합 0.2필터를 사용하여 새로운 폴리프로필렌 튜브로 멸균 여과하고, 2ml 용량의 유리 타입 I의 바이알에 충진시켰다. 상기 바이알을 질소로 플러싱하고, 플루오로폴리에틸렌의 불활성 필름으로 적층된 부틸 고무 마개로 폐쇄하였다.
[실시예 3]
제조 절차는 실시예 2와 동일하다
[실시예 4]
제조 절차는 실시예 2와 동일하다
[실시예 5]
제조 절차는 실시예 2와 동일하다
비교 목적을 위하여, 3106IU IFN-알파-2a(A/3), 6106IU IFN-알파-2a(A/6), 9106IU IFN-알파-2a(A/9), 18106IU IFN-알파-2a(A/18) 및 36106IU IFN-알파-2a(A/36)을 포함하는 실시예 2의 인터페론-알파 2a 용액 및 이에 상응하는 벤질알콜을 포함하지 않는 용액(B/3-36)을 실시예 2에 주어진 제조 절차에 따라 제조하고, 어두운 곳에서 5, 25 및 35에서 저장하였다. 바이알내의 인터페론-알파 2a의 함량은 저장 후 3개월 후에 측정하였다. 샘플을 0.45필터를 통해 여과하고, 인터페론-알파 2a의 나머지 주성분에 대해 역상 HPLC로 분석하였다. 상기 HPLC 방법은 약 5%의 표준편차를 갖는다. 저장 시험의 결과는 표 1에 나타냈다.
저장 온도가 증가할수록 용액 A의 저장안정성이 보다 우수한 것으로 나타났다.
이와 유사하게, 3106IU 페길화된 인터페론-알파 2a를 포함하는 실시예 4의 페길화된 IFN의 용액(C/3) 및 이에 상응하는 벤질알콜을 포함하지 않는 용액(D/3)을 제조하고, 5및 25에서 24개월동안 저장하였다. 저장 시험의 결과를 표 2에 나타냈다.
벤질알콜을 첨가하여 제조한 용액의 저장안정성이 보다 우수함이 상기 시험에서도 나타났다.
[실시예 6]
상기 언급한 바와 같이, HSA가 없은 인터페론 용액은 국제 특허원 제 WO 89-04177 호 및 일본국 특허 공고공보 제 61-277633 호로부터 공지되어 있다. 본 발명에 따른 용액의 안정성을 이들 공지된 용액과 유사하게 제조된 인터페론-알파 2a 용액과 비교하였다. 하기 조성의 용액을 제조하였다:
상기 문헌에 기술된 용액에 상응하는 용액및 Y는 인터페론-베타 또는 인터페론-감마 대신에 3, 6, 9, 18 및 36106IU 인터페론-알파-2a를 사용하였다. 다양한 저장온도에서 3개월 후에 얻은 결과를 하기 표 3에 나타냈다.
상기 데이타로부터, 상기 언급한 문헌에 기술된 방법을 인터페론-알파-2a에 적용할 때 허용불가능한 저장안정성이 성취될 수 있음을 알 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 하기와 같다:
(a) 인터페론-알파-2a 또는 PEG-인터페론-알파-2a; (b) 폴리옥시에틸렌(20)솔비탄 모노올리에이트; (c) 암모늄 아세테이트 또는 나트륨 락테이트; (d) 벤질알콜; 및 (e) 염화나트륨, 만니톨, 글리세롤, 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 메티오닌 또는 에탄올아민을 포함하는 인터페론 용액.
용액 1ml당 (a) 1 내지 36106IU의 인터페론-알파-2a; (b) 0.2mg의 폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노올리에이트 ; (c) 10mM의 암모늄 아세테이트 또는 나트륨 락테이트; (d) 10mg의 벤질 알콜; 및 (e) 등장 용액을 제공하기에 충분한 양의 염화나트륨을 포함하는 인터페론 용액.
용액 1ml당 (a) 1 내지 36106IU의 인터페론-알파-2a; (b) 0.05mg의 폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노올리에이트; (c) 13mM의 암모늄 아세테이트; (d) 10mg의 벤질 알콜 ; 및 (e) 등장 용액을 제공하기에 충분한 양의 염화나트륨 또는 만니톨을 포함하는 인터페론 용액.
5.00.1의 pH를 갖는 본 발명에 따라 제조된 인터페론 용액.
Claims (2)
- (a) 인터페론-알파; (b) 비이온성 세제; (c) pH 4.5-5.5로 조절하기 위한 완충제; (d) 벤질알콜; 및 선택적으로 (e) 등장화제를 포함하는 인터페론 수용액.
- 제1항에 있어서, 인터페론-알파의 양이 106내지 108IU/ml이고; 비이온성 세제의 양이 약 0.01 내지 0.5mg/ml이고; 완충제의 농도가 약 10 내지 15밀리몰이고; 벤질 알콜의 양이 약 8 내지 20mg/ml인 인터페론 수용액.
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