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KR0163770B1 - 3,4-에폭시부티레이트의 제조 방법 및 이를 위한 중간체 - Google Patents

3,4-에폭시부티레이트의 제조 방법 및 이를 위한 중간체 Download PDF

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KR0163770B1
KR0163770B1 KR1019900019118A KR900019118A KR0163770B1 KR 0163770 B1 KR0163770 B1 KR 0163770B1 KR 1019900019118 A KR1019900019118 A KR 1019900019118A KR 900019118 A KR900019118 A KR 900019118A KR 0163770 B1 KR0163770 B1 KR 0163770B1
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KR
South Korea
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hydroxy
compound
reaction
dihydroxybutyronitrile
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KR1019900019118A
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나오아끼 다오까
겐지 이노우에
시게오 하야시
노보루 우에야마
사또미 다까하시
Original Assignee
다찌 다다스
가네가후찌가가꾸고오교가부시끼가이샤
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Publication date
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Abstract

하기 일반식 :
(상기 식중, R1는 알킬 또는 아르알킬기이다)의 3, 4 - 에폭시부티레이트는, (a) 3, 4 - 디히드록시부티로니트릴을 염기의 존재하에 하기 일반식 :
(상기식중, R2는 치환될 수 있는 알킬 또는 페닐기이다)의 술포닐 클로라이드와 반응시켜서 하기 일반식 :
의 화합물을 수득하는 단계.
(b) 단계(a)에서 제조된 화합물을 산의 존재하에 다음 일반식: R1-OH 의 알콜과 반응시켜서 하기 일반식 :
의 화합물을 수득하는 단계; 및 (c) 단계(b)에서 제조된 화합물을 염기와 반응시켜서 3,4 - 에폭시부티레이트를 제조하는 단계로 이루어지는 방법에 의해 효율적으로 제조된다.

Description

3, 4 - 에폭시부티레이트의 제조방법 및 이를 위한 중간체.
본 발명은 3, 4 - 에폭시부티레이트의 제조방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 3, 4 - 디히드록시부티로니트릴로 부터 3, 4 - 에폭시부티레이트를 제조하는 방법, 및 3, 4 - 에폭시부티레이트의 제조시에 중간체로서 유용한 3, 4 - 디히드록시부티르산 유도체에 관한 것이다.
하기 일반식(Ⅰ)의 3, 4 - 에폭시부티레이트는 연하제, 또는 울혈성 심부전증 또는 부정맥 치료제로서 공지되어 있는 카르니틴(참조. 미합중국 특허 제 3,830,931 및 3,968,241 호)으로 쉽게 전환된다(참조. J. Org. Chem., 53, 104(1988)).
[상기식중, R1은 알킬 또는 아르알킬기이다.]
3, 4 - 에폭시부티레이트(Ⅰ)는 뇌대사 개선용 제제로서 공지된 4 - 히드록시 - 2 - 옥소 - 1 - 피롤리딘아세트아미드(옥시라세탐)을 포함하는 4 - 히드록시 - 2 - 옥소 - 1 - 피롤리딘아세트아미드 유도체로 쉽게 전환될 수 있는 중요한 중간체로도 또한 공지되어 있다(참조. 일본국 특허 공개 공보 제208957 / 1985, 461 / 1987 및 185069 /1987호).
또한, 3,4 - 에폭시부티레이트(Ⅰ) 는 간질 발작억제 활성 및 고혈압억제활성을 갖는 γ-아미노-β-히드록시부티르산(GABOB)의 합성시에 사용될 수 있다.
상기에서와 같이, 3,4 - 에폭시부티레이트(Ⅰ)는 각종의 생물학적 활성 물질 또는 의약제로 전환되는 것으로 알려져 있다.
3,4 - 에폭시부티레이트를 제조함에 있어서는, 하기의 주요 방법들이 공지되어 있다 : (1) 비닐아세테이트를 과산으로 에폭시화하는 방법(참조. J. Pharm. Sci., 64, 1262 (1975)) 및 일본국 특허 공개 공보 제10077 / 1987 호).
(2) 에피클로로히드린을 일산화탄소와 메탄올로 메톡시카르보닐화시켜서 4 - 클로로 - 3 - 히드록시부티레이트를 수득하고, 상기 에스테르를 산화은으로 고리화시켜서 3,4 - 에폭시부티레이트를 수득하는 방법(참조. J. Org. Chem., 32, 3888 (1967)).
그러나, 첫번째 방법은 본질적으로 부식성이며 다량 사용시에는 위험한 유기과산을 취급하여야 하며, 텅스텐같은 중금속 촉매가 사용된다는 문제점을 갖는다.
3,4 - 에폭시부티레이트 (Ⅰ) 는 분자내에 하나의 비대칭 탄소원자를 가지므로, 두개의 (R) - 및 (S) - 에난티오미를 함유하며, 나아가서 에스테르 (Ⅰ) 의 이성체는 (RS) - 이성체(라세미혼합물), (R) - 이성체(광학적 활성) 및 (S) - 이성체(광학적 활성)를 포함한다.
최근에, 광학적 활성 물질의 유용성이 약학, 농업 및 액정 분야와 같은 여러분야에서 증대되고 있다. 상기의 방법(1)에 따라서는 (RS) - 이성체(라세미 혼합물)만이 생산될 수 있다.
라세미 혼합물을 효소로 광학적 분할하는 방법이 공지되어 있다
(참조. 일본국 특허 공개공보 제272983 / 1987 및 272984 / 1987 호).
그러나, 이러한 광학적 분할방법으로는 (R) - 이성체만이 제공되며, 에스테르중의 일부 알킬기에 대하여 광학적 순도가 만족스럽지 않다.
방법(1)에 따라서는 몇종류의 에스테르에 대해서는 순수 (S) - 이성체와 순수 (R) - 이성체가 제조되지 않는다. 그러므로, 3,4 - 에폭시부티레이트 (Ⅰ) 의 두가지 광학활성 이성체 모두를 제조하는 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
상기의 방법(2)는 유독한 일산화탄소가 사용되고, 생성물이 지극히 낮은 수율로 생산되기 때문에 상업적으로 유용한 방법이 아니며, 고리화반응에 사용되는 산화은은 고가이므로 반드시 회수되어야 한다.
본 발명의 한가지 목적은 경제적으로 유용하며, 양호한 효율로써 용이하게 실시되는 3,4 - 에폭시부티레이트의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 광학적으로 활성인 3,4 - 에폭시부티레이트의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, (a) 하기 일반식 (Ⅱ)의 3,4 - 디히드록시부티로니트릴을 염기의 존재하에 하기 일반식 (Ⅲ)의 술포닐클로라이드와 반응시켜서 하기 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 수득하는 단계 ;
[상기식중, R2는 치환될 수 있는 알킬기 또는 페닐기이다.]
(b) 상기 단계 (a) 에서 수득된 화합물 (Ⅳ)을 산의 존재하에 하기 일반식 (Ⅴ) 의 알콜과 반응시켜서 하기 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 수득하는 단계 ; 및
[상기식중, R1은 알킬 또는 아르알킬기이고, R2는 상기 정의된 바와 같다].
(c) 화합물 (Ⅵ) 을 염기와 반응시켜 화합물 (Ⅵ)을 고리화시킴으로써 3,4 - 에폭시부티레이트를 수득하는 단계로 이루어지는 하기 일반식 (Ⅰ) 의 3,4 - 에폭시부티레이트의 제조방법이 제공된다.
[상기식중, R1은 상기 정의된 바와 같다].
각각의 화합물 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅳ) 및 (Ⅵ)은 3 - 위치에 비대칭 탄소 원자를 가지므로, (R) - 및 (S) - 에난티오미를 갖는다.
본 발명에서, 이들 화합물은 (R) - 이성체, (S) - 이성체, (RS) - 이성체 [(R) - 이성체와 (S) - 이성체의 1 : 1 혼합물로 구성되는 라세미 화합물], 및 (R) - 이성체와 (S) - 이성체중 하나를 주성분으로 함유하는 혼합물을 포함한다.
[단계(a)]
출발물질인 3,4 - 디히드록시부티로니트릴 (Ⅱ) 은 공지의 화합물이며, 하기에서와 같이 문헌에 기재된 방법중 하나에 따라서 제조된다 : 라세미 화합물 3,4 - 디히드록시부티로니트릴(Ⅱ) 은 라세미 화합물 3 - 클로로 - 1,2 - 프로판디올을 KCN 또는 NaCN 과반응시킴으로써 제조된다[참조. J. Am. Chem. Soc 107, 7008 (1985)].
3,4 - 디히드록시부티로니트릴 (Ⅱ) 의 (S) - 이성체는 라세미 혼합물 3 - 클로로 - 1,2 - 프로판디올[참조.일본국 특허 공개공보 제122597 / 1987, 158494 / 1987 및 36798 / 1988 호] 의 입체 선택적 생물 분해를 통해 효과적으로 제조되는 (R) - 3 - 클로로 - 1, 2 - 프로판디올을 제어된 조건하에 NaCN 또는 KCN 과 반응시킴으로써 제조된다[참조.일본국 특허 공개공보 제42050 / 1990 호].
3,4 - 디히드록시부티로니트릴 (Ⅱ) 의 (R) - 이성체는 여러 가지 반응을 통해 L - 아스코르브산 또는 D- 소르비톨로 부터 제조된다[J. Am. Chem. Soc., 102, 6304 (1980)].
이어서, 3,4 - 디히드록시부티로니트릴 (Ⅱ)을 염기의 존재하에 술포닐클로라이드 (Ⅲ)와 반응시킨다.
여기에서, R2는 치환될 수 있는 알킬기 또는 페닐기이다.
R2의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 - 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 페닐, p - 톨릴, o - 톨릴, m - 톨릴, 크실릴, 메시릴 등이 있다. 이들 중에서 메틸, 페닐 및 p - 톨릴이 바람직하다. 특히 p - 톨릴이 바람직하다.
염기로는 통상적으로 사용되는 무기 및 유기 염기중 임의의 것을 사용할 수 있다. 무기 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등이 있다. 유기염기의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘 등이 있다. 이들 중에서, 피리딘과 트리에틸아민이 바람직하며, 특히 피리딘이 바람직하다. 디메틸아미노피리딘 같은 조촉매를 사용할 수 있다.
반응은 추가용매의 부재하에 실시될 수 있다. 즉, 유기염기가 반응 매질로서 사용될 수 있다. 필요에 따라서는, 시약과 반응하지 않는 유기용매, 특히 술포닐클로라이드(Ⅲ)을 사용할 수 있다. 그러한 용매의 예로는 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 사염화탄소 등이 있다. 반응을 용매의 부재하에, 또는 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다.
상기 반응에서는, 3,4 - 디히드록시부티로니트릴(Ⅱ) 1몰당 술포닐클로라이드(Ⅲ) 0.5 5몰, 바람직하게는 1.0 1.5몰 및 염기 0.5 30몰, 바람직하게는 1.0 15몰이 사용된다.
술포닐클로라이드(Ⅲ) 와 함께, 동등량 또는 과량의 염기를 사용하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 -30℃ +100℃ 이다. 용매를 사용하는 경우에는 용매의 융점 내지 용매의 비점 범위의 온도가 사용될 수 있다. 반응 온도가 -30℃ +50℃ 인 것이 바람직하다.
반응은 1시간 내지 1일내에 완결될 수 있다. 출발물질이 완전히 소모되지 않는 경우에는 추가량의 염기와 술포닐클로라이드 (Ⅲ) 를 가한다.
반응은 반응 혼합물을 냉수 또는 묽은 냉염산에 쏟아붓거나, 냉수 또는 묽은 냉염산을 반응 혼합물에 첨가함으로써 종료되어질 수 있다. 필요에 따라서는, 용매 또는 염기를 감압하에 미리 증발 제거할 수 있다. 물을 가하는 경우에는 충분히 냉각시켜서 부반응을 방지하여야 한다.
반응 종료후에, 반응 혼합물을 물 또는 산성수로 세척하여 염기를 임의로 제거하고, 용매를 감압하에 증발제거시켜서 조생성물을 회수한다. 필요에 따라서는, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피와 같은 공지의 방법으로 정제하여 순수한 3,4 - 디히드록시부티로니트릴 유도체 (Ⅳ) 를 수득한다.
당해 단계 (a) 에서는, 반응 온도 및 염기와 시약의 양을 조절함으로써 반응이 3,4 - 디히드록시부티로니트릴 (Ⅱ) 의 2 개의 히드록시기중 4 - 위치 상의 1차 히드록시기 상에서 선택적으로 진행되도록 하여 화합물 (Ⅳ) 를 양호한 수율로 제조할 수 있다.
[단계 (b)]
단계 (b) 에서는, 단계 (a) 에서 수득된 3,4 - 디히드록시부티로니트릴 유도체 (Ⅳ) 가 순수한 형태 또는 조 형태로 사용된다.
단계 (b) 에서의 반응은 화합물(Ⅳ) 중의 니트릴기를 에스테르기: COOR1으로 전환시킨다. 따라서, 니트릴기를 에스테르기로 전환시킬 수 있는 반응이라면 어떠한 것이어도 사용될 수 있다. 예를들어, 니트릴기를 일단 카르복실산기로 전환시킨 다음에 에스테르기로 전환시키거나, 니트릴기를 일단 이미테이트기(이미노에스테르)로 전환시킨 다음에 에스테르기로 전환시킨다.
화합물(Ⅳ) 이 분자내에 용이하게 제거가능한 기(R2SO2-O-)를 가지고 있으므로, 이러한 기가 제거되지 않도록 조건을 선택한다.
이어서, 산을 가하여 알콜: R1- OH(V) 와 반응시켜서 이미테이트를 형성하고, 물을 가하여 에스테르로 전환시킨다.
여기서, R1은 알킬기 또는 아르알킬기인데, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 - 부틸, 3차 - 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 벤질 및 예를들면 p - 니트로벤질로 치환된 벤질 등이 있다.
이들 중에서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 - 부틸, 3차 - 부틸, 헥실 및 옥틸이 바람직하다.
이소부틸이 특히 바람직하다.
산으로서는, 유기 및 무기산을 모두 사용할 수 있다.
그 예로는 염화수소, 브롬화수소, 황산, P - 톨루엔술폰산 등이 있다. 이들 중에서, 염화수소가 바람직하다.
반응은 산을 3,4 - 디히드록시부티로니트릴 유도체(Ⅳ)와 알콜 (Ⅴ)에 가함으로써 개시되어 진다. 산이 기체 형태인 경우에는, 이것을 3,4 - 디히드록시부티로니트릴 유도체(Ⅳ) 와 알콜 (Ⅴ) 내에서 버블시킨다. 출발물질이 모두 소모되었음이 확인되면 물을 반응 혼합물에 가하여 생성물을 3,4 - 디히드록시부티레이트 유도체 (Ⅵ) 로 전환시킨다.
필요에 따라서는, 반응에 불활성인 용매중에서 반응을 실시할 수 있다.
알콜 (Ⅴ) 은 화합물 (Ⅳ) 에 대하여 0.5 ~ 30 배 당량, 바람직하게는 1 ~ 20배 당량의 양만큼 사용되며, 산은 화합물(Ⅳ)에 대하여 0.5 ~ 30 배 당량, 바람직하게는 1 ~ 10 배 당량의 양만큼 사용된다.
반응 온도는 -30℃ 100℃,바람직하게는 0℃∼50℃이다.
상기의 조건하에서 반응은 약 1시간 내지 약 24 시간 내에 완결된다.
이어서, 이미데이트를 에스테르로 전환시키는데 필요한 양만큼의 물을 반응 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 40℃ 에서 1 시간 동안 가열하여 반응을 종결시킨다.
반응 혼합물을 2 개의 상으로 분리한다. 수성 상을 제거한 후에, 유기층을 수산화나트륨 같은 염기로 중화시키고, 다시 분리한다. 이어서, 유기상을 감압하에 농축시켜서 조 3,4 - 디히드록시부티레이트 유도체 (Ⅵ) 를 수득한다. 필요에 따라서는 염을 여과제거하거나, 생성물을 건조시킨다. 또한, 생성물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피와 같은 공지의 방법으로 정제하여 순수 화합물 (Ⅵ) 을 수득한다.
단계 (b) 에서는, 반응이 3 - 위치의 히드록시기와 4 - 위치의 R2SO2-O- 기에 의해 영향받지 않으며, 니트릴은 양호한 수율로써 에스테르로 전환된다.
3,4 - 디히드록시부티레이트 유도체(Ⅵ) 는 본 발명의 목적 화합물이며, 본 발명의 3,4 - 에폭시부티레이트 (Ⅰ) 의 합성시에 중요한 중간체인 신규의 화합물이다.
상기에 서술된 바와 같이, 화합물 (Ⅵ) 은 비대칭 중심을 가지며, 라세미 화합물 ((RS) - 이성체), (R) - 이성체, (S) - 이성체, 및 (R) - 과 (S) - 이성체 비율이 임의적인 혼합물을 포함한다.
[단계 (c)]
단계 (c) 에서는, 단계 (b) 에서 수득된 3,4 - 디히드록시부티레이트 유도체 (Ⅵ) 가 순수한 형태 또는 조 형태로 사용된다.
단계 (c) 에서는 R2-SO2-O- 기가 염기에 의해 제거되고, 에폭시 고리가 3- 및 4- 위치에서 형성되어 3,4 - 에폭시부티레이트 (Ⅰ) 가 수득된다.
반응은 적당한 용매(애, 물, 헥산, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 2차 - 부탄올, 3차 - 부탄올, 헥산올, 옥탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 디옥산, 디메틸포름아미드, 그외 혼합물) 또는 2 또는 3 개의 상 시스템중에서 실시될 수 있다.
염기로서는 무기 및 유기 염기중 임의의 것을 사용할 수 있다.
무기염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등이 있다. 유기염기의 예로는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 루티딘, 피롤린, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 3차 - 부톡시드 등이 있다.
3,4 - 에폭시부티레이트 (Ⅰ) 는 염기성이고, 염기 조건하에서 불안정한 화합물이기 때문에 용매와 염기를 조합하면 생성물의 수율에 현저한 영향을 미친다. 바람직하게는, 화합물 (Ⅵ)을 헥산과 물의 혼합물에 가하여 반응을 3개의 상 시스템중에서 진행시키고, 수성상을 탄산나트륨 / 탄산수소나트륨 같은 완충제로 염기화시킴으로써 3,4 - 에폭시부티레이트(Ⅰ) 를 양호한 수율로서 생산한다.
부생성물과 화합물(Ⅵ) 은 헥산상에는 기의 용해되지 않으므로, 생성물 (Ⅰ) 은 주로 반응 후에 헥산성을 분리함으로써 회수되어진다.
반응 온도는 -30℃ +100℃ 이다. 용매가 사용되는 경우에는 용매의 융점 내지 용매의 비점 범위의 온도가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 반응 온도가 0℃ +80℃ 이다.
반응 시간은 10분 24 시간이다. 바람직하게는, 10분 5 시간이다.
염기는 반응시 부생성물인 R2SO2-OH 를 포획하기에 충분한 양만큼 사용된다.
반응후, 분리 반응에 필수적인 물과 용매를 반응 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 물로 세척한다. 이러한 후처리시에 수성상의 pH 는 중성 또는 산성이다. 이러한 pH 범위에서는 3,4 - 에폭시부티레이트 (Ⅰ) 의 안정성이 증가된다.
물로 세척후, 용매를 감압하에 증발 제거하여 조 3,4 - 에폭시부티레이트(Ⅰ) 을 수득한다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 감압 증류법과 같은 공지의 방법으로 정제하여 순수한 3,4 - 에폭시부티레이트 (Ⅰ) 을 수득할 수 있다.
단계 (c) 에서는, 부반응을 억제하면서 3,4 - 에폭시부티레이트 (Ⅰ) 를 선택적으로 생산한다.
본 발명에 따라서, 단계 (a),(b) 및 (c) 를 연속적으로 실시하여 3,4 - 디히드록시부티로니트릴(Ⅱ)로 부터 3,4 - 에폭시부티레이트(Ⅰ) 를 효과적으로 생산한다.
본 발명에 따라서, (R) - 및 (S) - 이성체의 광학적 활성 물질을 자유롭게 생산할 수 있다.
본 발명을 하기의 실시예로써 설명할 것이다.
[실시예 1]
3(S) - 3 - 히드록시 - 4 - p - 톨루엔술포닐옥시부티로니트릴의 제조 (3S) - 3,4 - 디히드록시부티로니트릴 (43.1 g, 426 밀리몰), 피리딘(240㎖) 및 토실 클로라이드(119.5g) 을 0℃에서 4 시간 동안 혼합한다. 혼합물을 빙냉된 1N 염산에 쏟아붓고 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발기로 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여 (3S) - 3- 히드록시 - 4 - p - 톨루엔술포닐옥시부티로니트릴(87.0g, 340 밀리몰) 을 수득한다. 수율 : 80%.
[실시예 2]
(3S) - 3- 히드록시 - 4 - p - 톨루엔술포닐옥시부티로니트릴의 제조.
(3S) - 3,4 - 디히드록시부티로니트릴(161.8g, 1.6몰) 을 피리딘(260㎖) 에 용해시킨다. 생성된 용액에, 메틸렌 클로라이드 (1.6 리터)에 용해시킨 토실클로라이드(396.6 g)의 용액을 0℃에서 가하고, 0℃에서 5 시간동안 교반한다. 이어서, 혼합물의 pH 를 6N 염산을 사용해서 2 로 조절하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 2 : 1 )로 정제하여 (3S) - 3 - 히드록시 - 4 - p - 톨루엔술포닐옥시부티로니트릴(85.9%)을 수득한다. 수율 : 70%
물리화학적 데이타는 실시예 1 에서와 동일하다.
[실시예 3]
(3R) - 3- 히드록시 - 4 - p - 톨루엔술포닐옥시부티로니트릴의 제조.
(3S) - 3,4 - 디히드록시부티로니트릴 대신에 3(R) - 3,4 - 디히드록시부티로니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 동일한 방법으로 반응시키고, 정제하여 (3S)- 3 - 히드록시 - 4 - p - 톨루엔술포닐옥시부티로니트릴을 수득한다. 수율 : 85%.
1H-NMR 및 IR 분석 결과는 실시예 1 에서와 동일하다.
[실시예 4]
(3RS) - 3 - 히드록시 - 4 - p - 톨루엔술포닐옥시부티로니트릴의 제조.
(3S) - 3,4 - 디히드록시부티로니트릴 대신에 (3RS) - 3,4 - 디히드록시부티로니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 동일한 방법으로 반응시키고, 정제하여 (3RS)- 3 - 히드록시 - 4 - p - 톨루엔술포닐옥시부티로니트릴을 수득한다. 수율 : 78%.
1H-NMR 및 IR 분석 결과는 실시예 1 에서와 동일하다.
[실시예 5]
(3S) - 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티로니트릴의 제조.
(3S) - 3,4 - 디히드록시부티로니트릴(8.0g, 79.1밀리몰), 피리딘(19.1㎖) 및 메실 클로라이드(7.33㎖) 을 0℃ 에서 6 시간동안 혼합한다. 혼합물을 빙냉된 1N 염산에 쏟아붓고 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발기로 증발 제거한다.
잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세톤 : 클로로포름 = 5 : 95) 로 정제하여 (3S) - 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티로니트릴(8.1g) 을 수득한다. 수율 : 57%
[실시예 6]
(3S) - 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티로니트릴의 제조
(3S) - 3,4 - 디히드록시부티로니트릴(16.2g, 160밀리몰)을 피리딘(26.0㎖) 에 용해시킨다. 생성된 용액에, 메틸렌 클로라이드(160㎖) 에 용해시킨 메실 클로라이드(14.8㎖) 의 용액을 0℃ 에서 가하고, 0℃에서 6 시간 동안 교반한다.
이어서, 혼합물의 pH 를 6N 염산을 사용해서 2 로 조절하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 ( 아세톤 : 클로로포름 = 5 : 95 ) 로 정제하여 (3S)-3- 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티로니트릴(15.2g)을 수득한다. 수율 : 53%.
물리화학적 데이타는 실시예 5 에서와 동일하다.
[실시예 7]
(3S) - 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티로니트릴의 제조
(3S) - 3,4 - 디히드록시부티로니트릴 대신에 (3R) - 3,4 - 디히드록시부티로니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5 에서와 동일한 방법으로 반응시키고, 정제하여 (3R)- 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티로니트릴을 수득한다. 수율 : 62%.
1H-NMR 및 IR 분석 결과는 실시예 5 에서와 동일하다.
[실시예 8]
(3RS) - 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티로니트릴의 제조
(3S) - 3,4 - 디히드록시부티로니트릴 대신에 (3RS) - 3,4 - 디히드록시부티로니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5 에서와 동일한 방법으로 반응시키고, 정제하여 (3RS)- 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티로니트릴을 수득한다. 수율 : 65%.
1H-NMR 및 IR 분석 결과는 실시예 5 에서와 동일하다.
[실시예 9]
이소부틸 (3S)-3- 히드록시-4-(p - 톨루엔술포닐옥시) 부티레이트의 제조.
(3S)- 3 -히드록시 - 4 - p - 톨루엔술포닐옥시부티로니트릴(5.0g, 19.6밀리몰)에 이소부탄올(25㎖) 을 가한다.
혼합물을 통하여 염화수소 기체를 버블시켜서 포화시키고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 고성능 크로마토그래피(역상 컬럼: Finepak SILC18-5, 용리액; 아세토니트릴 / 몰 = 1 / 1) 를 사용해서 원료 물질이 소모되었음을 확인한 후에, 물(25㎖) 을 가하고, 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열한다.
이어서, 분리된 혼합물로 부터 수성상을 제거한다. 유기상을 5N 수산화나트륨으로 중화시키고, 물로 세척하고, 감압하에 농축시켜서 조생성물을 수득하고, 이것을 고성능 크로마토그래피(역상 컬럼 : Finepak SILC18-5, 용리액: 아세토니트릴 / 물 = 1 / 1)로 측정하여 이소부틸 (3S) - 3 - 히드록시 - 4 -(p - 툴로엔술포닐옥시)부티레이트가 제조되었음을 확인한다. 수율 : 95%.
조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Wakogel c 200, 용리액: 헥산 / 에틸아세테이트 = 3 / 1)로 정제하여 무색 액체인 순수한 이소부틸 (3S) - 3 - 히드록시 - 4 - (p - 톨루엔술포닐옥시)부티레이트(6.15g, 18.6 밀리몰) 을 수득한다.
[실시예 10]
이소부틸 (3S)-3,4- 에폭시부티레이트의 제조.
이소부틸 (3S) - 3- 히드록시 - 4 - (p - 톨루엔술포닐옥시) 부티레이트(1g, 3.03밀리몰) 에 1M 탄산나트륨 완충액(pH 8) (10㎖) 과 헥산(20㎖) 을 가하고, 50℃ 에서 4 시간 동안 가열한다. 이어서, 헥산상을 분리하고, 0.1N 염산과 물로 세척한 다음, 감압하에 농축시켜서 조생성물을 수득한다.
조생성물을 기체 크로마토그래피(PEG 컬럼,3 ㎜ x 2 m, 컬럼온도 : 150℃ ) 로 측정하여 이소부틸 (3S) - 3,4 - 에폭시부티레이트가 생성되었음을 발견하였다. 수율 : 60%.
조생성물을 감압 증발(2㎜Hg, 비점 :40 ∼ 42℃, 옥온도 : 70℃) 시켜서 무색 액체인 순수한 이소부틸 (3S) - 3,4 - 에폭시부티레이트를 수득한다.
[실시예 11]
이소부틸 (3S) - 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티레이트의 제조
(3S) - 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티로니트릴(5.0g, 27.9 밀리몰) 에 이소부탄올 (25㎖)을 가한다. 혼합물을 통해 염화수소 기체를 버블시켜서 포화시키고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 정제 얇은막 크로마토그래피 (실리카겔: Gel 60 F - 254, 전개제: 클로로포름 / 아세톤 = 1 / 1)를 사용하여 원료 물질이 소모되었음을 확인한 후, 물(25㎖)를 가하고, 혼합물을 40℃ 에서 1 시간 동안 가열한다. 이어서, 수성상을 분리된 혼합물로 부터 제거한다. 유기상을 5N 수산화나트륨으로 중화시키고, 물로 세척하고, 감압하에 농축시켜서 조생성물을 수득한다.
조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wakogel c 300, 용리액: 클로로포름) 로 정제하여 순수한 이소부틸 (3S) - 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티레이트 (5.68g, 22.3 밀리몰) 를 수득한다. 분리수율 : 80%
[실시예 12]
이소부틸 (3S) - 3,4 - 에폭시부티레이트의 제조.
이소부틸 (3S) - 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티레이트(1g, 3.93 밀리몰)에 1M 탄산나트륨 완충액 (pH 10.8)(10㎖)과 헥산(10㎖)을 가하고, 50℃에서 1.5 시간 동안 가열한다.
이어서, 헥산상을 분리하고, 0.1N염산과 물로 세척한 다음, 감압하에 농축시켜서 조생성물을 수득한다. 기체 크로마토그래피(PEG 컬럼, 3 ㎜ x 2 m, 컬럼온도 : 150℃ ) 를 사용하여 조생성물을 측정하여 이소부틸 (3S)-3,4- 에폭시부티레이트가 생성되었음을 발견하였다. 수율 : 33%.
조생성물을 감압 증발 (2㎜Hg, 비점 :40 ∼ 42℃, 옥온도 : 70℃) 시켜서 무색 액체인 순수한 이소부틸 (3S) - 3,4 - 에폭시부티레이트를 수득한다.
고유 광회전도, 및 1H-NMR 및 IR 분석 결과는 실시예10에서와 동일하다.
[실시예 13]
이소부틸 (3R) - 3- 히드록시 - 4 - (p - 톨루엔술포닐옥시) 부티레이트의 제조
(3S) - 3 - 히드록시 - 4 - p - 톨루엔술포닐옥시부티로니트릴 대신에 (3R) - 3 - 히드록시 - 4 - p - 톨루엔술포닐옥시부티로니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9 에서와 동일한 방법으로 반응시키고, 정제하여 이소부틸 (3R) - 3 - 히드록시 - 4 - (p - 톨루엔술포닐옥시) 부티레이트를 수득한다. 수율 : 92%.
1H-NMR 및 IR 분석 결과는 실시예 9 에서와 동일하다.
[실시예 14]
이소부틸 (3R) - 3,4- 에폭시부티레이트의 제조
이소부틸 (3S) - 3 - 히드록시 - 4 - (p - 톨루엔술포닐옥시) 부티레이트 대신에 (3R)-3 - 히드록시 - 4 - (p - 톨루엔술포닐옥시) 부티레이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10 에서와 동일한 방법으로 반응시키고, 정제하여 이소부틸 (3R) - 3,4 - 에폭시부티레이트를 수득한다. 수율 : 55%.
1H-NMR 및 IR 분석 결과는 실시예 10 에서와 동일하다.
[실시예 15]
(3R) - 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티레이트의 제조
(3S) - 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티로니트릴 대신에 (3R) - 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티로니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11 에서와 동일한 방법으로 반응시키고, 정제하여 이소부틸 (3R) - 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티레이트를 수득한다. 수율 : 75%.
1H-NMR 및 IR 분석 결과는 실시예 11 에서와 동일하다.
[실시예 16]
이소부틸 (3R) - 3,4- 에폭시부티레이트의 제조
이소부틸 (3S) - 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티레이트 대신에 이소부틸 (3R)-3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티레이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 12 에서와 동일한 방법으로 반응시키고 정제하여 이소부틸 (3R) - 3,4 - 에폭시부티레이트를 수득한다. 수율 : 30%.
고유 광회전도, 및1H-NMR 및 IR 분석 결과는 실시예 14 에서와 동일하다.
[실시예 17]
(3RS) - 3- 히드록시 - 4 - (p - 톨루엔술포닐옥시) 부티레이트의 제조
(3S) - 3 - 히드록시 - 4 - (p - 톨루엔술포닐옥시) 부티로니트릴 대신에 (3RS) - 3 - 히드록시 - 4 - (p - 톨루엔술포닐옥시) 부티로니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9 에서와 동일한 방법으로 반응시키고, 정제하여 이소부틸 (3RS) - 3 - 히드록시 - 4 - (p - 톨루엔술포닐옥시) 부티레이트를 수득한다. 수율 : 94%.
1H-NMR 및 IR 분석 결과는 실시예 9 에서와 동일하다.
[실시예 18]
(3RS) - 3,4- 에폭시부티레이트의 제조
이소부틸 (3S) - 3 - 히드록시 - 4 - (p - 톨루엔술포닐옥시) 부티레이트 대신에 이소부틸 (3RS) - 3 - 히드록시 - 4 - (p - 톨루엔술포닐옥시) 부티레이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10 에서와 동일한 방법으로 반응시키고, 정제하여 이소부틸 (3RS) - 3,4 - 에폭시부티레이트를 수득한다. 수율 : 55%.
1H-NMR 및 IR 분석 결과는 실시예 10 에서와 동일하다.
[실시예 19]
이소부틸 (3RS) - 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티레이트의 제조
(3S)-3- 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥수비투로니트릴 대신에 (3RS) - 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티로니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11 에서와 동일한 방법으로 반응시키고, 정제하여 이소부틸 (3RS) - 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티레이트를 수득한다. 수율 : 78%.
1H-NMR 및 IR 분석 결과는 실시예 11 에서와 동일하다.
[실시예 20]
(3RS) -3,4 - 에폭시부티레이트의 제조
이소부틸 (3S) - 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티레이트 대신에 이소부틸 (3RS) - 3 - 히드록시 - 4 - 메탄술포닐옥시부티레이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 12 에서와 동일한 방법으로 반응시키고, 정제하여 이소부틸 (3RS) - 3,4 - 에폭시부티레이트를 수득한다. 수율 : 35%.
1H-NMR 및 IR 분석 결과는 실시예 10 에서와 동일하다.

Claims (6)

  1. (a) 하기 일반식 (Ⅱ)의 3,4-디히드록시부티로니트릴을 염기의 존재하에 하기 일반식 (Ⅲ)의 술포닐 클로라이드와 반응시켜서 하기 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 수득하는 단계 ;
    [상기 식중, R2는 알킬기 또는 치환될 수 있는 페닐기이다]
    (b) 단계 (a) 에서 수득된 화합물 (Ⅳ) 을 산의 존재하에 하기 일반식 (Ⅴ) 의 알콜과 반응시켜서 하기 일반식 (Ⅵ) 의 화합물을 수득하는 단계 ; 및
    [상기 식중, R2는 상기 정의된 바와 같고, R1은 알킬 또는 아랄킬기이다.]
    (c) 화합물 (Ⅵ) 을 염기와 반응시켜 화합물 (Ⅵ)을 고리화시킴으로써 3,4 - 에폭시부티레이트를 수득하는 단계로 이루어지는 하기 일반식 (Ⅰ) 의 3,4 - 에폭시부티레이트의 제조방법.
    [상기 식중, R1은 상기 정의된 바와 같다.]
  2. 제1항에 있어서, 화합물 (Ⅱ) 로서 광학 활성 (3S) - 3,4 - 디히드록시부티로니트릴을 사용하여, (3S) - 3,4 - 에폭시부티레이트를 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화합물 (Ⅱ) 로서 광학 활성 (3R) - 3,4 - 디히드록시부티로니트릴을 사용하여, (3R) - 3,4 - 에폭시부티레이트를 제조하는 방법.
  4. 하기 일반식 (Ⅵ) 의 3,4 - 디히드록시부티르산유도체.
    [상기 식중, R1은 알킬 또는 아랄킬기이고, R2는 알킬기 또는 치환될 수 있는 페닐기이다.]
  5. 제4항에 있어서, (3S) - 배열을 갖는 하기 일반식 (Ⅵ') 의 화합물인 3,4 - 디히드록시부티르산유도체.
    [상기 식중, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.]
  6. 제4항에 있어서, (3R) - 배열을 갖는 하기 일반식 (Ⅵ'') 의 화합물인 3,4 - 디히드록시부티르산 유도체.
    [상기 식중, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.]
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