KR0156038B1 - 방출 조절 모르핀 제제 - Google Patents
방출 조절 모르핀 제제Info
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Abstract
본 발명은 적어도 8 시간, 바람직하게는 적어도 12 시간 동안 모르핀이 실제로 완전한 생물학적 이용성 및 용해의 대부분에 대해, 실제적으로 제로 차수 및 실제적으로 pH 비의존성 방출을 가지며, 그 기간 중에 100% 이하가 용해되는 경구 모르핀 제제에 관한 것이다. 그 제제에 있어서, 모르핀은 쉽게 녹는 염의 형태로, 확산 멤브레인으로서 쾨팅된 제제에서 완충제와 조합하여 존재한다.
Description
첨부 도면은 실시예 1에 따른 정제로부터 모르핀의 플라즈마 농도 용해(nmol/l)를 시간에 따라 도시한 그래프.
본 발명은 방출 조절 모르핀 제제에 관한 것이다. 특히 본 발명은 암 진통 치료에서 일일 1회 투여를 위한 방출 조절 모르핀 경구 제제에 관한 것이다.
암은 세계적인 주요 문제이다. 매년 거의 6백만의 새로운 환자가 진단되고 있으며 5백만 이상이 죽는다. 환자에 대해 암 진통을 겪는 것이 통상의 문제점이며 32개의 공개된 리뷰의 분석은 암이 진행된 환자의 70%가 주요 중상으로서 진통이 있었다고 나타냈다. 이용하는 데이타로부터 치료를 받은 암 환자의 총수가 알려져 있지 않으므로 암 진통의 세계적인 유행에 대해 정밀한 형상을 제공할 수 없다. 보수적인 평가는 매일 적어도 3백 5십만 인구가 암 진통을 겪고 있다는 것이다. 이러한 진통은 개발 및 개발도상국에서 중요하나 간과된 공중 위생 문제이다. 특히 진행된 질환을 가진 환자에서 진통의 효과적인 취급은 포괄적인 WHO 암 프로그램에서 네가지 중점중 한가지이다. 이 프로그램에 따라 모르핀은 그들이 상한 오피오이드(opioid)를 필요로 하는 이러한 심각한 진통을 가진 진행된 질환이 있는 환자에 대한 선택 약물이다. 따라서 모르핀이 효과적이고 허용될 수 있다고 발견되었다.
모르핀과 같은 오피오이드는 허용되는 형태로 투여되어야 한다. 경구 경로가 가장 좋으며, 그 이유는 그것이 환자에게 주사체의 불편함을 끼치지 않기 때문이다. 그것은 또한 다음 투여량을 위해 그 외의 어떤 사람에게 의지해야 하지 않기 때문에, 환자의 독립성을 유지한다.
모르핀은 역가(sterngth)의 범위(예를 들어 ml당 모르핀 술레이트 1㎎ 내지 ml당 20 ㎎)에서 모르핀 술레이트(또는 히드로클로라이드)의 간단한 수용액으로서 투여될 수 있다.
모르핀의 유효 진통 투여량은 상당히 변화되며 5 ㎎ 만큼 적은 양에서 200 ㎎ 이상의 범위이다. 많은 환자에서, 진통은 4시간 마다 5-30 ㎎의 투여량으로서 만족스럽게 조절된다. 그러나, 투여량은 약물의 경구 생물학적 이용성에서 광범위한 개인적 변화 때문에 다른 환자에 대해 크게 변화되며: 적합한 투여량은 작용하는 투여량이다. 약물은 시계에 의해, 즉 규칙적인 간격으로 제공되어야 하며, 환자가 진통을 호소할 때만은 아니다. 모르핀의 사용은 진통의 세기에 의해 지시되며 예후의 짧음에 의하지는 않는다.
지속된-방출 모르핀 정제는 10-200 ㎎ 으로 변하는 역가로 몇몇 국가에서 이용되고 있다. 가장 널리 이용되는 역가는 30 ㎎ 이다. 우세한 생성물은 a. o. MST Continus, MS Contin 또는 MST로 불린다. 처음 2 또는 3 시간 내에 이미 방출되고 흡수된 활성 성분의 주요 부분을 보여주는, 이 생성물에 대한 시험관내 방출 데이타 그외에 약동학적 데이타는 그의 특성이 편리한 투여량 스케줄에 적합하지 않다는 것을 제안한다. 제조업자는 12-시간 이하의 투여 간격을 추천하는 반면에, 예의 임상적 경험은 8-시간 간격이 연속 진통 조절에 대해 보다 실현성이 있다고 제안하고 있다.
부적합한 수행으로 인한 진통기를 피하고 환자를 일정하게 진통이 없이 유지하기 위하여, 진통 약물의 투여는 일간 생활에 가능한한 적게 방해되어야 한다. 1일 2회 투여는 이해되는 해결책이나 일일 1회 투여는 최종 목표이다. 장기간 발현 제제에 대한 또다른 이유는 문제의 환자가 때로 매우 아프며 약물 치료에 대해 보조를 필요로 한다는 것이다. 따라서 1일 1회 투여량 제제가 이용된다면 환자를 위해 그리고 의료진을 위해 모두 바람직할 것이다.
그러나, 현재까지 1일 2회 이하 섭취할 수 있고 아직 만족스런 생물학적 이용성, 만족스럽게 높은 플라즈마 수준 및 진통 완화를 제공하는 경구 모르핀 방출 조절 제제를 만드는 것이 실행될 수 있다고 생각한 바 없다. 따라서 모르핀이 위 및 소장에서 존재할때 비교적 짧은 기간 동안만 충분히 흡수될 수 있으며 이에 이어서 24시간 1회 투여될 수 있으며 아직 효과적인 진통 완화를 제공하는 모르핀 제제를 제조할 수 없다고 생각된 바 있다.
또한 높은 수용성을 가진 약물, 이를테면 모르핀 술레이트로부터 양호한 방출 조절 특성을 가진 경구 제제를 제조할 수 없다고 생각된 바 있다. 유럽 특허출원 0 377 518호에서 모르핀 술페이트와 같은 높은 가용성 활성 물질의 지속적인 방출 제제가 위에서 그리고 장에서 서로 다른 방출 속도로서 제조되며, 활성 물질이 장에서 비교적 빠른 속도에서 흡수에 이용될 수 있다고 제안되어 있다.
모르핀 제제를 개시하는 다른 특허 공보는 유럽 특허공보 97 523 및 205 282호, 미국 특허 4 461 598호 및 4 970 075호 그 외에 DD 특허 공보 295 538호이다.
현재 예상치 못하게 활성 화합물의 반드시 일정한, 제로 차수(order) 및 pH 비의존 방출을 특징으로 한, 본 발명에 따른 방출 조절 제제가 선행 기술의 것 보다 우수한 모르핀의 생체내 및 시험관내 데이타를 나타낸다고 발견되었다.
따라서 본 발명의 목적은 현재 이용가능한 제제와 비교하여 지속된 약물 방출이 있는 경구, 방출 조절 모르핀 제제를 제공하는 것이다. 8-12 시간 후에 시험관내 방출량은 12-24 시간의 투여 간격에 도달하기 위하여 100%에 도달되지 않아야 하며, 바람직하게는 90% 이하이다. 특히 12 시간후에 시험관내 방출은 모르핀 총량의 50% 이상, 바람직하게는 60% 이상이어야 한다. 8h 후의 방출은 85% 이하, 바람직하게는 80% 이하, 및 30% 이상, 바람직하게는 40% 이상 이어야 한다. 방출은 반드시 대다수의 방출 기간에 대해 일정 속도로 될 것이며 현존 생성물에 대한 경우에서 처럼 처음 2 시간동안 매우 급속한 방출 및 그 후 상당히 느린 방출이 아니면, 유럽 특허 출원 0 377 528호에 언급된 바와 같이 위에서 보다 장에서 빠른 방출이 아니다라고 이해된다. 이것은 심지어 12-24 시간의 투여량 간격과 함께 플라즈마 모르핀 수준 및 따라서 적합한 진통 조절을 가지는 것이 가능하게 한다.
제이 목적은 반드시 완전한 생물학적 이용성을 가진 경구 방출 조절 모르핀 제제를 제공하는 것이다. 이 내용에서 완전한 생물학적 이용성이란 반드시 종래의, 용이한 가용성의 경구 모르핀 제제와 동일한 생물학적 이용성을 의미한다.
본 발명이 또다른 목적은 1일 투여에 대해 2회 또는 바람직하게는 1회로 경구 방출 조절 모르핀 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 일예에 따라 모르핀의 방출이 확산에 의해 조절되는, 이를테면 본 발명에서 참고로 속한 Lindahl et al.에 대한 미국특허 4 577 925호에 개시된, 방출 조절계가 본 발명에 따른 모르핀 제제의 제조에 사용될 수 있다는 것이 발견되었다. 본 발명에서 본 발명에 따라 제조되고 24 시간 이하에 걸쳐 모르핀 방출이 있는 방출 조절 정제가 완전한 생물학적 이용성이 있다는 것을 발견하였다. 본 발명에서 pH에 거의 비의존적인 일정한 방출이 상기에 기재된 멤브레인 코팅 기술로서 성취될 수 있다는 것이 발견되었다. 조성물에 pH 조절 완충물질이 적합한 양을 첨가함으로서, 코팅 멤브레인내 pH 를 약물이 쉽게 용해되며 방출 속도가 거의 pH 에 비의존적일 수준으로 유지할 수 있다.
본 발명에 따라 코어에 존재한 모르핀은 용이한 수용성 형태, 이를테면 모르핀 클로라이드, 모르핀 술페이트 또는 의약용으로 허용되는 다른 수용성 염으로 존재하여야 한다. 각 제제에서 모르핀의 양은 광범위하게 변할 수 있으며 통상적으로 술페이트로서 계산된 10-200㎎이다.
완충제는 장에서 확산 조절 방출에 필요하며 경구 의약용으로 허용되는 완충제 예를 들어 나트륨 바이카보네이트, 시트르산 또는 타르타르산 중에서 선택될 수 있다.
따라서 본 발명에 따르고 미국특허 4 557 925 호에 따라 제조된 완속-방출 제어제는 모르핀 함유 정제와 이를 둘러싸는 코팅으로 이루어질 수 있다. 코팅은 물에서 그리고 위장액에서 불용성이어야 하고 반드시 비닐 클로라이드, 비닐 아세테이트 및 비닐 알코올의 삼원공중합체 및 중합체에 랜덤하게 분포된 기공-생성 물질로 구성된다. 기공-생성 물질은 삼원공중합체 매 1-10부에 대해 1-20부의 양으로 존재해야 한다.
코팅 정제를 제조하는 방법은 용매에 삼원공중합체를 용해시키고, 기공-생성 물질의 분산액을 제조하고, 약제 정제를 제공하며, 기공-생성 물질과 삼원공중합체의 용매 분산액 또는 용액을 결합하여 코팅액을 형성하고, 코팅액을 용액 또는 분산액의 형태로 정제에 도포한 다음, 정제 위의 코팅액을 건조시켜 코팅내에 랜덤하게 분포된 수용성 기공-생성 물질을 가진 삼원공중합체-코팅 정제를 제공하는 단계로 이루어진다.
바람직하게도 삼원공중합에는 비닐 클로라이드 중량당 80-90중량%, 비닐 아세테이트 1-19중량% 및 비닐 알코올 중량당 1-10중량%를 함유한다.
본 발명에 따라 사용된 기공-생성 물질은 수용성이 크며, 약리학적으로 허용될 수 있어야 한다. 특히 기공-생성 물질로서 사카로스(슈크로스)가 바람직하다 사용될 수 있는 다른 물질은 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 1500, 4000 또는 6000 및 나트륨 클로라이드를 포함한다.
삼원공중합체에 대한 기공-생성제의 비율은 원하는 용해율과 시간에 따르며 실험실에서 간단한 실험에서 각 분리 경우에 결정될 수 있다. 일반적으로, 경구용 정제로부터 실제로 유용한 용해를 얻기 위하여 비율은 1-5, 바람직하게는 1.5-3으로 변해야 한다고 언급될 수 있다.
기공-생성 물질의 입자 크기는 0.5-50 밀리마이크론으로 변할 수 있다.
바람직하게도 가소제가 또한 삼원공중합체에 존재한다. 이 가소제의 양은 코팅액 중량으로 0.1-4중량%로 변할 수 있다. 적합한 가소제의 실예는 아세틸트리부틸시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 취입 캐스터 오일 및 글리세릴 트리아세테이트이다. 또한, 코팅은 안정화제로서 나트륨 바이카보네이트를 포함할 수 있다.
정제의 크기 및 면적에 따라 코팅 중량은 정제당 10-170 ㎎로 변할 수 있으며 코팅 두께는 25-300 ㎛, 바람직하게는 50-200 ㎛로 변할 수 있다.
코팅 혼합물은 다음 방식으로 제조된다:
1) 비닐클로라이드 80-95%(w/w%), VAC(비닐 아세테이트) 1-19% 및 VOH(비닐 알코올) 1-10%를 함유한 삼원공중합체를 용매, 예를들어 아세톤, 메틸렌클로라이드, 메틸에틸케톤, 또는 아세톤과 에탄올, 아세톤과 메틸렌 클로라이드, 등의 혼합물에 용해된다.
2) 기공-생성 물질의 분산액 또는 용액을 다음과 같이 제조한다:
기공-생성 입자를 볼 밑에서 건식 밀링에 의해 또는 글라스 비드 밀링 장치에서 습식-밀링에 의해 일정한 입자 크기, 바람직하게는 0.5 ㎛-50 ㎛로 분쇄한다. 입자를 용매 또는 용매의 혼합물, 이를테면 이전에 언급된 것들에 분산시키고 삼원공중합체 용액과 혼합한다.
코팅액에서 기공-생성 물질과 삼원공중합체 사이의 비율은 코팅에서 비율에 대해 이전에 기재된 것이다. 코팅액은 이전에 언급된 바와 같이, 가소제 및 나트륨 바이카보네이트를 포함할 수 있다.
분산액의 형태로 코팅액을 종래의 코팅 방법에 의해 약물-함유코어에 도포한다. 이러한 코팅 방법의 실예는 팬(pan) 코팅, 수동 또는 스프레이-코팅, Wurster 코팅, 및 다른 유체-베드 코일 방법이다. 착색 물질이 또한 코팅액에서 혼합될 수 있으며, 불용성 착색 물질이 바람직하다.
제이 코팅이 도포될 수 있으며, 한 가지 또는 그 이상의 동일하거나 서로 다른 약물을 함유할 수 있으며, 이를 위해 급속 방출이 바람직하다. 이 코팅액은 수성 슈카 코팅이 바림직하며, 따라서 후자와 삼원공중합체 멤브레인 코팅 사이의 시일(seal) 코팅이 자주 필요하거나 바람직하다.
모르핀 제제가 단일 정제의 형태로 상기에 논의된 바 있지만 그것이 또한 다른 형태 예를 들어 복수 유니트 배합물의 형태로 제조될 수 있다는 것이 명백하다.
본 발명은 또한 다음 실시예에 의해 예시되나, 이에 국한하지 않는다.
* 과정 중 증발물
코팅 과정은 코팅 팬에서 수행되며 코팅액을 미국특허 4 557 925 호에 기재된, 에어리스 스프레이-코팅 장치로서 정제 위에 스프레이 한다.
첨부된 그래프는 상기 실시예에 따른 정제로부터 모르핀의 플라즈마 농도 용해(nmol/l)가 반드시 본 발명에 따른 정제의 일 투여후에 24시간 동안 일정하며(12명의 환자에 대해 연구) 반면에 상용 방출 조절 정제(Cancer 63: 2348-2354, 1989, fig 5 로부터 MS Contin에 대한 값)에서 플라즈마 수준이 초기 파크 후에 급속히 감소된다는 것을 개시한다. 정제 코어에서 모르핀의 양을 증가시킴으로서 플라즈마 농도가 상응하게 증가될 수 있다. 보다 높고 또는 보다 낮은 방출 속도를 가진 정제는 코팅 조성을 변화시킴으로서 얻어질 수 있다.
[실시예 2]
* 과정 중 생성물
** M= 중간 방출 속도
*** S= 완속 방출 속도
* 과정 중 생성물
** M= 중간 방출 속도
*** S= 완속 방출 속도
* 과정 중 생성물
** M= 중간 방출 속도
*** S= 완속 방출 속도
다음 표는 본 발명의 이전 실시예에 따른 정제 조성물에 대한 USP XX Apparatus 2(Paddle)에 따른 방출 속도(용해 속도)를 개시한다.
* S = 완속 방출 속도
** M = 중간 방출 속도
Claims (11)
- 적어도 8 시간의 기간 중에 모르핀 총량의 100% 이하, 및 50% 이상이 용해되며, 이에 의해 모르핀의 완충제와 조합하여 쉽게 녹는 염의 형태로 존재하며, 제제가 물 및 위장액에서 불용성인 폴리머로 이루어진 확산 멤브레인으로 코팅되고, 폴리머에서 수용성 기공-생성제가 랜덤하게 분산되며, 정체 상태에서 제제가 적어도 24 시간 동안 유효 플라즈마 수준을 제공하는 완전한 생물학적 이용성 및 용해의 대부분에 대해, 적어도 8 시간 동안 모르핀의 제로차수 및 pH 비의존성 시험관내 방출을 특징으로 하는, 경구 모르핀 제제.
- 제1항에 있어서, 8 시간 후에 모르핀의 시험관내 방출이 30-85인 것이 특징인 제제.
- 제1항에 있어서, 12 h 후에 모르핀의 시험관내 방출이 50-100인 것이 특징인 제제.
- 제1항에 있어서, 정제로서 배합되고, 모르핀과 완충제가 정제코어에 포함되는 것이 특징인 제제.
- 제1항에 있어서, 모르핀 염이 모르핀 술페이트 또는 모르핀 클로라이드 또는 의약용으로 허용되는 다른 수용성 염인 것이 특징인 제제.
- 제1항에 있어서, 완충제가 숙신산, 타르타르산, 시트르산 또는 의약용으로 허용되는 다른 유기산인 것이 특징인 제제.
- 제1항에 있어서, 복수 유니트 제제로서 배합되는 것이 특징인 제제.
- 전항중의 어느 한항에 있어서, 24 시간 간격의 투여를 위한 제제.
- 제2항에 있어서, 8시간 후에 모르핀의 시험관내 방출이 40-80인 것이 특징인 제제.
- 제3항에 있어서, 12 h 후에 모르핀의 시험관내 방출이 60-100인 것이 특징인 제제.
- 제10항에 있어서, 12 h 후에 모르핀의 시험관내 방출이 80-100인 것이 특징인 제제.
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