JP2834501B2 - ３，４―エポキシ酪酸エステルの製法および中間体 - Google Patents
３，４―エポキシ酪酸エステルの製法および中間体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、3,4−エポキシ酪酸エステルの製法および
中間体に関し、更に詳しくは、3,4−ジヒドロキシブチ
ロニトリルから3,4−エポキシ酪酸エステルを製造する
方法および該エステルの合成中間体として有用な3,4−
ジヒドロキシ酪酸誘導体に関する。
中間体に関し、更に詳しくは、3,4−ジヒドロキシブチ
ロニトリルから3,4−エポキシ酪酸エステルを製造する
方法および該エステルの合成中間体として有用な3,4−
ジヒドロキシ酪酸誘導体に関する。
式： 〔式中、R1はアルキル基またはアラルキル基を表
す。〕 で示される3,4−エポキシ酪酸エステルは、例えば食欲
促進剤、うっ血性心不全、不整脈などの治療薬として知
られているカルニチン（アメリカ特許3,830,931号およ
び同3,968,241号など）に容易に誘導できることが知ら
れている［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（J.Org.Chem）53巻、104頁、1988年など参照］。
す。〕 で示される3,4−エポキシ酪酸エステルは、例えば食欲
促進剤、うっ血性心不全、不整脈などの治療薬として知
られているカルニチン（アメリカ特許3,830,931号およ
び同3,968,241号など）に容易に誘導できることが知ら
れている［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（J.Org.Chem）53巻、104頁、1988年など参照］。
また、3,4−エポキシ酪酸エステル（Ｉ）は、脳代謝
改善剤として知られるオキシラセタム（４−ヒドロキシ
−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド）をはじめ
とする４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンア
セトアミド誘導体に容易に導くことのできる重要中間体
としてもよく知られている（特開昭60−208957号公報、
特開昭62−461号公報および特開昭62−185069号公報参
照）。
改善剤として知られるオキシラセタム（４−ヒドロキシ
−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド）をはじめ
とする４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンア
セトアミド誘導体に容易に導くことのできる重要中間体
としてもよく知られている（特開昭60−208957号公報、
特開昭62−461号公報および特開昭62−185069号公報参
照）。
その他、抗てんかん作用、降圧作用などを有するγ−
アミノ−β−ヒドロキシ酪酸（GABOB）の合成にも利用
できる（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエティー（J.Amer.Chem.Soc.）102巻、6304
頁、1980年）。
アミノ−β−ヒドロキシ酪酸（GABOB）の合成にも利用
できる（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエティー（J.Amer.Chem.Soc.）102巻、6304
頁、1980年）。
このように、3,4−エポキシ酪酸エステル（Ｉ）は、
種々の生理活性物質および医薬へと誘導できることが知
られている。
種々の生理活性物質および医薬へと誘導できることが知
られている。
（発明が解決しようとする課題） 従来、3,4−エポキシ酪酸エステルを製造する主な方
法として、以下の方法が知られている： （１）ビニル酢酸エステルを過酸でエポキシ化する方法
［ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエ
ンス（J.Pharm.Sci.）64巻、1262頁、1975年；特開昭62
−10077号公報など参照］、 （２）エピクロロヒドリンのメトキシカルボニル化（一
酸化炭素、メタノール）によって４−クロロ−３−ヒド
ロキシ酪酸エステルを得、次いで、酸化銀によって環化
して3,4−エポキシ酪酸エステルを製造する方法［ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー32巻、3888
頁、1967年など参照）。
法として、以下の方法が知られている： （１）ビニル酢酸エステルを過酸でエポキシ化する方法
［ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエ
ンス（J.Pharm.Sci.）64巻、1262頁、1975年；特開昭62
−10077号公報など参照］、 （２）エピクロロヒドリンのメトキシカルボニル化（一
酸化炭素、メタノール）によって４−クロロ−３−ヒド
ロキシ酪酸エステルを得、次いで、酸化銀によって環化
して3,4−エポキシ酪酸エステルを製造する方法［ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー32巻、3888
頁、1967年など参照）。
しかしながら、（１）の方法は、本質的に腐食性、安
全性の面で問題のある有機過酸の工業的な取扱いの問題
や、タングステンなどの重金属触媒用いるといった点で
難点がある。
全性の面で問題のある有機過酸の工業的な取扱いの問題
や、タングステンなどの重金属触媒用いるといった点で
難点がある。
また、3,4−エポキシ酪酸エステル（Ｉ）には不斉炭
素が１つであり、（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の２種類
の光学対掌体が存在することになり、化合物（Ｉ）の異
性体としては、（RS）−体（ラセミ体）、（Ｒ）−体
（光学活性体）、（Ｓ）−体（光学活性体）の３種類が
考えられる。
素が１つであり、（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の２種類
の光学対掌体が存在することになり、化合物（Ｉ）の異
性体としては、（RS）−体（ラセミ体）、（Ｒ）−体
（光学活性体）、（Ｓ）−体（光学活性体）の３種類が
考えられる。
近年、光学活性物質は、医薬、農薬、液晶などの分野
でその有用性が高まってきていることはよく知られてい
るが、（１）の方法自体では（RS）−体（ラセミ体）の
みが得られるだけである。このラセミ体を酵素的に分割
する方法も公知である公知（特開昭62−272983号公報お
よび特開昭62−272984号公報）。しかし、そのラセミ分
割方法では、（Ｒ）−体のみが得られるのであり、ま
た、その光学純度もエステルのアルキル基によっては、
不十分なものである。従って（１）の方法からは、純粋
な（Ｓ）−体を得ることはできないし、（Ｒ）−体も一
部のエステルについて得られるのみであり、両方の光学
活性体を製造できる方法が必要とされる。
でその有用性が高まってきていることはよく知られてい
るが、（１）の方法自体では（RS）−体（ラセミ体）の
みが得られるだけである。このラセミ体を酵素的に分割
する方法も公知である公知（特開昭62−272983号公報お
よび特開昭62−272984号公報）。しかし、そのラセミ分
割方法では、（Ｒ）−体のみが得られるのであり、ま
た、その光学純度もエステルのアルキル基によっては、
不十分なものである。従って（１）の方法からは、純粋
な（Ｓ）−体を得ることはできないし、（Ｒ）−体も一
部のエステルについて得られるのみであり、両方の光学
活性体を製造できる方法が必要とされる。
次に、（２）の方法は有毒な一酸化炭素の使用、低い
収率、環化に使う酸化銀が高価で回収を必要とする重金
属であることなどから、工業的に見ると実質的な方法で
あるとは言い難い。
収率、環化に使う酸化銀が高価で回収を必要とする重金
属であることなどから、工業的に見ると実質的な方法で
あるとは言い難い。
（課題を解決するための手段および作用効果） 本発明者らは、経済性に優れ、簡便かつ効率的な3,4
−エポキシ酪酸エステルの工業的な製法、とりわけ光学
活性な該化合物の製法について鋭意検討を行った結果、
3,4−ジヒドロキシブチロニトリルを出発原料として、
3,4−エポキシ酪酸エステル（Ｉ）を効率よく、しか
も、（Ｒ）−体、（Ｓ）−体のいずれをも製造できる方
法を見い出し、本発明を完成にするに至った。
−エポキシ酪酸エステルの工業的な製法、とりわけ光学
活性な該化合物の製法について鋭意検討を行った結果、
3,4−ジヒドロキシブチロニトリルを出発原料として、
3,4−エポキシ酪酸エステル（Ｉ）を効率よく、しか
も、（Ｒ）−体、（Ｓ）−体のいずれをも製造できる方
法を見い出し、本発明を完成にするに至った。
即ち、本発明の１つの要旨は、（ａ）式： で示される3,4−ジヒドロキシブチロニトリルに、式： R2−SO2−Cl （III） 〔式中、R2はアルキル基又は置換されていてもよいフ
ェニル基を表す。〕 で示されるスルホン酸クロリドを、塩基の存在下に反応
させて、式： 〔式中、R2は前記と同意義。〕 で示される化合物を得、 （ｂ）化合物（IV）に、式： R1−OH （Ｖ） 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示されるアルコールを、酸の存在下に反応させて、
式： 〔式中、R1およびR2は前記と同意義。〕 で示される化合物を得、次いで （ｃ）化合物（VI）と塩基とを反応させることによ
り、環化反応を行ない、式： 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示される化合物を得ることを特徴とする3,4−エポキ
シ酪酸エステルの製法に存する。
ェニル基を表す。〕 で示されるスルホン酸クロリドを、塩基の存在下に反応
させて、式： 〔式中、R2は前記と同意義。〕 で示される化合物を得、 （ｂ）化合物（IV）に、式： R1−OH （Ｖ） 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示されるアルコールを、酸の存在下に反応させて、
式： 〔式中、R1およびR2は前記と同意義。〕 で示される化合物を得、次いで （ｃ）化合物（VI）と塩基とを反応させることによ
り、環化反応を行ない、式： 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示される化合物を得ることを特徴とする3,4−エポキ
シ酪酸エステルの製法に存する。
化合物（Ｉ）、（II）、（IV）および（VI）のいずれ
も、分子内の３位に不斉炭素を持つので、（Ｒ）−体、
（Ｓ）−体の光学対掌体が存在する。
も、分子内の３位に不斉炭素を持つので、（Ｒ）−体、
（Ｓ）−体の光学対掌体が存在する。
本発明において、これらの化合物は、（Ｒ）−体、
（Ｓ）−体、（RS）−体（すなわち、（Ｒ）−体と
（Ｓ）−体の1:1の混合物であるラセミ体）および
（Ｒ）−体または（Ｓ）−体のいずれか一方が優位を占
める混合物のすべてを包含するものである。
（Ｓ）−体、（RS）−体（すなわち、（Ｒ）−体と
（Ｓ）−体の1:1の混合物であるラセミ体）および
（Ｒ）−体または（Ｓ）−体のいずれか一方が優位を占
める混合物のすべてを包含するものである。
本発明の各工程を更に詳しく説明する。
工程（ａ） 出発物質である3,4−ジヒドロキシブチロニトリル（I
I）は、以下のような文献記載の方法により製造するこ
とができる。
I）は、以下のような文献記載の方法により製造するこ
とができる。
ラセミ体の３−クロロ−1,2−プロパンジオールにKCN
又はNaCNを反応させてラセミ体の3,4−ジヒドロキシブ
チロニトリル（II）を得る方法（ジャーナル・オブ・ジ
・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー107巻、7008
頁、1985年など）；ラセミ体の３−クロロ−1,2−プロ
パンジオールの立体選択的微生物分解（特開昭62−1225
97号公報、特開昭62−158494号公報および特開昭63−36
798号公報）によって効率的に製造可能な（Ｒ）−３−
クロロ−1,2−プロパンジオールとNaCN、KCN等との反応
を用いて、反応条件をコントロールすることにより選択
的に（Ｓ）−体の3,4−ジヒドロキシブチロニトリル（I
I）を得る方法（特願昭63−106856号）;L−アスコルビ
ン酸又はＤ−ソルビトールから複数の反応により（Ｒ）
−体の3,4−ジヒドロキシブチロニトリル（II）を得る
方法（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエティー102巻、6304頁、1980年）。
又はNaCNを反応させてラセミ体の3,4−ジヒドロキシブ
チロニトリル（II）を得る方法（ジャーナル・オブ・ジ
・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー107巻、7008
頁、1985年など）；ラセミ体の３−クロロ−1,2−プロ
パンジオールの立体選択的微生物分解（特開昭62−1225
97号公報、特開昭62−158494号公報および特開昭63−36
798号公報）によって効率的に製造可能な（Ｒ）−３−
クロロ−1,2−プロパンジオールとNaCN、KCN等との反応
を用いて、反応条件をコントロールすることにより選択
的に（Ｓ）−体の3,4−ジヒドロキシブチロニトリル（I
I）を得る方法（特願昭63−106856号）;L−アスコルビ
ン酸又はＤ−ソルビトールから複数の反応により（Ｒ）
−体の3,4−ジヒドロキシブチロニトリル（II）を得る
方法（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエティー102巻、6304頁、1980年）。
この3,4−ジヒドロキシブチロニトリル（II）とスル
ホン酸クロリド（III）とを塩基の存在下に反応させ
る。
ホン酸クロリド（III）とを塩基の存在下に反応させ
る。
本明細書において、R2はアルキル基又は置換されてい
てもよいフェニル基を示しており、好ましくは、炭素数
１〜10のアルキル基、フェニル基、又は１〜３個のメチ
ル基により置換されているフェニル基である。例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、フェニル、ｐ−トリル、ｏ−トリル、ｍ
−トリル、キシリル、メシチルなどの基が挙げられる。
中でも、メチル、フェニル、ｐ−トリルが好ましく、ｐ
−トリル基が特に好ましい。
てもよいフェニル基を示しており、好ましくは、炭素数
１〜10のアルキル基、フェニル基、又は１〜３個のメチ
ル基により置換されているフェニル基である。例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、フェニル、ｐ−トリル、ｏ−トリル、ｍ
−トリル、キシリル、メシチルなどの基が挙げられる。
中でも、メチル、フェニル、ｐ−トリルが好ましく、ｐ
−トリル基が特に好ましい。
塩基としては、通常用いられる無機塩基、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウムなどや、有機塩基、例えばトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、ルチジンなどが用いられる。中でも、ピ
リジン、トリエチルアミンが好ましく、ピリジンが特に
好ましい。また、ジメチルアミノピリジンなどを助触媒
として添加してもよい。
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウムなどや、有機塩基、例えばトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、ルチジンなどが用いられる。中でも、ピ
リジン、トリエチルアミンが好ましく、ピリジンが特に
好ましい。また、ジメチルアミノピリジンなどを助触媒
として添加してもよい。
反応は、無溶媒、つまり有機塩基自身を溶媒として行
うことができるが、必要に応じて反応試剤、特にスルホ
ン酸クロリド（III）と反応しない有機溶媒（例えば、
ジクロロメタン、酢酸エチル、ジオキサン、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
クロロホルム、四塩化炭素など）を用いてもよい。望ま
しくは、無溶媒で行うか、ジクロロメタン酢酸エチルな
どを使用して行う。
うことができるが、必要に応じて反応試剤、特にスルホ
ン酸クロリド（III）と反応しない有機溶媒（例えば、
ジクロロメタン、酢酸エチル、ジオキサン、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
クロロホルム、四塩化炭素など）を用いてもよい。望ま
しくは、無溶媒で行うか、ジクロロメタン酢酸エチルな
どを使用して行う。
反応試剤は、出発物質である3,4−ジヒドロキシブチ
ロニトリル（II）１モルに対して、スルホン酸クロリド
（III）を0.5〜５モル、望ましくは1.0〜1.5モル、塩基
を0.5〜30モル、望ましくは1.0〜15モルの割合で使用
し、スルホン酸クロリド（III）に対しても塩基を等モ
ルないし過剰に用いるのが望ましい。
ロニトリル（II）１モルに対して、スルホン酸クロリド
（III）を0.5〜５モル、望ましくは1.0〜1.5モル、塩基
を0.5〜30モル、望ましくは1.0〜15モルの割合で使用
し、スルホン酸クロリド（III）に対しても塩基を等モ
ルないし過剰に用いるのが望ましい。
反応の温度は、−30℃〜＋100℃の範囲であるが、反
応溶媒によっては、その凝固点ないし沸点の範囲の温度
を採用する。より望ましくは−30℃〜50℃の範囲であ
る。
応溶媒によっては、その凝固点ないし沸点の範囲の温度
を採用する。より望ましくは−30℃〜50℃の範囲であ
る。
反応は、１時間〜１日程度でほぼ終了するが、原料が
消失しないで残存する場合には、塩基およびスルホン酸
クロリド（III）を追加する。反応は、反応液を冷水、
冷希塩酸などへ注ぎ込むか、あるいは反応液に冷水、冷
希塩酸などを加えることにより停止する。この際、必要
に応じて、予め溶媒、塩基などを減圧留去することも可
能である。また、水を加える際には、副反応の進行を抑
えるために十分冷却することが必要である。
消失しないで残存する場合には、塩基およびスルホン酸
クロリド（III）を追加する。反応は、反応液を冷水、
冷希塩酸などへ注ぎ込むか、あるいは反応液に冷水、冷
希塩酸などを加えることにより停止する。この際、必要
に応じて、予め溶媒、塩基などを減圧留去することも可
能である。また、水を加える際には、副反応の進行を抑
えるために十分冷却することが必要である。
反応停止後、必要に応じて、水洗、酸性水洗などによ
って塩基などを除去し、溶媒を減圧留去して粗生成物を
得ることができる。さらに必要に応じて、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーなどの常套の方法で精製をする
ことにより純粋な3,4−ジヒドロキシブチロニトリル誘
導体（IV）を得ることができる。
って塩基などを除去し、溶媒を減圧留去して粗生成物を
得ることができる。さらに必要に応じて、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーなどの常套の方法で精製をする
ことにより純粋な3,4−ジヒドロキシブチロニトリル誘
導体（IV）を得ることができる。
本工程において、反応温度、塩基、試剤量をコントロ
ールすることにより出発原料である3,4−ジヒドロキシ
ブチロニトリル（II）の２つの水酸基のうち、４位の１
級水酸基のみを選択的に反応させて、化合物（IV）へと
良好な収率で誘導することができる。
ールすることにより出発原料である3,4−ジヒドロキシ
ブチロニトリル（II）の２つの水酸基のうち、４位の１
級水酸基のみを選択的に反応させて、化合物（IV）へと
良好な収率で誘導することができる。
工程（ｂ） 工程（ａ）で得られた3,4−ジヒドロキシブチロニト
リル誘導体（IV）は、純粋な形又は工程（ａ）で得られ
た粗生成物の形のまま、工程（ｂ）に用いることができ
る。
リル誘導体（IV）は、純粋な形又は工程（ａ）で得られ
た粗生成物の形のまま、工程（ｂ）に用いることができ
る。
工程（ｂ）の反応は、化合物（IV）のニトリル基をエ
ステル基：COOR1に変換する反応であるので、ニトリル
基をエステル基に変換し得る常套の反応を用いることが
できる。例えば、ニトリル基をカルボン酸を経由してエ
ステルとする方法、ニトリル基をイミダート（イミノエ
ステル）を経由してエステルとする方法をなどが挙げら
れる。
ステル基：COOR1に変換する反応であるので、ニトリル
基をエステル基に変換し得る常套の反応を用いることが
できる。例えば、ニトリル基をカルボン酸を経由してエ
ステルとする方法、ニトリル基をイミダート（イミノエ
ステル）を経由してエステルとする方法をなどが挙げら
れる。
しかし、化合物（IV）は、分子内に脱離しやすい基
（R2SO2−Ｏ−）を持っているため、脱離を起こさない
ように条件を選択する必要がある。従って、酸を加え、
アルコールR1−OH（Ｖ）と反応させてイミダートとした
後、水を加えてエステルとする方法が望ましい。
（R2SO2−Ｏ−）を持っているため、脱離を起こさない
ように条件を選択する必要がある。従って、酸を加え、
アルコールR1−OH（Ｖ）と反応させてイミダートとした
後、水を加えてエステルとする方法が望ましい。
本明細書において、R1はアルキル基またはアラルキル
基を表すが、好ましくは炭素数１〜10のアルキル基又は
ベンジル基である。それらの例として、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、ノニル、デシル、ベンジル基などが挙
げられる。望ましくは、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ヘキシル、オクチルであり、特に望ましくは
イソブチル基である。
基を表すが、好ましくは炭素数１〜10のアルキル基又は
ベンジル基である。それらの例として、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、ノニル、デシル、ベンジル基などが挙
げられる。望ましくは、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ヘキシル、オクチルであり、特に望ましくは
イソブチル基である。
酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸などの一般的な無機または有機酸を用いる
ことができる。特に望ましくは塩化水素である。
ンスルホン酸などの一般的な無機または有機酸を用いる
ことができる。特に望ましくは塩化水素である。
反応は、3,4−ジヒドロキシブチロニトリル誘導体（I
V）とアルコール（Ｖ）に、酸を加える（気体状の場合
は、吹き込む）ことにより、開始され、原料の消失を確
認した後、水を加えて、3,4−ジヒドロキシ酪酸エステ
ル誘導体（VI）へと転換するという操作で行なうことが
できる。
V）とアルコール（Ｖ）に、酸を加える（気体状の場合
は、吹き込む）ことにより、開始され、原料の消失を確
認した後、水を加えて、3,4−ジヒドロキシ酪酸エステ
ル誘導体（VI）へと転換するという操作で行なうことが
できる。
必要に応じて、反応に不活性な溶媒中で反応を行なう
ことも可能である。
ことも可能である。
化合物（IV）に対して、アルコール（Ｖ）を0.5〜30
倍当量、望ましくは１〜20倍当量用い、酸は、0.5〜30
倍当量、望ましくは１〜10倍当量用いる。
倍当量、望ましくは１〜20倍当量用い、酸は、0.5〜30
倍当量、望ましくは１〜10倍当量用いる。
反応温度は、−30〜100℃、望ましくは０℃〜50℃で
ある。
ある。
上記の条件下で、反応が終了するのに通常、１時間〜
24時間程度が必要である。
24時間程度が必要である。
その後、反応液に、イミダートがエステルに変換する
のに必要な量以上の水を加え、さらに、40℃で１時間程
度加熱して反応を完結させる。その後、２層に分かれた
反応混合物から水層を分液して除き、水酸化ナトリウム
などの塩基で中和し、分液後、有機層を減圧濃縮する
と、粗3,4−ジヒドロキシ酪酸エステル（VI）が得られ
る。必要に応じて、塩の濾別、乾燥を行ってもよい。ま
た、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより、
純粋な形で（VI）を単離することもできる。
のに必要な量以上の水を加え、さらに、40℃で１時間程
度加熱して反応を完結させる。その後、２層に分かれた
反応混合物から水層を分液して除き、水酸化ナトリウム
などの塩基で中和し、分液後、有機層を減圧濃縮する
と、粗3,4−ジヒドロキシ酪酸エステル（VI）が得られ
る。必要に応じて、塩の濾別、乾燥を行ってもよい。ま
た、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより、
純粋な形で（VI）を単離することもできる。
工程（ｂ）によれば、３位および４位の水酸基、R2SO
4O−基などに影響されることなく、良好な収率で、ニト
リルをエステルに変換することができる。
4O−基などに影響されることなく、良好な収率で、ニト
リルをエステルに変換することができる。
工程（ｂ）で得られる3,4−ジヒドロキシ酪酸エステ
ル誘導体（VI）は新規な化合物であり、本発明の3,4−
エポキシ酪酸エステル（Ｉ）を製造するにあたり重要な
位置を占める化合物であり、これも本発明の対象であ
る。
ル誘導体（VI）は新規な化合物であり、本発明の3,4−
エポキシ酪酸エステル（Ｉ）を製造するにあたり重要な
位置を占める化合物であり、これも本発明の対象であ
る。
先に述べたように、化合物（VI）は、不斉中心を持つ
ので、ラセミ体（RS体）、（Ｒ）−体、（Ｓ）−体、お
よび（Ｒ）−体と（Ｓ）−体との任意割合の混合物を包
含する。
ので、ラセミ体（RS体）、（Ｒ）−体、（Ｓ）−体、お
よび（Ｒ）−体と（Ｓ）−体との任意割合の混合物を包
含する。
工程（ｃ） 工程（ｂ）で得られた3,4−ジヒドロキシ酪酸エステ
ル誘導体（VI）は、純粋な形又は工程（ｂ）で得た粗生
成物の形のまま、工程（ｃ）に供することができる。
ル誘導体（VI）は、純粋な形又は工程（ｂ）で得た粗生
成物の形のまま、工程（ｃ）に供することができる。
この工程は、塩基によってR-2SO2−OHを脱離し、３位
および４位でエポキシ環を形成して、3,4−エポキシ酪
酸エステル（Ｉ）を得る工程である。
および４位でエポキシ環を形成して、3,4−エポキシ酪
酸エステル（Ｉ）を得る工程である。
反応は、種々の溶媒、例えば、水、ヘキサン、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール、tert
−ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、テトラヒ
ドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミドなどまたはこれらの２種以上の混合溶
媒、あるいは２相もしくは３相系で行なうことができ
る。
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール、tert
−ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、テトラヒ
ドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミドなどまたはこれらの２種以上の混合溶
媒、あるいは２相もしくは３相系で行なうことができ
る。
塩基としては、通常用いられる無機塩基（例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
ど）または有機塩基（例えば、トリエチルアミン、トリ
メチルアミン、トリブチルアミン、ビリジン、ルチジ
ン、ピコリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）を用いることが
できる。
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
ど）または有機塩基（例えば、トリエチルアミン、トリ
メチルアミン、トリブチルアミン、ビリジン、ルチジ
ン、ピコリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）を用いることが
できる。
この反応は、生成物である3,4−エポキシ酪酸エステ
ル（Ｉ）が塩基性で不安定な物質であることから、上記
の溶媒および塩基の組み合わせが反応収率に大きな影響
を与える。望ましくは、ヘキサン−水系に化合物（VI）
を加えて、３相系で反応を行ない、例えば炭素ナトリウ
ム−炭酸水素ナトリウムのような緩衝剤を用いて水相を
塩基性にすることにより、好収率で3,4−エポキシ酪酸
エステル（Ｉ）が得られる。
ル（Ｉ）が塩基性で不安定な物質であることから、上記
の溶媒および塩基の組み合わせが反応収率に大きな影響
を与える。望ましくは、ヘキサン−水系に化合物（VI）
を加えて、３相系で反応を行ない、例えば炭素ナトリウ
ム−炭酸水素ナトリウムのような緩衝剤を用いて水相を
塩基性にすることにより、好収率で3,4−エポキシ酪酸
エステル（Ｉ）が得られる。
この方法では、副生成物及び化合物（VI）がヘキサン
相にあまり溶解しないということからヘキサン相を反応
後に分液すれば、生成物（Ｉ）が主に得られるという利
点も合わせ持つ。
相にあまり溶解しないということからヘキサン相を反応
後に分液すれば、生成物（Ｉ）が主に得られるという利
点も合わせ持つ。
反応温度としては、−30℃〜100℃、反応溶媒によっ
て、その凝固点から沸点までを採用できるが、望ましく
は、０℃〜80℃である。
て、その凝固点から沸点までを採用できるが、望ましく
は、０℃〜80℃である。
反応時間は、10分〜24時間、望ましくは10分〜５時間
である。
である。
塩基の使用量は、反応で生成するR2SO2−OHを捕捉す
るに足りる量以上であればよい。
るに足りる量以上であればよい。
反応の後処理は、必要に応じて水や分液に必要な溶媒
を加えて、水洗を行なう。この時、水層のpHは中性ない
し酸性側にあるのがよく、そのようなpH領域で3,4−エ
ポキシ酪酸エステル（Ｉ）の安定性が向上する。
を加えて、水洗を行なう。この時、水層のpHは中性ない
し酸性側にあるのがよく、そのようなpH領域で3,4−エ
ポキシ酪酸エステル（Ｉ）の安定性が向上する。
水洗後、溶媒を減圧留去すれば、粗3,4−エポキシ酪
酸エステル（Ｉ）を得ることができる。必要に応じて、
粗生成物から、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや
減圧蒸留によって純粋な3,4−エポキシ酪酸エステル
（Ｉ）を単離することができる。
酸エステル（Ｉ）を得ることができる。必要に応じて、
粗生成物から、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや
減圧蒸留によって純粋な3,4−エポキシ酪酸エステル
（Ｉ）を単離することができる。
工程（ｃ）により、副反応の生成を抑制しながら、目
的の3,4−エポキシ−酪酸エステルを選択的に製造する
ことができる。
的の3,4−エポキシ−酪酸エステルを選択的に製造する
ことができる。
本発明によれば、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の３つ
の工程を順次行なうことにより、3,4−ジヒドロキシ−
ブチロニトリル（II）から、3,4−エポキシ酪酸エステ
ル（Ｉ）を効率的に製造することができる。
の工程を順次行なうことにより、3,4−ジヒドロキシ−
ブチロニトリル（II）から、3,4−エポキシ酪酸エステ
ル（Ｉ）を効率的に製造することができる。
本発明の方法によれば、（Ｒ）−体，（Ｓ）−体のい
ずれの光学活性体も自由に製造することができる。
ずれの光学活性体も自由に製造することができる。
以下に、実施例をあげて、本発明を更に詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ （3S）−３−ヒドロキシ−４−ｐ−トルエンスルホニル
オキシブチロニトリルの製造 （3S）−3,4−ジヒドロキシブチロニトリル43.1g（42
6mmol）、ピリジン240mlおよび塩化トシル119.5gを０℃
で４時間痂拌した。混合物を1Nの氷冷塩酸に注ぎ、痂拌
した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒をエバポレーターで留去し
た。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）によって精製し、（3
S）−３−ヒドロキシ−４−ｐ−トルエンスルホニルオ
キシブチロニトリル87.0g（340mmol.80％収率）を得
た。1 H−NMR（CDCl3）：δ（ppm）;7.82及び7.40（d,d,4H,J
＝7Hz）、4.00〜4.40（m,3H）、3.13（s,1H）、2.59
（d,2H,J＝5Hz）、2.48（s,3H） IR（cm-1）：（neat）;3500、2950、2280、1600、136
0、1195、1100 比旋光度：▲［α］25 D▼＝−16.62°（ｃ＝1.72、エタ
ノール） 実施例２ （3S）−ヒドロキシ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シブチロニトリルの製造 （3S）−3,4−ジヒドロキシブチロニトリル161.8g
（1.6mol）をピリジン260mlに溶解し、そこへ塩化トシ
ル396.6gの塩化メチレン1.6l溶液を０℃で加えた。０℃
で５時間痂拌した後、6N HClを加えpH2に調整し、塩化
メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル:2:1）によって精製
し、（3S）−３−ヒドロキシ−４−ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシブチロニトリル285.9g（収率70％）を得た。
オキシブチロニトリルの製造 （3S）−3,4−ジヒドロキシブチロニトリル43.1g（42
6mmol）、ピリジン240mlおよび塩化トシル119.5gを０℃
で４時間痂拌した。混合物を1Nの氷冷塩酸に注ぎ、痂拌
した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒をエバポレーターで留去し
た。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）によって精製し、（3
S）−３−ヒドロキシ−４−ｐ−トルエンスルホニルオ
キシブチロニトリル87.0g（340mmol.80％収率）を得
た。1 H−NMR（CDCl3）：δ（ppm）;7.82及び7.40（d,d,4H,J
＝7Hz）、4.00〜4.40（m,3H）、3.13（s,1H）、2.59
（d,2H,J＝5Hz）、2.48（s,3H） IR（cm-1）：（neat）;3500、2950、2280、1600、136
0、1195、1100 比旋光度：▲［α］25 D▼＝−16.62°（ｃ＝1.72、エタ
ノール） 実施例２ （3S）−ヒドロキシ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シブチロニトリルの製造 （3S）−3,4−ジヒドロキシブチロニトリル161.8g
（1.6mol）をピリジン260mlに溶解し、そこへ塩化トシ
ル396.6gの塩化メチレン1.6l溶液を０℃で加えた。０℃
で５時間痂拌した後、6N HClを加えpH2に調整し、塩化
メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル:2:1）によって精製
し、（3S）−３−ヒドロキシ−４−ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシブチロニトリル285.9g（収率70％）を得た。
物性値は実施例１と同じであった。
実施例３ （3R）−３−ヒドロキシ−４−ｐ−トルエンスルホニル
オキシブチロニトリルの製造 実施例１で、（3S）−3,4−ジヒドロキシブチロニト
リルの代わりに（3R）−3,4−ジヒドロキシブチロニト
リルを用いて同様の反応、精製を行なうことにより、
（3R）−３−ヒドロキシ−４−ｐ−トルエンスルホニル
オキシブチロニトリルを製造した。収率85％。
オキシブチロニトリルの製造 実施例１で、（3S）−3,4−ジヒドロキシブチロニト
リルの代わりに（3R）−3,4−ジヒドロキシブチロニト
リルを用いて同様の反応、精製を行なうことにより、
（3R）−３−ヒドロキシ−４−ｐ−トルエンスルホニル
オキシブチロニトリルを製造した。収率85％。
1H−NMRおよびIRは実施例１と同じであった。
比旋光度：▲［α］25 D▼＝＋16.6°（ｃ＝1.72、エタ
ノール） 実施例４ （3RS）−３−ヒドロキシ−４−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシブチロニトリルの製造 実施例１で、（3S）−3,4−ジヒドロキシブチロニト
リルの代わりに（3RS）−3,4−ジヒドロキシブチロニト
リルを用いて、同様の反応、精製を行ない、（3RS）−
３−ヒドロキシ−４−ｐ−トルエンスルホニルブチロニ
トリルを製造した。収率78％。
ノール） 実施例４ （3RS）−３−ヒドロキシ−４−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシブチロニトリルの製造 実施例１で、（3S）−3,4−ジヒドロキシブチロニト
リルの代わりに（3RS）−3,4−ジヒドロキシブチロニト
リルを用いて、同様の反応、精製を行ない、（3RS）−
３−ヒドロキシ−４−ｐ−トルエンスルホニルブチロニ
トリルを製造した。収率78％。
1H−NMRおよびIRは実施例１と同じであった。
実施例５ （3S）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ
ブチロニトリルの製造 （3S）−3,4−ジヒドロキシブチロニトリル8.0g（79.
1mmol）、ピリジン19.1mlおよび塩化メシル7.33mlを０
℃で６時間痂拌した。混合物を1Nの氷冷塩酸に注ぎ、痂
拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒をエバポレーターで留去し
た。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（アセトン：クロロホルム＝5:95）によって精製し、
（3S）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ
ブチロニトリル8.1g（57％収率）を得た。1 H−NMR（CDCl3／アセトン−d6）：δ（ppm）;4.80（s,
1H）、4.35（m,3H）、3.18（s,3H）、2.78（d,2H,J＝6H
z）。
ブチロニトリルの製造 （3S）−3,4−ジヒドロキシブチロニトリル8.0g（79.
1mmol）、ピリジン19.1mlおよび塩化メシル7.33mlを０
℃で６時間痂拌した。混合物を1Nの氷冷塩酸に注ぎ、痂
拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒をエバポレーターで留去し
た。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（アセトン：クロロホルム＝5:95）によって精製し、
（3S）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ
ブチロニトリル8.1g（57％収率）を得た。1 H−NMR（CDCl3／アセトン−d6）：δ（ppm）;4.80（s,
1H）、4.35（m,3H）、3.18（s,3H）、2.78（d,2H,J＝6H
z）。
IR（cm-1）：（neat）;3500、3050、2950、2270、142
0、1340、1170、1110、1000、970、820 比旋光度：▲［α］25 D▼＝−6.67°（ｃ＝8.00、エタ
ノール） 実施例６ （3S）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルブチロ
ニトリルの製造 （3S）−3,4−ジヒドロキシブチロニトリル16.2g（16
0mmol）をピリジン26.0mlに溶解し、そこへ塩化メシル1
4.8mlの塩化メチレン160ml溶液を０℃で加えた。０℃で
６時間痂拌した後、6N HClを加え、pH2に調整し、塩化
メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（アセトン：クロロホルム＝5:95）によって
精製し、（3S）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニ
ルオキシブチロニトリル15.2g（53％収率）を得た。
0、1340、1170、1110、1000、970、820 比旋光度：▲［α］25 D▼＝−6.67°（ｃ＝8.00、エタ
ノール） 実施例６ （3S）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルブチロ
ニトリルの製造 （3S）−3,4−ジヒドロキシブチロニトリル16.2g（16
0mmol）をピリジン26.0mlに溶解し、そこへ塩化メシル1
4.8mlの塩化メチレン160ml溶液を０℃で加えた。０℃で
６時間痂拌した後、6N HClを加え、pH2に調整し、塩化
メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（アセトン：クロロホルム＝5:95）によって
精製し、（3S）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニ
ルオキシブチロニトリル15.2g（53％収率）を得た。
物性値は、実施例５と同じであった。
実施例７ （3R）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ
ブチロニトリルの製造 実施例５で、（3S）−3,4−ジヒドロキシブチロニト
リルの代わりに（3R）−3,4−ジヒドロキシブチロニト
リルを用い、同様の反応、精製をして、（3R）−３−ヒ
ドロキシ−４−メタンスルホニルオキシブチロニトリル
を得た。収率62％。
ブチロニトリルの製造 実施例５で、（3S）−3,4−ジヒドロキシブチロニト
リルの代わりに（3R）−3,4−ジヒドロキシブチロニト
リルを用い、同様の反応、精製をして、（3R）−３−ヒ
ドロキシ−４−メタンスルホニルオキシブチロニトリル
を得た。収率62％。
1H−NMRおよびIRは実施例５に同じであった。
比旋光度：▲［α］25 D▼＝＋6.67°（ｃ＝8.00、エタ
ノール） 実施例８ （3RS）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキ
シブチロニトリルの製造 実施例５で、（3S）−3,4−ジヒドロキシブチロニト
リルの代わりに（3RS）−3,4−ジヒドロキシブチロニト
リルを用い、同様の反応、精製を行ない、（3RS）−３
−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルブチロニトリルを
得た。収率65％。
ノール） 実施例８ （3RS）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキ
シブチロニトリルの製造 実施例５で、（3S）−3,4−ジヒドロキシブチロニト
リルの代わりに（3RS）−3,4−ジヒドロキシブチロニト
リルを用い、同様の反応、精製を行ない、（3RS）−３
−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルブチロニトリルを
得た。収率65％。
1H−NMRおよびIRは実施例５に同じであった。
実施例９ （3S）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）酪酸イソブチルの製造 （3S）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）ブチロニトリル（5.0g、19.6mmole）にイ
ソブチルアルコール（25ml）を加え、塩化水素ガスを飽
和に達するまで吹き込み、室温で18時間痂拌した。高速
液体クロマトグラフィー（逆相カラム：ファインパク
（Finepak）SIL C18-5、溶出液：アセトニトリル／水＝
1/1）により原料の消失を確認した後、水（25ml）を加
え、さらに40℃で１時間加熱した。反応後、２層に分か
れた水層を分液して除き、5N水酸化ナトリウムで中和し
た。有機層を水洗後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。こ
れを高速液体クロマトグラフィー（逆相カラム：ファイ
ンパクSIL C18-5、溶出液：アセトニトリル／水＝1/1）
で定量したところ、収率95％で（3S）−３−ヒドロキシ
−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）酪酸イソブチ
ルが生成していることが分かった。さらに粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルC200、
溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝3/1）によって精製し
て、純粋な（3S）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）酪酸イソブチルを無色液体（6.15
g、18.6mmole） として得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ（ppm）； 7.3および7.80（4H,dd,J＝8Hz）、3.94−4.38（3H,
m）、3.85（2H,d,J＝7Hz）、2.96（1H,s）、2.51（2H,
d.J＝6Hz）、2.42（3H,s）、1.69−2.15（1H,m）、0.90
（6H,d.J＝6Hz） IR（cm-1）（CH2Cl2溶液）;3600、2980、1730、1380、1
190 比旋光度：▲［α］25 D▼＝−1.19°（ｃ＝2.00、メタ
ノール） 実施例10 （3S）−3,4−エポキシ酪酸イソブチルの製造 （3S）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）酪酸イソブチル（1g、3.03mmole）に、1M
炭酸ナトリウム緩衝液（pH10.8、10ml）及びヘキサン
（20ml）を加え、50℃で４時間加熱した。反応後、ヘキ
サン層を分取し、ヘキサン層を0.1N塩酸で洗浄した。水
洗後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。これをガスクロマ
トグラフィー（PEGカラム、3mm×2m、カラム温度:150
℃）で定量したところ、収率60％で（3S）−3,4−エポ
キシ酪酸イソブチルが生成していることが分かった。さ
らに粗生成物を真空蒸着（2mmHg、bp:40−42℃、バス温
度:70℃）することにより純粋な（3S）−3,4−エポキシ
酪酸イソブチルを無色液体として得た。
ルオキシ）酪酸イソブチルの製造 （3S）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）ブチロニトリル（5.0g、19.6mmole）にイ
ソブチルアルコール（25ml）を加え、塩化水素ガスを飽
和に達するまで吹き込み、室温で18時間痂拌した。高速
液体クロマトグラフィー（逆相カラム：ファインパク
（Finepak）SIL C18-5、溶出液：アセトニトリル／水＝
1/1）により原料の消失を確認した後、水（25ml）を加
え、さらに40℃で１時間加熱した。反応後、２層に分か
れた水層を分液して除き、5N水酸化ナトリウムで中和し
た。有機層を水洗後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。こ
れを高速液体クロマトグラフィー（逆相カラム：ファイ
ンパクSIL C18-5、溶出液：アセトニトリル／水＝1/1）
で定量したところ、収率95％で（3S）−３−ヒドロキシ
−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）酪酸イソブチ
ルが生成していることが分かった。さらに粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルC200、
溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝3/1）によって精製し
て、純粋な（3S）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）酪酸イソブチルを無色液体（6.15
g、18.6mmole） として得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ（ppm）； 7.3および7.80（4H,dd,J＝8Hz）、3.94−4.38（3H,
m）、3.85（2H,d,J＝7Hz）、2.96（1H,s）、2.51（2H,
d.J＝6Hz）、2.42（3H,s）、1.69−2.15（1H,m）、0.90
（6H,d.J＝6Hz） IR（cm-1）（CH2Cl2溶液）;3600、2980、1730、1380、1
190 比旋光度：▲［α］25 D▼＝−1.19°（ｃ＝2.00、メタ
ノール） 実施例10 （3S）−3,4−エポキシ酪酸イソブチルの製造 （3S）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）酪酸イソブチル（1g、3.03mmole）に、1M
炭酸ナトリウム緩衝液（pH10.8、10ml）及びヘキサン
（20ml）を加え、50℃で４時間加熱した。反応後、ヘキ
サン層を分取し、ヘキサン層を0.1N塩酸で洗浄した。水
洗後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。これをガスクロマ
トグラフィー（PEGカラム、3mm×2m、カラム温度:150
℃）で定量したところ、収率60％で（3S）−3,4−エポ
キシ酪酸イソブチルが生成していることが分かった。さ
らに粗生成物を真空蒸着（2mmHg、bp:40−42℃、バス温
度:70℃）することにより純粋な（3S）−3,4−エポキシ
酪酸イソブチルを無色液体として得た。
比旋光度：▲［α］20 D▼＝−22.46°（ｃ＝2.00、メタ
ノール）1 H−NMR（CDCl3）：δ（ppm）3.93（2H,d,J＝6Hz）、3.
45−3.15（1H,m）、2.94−2.76（3H,m）、2.70−2.48
（3H,m）、2.22−1.71（1H,m）、0.96（6H,d,J＝8Hz） IR（cm-1）（Neat）:2950、1720 実施例11 （3S）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ
酪酸イソブチルの製造 （3S）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキ
シブチロニトリル（5.0g、27.9mmole）に、イソブチル
アルコール（25ml）を加え、塩化水素ガスを飽和に達す
るまで吹き込み、室温で18時間痂拌した。薄膜クロマト
グラフィー（シリカゲルGel 60 F−254、展開後：クロ
ロホルム／アセトン＝1/1）により原料の消失を確認
し、水（25ml）を加え、さらに40℃で１時間加熱した。
反応後、酢酸エチルによって抽出し、有機層を5N水酸化
ナトリウムで中和した。水洗後、減圧濃縮し、粗生成物
を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲルC300、溶出液：クロロホルム）によって
精製することにより純粋な（3S）−３−ヒドロキシ−４
−メタンスルホニルオキシ酪酸イソブチル（5.68g、22.
3m mole）を得た。単離収率は80％であった。
ノール）1 H−NMR（CDCl3）：δ（ppm）3.93（2H,d,J＝6Hz）、3.
45−3.15（1H,m）、2.94−2.76（3H,m）、2.70−2.48
（3H,m）、2.22−1.71（1H,m）、0.96（6H,d,J＝8Hz） IR（cm-1）（Neat）:2950、1720 実施例11 （3S）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ
酪酸イソブチルの製造 （3S）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキ
シブチロニトリル（5.0g、27.9mmole）に、イソブチル
アルコール（25ml）を加え、塩化水素ガスを飽和に達す
るまで吹き込み、室温で18時間痂拌した。薄膜クロマト
グラフィー（シリカゲルGel 60 F−254、展開後：クロ
ロホルム／アセトン＝1/1）により原料の消失を確認
し、水（25ml）を加え、さらに40℃で１時間加熱した。
反応後、酢酸エチルによって抽出し、有機層を5N水酸化
ナトリウムで中和した。水洗後、減圧濃縮し、粗生成物
を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲルC300、溶出液：クロロホルム）によって
精製することにより純粋な（3S）−３−ヒドロキシ−４
−メタンスルホニルオキシ酪酸イソブチル（5.68g、22.
3m mole）を得た。単離収率は80％であった。
比旋光度：▲［α］20 D▼＝−4.01°（ｃ＝2.00、メタ
ノール）1 H−NMR（CDCl3）：δ（ppm）4.15−4.42（3H,m）、3.9
2（2H,d,J＝6Hz）、3.46（1H,s）、3.09（3H,s）、2.62
（2H,d,J＝6Hz）、1.68−2.22（1H,m）、0.93（6H,d.J
＝6Hz） IR（cm-1）（CCl4溶液）:3540、2980、1740、1370、119
0 実施例12 （3S）−3,4−エポキシ酪酸イソブチルの製造 （3S）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキ
シ酪酸イソブチル（1g、3.93mmole）に、1M炭酸ナトリ
ウム緩衝液（pH10.8、10ml）及びヘキサン（10ml）を加
え、50℃で1.5時間加熱した。反応後、ヘキサン層を分
液し、ヘキサン層を0.1N塩酸で洗浄し、水洗後、減圧濃
縮し、粗生成物を得た。これをガスクロマトグラフィー
（PEGカラム、3mm×2m、カラム温度:150℃）で定量した
ところ、収率33％で（3S）−3,4−エポキシ酪酸イソブ
チルが生成していることが分かった。さらに粗生成物を
真空蒸留（2mmHg、bp:40−42℃、バス温度70℃）するこ
とにより純粋な（3S）−3,4−エポキシ酪酸イソブチル
無色液体として得た。
ノール）1 H−NMR（CDCl3）：δ（ppm）4.15−4.42（3H,m）、3.9
2（2H,d,J＝6Hz）、3.46（1H,s）、3.09（3H,s）、2.62
（2H,d,J＝6Hz）、1.68−2.22（1H,m）、0.93（6H,d.J
＝6Hz） IR（cm-1）（CCl4溶液）:3540、2980、1740、1370、119
0 実施例12 （3S）−3,4−エポキシ酪酸イソブチルの製造 （3S）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキ
シ酪酸イソブチル（1g、3.93mmole）に、1M炭酸ナトリ
ウム緩衝液（pH10.8、10ml）及びヘキサン（10ml）を加
え、50℃で1.5時間加熱した。反応後、ヘキサン層を分
液し、ヘキサン層を0.1N塩酸で洗浄し、水洗後、減圧濃
縮し、粗生成物を得た。これをガスクロマトグラフィー
（PEGカラム、3mm×2m、カラム温度:150℃）で定量した
ところ、収率33％で（3S）−3,4−エポキシ酪酸イソブ
チルが生成していることが分かった。さらに粗生成物を
真空蒸留（2mmHg、bp:40−42℃、バス温度70℃）するこ
とにより純粋な（3S）−3,4−エポキシ酪酸イソブチル
無色液体として得た。
比旋光度、1N−NMRスペクトル及びIRスペクトルは実
施例10と同じであった。
施例10と同じであった。
実施例13 （3S）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）酪酸イソブチルの製造 実施例９で、（3S）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）ブチロニトリルの代わりに
（3R）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）ブチロニトリルを用いて同様の反応、精製を
行うことにより（3R）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）酪酸イソブチルを製造した。
収率は92％であった。
ルオキシ）酪酸イソブチルの製造 実施例９で、（3S）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）ブチロニトリルの代わりに
（3R）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）ブチロニトリルを用いて同様の反応、精製を
行うことにより（3R）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）酪酸イソブチルを製造した。
収率は92％であった。
比旋光度：▲［α］20 D▼＝＋1.19°（ｃ＝2.00、メタ
ノール） 1N−NMRスペクトル及びIRスペクトルは実施例９と同
じであった。
ノール） 1N−NMRスペクトル及びIRスペクトルは実施例９と同
じであった。
実施例14 （3R）−3,4−エポキシ酪酸イソブチルの製造 実施例10で、（3S）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）酪酸イソブチルの代わりに
（3R）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）酪酸イソブチルを用いて、同様の反応、精製
を行うことにより（3R）−3,4−エポキシ酪酸イソブチ
ルを製造した。収率は 55％であった。
ルエンスルホニルオキシ）酪酸イソブチルの代わりに
（3R）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）酪酸イソブチルを用いて、同様の反応、精製
を行うことにより（3R）−3,4−エポキシ酪酸イソブチ
ルを製造した。収率は 55％であった。
光旋光度：▲［α］20 D▼＝＋22.46°（ｃ＝2.00、メタ
ノール） 1N−NMRスペクトル及びIRスペクトルは実施例10と同
じであった。
ノール） 1N−NMRスペクトル及びIRスペクトルは実施例10と同
じであった。
実施例15 （3R）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ
酪酸イソブチルの製造 実施例11で、（3S）−３−ヒドロキシ−４−メタンス
ルホニルオキシブチロニトリルの代わりに（3R）−３−
ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシブチロニトリ
ルを用いて、同様の反応、精製を行うことにより（3R）
−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ酪酸イ
ソブチルを製造し た。収率は75％であった。
酪酸イソブチルの製造 実施例11で、（3S）−３−ヒドロキシ−４−メタンス
ルホニルオキシブチロニトリルの代わりに（3R）−３−
ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシブチロニトリ
ルを用いて、同様の反応、精製を行うことにより（3R）
−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ酪酸イ
ソブチルを製造し た。収率は75％であった。
光旋光度：▲［α］20 D▼＝＋4.01°（ｃ＝2.00、メタ
ノール） 1N−NMRスペクトル及びIRスペクトルは実施例11と同
じであった。
ノール） 1N−NMRスペクトル及びIRスペクトルは実施例11と同
じであった。
実施例16 （3R）−3,4−エポキシ酪酸イソブチルの製造 実施例12で、（3S）−３−ヒドロキシ−４−メタンス
ルホニルオキシ酪酸イソブチルの代わりに（3R）−３−
ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ酪酸イソブチ
ルを用いて、同様の反応、精製を行うことにより（3R）
−3,4−エポキシ酪酸イソブチルを製造した。収率は30
％であった。
ルホニルオキシ酪酸イソブチルの代わりに（3R）−３−
ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ酪酸イソブチ
ルを用いて、同様の反応、精製を行うことにより（3R）
−3,4−エポキシ酪酸イソブチルを製造した。収率は30
％であった。
比旋光度、1H−NMRスペクトル及びIRスペクトルは実
施例14と同じであった。
施例14と同じであった。
実施例17 （3RS）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）酪酸イソブチルの製造 実施例９で、（3S）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）ブチロニトリルの代わりに
（3RS）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）ブチロニトリルを用いて、同様の反応、精
製を行うことにより（3RS）−３−ヒドロキシ−４−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）酪酸イソブチルを製
造した。収率は94％であった。
ニルオキシ）酪酸イソブチルの製造 実施例９で、（3S）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）ブチロニトリルの代わりに
（3RS）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）ブチロニトリルを用いて、同様の反応、精
製を行うことにより（3RS）−３−ヒドロキシ−４−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）酪酸イソブチルを製
造した。収率は94％であった。
1N−NMRスペクトル及びIRスペクトルは実施例９と同
じであった。
じであった。
実施例18 （3RS）−3,4−エポキシ酪酸イソブチルの製造 実施例10で、（3S）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）酪酸イソブチルの代わりに
（3RS）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）酪酸イソブチルを用いて、同様の反応、精
製を行うことにより（3RS）−3,4−エポキシ酪酸イソブ
チルを製造した。収率は55％であった。
ルエンスルホニルオキシ）酪酸イソブチルの代わりに
（3RS）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）酪酸イソブチルを用いて、同様の反応、精
製を行うことにより（3RS）−3,4−エポキシ酪酸イソブ
チルを製造した。収率は55％であった。
1N−NMRスペクトル及びIRスペクトルは実施例10と同
じであった。
じであった。
実施例19 （3RS）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキ
シ酪酸イソブチルの製造 実施例11で、（3S）−３−ヒドロキシ−４−メタンス
ルホニルオキシブチロニトリルの代わりに（3RS）−３
−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシブチロニト
リルを用いて、同様の反応、精製を行うことにより（3R
S）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ酪
酸イソブチルを製造した。収率は78％であった。
シ酪酸イソブチルの製造 実施例11で、（3S）−３−ヒドロキシ−４−メタンス
ルホニルオキシブチロニトリルの代わりに（3RS）−３
−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシブチロニト
リルを用いて、同様の反応、精製を行うことにより（3R
S）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ酪
酸イソブチルを製造した。収率は78％であった。
1N−NMRスペクトル及びIRスペクトルは実施例11と同
じであった。
じであった。
実施例20 （3RS）−3,4−エポキシ酪酸イソブチルの製造 実施例12で、（3S）−３−ヒドロキシ−４−メタンス
ルホニルオキシ酪酸イソブチルの代わりに（3RS）−３
−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ酪酸イソブ
チルを用いて、同様の反応、精製を行うことにより（3R
S）−3,4−エポキシ酪酸イソブチルを製造した、収率は
35％であった。
ルホニルオキシ酪酸イソブチルの代わりに（3RS）−３
−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ酪酸イソブ
チルを用いて、同様の反応、精製を行うことにより（3R
S）−3,4−エポキシ酪酸イソブチルを製造した、収率は
35％であった。
1N−NMR−スペクトル及びIRスペクトルは実施例10と
同じであった。
同じであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−229155（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】（ａ）式： で示される3,4−ジヒドロキシブチロニトリルに、式： R2−SO2−Cl （III） 〔式中、R2はアルキル基又は置換されていてもよいフェ
ニル基を表す。〕 で示されるスルホン酸クロリドを、塩基の存在下に反応
させて、式： 〔式中、R2は前記と同意義。〕 で示される化合物を得、 （ｂ）化合物（IV）に、式： R1−OH （Ｖ） 〔式中、R1はアルキル基またはアラルキル基を表わ
す。〕 で示されるアルコールを、酸の存在下に反応させて、
式： 〔式中、R1およびR2は前記と同意義。〕 で示される化合物を得、次いで （ｃ）化合物（VI）と塩基とを反応させることにより、
環化反応を行ない、式： 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示される化合物を得ることを特徴とする3,4−エポキ
シ酪酸エステルの製法。 - 【請求項２】化合物（II）として、光学活性な（3S）−
3,4−ジヒドロキシブチロニトリルを用いて、（3S）−
3,4−エポキシ酪酸エステルを得る請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】化合物（II）として、光学活性な（3R）−
3,4−ジヒドロキシブチロニトリルを用いて、（3R）−
3,4−エポキシ酪酸エステルを得る請求項１記載の製
法。 - 【請求項４】式： 〔式中、R1は炭素数１〜10のアルキル基またはベンジル
基、R2は炭素数１〜10のアルキル基、フェニル基、又は
１〜３個のメチル基により置換されているフェニル基を
表わす。〕 で示される3,4−ジヒドロキシ酪酸誘導体。 - 【請求項５】化合物（VI）が、（3S）−配置をもった
式： 〔式中、R1およびR2は前記と同意義。〕 で示される化合物である請求項４記載の化合物。 - 【請求項６】化合物（VI）が、（3R）−配置をもった
式： 〔式中、R1およびR2は前記と同意義。〕 で示される化合物である請求項４記載の化合物。
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|---|---|---|---|
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| US07/617,345 US5079382A (en) | 1989-11-25 | 1990-11-23 | Process for the production of 3,4-epoxybutyrate and intermediate therefor |
| DE69007028T DE69007028T2 (de) | 1989-11-25 | 1990-11-23 | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Epoxybutyrat und Zwischenprodukte dafür. |
| EP90122398A EP0430096B1 (en) | 1989-11-25 | 1990-11-23 | Process for the production of 3,4-epoxybutyrate and intermediate therefor |
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|---|---|---|---|
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Publications (2)
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|---|---|
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| KR100247563B1 (ko) * | 1997-07-16 | 2000-04-01 | 박영구 | 키랄3,4-에폭시부티르산및이의염의제조방법 |
| DE69916030T2 (de) * | 1998-01-28 | 2004-08-05 | Nippon Kayaku K.K. | Verfahren zur herstellung optisch aktiver threo-3-amino-1,2-epoxyverbindungen |
| KR100332703B1 (ko) * | 1998-07-24 | 2002-08-27 | 삼성정밀화학 주식회사 | 광학활성을갖는(s)-3,4-에폭시부티르산염의제조방법 |
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|---|---|---|---|---|
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| DK154886C (da) * | 1978-06-27 | 1989-05-16 | Merck & Co Inc | Fremgangsmaade til fremstilling af epihalogenhydrin-enantiomere |
| FR2479192A1 (fr) * | 1980-03-28 | 1981-10-02 | Roussel Uclaf | Procede de preparation de derives cyclopropaniques tetra-substitues |
| IT1184284B (it) * | 1985-06-28 | 1987-10-22 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la preparazione di r(-)-norcarnitina terz-butil estere |
| JPH0723356B2 (ja) * | 1987-10-30 | 1995-03-15 | 帝人株式会社 | ４，４―ジスルホニルブタン酸エステル類の製造法 |
| US4937235A (en) * | 1989-01-23 | 1990-06-26 | American Cyanamid Company | 3- or 4-substituted oxotremorine derivatives |
| US4966731A (en) * | 1990-01-12 | 1990-10-30 | Monsanto Company | Process for preparing sulfonyl acids |
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- 1989-11-25 JP JP1305895A patent/JP2834501B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-23 US US07/617,345 patent/US5079382A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-23 EP EP90122398A patent/EP0430096B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-23 ES ES90122398T patent/ES2052137T3/es not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Publication date |
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| EP0430096A2 (en) | 1991-06-05 |
| KR0163770B1 (ko) | 1999-01-15 |
| US5079382A (en) | 1992-01-07 |
| EP0430096B1 (en) | 1994-03-02 |
| ES2052137T3 (es) | 1994-07-01 |
| DE69007028T2 (de) | 1994-08-04 |
| KR910009647A (ko) | 1991-06-28 |
| EP0430096A3 (en) | 1991-12-27 |
| DE69007028D1 (de) | 1994-04-07 |
| JPH03167167A (ja) | 1991-07-19 |
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