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KR0141692B1 - 맥관 형성 억제제 - Google Patents

맥관 형성 억제제

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KR0141692B1
KR0141692B1 KR1019890012555A KR890012555A KR0141692B1 KR 0141692 B1 KR0141692 B1 KR 0141692B1 KR 1019890012555 A KR1019890012555 A KR 1019890012555A KR 890012555 A KR890012555 A KR 890012555A KR 0141692 B1 KR0141692 B1 KR 0141692B1
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KR
South Korea
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substituted
fumagilol
pharmaceutical composition
alkyl
Prior art date
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KR1019890012555A
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KR900004333A (ko
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쇼지 기시모또
다께시 후지따
쓰네오 가나마루
쥬다 폴크맨 모세스
잉버 도날드
Original Assignee
우메모또 요시마사
다께다야꾸힝고오교 가부시끼가이샤
데이비드 에스.웨이너
췰드런스 메디칼 센터 코오포레이션
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Filing date
Publication date
Application filed by 우메모또 요시마사, 다께다야꾸힝고오교 가부시끼가이샤, 데이비드 에스.웨이너, 췰드런스 메디칼 센터 코오포레이션 filed Critical 우메모또 요시마사
Publication of KR900004333A publication Critical patent/KR900004333A/ko
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Abstract

내용없음

Description

맥관 형성 억제제
본 발명은 맥관 형성 억제 활성을 갖고 각종 염증 질환(류마티스, 건선 등), 당뇨병성 망막증 및 암등의 치료 및 예방에 효과적인 신규 0 - 치환 푸마길롤 유도체 또는 그이 염에 관한 것이다.
맥관 형성은 각종 질병, 예를들면 각종 염증질환(류마티스, 건선 등), 당뇨병성 망막증 및 암의 발현 또는 진행과정에 깊이 관련되어 있다. 그러므로, 맥관 형성을 억제하는 것은 이러한 질환의 치료 및 예방에 기여하는 것으로 여겨진다. 사실, 이제까지 몇군의 연구가들이 맥관 형성 억제 물질에 대해 연구해 왔다. 예를들면, 프로타민 적용에 대한 테일러 등의 연구 [Taylor, S. et. al., Nature, 297, 307 (1982)] 및 헤파린 및 코르티손의 조합 사용에 대한 폴크맨 등의 연구 [Folkman, J. et al., Science, 221, 719 (1983)]를 언급할 수 있다. 또한 예를들면, 특허출원에는 아스코르브산에테르 및 관련 화합물 (일본국 특개소 제 58-131978호) 및 황산화 다당류 DS 4152 (일본국 특개소 제 63-119500호)가 맥관 형성 억제 활성을 나타낸다고 기술되어 있다. 그러나, 이러한 물질은 활성면에서 아직 완전히 만족스럽지 않다. 활성면에서 더 우월한 화합물의 출현이 요망되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 맥관 형성 억제 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명가들은 상기 목적을 달성하기 위해 각종 화합물을 연구 및 평가한 결과, 이제까지 항미생물제 및 항원충제로 공지된 푸마길롤의 O - 치환 유도체, 즉 푸마길린의 가수분해물이 강한 맥관 형성 억제 활성을 갖는다는 사실을 발견하였다. 이 발견에 기초하여, 본 발명을 완성하였다. 따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 O - 치환 푸마길롤 유도체(아하 화합물 (Ⅰ)로 약칭함) 또는 그의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(식중, R1은 치환될 수 있는 2-메틸-1-프로페닐 또는 이소부틸기이고, R2는 (1) 치환 알카노일기, (2)C2∼6알킬, 아미노, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 시아노 카르바모일 및 카르복실로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환체를 갖는 치환 아로일기, (3) 임의로 치환될 수 있는 방향족 헤테로사이클-카르보닐, (4) 임의로 치환될 수 있는 카르바모일기, (5)임의로 치환될 수 있는 알킬기, (6) 임의로 치환될 수 있는 벤젠술포닐기, (7) 임의로 치환될 수 있는 알킬술포닐기, (8)임의로 치환될 수 있는 술파모일기, (9) 임의로 치환될 수 있는 알콕시카르보닐기 또는 (10) 임의로 치환될 수 있는 페녹시카르보닐기이다.)
상기 일반식에서, R1으로 제시된 임의 치환 2-메틸-1-프로페닐 또는 이소부틸기상의 치환체에는 히드록실, 아미노, 저급(C1∼C3) 알킬아미노(예. 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노), 이-저급(C1∼3) 알킬아미노(예. 디메틸아미노, 디에틸아미노) 및 질소를 함유하는 5-또는 6-원헤테로사이클 고리(예. 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일) 등이 포함되며, 그중에서 특히 히드록실 및 디메틸아미노가 바람직하다.
상기 일반식에서 R2로 제시되는 치환 알카노일기에는 아미노, 저급 알킬아미노(예. 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노 등), 이-(저급 알킬) 아미노 (예. 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), 니트로, 할로겐(예. 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 히드록실, 저급 알콕시(예. 메톡시, 에톡시 등), 시아노, 카르바모일, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐(예. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 카르복시-저급 알콕시(예. 카르복시메톡시, 2-카르복시에톡시 등), 치환될 수 있는 페닐, 방향족 헤테로사이클기(질소, 산소, 황 등에서 각각 선택된 1∼4헤테로 원자를 함유하는, 바람직하게는 5-또는 6-원 방향족 헤테로 사이클기 : 예. 2-푸릴, 2-티에닐, 4-티아졸릴, 4-아미다졸릴, 4-피리딜 등) 및 다른 치환체 중에서 각각 선택된 적어도 하나의, 바람직하게는 1∼3치환체를 갖는 알카노일기(바람직하게는 1∼20탄소원자 함유 ; 비치환 형태의 예 : 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 라우로일, 운데카노일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 아파키노일 등)가 포함된다. 그중 특히 3-카르복시프로피오닐 및 4-카르복시부티릴이 바람직하다.
R2로 제시되는 치환 아로일기로는, 에틸 또는 프로필과 같은 C2∼6 저급 알킬, 아미노, 할로겐(예. 불소, 염소, 브롬 등), 히드록실, 저급 알콕시(예. 매톡시, 에톡시 등), 시아노, 카르바모일, 카르복실 및 다른 치환체 중에서 각각 선택된 적어도 하나의, 바람직하게는 1∼3치환체를 각각 갖는 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일을 언급할 수 있다.
그중에서 특히 2-카르복시벤조일이 바람직하다.
R2로 제시된 임의 치환 방향족 헤테로사이클-카르보닐기상의 치환체(들)로는, 치환 아로일기에 관해 상술한 치환체를 언급할 수 있다. 사용 가능한 방향족 헤테로사이클-카르보닐은 질소, 산소, 황 등에서 각각 선택된 1∼4 헤테로원자를 함유하는 5-또는 6-원의 것이다. 바람직한 것은 2-푸로일, 2-테노일, 니코티노일, 이소니코티노일 및 이미다졸-1-카르보닐이다.
R2로 제시된,임의 치환될 수있는 카르바모일기에는 카르바모일, 일치환 카르바모일 및 이치환 카르바모일이 포함된다. 치환체로는 예를들면 저급 알킬(예. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등) 저급 알카노일(바람직하게는 1∼6탄소원자 함유 ; 예. 아세틸, 프로피오닐, 아크릴로일, 메타크로일 등), 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 저급 알콕시카르보닐메틸(예. 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸 등), 카르복시메틸, 아미노, 임의로 치환될 수있는 페닐, 나프틸, 벤조일 및 카르바모일 질소 원자와 함께 사이클 아미노기 (예.피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-페닐피페라진-1-일, 이미다졸-1-1일 등)를 형성하는 치환체를 언급할 수 있다. 그중 바람직한 것은 클로로 아세틸, 페닐, 벤조일 등이다.
또한 카르바모일의 치환체에는 할로겐화 저급알킬(예. 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 30-클로로프로필), 이 -저급알킬아미노-저급 알킬(예. 2-디메틸아미노에틸, 2-디엘틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필), 저급 알카노일옥시-저급 알카노일(예. 아세톡시아세틸, 프로피오닐옥시아세틸), 저급 알카노일티오-저급 알카노일(예. 아세틸티오아세틸, 프로피오닐티오아세틸), 저급알킬티오-저급 알카노일(예. 메틸티오아세틸, 에틸티오프로피오닐), 아릴티오-저급알카노일(예. 페닐티오아세틸, 나프틸티오 아세틸), 방향족 헤테로사이클티오-저급 알카노일(예. 4-피리딜티오아세틸), 2-피리딜티오아세틸, 2-벤조티아졸릴티오아세틸, 2-벤즈옥사졸릴티오아세틸, 2-벤조이미다졸릴티오 아세틸, 8-퀴놀릴티오아세틸, [1-(2-디메틸아미노에틸)테트라졸]-5-일티오아세틸, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일티오아세틸, 1-메틸-2메톡시카르보닐-1,3,4-트리아졸-5-일티오아세틸), N-옥시-2-피리딜티오-저급알카노일(예. N-옥시-2-피리딜티오아세틸), N-저급알킬-4-피리디니오티오-저급 알카노일. 할라이드(예. N-메틸-4-피리디오아세틸. 요오다이드), 이-저급 알킬아미노-저급 알카노일(예.디메틸아미노아세틸, 디에틸아미노아세틸), 암모니오-저급 알카노일. 할라이드(예. 트리메틸암모니오 아세틸. 요오다이드, N-메틸피롤리디노아세틸. 클로라이드), 방향족 헤테로 사이클 - 카르보닐(예. 3-푸로일, 니코티노일, 2-티에닐), 저급 알콕시카르보닐(예. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐), 페녹시카르보닐, 클로로아세틸카르바모일, 벤조일카르바모일, 치환체를 가질 수 있는 페닐술포닐(예. 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐) 및 이 (저급알킬) 술포니오-저급 알카노일. 할라이드 (예. 디메틸술포니오아세틸. 요오다이드)가 포함된다.
R2로 제시된, 임의로 치환될 수 있는 알킬기로는 예를 들면, 치환 알카노일기에 대해 상술한 치환체중에서 각각 선택된 1∼3치환체로 임의 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1∼20알킬기를 언급할 수 있다. 상기 알킬기는 어느 임의 위치에서 에폭시화될 수 있다. 메틸, 에틸, 벤질 등이 바람직하다.
R2로 제시되는 임의 치환 벤젠술포닐기상의 치환체(들)로는 예를들면, 저급 알킬(예. 메틸, 에틸 등) 및 할로겐(예. 불소, 염소, 브롬 등)을 언급할 수 있다. 이러한 치환체 1∼3은 벤젠고리중 어느 임의 위치(들)에 존재할 수 있다.
R2로 제시되는, 임의 치환될 수 있는 알킬술포닐기로는, 예를들면 치환 알카노일기에 대해 상술한 치환체중에서 각각 선택된 1∼3 치환체를 가질 수 있는 C1∼6저급 알킬술포닐기를 언급할 수 있다. 그중 바람직한 것은 메틸술포닐 및 에틸술포닐이다.
R2로 제시되는 임의 치환 술파모일기상의 치환체(들)로는, 예를들면, 저급 알킬(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 등), 페닐 및 치환 페닐을 언급할 수 있다. 술파모닐기는 같거나 다른 1 또는 2치환체를 가질 수 있다.
R2로 제시되는, 임의로 치환될 수 있는 알콕시카르보닐기로는, 예를들면 상술한 치환체중에서 각각 선택된 1∼3치환체를 임의로 가질 수 있는 직쇄 또는 측쇄 저급 알콕시카르보닐기를 언급할 수 있다. 그중 바람직한 것은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 1-클로로에톡시카르보닐 등이다.
R2로 제시되는 임의 치환 페녹시카르 보닐기상의 치환체(들)은 임의 치환 벤젠술포닐기에 대해 상술한 것과 동일한 것일 수 있다. 페녹시기는 어느 임의 위치(들)에 이러한 치환체 1∼3을 가질 수 있다.
본 명세서에서, 각각의 임의 치환 페닐기상의 치환체(들)에는 저급 알킬(예. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 저급 알콕시(예. 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), 할로겐(예. 불소, 염소, 브롬 등), 할로알킬(예. 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸 등) 및 니트로가 포함된다. 페닐 고리는 어느 임의 위치(들)에 이러한 치환체 1∼5를 가질 수 있다.
본 명세서에서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 저급알킬 또는 저급알킬기는 1∼6탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미하고, 용어 저급 알콕시 또는 저급 알콕시기는 1∼6탄소원자, 바람직하게는 1∼3탄소원자를 함유하는 알콕시기를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물(Ⅰ)이 산성치환체(예. 카르복실 등) 또는 염기성 치환체(예. 아미노, 저급 알킬아미노, 이-저급 알킬아미노 등)를 갖는 경우 약학상 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 상기 약학상 허용 가능한 염에는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기산과의 염 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 포함 될 수 있다. 이러한 염형성에 사용될 수 있는 것은 알칼리 금속(예. 나트륨, 칼륨 등) 및 알칼리토금속 (예. 칼슘, 마그네슘 등)과 같은 무기염기, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, N,N -디벤질에틸 렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스히드록시메틸아미노메탄 및 디스클로헥실아민과 같은 유기 염기, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산 및 아르기닌, 라이신, 오르니틴, 아르파르트산 및 글루탐산과 같은 염기성 또는 산성 아미노산이다. 이염중에서, 염기와의 염(예. 무기염기와의 염, 유기염기와의 염 및 염기성 아미노산과의 염)은 화합물(Ⅰ)중 치환체에 함유된 카르복실기가 염 형성에 포함되는 반면에 산과 염(예. 무기산과의 염, 유기산과의 염 및 산성 아미노산과의 염)에는 화합물(Ⅰ)중 치환체에 함유된 아미노, 저급 알킬아미노 또는 이-저급 알킬아미노기 등이 염 형성에 포함된다.
일반식(Ⅰ)중 R1이 2-메틸-2-프로페닐기인 O-치환푸마길롤 유도체는 미생물에 의해 생산된 푸마길린의 가수분해물인 푸마길롤 [Tarbell, D. S. et al., J. Am. Chem. Soc., 83, 3096(1961)]을 아실화제, 카르바모일화제, 알킬화제 또는 술포닐화제를 사용하여 후술된 방법으로 아실화, 카르바모일화, 알킬화 또는 술포닐화 시킴으로써, 또는 이러한 반응에서 중간체를 단리함으로써 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)중 R1이 이소부틸기인 O-치환 디히드로푸마길롤 유도체는 푸마길롤을 통상적인 조건하 (예. 메탄올 용액중에서 5% 팔라듐-탄소 사용 ; 참고예 1을 참조)에서 촉매환원시켜 수득될 수 있는 4', 5'-디히드로푸마길롤(Ⅱ)을 상기와 동일하게 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
R2가 촉매환원에 대해 불활성기인 경우에, R1이 2-메틸-1-프로페닐기인 O-치환푸마길롤 유도체를 R1이 이소부틸기인 O-치환 디히드로푸마길롤 유도체로 촉매환원에 의해 또한 전환시킬 수 있다.
R1이 히드록실-치환 2-메틸-1-프로페닐 또는 이소부틸기인 일반식(Ⅰ)의 O-치환푸마길롤 유도체는 6-위치 히드록실이 보호될 수 있는 푸마길롤을 산화시켜 여기에 히드록실기를 도입시킨후 산화 생성물을 필요하다면 6-위치 히드록실을 탈보호시키고 아실화, 카르바모일화, 알킬화 또는 술포닐화시킴으로써, 또는 각 반응 중간체를 단리시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 아실화, 카르보모일화, 알킬화 또는 술포닐화 단계에서, 필요하다면 R1에 도입된 히드록실기가 보호될때 반응을 진행시키는 것이 유리하다.
R2가 산화에 대해 불활성 기인 경우에, 바로전에 상술한 O-치환 푸마길롤 유도체는 R1이 2-메틸-1-프로페닐 또는 이소부틸기인 일반식(Ⅰ)의 O-치환 푸마길롤 유도체를 직접 산화시킴으로써 또한 제조할 수 있다.
R1이 아미노, 저급 알킬아미노 또는 이-저급 알킬아미노-치환 또는 5-도는 6-원 질소-함유 헤테로사이클-치환 2-메틸-1-프로페닐 또는 이소부틸기인 일반식(Ⅰ)의 O-치환 푸마길롤 유도체는 4-위치측쇄부분 즉, 2-메틸-1프로페닐 또는 이소부틸기에 상기 산화에 의해 히드록실기가 도입되고, 6-위치 히드록실이 보호될 수 있는 상기 푸마길롤 유도체를 아민화 시킨후 아민화 생성물을 6-위치 히드록실을 탈보호시키고 아실화, 카르바모일화, 알킬화 또는 술포닐화 시킴으로써 또는 각 반응 중간체를 단리시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 아실화, 카르바모일화, 알킬화 또는 술포닐화 단계에서, R1에 도입된 아미노, 저급 알킬아미노 또는 질소-함유 헤테로 사이클기가 필요하다면 보호되었을때 반응을 진행시는 것이 바람직하다.
R2가 아민화에 대해 불활성 또는 저항성인 기일 경우에 바로전에 상술한 O-치환 푸마길롤 유도체는 R1이 히드록실-치환 2-메틸-1-프로페닐 또는 이소부틸기인 일반식(Ⅰ)의 O-치환 푸마길롤 유도체를 아민화시킴으로써 또한 제조할 수 있다.
R1이 히드록실-1, 아미노-, 저급 알킬아미노-, 이-저급알킬아미노- 또는 5-또는 6-원 질소 - 함유 헤테로 사이클 치환 이소부틸기인 일반식(Ⅰ)의 O-치환 푸마길롤 유도체는 4-위치 측쇄부분 2-메틸-1프로페닐기에 히드록실, 아미노, 저급 알킬아미노, 이-저급 알킬아미노 또는 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로 사이클기가 도입되고, 6-위치 히드록실이 보호될 수 있는 푸마길롤 유도체를 촉매환원시킨후, 환원 생성물을, 필요하다면 6-위치 히드록실을 탈보호시키고, 아실화, 카르바모일화, 알킬화 또는 술포닐화 시킴으로써, 또는 각 반응 중간체를 단리시킴으로써 제조할 수 있다. 아실화, 카르바모일화, 알킬화 또는 술포닐화 단계에서 R1중 히드록실, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 질소-함유 헤테로사이클기가 필요하다면 보호된 때 반응을 진행시키는 것이 바람직하다.
R2가 촉매환원에 대해 불활성 기인 경우, 바로 전에 상술한 O-치환 푸마길롤 유도체는 R1이 3-히드록실-2메틸-1프로페닐기인 일반식(Ⅰ)의 O-치환 푸마길롤 유도체를 직접 촉매 환원시킴으로써 또한 제조할 수 있다.
R1중 6-위치 히드록실 및 히드록실, 아미노, 저급 알킬 아미노 및 질소 - 함유 헤테로 사이클의 보호 및 탈보호는 본질적으로 공지된 방법[Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons, New York(1981)]에 의해 적절히 수행할 수 있다.
아미노, 히드록실 또는 카르복실과 같은 치환체가 아실화제, 카르보모일화제, 알킬화제 또는 술포닐화제에 존재하는 경우에는 이러한 치환체를 생성물의 안정성을 기준으로 선택된 적절한 보호기로 보호시키는 것이 바람직하다. 바람직한 보호기의 예로는, 아미노 보호를 위해 4-니트로벤질옥시카르보닐 및 2-트리메릴실릴에톡시카르보닐, 히드록실 보호를 위해 4-니트로벤질 및 t-부틸디메틸실릴, 및 카르복실 보호를 위해 4-니트로벤질을 언급할 수 있다. 탈보호는 예를 들면 촉매 환원 또는 불소 이온과의 반응과 같은 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 카르바모일화 또는 알킬화의 경우에는, 카르복실-보호기로서 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬기를 또한 사용하여 반응후 탈보호를 순한 알칼리성 조건하에서 가수분해시킴으로써 수행할 수 있다.
1) 아실화
상기 아실화는 푸마길롤 또는 디히드로푸마길롤(이하 출발 알콜로 약칭함)을 산 무수물 또는 산 할라이드(예. 산 염화물, 산 브롬화물 등)와 같은 카르복실산의 활성화 반응성 유도체와 접촉시킴으로써 수행한다.
따라서, 반응은 다음 등식 :R3OH의 반응성 유도체+출발 알콜→화합물(Ⅰ) [R2=R3]에 따라 진행된다. 상기 등식에서, R3가 (1) 치환 알카노일기, (2) C2∼6알킬, 아미노, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 시아노, 카르바모일 및 카르복실로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환체를 갖는 치환 아로일기, 또는 (3) R2에 대해 정의한 것 같이 임의 치환될 수 있는 방향족 헤테로 사이클 카르보닐기이다.
상기 카르복실산의 반응성 유도체는 출발 알콜 1몰당 일반적으로 약 1∼10몰, 바람직하게는 1∼5몰의 양으로 사용한다.
반응은 일반적으로 염기 존재하에서 수행한다. 사용가능한 염기는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 및 N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 3차아민, 탄산수소 나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 알칼리금속 수소탄산염, 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 알칼리금속 탄산염, 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물 및 부틸리튬 및 리튬디이소프로필아미드와 같은 유기금속이다. 염기는 출발 알콜 1몰당 일반적으로 약 1∼10몰의 양으로 사용한다.
이 반응은 반응을 방해하지 않는 유기 용매내에서 일반적으로 수행한다. 사용 가능한 이러한 불활성 유기 용매는 예를들면, 디메틸포름 아미드 및 디메틸 아세트 아미드와 같은 아미드, 디클로로 메탄, 클로로포름 및 1, 2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 메틸 아세테이트, 에틸아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 및 메틸프로피오네이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴,니트로메탄 및 니트로에탄과 같은 니트로화합물, 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤 및 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소이다. 이것은 단독으로 또는 적절한 비로 함께 혼합된 둘이상의 혼합물 형태로 사용할 수 있다. 또한 3차 아민을 염기로서 사용할 경우, 상기 아민을 그대로 용매로서 사용할 수 있다.
최적 반응 온도는 카르복실산 유도체, 염기 및 용매 및 그의 양등에 따라 다양할 수 있지만, -80℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼실온(용어 실온은 약 20℃∼35℃를 의미하며 ; 특별한 언급이 없는한 동일하게 적용된다)일 수 있다. 요구는 반응시간은 약 30분∼5일이다.
2) 알킬화
상기 알킬화는 출발 알콜을 예를들면, 일반식 R4Y [식중 R4는 (5) R2에 관해 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수 있는 알킬기이고, Y는 이탈기 (예. 할로겐(염소, 브롬, 요오드 등))]로 제시될 수 있는 알킬 할라이드 또는 디알킬술페이트(예.디메틸술페이트, 디에틸술페이트 등)와 같은 알킬화제와 반응시켜 수행한다. 상기 알킬화제는 출발 알콜 1몰당 일반적으로 약 1∼5몰의 양으로 사용한다.
이 반응은 일반적으로 염기 존재하에서 수행한다. 사용 가능한 상기 염기는 예를들면, 상술한 알칼리 금속 수소 탄산염, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리금속 수소화물 및 유기금속이다.
염기는 출발 알콜 1몰당 일반적으로 약 1∼5몰의 양으로 사용한다.
이 반응은 일반적으로 반응을 방해하지 않는 유기 용매내에서 수행한다. 사용 가능한 이러한 불활성 유기 용매는 상술한 아미드, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 니트릴, 니트로 화합물, 케톤, 및 방향족 탄화수소이다. 이것을 단독으로 또는 적절한 비로 함께 혼합된 둘이상 혼합물 형태로 사용할 수 있다.
최적 반응 온도는 알킬화제, 염기 및 용매 및 그의 양에 따라 다양하지만 일반적으로 -80℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼실온일 수 있다. 반응시간은 약 20분∼5일이다.
3) 카르바모일화
일치환 카르바모일기의 도입을 위한 카르바모일화 반응은 일반적으로 다음 등식 : R5NCO + 출발알콜 → 화합물(Ⅰ) [R2=R5NHCO]에 따라서 출발 알콜을 이소시아네이트와 접촉시킴으로써 수행한다. 상기 등식에서, R5는 저급알킬, 저급 알카노일, 클로로아세틸 또는 R2로 제시된 임의 치환 카르바모일상의 유사 치환체 등이다. 상기 이소시아네이트는 출발 알콜 1몰당 일반적으로 약 1∼5몰의 양으로사용한다.
이 반응은 일반적으로 염기 존재하에서 수행한다. 사용 가능한 상기 염기는 예를 들면, 상술한 3차아민, 알칼리 금속 수소 탄산염, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리금속 수소화물 및 유기금속이다. 염기의 첨가 수준은 출발 알콜 1몰당 일반적으로 약 1∼5몰이다.
이 반응은 일반적으로 반응을 방해하지 않는 유기 용매내에서 수행한다. 사용 가능한 이러한 불활성 유기 용매는 상술한 아미드, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 니트릴, 니트로 화합물, 케톤 및 방향족 탄화수소이다. 이것을 단독으로 또는 적절한 비로 함께 혼합된 둘이상의 혼합물 형태로 사용할 수 있다. 또한 3차 아민을 염기로 사용하는 경우, 상기 3차 아민을 그대로 용매로서 사용할 수 있다.
최적 반응 온도는 이소시아네이트, 염기 및 용매 및 그의 양에 따라 다양하지만 일반적으로 -80℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼실온일 수 있다. 요구되는 반응 시간은 약 1시간∼5일이다.
이렇게 수득된 일치환 카르바모일기-함유 화합물중에서, 예를들면 클로로아세틸카르바모일 또는 트리클로로아세틸카르바모일기를 갖는 화합물을 통상적인 방법(예. 실온 또는 가열하 염기성 조건하에서)에 따라 클로로아세틸 또는 트리클로로아세틸기를 제거함으로써 비치환 카르바모일기를 갖는 대응 화합물로 전환시킬 수 있다.
상기 카르바모일화는 또한 출발 알콜을 카르바모일 할라이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
상기 카르바모일 할라이드는 출발 알콜 1몰당 일반적으로 약 1∼5몰의 양으로 사용한다.
이 반응은 일반적으로 염기 존재하에서 수행한다. 사용 가능한 염기는 상술한 3차아민, 알칼리 금속 수소탄산염, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리금속 수소화물 및 유기금속이다. 염기의 첨가수준은 출발 알콜 1몰당 일반적으로 약 1∼5몰의 양으로 사용한다.
이 반응은 일반적으로 반응을 방해하지 않는 유기 용매내에서 수행한다. 사용가능한 이러한 불활성 유기 용매는 상술한 아미드, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 니트릴, 니트로 화합물, 케톤 및 방향족 탄화수소이다. 이것을 단독으로 또는 적절한 혼합비의 둘이상의 혼합물 형태로 사용할 수 있다. 3차 아민을 염기로 사용하는 경우, 상기 3차 아민을 그대로 용매로서 사용할 수 있다.
최적 반응 온도는 카르바모일 할라이드, 염기 및 용매 및 그의 양에 따라 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로 반응은 약 0℃∼반응 매질의 환류온도와 거의 동일한 온도에서 수행하며, 바람직하게는 약 25℃∼환류온도이다.
또한 상기 카르바모일화는, 출발 알콜을 클로로포르메이트 에스테르(예. 페닐 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸클로로 포르메이트, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 등) 또는 1,1-카르보닐디이미다졸과 반응시킨후, 생성된 활성 에스테르를 1차 또는 2차 아민과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 상기 클로로포르메이트 에스테르, 1,1-카르보닐디이미다졸 또는 아민은 출발 알콜 1몰당 일반적으로 약 1∼5몰의 양으로 사용한다.
바로 전에 상술한 제조방법에서, 출발 알콜과 클로로포르메이트 에스테르와의 반응은 일반적으로 염기 존재하에서 수행한다. 사용가능한 염기는 상술한 3차 아민, 알칼리금속 수소 탄산염, 알칼리금속 탄산염, 알칼리금속 수소화물 및 유기 알칼기금속이다. 염기의 첨가수준은 출발 알콜 1몰당 일반적으로 약 1∼5몰이다.
이 반응은 일반적으로 반응을 방해하지 않는 유기 용매내에서 수행한다. 사용 가능한 이러한 불활성 유기 용매는 상술한 아미드, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 니트릴, 니트로 화합물, 케톤 및 방향족 탄화수소이다. 이것을 단독으로 또는 적절한 비의 둘이상의 혼합물 형태로 사용할 수 있다. 최적 반응 온도는 클로로포르메이트 에스테르, 염기, 아민 및 용매의 종류 및 그의 양 등에 따라 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로 반응은 -20℃∼반응 매질의 환류 온도, 바람직하게는 0℃∼50℃에서 수행한다. 중간체로서 수득 가능한 활성 에스테르는 본 발명의 목적 화합물(Ⅰ)의 범주안에 포함된다.
모노-치환 카르바모일기를 갖는 화합물 중에서, 치환 저급 알카노일카르바모일기를 갖는 것은 또한 클로로아세틸카르바모일기를 갖는 대응 화합물을 친핵성 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
사용되는 친핵성 시약은 저급 카르복실산, 저급 티오카르복실산, 티올, 아민 등, 또는 그의 금속염이다.
이 반응은 일반적으로 반응을 방해하지 않는 유기 용매내에서 수행한다. 반응에 불활성인 이러한 유기 용매로는 예를 들면 상술한 포화지방족 탄화수소, 알콜, 아미드, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 니트릴, 니트로 화합물, 케톤 및 방향족 탄화수소를 사용할 수 있다. 이것은 단독으로 또는 적절한 혼합비의 둘이상의 혼합물 형태로 사용할 수 있다.
이 반응은 일반적으로 염기 존재하에서 수행한다. 사용 가능한 상기 염기는 예를들면, 상술한 3차아민, 알칼리 금속 수소탄산염, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수소화물 및 유기금속 화합물이다. 염기는 출발물질 1몰당 일반적으로 약 1∼5몰의 양으로 반응계에 가한다.
최적 반응 온도는 친핵성 시약, 염기 및 용매, 그의 양 및 다른 인자에 따라 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로 반응은 -80℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼실온에서 수행한다.반응시간은 약20분∼5일이다.
4) 술포닐화
술포닐화는 출발 알콜을 술폰산 무수물 또는 술폰산 할라이드(예. 술포닐 크로라이드, 술포닐 브로마이드 등)와 같은 활성화 술폰산 유도체, 또는 술파모일 할라이드(예. 술파모일 클로라이드, 술파모일 브로마이드 등)와 같은 활성화 술팜산 유도체와 반응시킴으로써 수행한다.
따라서, 상기 제조방법은 다음 등식 : R6OH의 반응성 유도체+출발 알콜→화합물(Ⅰ) [R2=R6]으로 설명될 수 있다. 상기 등식에서, R6은 R2에 관해 정의한 것과 같이, (6) 임의로 치환될 수 있는 벤젠술포닐기, (7) 임의로 치환될 수 있는 알킬술포닐기 또는 (8) 임의로 치환될 수 있는 술파모일기이다.
상기 술폰산의 반응성 유도체는 출발 알콜 1몰당 일반적으로 약 1∼5몰의 양으로 사용한다.
이 반응은 일반적으로 염기 존재하에서 수행한다. 사용 가능한 상기 염기는 상술한 3차아민, 알칼리금속 수소 탄산염, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리금속 수소화물 및 유기금속이다. 그의 첨가 수준은 출발 알콜 1몰당 일반적으로 약 1∼10몰의 양으로 사용한다.
이 반응은 일반적으로 반응을 방해하지 않는 유기 용매내에서 수행한다. 사용 가능한 이러한 불활성 유기 용매는 상술한 아미드, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 니트릴, 니트로 화합물, 케톤 및 방향족 탄화수소이다. 이것을 단독으로 또는 적절한 혼합비로 함께 혼합된 둘이상의 혼합물 형태로 사용할 수 있다. 또한 3차 아민을 염기로서 사용하는 경우에는 상기 3차 아민을 그대로 용매로서 사용할 수 있다.
최적 반응 온도는 술폰산 또는 술팜산 유도체, 염기 및 용매, 및 그의 양에 따라 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로 반응을 -80℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼실온에서 수행한다. 반응시간은 약 10분∼5일이다.
5) 산화
상기 산화는 산화제를 6-위치 히드록실이 보호될 수 있는 푸마길롤 또는 R1이 치환 또는 비치환 2-메틸-1-프로페닐 또는 이소부틸기이고 6-위치 히드록실이 보호될 수 있는 일반식(Ⅰ)의 O-치환 푸마길롤 유도체와 반응시킴으로써 수행한다.
사용가능한 산화제는 이산화셀레니움, 사산화오스윰, 과산화수소수, 유기 과산화물(예. t-부틸히드로퍼옥시드 등), 유기과산(예. 퍼포름산, 퍼아세트산, 트리플루오로 퍼아세트산, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산 등)등이다. 이것을 적절한 혼합비로 둘이상 조합하여 사용할 수 있다. 일반적으로, 산화제는 출발 물질 1몰당 약 1∼5몰의 양으로 사용한다.
이 반응은 일반적으로 반응을 방해하지 않는 용매내에서 수행한다. 반응에 불활성인 이러한 용매의 유용한 예는 물, 헥산, 헵탄 등과 같은 포화지방족 탄화수소, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜 및 상술한 할로겐화 탄화수소, 에테르 및 방향족 탄화수소이다. 이것을 단일하게 또는 적절한 혼합비의 둘이상의 혼합물 형태로 사용할 수 있다.
최적 반응 온도는 산화제 및 용매, 그의 양 및 다른 인자에 따라 다양할 수 있다. 그러나, 반응은 일반적으로 반응을 -80℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼실온에서 수행한다. 반응시간은 약 20분∼5일이다.
6) 아민화
아민화는 상기 산화반응 결과 4-위치 측쇄, 즉 2-메틸-1-프로페닐 또는 이소부틸기에 도입된 히드록실기, 보호될 수 있는 6-위치 히드록실을 갖는 푸마길을 유도체 또는 R1이 히드록실-치환 2-메틸-1-프로페닐 또는 이소부틸기인 일반식(Ⅰ)의 O-치환 푸마길롤 유도체의 히드록실기를, 바람직하게는 프탈이미드 또는 숙신이미드와 같은 이미드를 사용하는 미투노부 반응(Mitunobu, O.,Synthesis, 1981, 1)을 취함으로써 히드록실을 직접 아미노로 전환시키는 방법, 또는 몇가지 다른 적절한 방법에 의해 전환시킴으로써 수행하는데, 이 방법에는 상기 히드록실을 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔술포닐옥시로 전환시킨후, 암모니아 또는 대응아민과의 반응으로 이것을 아미노, 저급알킬아미노, 이-(저급 알킬) 아미노 또는 질소 - 함유 헤테로사이클기로 전환시키는 것이 포함된다.
술포닐옥시 유도체와 암모니아 또는 아민과의 반응에서, 암모니아수, 암모니아기체 또는 암모니아 액체를 암모니아로 사용할 수 있으며, 사용되는 아민은 1차 아민(예. 메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민 등), 2차 아민(예. 디메틸아민, 디에틸아민 등) 또는 5-또는 6-원 질소-함유 헤테로사이클 화합물(예. 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-메틸피페라진, N-에틸피페라진 등)이다.
이 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 용매내에서 출발 물질 1몰당 약 1∼20몰, 바람직하게는 2∼10몰의 양으로 암모니아 또는 상기 아민을 사용하여 수행한다. 암모니아 또는 아민 자체를 용매로 사용할 수 있다. 반응에 악 영향을 미치지 않는 사용 가능한 용매는 예를들면, 물 및 포화 지방족 탄화수소, 상술한 알콜, 아미드, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 니트릴, 니트로 화합물, 케톤 및 방향족 탄화수소이다. 이것은 단독으로 또는 적절한 혼합비의 둘이상의 혼합물 형태로 사용할 수 있다.
이 반응은 또한 알칼리금속 수소 탄산염 또는 알칼리금속 탄산염과 같은 염기 존재하에서 수행할 수 있다. 알킬화에 관해 상술한 알칼리 금속 수소 탄산염 및 알칼리금속 탄산염을 또한 이 반응에서 사용할 수 있다.
최적 반응 온도는 반응물(암모니아 또는 아민), 염기 및 용매, 그의 양 및 다른 인자에 따라 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로 반응을 -80℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼실온에서 수행한다. 반응시간은 약 20분∼5일이다.
본질적으로 공지된 방법 [Sutherland, I. O. (ed.), Comprehensive Organic Chemistry, vol. 2, p4∼11, Pergamon Press (1979)]에 따라서 상술한 방법으로 도입된 아미노 또는 저급 알킬아미노를 N-알킬화시켜, 4-위치 측쇄 즉, 2-메틸-1-프로페닐 또는 이소부틸기에 도입된 저급알킬아미노 또는 이-(저급알킬) 아미노기를 갖고 6-위치 히드록실이 보호될 수 있는 푸마길롤 유도체 또는 R1이 저급알킬아미노-또는 이-(저급알킬)아미노-치환 2 메틸-1-프로페닐 또는 이소부틸기인 일반식(Ⅰ)의 O-치환 푸마길롤 유도체를 수득할 수 있다.
이렇게 제조된 O-치환 푸마길롤 유도체(Ⅰ)는 본질적으로 공지된 분리 및 정제방법(예. 크로마토그래피, 결정화) 또는 다른 적절한 방법에 의해 단리할 수 있다.
화합물(Ⅰ)은 그 분자내에 비대칭 중심을 가지므로 광학적으로 활성이다. 그의 절대 배위는 출발물질 푸마길롤에서 유래한다. 그러므로, 화합물(Ⅰ)은 푸마길롤이 가진 것과 동일한 절대 배위를 갖는다는 점을 주목해야 한다.
본 발명에 따른 화합물은 매관형성 억제 활성을 나타내며, 각종 염증 질환(류마티스, 건선), 당뇨병성 망막증 또는 암에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용하다. 그것을 그대로 또는 본질적으로 공지된 약학상 허용 가능한 담체 또는 부형제등과 혼합하여 제조된 약학 제제 [예. 정제, 캡슐(연질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함), 용액, 주사제, 좌제]의 형태로 안전하게 투여할 수 있다. 투여량은 투여목표, 투여경로, 증상 및 다른 인자에 따라 다양할 수 있다. 그러나 일반적으로 성인일 경우 예를들면 약 0.1㎎/㎏∼40㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.5㎎/㎏∼20㎎/㎏ 체중의 투여량을 사용한다.
[실험예 1]
하기 실시예에서 수득된 생성 화합물(Ⅰ)에 대해 쥐의 각막 마이크로 포켓법으로 맥관형성 억제활성을 측정한다. 얻어진 자료를 하기 표에 요약한다.
측정방법
김브론등의 방법[Gimbrone et al., J. National Cancer Institute, 52, 413∼419 (1974)]은 볼질적으로 하기와 같다. 성인 수컷 스프라귀-다울리 쥐(Sprague-Dawley rats, 11∼16주됨)를 넴부탈로 마취시키고, 크실로카인 점안액을 안구에 점안하여 국부 마취시킨다. 주사바늘로 각막 주위로부터 약 2㎜ 안쪽으로 길이 약 2㎜되게 각막을 절개하고, 염기성 섬유 아세포 성장 인자(bFGF : 소뇌유래의 정제품 ; RD)를 함유하는 서방성 펠렛 및 시험시료를 함유하는 서방성 펠렛을 bFGF 펠렛이 각막의 중심면에 위치하도록 절개부위에 나란히 삽입한다. 대조군에는 bFGF 펠렛 및 무-시료 펠렛을 각막에 삽입한다. 7일후 및 10일후, 각막을 입체 현미경으로 관찰한다. 시료 투여로 bFGF-유도 맥관 형성이 지연 또는 감소된 경우에 시료가 억제활성을 갖는 것으로 판정한다.
서방성 펠렛은 하기 방법으로 제조한다. 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체(Takeda Chemical Industries 제품)를 8% 농도로 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액중 3-㎕를 유리접시에서 공기-건조시키고, bFGF수용액(250ng)을 여기에 놓고 공기 건조시킨후, 상기 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 용액중 3㎕를 여기에 더 놓고, 공기-건조시켜 두 공중합체층 및 그 사이에 낀 bFGF 층으로 이루어진 적층물을 수득한다. 이 샌드위치 시이트를 bFGF 펠렛에 입힌다. 시험시료 펠렛은 각 시료를 20㎕ / 2㎕의 농도로 에탄올에 용해시키고, 용액(2㎕)을 6㎕의 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 용액과 혼합하고, 혼합용액을 유리접시에서 공기-건조시키고, 이렇게 제조된 사이트를 입힌다.
[표 1]
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기표에서, 억제율은 시험된 쥐의 수에 대한 맥관 형성 억제 활성이 관찰된 쥐의 수의 비이다.
[실시예]
다음 참고 실시예 및 실시예는 더욱 본 발명에 대해 서술적이나 본 발명의 범주를 제한하지는 않았다. 다음 참고 실시예 및 실시예에서 컬럼크로마토그래피(괄호내에 주어진 용리액)에서의 용리는 TLC 관측하에서 시행되었다. TLC 관측에서 Merck kieselgel 60F250(70∼230 메쉬)는 TLC판을 제조하는데 사용되고 컬럼크로마토그래피에서 용리액으로서 사용되는 용매는 또한 전개 용매로서 사용되었다. 측정을 위해 포스포 몰리브드산으로 착색하거나 UV측정기를 사용하였다. Merck kieselgel 60F250(70∼230 메쉬)는 또한 컬럼 충진 실리카겔로서 사용되었다. 각 NMR분광도는 내부 또는 외부 표준물질로서 테트라메틸실란으로 Varian model Gemini 200 NMR 분광기에서 측정되고 ppm의δ치 용어로 보고된 양자 NMR(1H-NMR)이다.
참고 실시예 및 실시예에서 다음의 축약형이 사용된다 :
s : 단일선 ; br : 넓은 ; d : 이중선 ; dd : 이중선의
이중선 ; ddd : 이중선의 이중선의 이중선 ; t : 삼중선 ; q :
사중선 ; m :다중선 ; ABq : AB 사중선 ; J : 커플링 상수 ;
Hz : 헤르쯔 ; CDCl3: 중수소클로로포름 ; d6-DMSO : 중수소화
메틸 술폭사이드 ; % : 중량부 %
다음의 참고실시예 및 실시예에서, 실온이라는 용어는 대략 15∼25℃를 의미한다. 융점 및 온도 통계는 모두 섭씨단위로 제시한다.
[참고실시예 1]
디히드로푸마길롤
Figure kpo00005
에탄올(13㎖)중의 푸마길롤(1.12g)의 용액을 1시간동안 대기압, 실온에서 촉매로서 탄소에 담지된 팔라디움 5%를 사용하여 촉매환원시켰다. 반응혼합물을 여과시키고, 여과물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔크로마토그래피하여(용리액 : n-헥산-에틸 아세테이트 = 2:1), 문헌 [J. Am. Chem. Soc.,78, 4675 (1956)]에 서술된 화합물 디히드로푸마길롤 871㎎(77%수득률)을 얻었다.
[실시예 1]
0 - (3-카르복시프로피오닐) 푸마길롤
Figure kpo00006
무수 피리딘(1㎖)중의 푸마길롤(240㎎) 및 디메틸 아미노피리딘(100㎎) 용액에 숙신 무수물(250㎎)을 가하고 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 그런후, 유기층을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 추출하였다. 수층을 묽은 염산을 사용하여 pH4로 조정하고 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 용매를 감압하에서 유거시켜 무색 시럽상의 O-(3-카르복시프로피오닐) 푸마길롤(252㎎) (78% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCL3)δ : 1.08(1H, m), 1.20(3H, s),
1.65(3H, s), 1.75(3H, s), 1.6∼2.2(5H, m),
2.39(1H, m), 2.56(1H, d, J=4.2㎐), 2.65(5H, m),
2.98(1H, d, J=4.2㎐), 3.40(3H, s), 3.63(1H, dd,
J=11.2㎐, J=2.8㎐), 5.22(1H, m), 5.68(1H, br s),
7.10(br s).
[실시예 2]
O-(3-카르복시프로피오닐) 푸마길롤의 나트륨염
Figure kpo00007
O-(3-카르복시프로피오닐) 푸마길롤 (612㎎)에 물(2㎖)를 가하고 탄산수소나트륨(135㎎)을 조금씩 가하여 출발물질을 용해시켰다. 그런후, 용매를 감압하에서 유거하여 무색의 결정성 O-(3-카르복시프로피오닐) 푸마길롤 (614㎎) (95% 수득률)의 나트륨염을 얻었다.
융점 : 120℃이상에서 점차 분해
1H-NMR(D2O)δ : 1.08(1H, m), 1.23(3H, s), 1.67
(3H, s), 1.78(3H, s), 1.6∼2.7(10H, m), 2.77
(1H, d, J=3.8㎐), 2.90(1H, t, J=6.2㎐), 3.10(1H,
d, J=3.8㎐), 3.41(3H, s), 3.85(1H, dd, J=11.0㎐,
J=2.6㎐), 5.27(1H, m), 5.62(1H, br s).
[실시예 3]
O-(4-카르복시부타노일) 푸마길롤
Figure kpo00008
실시예 1에서와 동일한 방법으로, 푸마길롤(200㎎)을 24시간동안 실온에서 교반하면서 글루타르산무수물(260㎎)으로 반응시켜 무색 시럽상의 O-(4-카르복시부타노일) 푸마길롤 (235㎎) (84% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.08(1H, m), 1.21(3H, s), 1.65
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.7∼2.6(12H, m), 2.58
(1H, d, J=4.2㎐), 2.63(1H, t, J=6.4㎐), 2.99(1H,
d, J=4.2㎐), 3.43(3H, s), 3.65(1H, dd, J=11.0㎐,
J=2.6㎐), 5.20(1H, m), 5.67(1H, br s), 8.60(1H,
br s).
[실시예 4]
O-(4-카르복시부타노일) 푸마길롤의 나트륨염
Figure kpo00009
실시예 2와 동일한 방법으로 O-(4-카르복시부타노일) 푸마길롤(604㎎)을 탄산수소나트륨(128㎎)으로 처리하여 무색의 결정성 O-(4-카르복시부타노일) 푸마길롤의 나트륨염(565㎎) (89% 수득률)을 얻었다.
융점 : 120℃이상에서 점차로 분해
1H-NMR(D2O)δ : 1.10(1H, m), 1.23(3H, s), 1.67
(3H, s), 1.77 (3H, s), 1.7∼2.55(12H, m), 2.78
(1H, d, J=3.4㎐), 2.88(1H, t, J=6.4㎐), 3.09(1H,
d, J=3.4㎐), 3.41(3H, s), 3.84(1H, dd, J=11.2㎐,
J=2.8㎐), 5.28(1H, m), 5.64(1H, br s).
[실시예 5]
O-카르복시메톡시아세틸푸마길롤
Figure kpo00010
실시예 1에서와 동일한 방법으로, 푸마길롤(205㎎)을 20시간동안 실온에서 교반하면서 디글리콜산무수물(255㎎)으로 반응시켜 무색 시럽상의 O-카르복시메톡시아세틸푸마길롤 (205㎎) (71% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.10(1H, m), 1.21(3H, s), 1.63
(3H, s), 1.72 (3H, s), 1.6∼2.6(8H, m), 2.94 (1H,
d, J=4.2㎐), 3.41(3H, s), 3.63(1H, dd, J=11.2㎐,
J=2.8㎐), 4.25 (2H, s), 4.30(2H, s), 5.21(1H, m),
5.73(1H, br s), 8.22(1H, br s).
[실시예 6]
O-(2-카르복시벤조일) 푸마길롤
Figure kpo00011
실시예 1에서와 동일한 방법으로, 푸마길롤(187㎎)을 프탈산무수물(147㎎)과 실온에서 3일간 교반하면서 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여, 무색분말상 O-(2-카르복시 벤조일) 푸마길롤 (190㎎) (수득률 67%) 을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.08(1H, m), 1.24(3H, s), 1.68
(3H, s), 1.77 (3H, s), 1.9∼2.5(5H, m), 2.35
(1H, d, J=11.6㎐), 2.60(1H, d, J=4.1㎐), 2.94(1H,
d, J=4.1㎐), 3.16(1H, dd, J=7.8㎐, J=5.6㎐), 3.50
(3H, s), 3.75(1H, dd, J=11.6㎐, J=2.3㎐), 5.22
(1H, m), 5.99(1H, d, J=2.3㎐), 7.45∼7,65(3H,
m), 7.8∼7.9(1H, m).
[실시예 7]
O-니코티노일 푸마길론
Figure kpo00012
무수 티클로로메탄(15㎖)중의 푸마길롤(500㎎) 및 디메틸 아미노피리딘(870㎎) 용액에 니코티노일클로라이드 히드로클로라이드 (470㎎)을 가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피시켰다. 에틸 아세테이트 용출액을 감압하에서 농축하여 무색의 유상 O-니코티노일푸마길롤 (629㎎) (92% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.20(1H, m), 1.24(3H, s), 1.67
(3H, s), 1.76 (3H, s), 2.04(1H, d, J=11.0㎐), 1.95
∼2.47(5H, m), 2.61(1H, d, J=4.2㎐), 2.63(1H,
t, J=6.4㎐), 3.05(1H, d, J=4.2㎐), 3.50(3H, s),
3.77(1H, dd, J=11.0㎐, J=2.8㎐), 5.22(1H, m), 5.95
(1H, m), 7.39(1H, ddd, J=7.9㎐, J=4.9㎐, J=1.0㎐),
8,29(1H, dt, J=7.9㎐, 7=2.0㎐), 8.78(1H, dd, J=
4.9㎐, J=2.0㎐), 9.22(1H, dd, J=1.0㎐, J=2.0㎐).
[실시예 8]
O-클로아세틸 카르바모일푸마길롤
Figure kpo00013
디클로로메탄(5㎖)중의 푸마길롤(314㎎) 용액에 빙냉하 클로로아세틸 이소시아네이트(160㎎)을 적가한후, 디메틸아미노 피리딘(130㎎)을 가했다. 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피하였다. n-헥산 및 에틸 아세테이트(3:1)의 혼합물로 수득된 용출액을 감압하에서 농축하여 무색분말상의 O-클로로아세틸 카르바모일 푸마길롤 (318㎎) (71% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.10(1H, m), 1.21(3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75(3H, s), 1.93(1H, d, J=11.4㎐), 1.8
∼2.5(5H, m), 2.57(1H, d, J=4.2㎐), 2.58(1H,
m), 2.99(1H, d, J=4.2㎐), 3.47(3H, s), 3.68(1H,
dd, J=11.4㎐, J=2.8㎐), 4.44(2H, s), 5.20 (1H, m),
5,61(1H, m), 8.33(1H, br s).
[실시예 9]
O-(n-프로필카르바모일) 푸마길롤
Figure kpo00014
실시예8과 동일한 방법으로 푸마길롤(200㎎)을 n-프로필 이소시아네이트(180㎎)와 3일간 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 무색분말상 O-(n -프로필카르바모일) 푸마길롤(128㎎) (49% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 0.92 (3H, t, J=7.4㎐), 1.07(1H,
m), 1.21 (3H, s), 1.4∼2.5 (8H, m), 1.66 (3H, s),
1.75(3H, s), 2.55 (1H, d, J=4.2㎐), 2.57 (1H, t,
J=6.4㎐), 2.98 (1H, d, J=4.2㎐), 3.13(2H, q, J=
6.8㎐), 3.45 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J=11.2㎐, J=
2.8㎐), 4.79 (1H, m), 5.21 (1H, m), 5.48(1H, br s).
[실시예 10]
O-카르복시메틸카르바모일푸마길롤의 나트륨염
Figure kpo00015
실시예8과 동일한 방법으로 푸마길롤(242㎎)을 24시간동안 실온에서 교반하면서 에틸이소시아네이트 아세테이트(135㎎)와 반응시켰다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 무색의 유상 O-에톡시 카르보닐메틸카르바모일푸마길롤을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.08 (1H, m), 1.21 (3H, s),
1.29 (3H, t, J=7.2㎐), 1.65 (3H, s), 1.74(3H, s),
1.5∼2.5 (6H, m), 2.55 (1H, d, J=4.2㎐), 2.58
(1H, t, J=6.7㎐), 2.98 (1H, d, J=4.2Hz), 3.45 (3H,
s), 3.63 (1H, dd, j=11.2㎐, J=2.6㎐), 3.87(1H, dd,
J=18.6㎐, J=4.8㎐), 4.06 (1H, dd, J=18.6㎐, J=
6.0㎐), 4.22 (2H, q, J=7.2㎐), 5.15∼5.35 (2H,
m), 6.00(1H, m).
에탄올(3㎖) 중의 O-에톡시카르보닐 메틸카르바모일푸마길롤 용액에 1N 수산나트륨(2㎖)를 가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 물을 잔류물에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층을 옥살산을 사용하여 pH3으로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘에서 건조시켰다.
그런 후, 용매를 감압하에 유거하여 연황색의 분말상 O-카르복시메틸카르바모일푸마길롤 (251㎎) (76% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.07 (1H, m), 1.22 (3H, s),
1.64 (3H, s), 1.75(3H, s), 1.5∼2.5 (6H, m),
2.56 (1H, d, J=4.2㎐), 2.68 (1H, m), 2.97 (1H, d,
J=4.2㎐), 3.44(3H, s), 3.68 (1H, dd, J=11.2㎐,
J=2.6㎐), 3.99 (2H, m), 5.19(1H, m), 5.47 (1H, m),
5.62 (1H, m).
O-카르복시메틸카르바모일푸마길롤 (130㎎)에 물(1㎖)를 가하고 탄산수소나트륨(40㎎)을 조금씩 가하여 출발물질을 용해시켰다. 용매를 감압하에서 유거하여 무색분말상의 O-카르복시메틸카르바모일푸마길롤의 나트륨염 (135㎎) (수득률 98%)을 얻었다.
융점 : 200℃ 이상에서 점차 분해
1H-NMR(D2O)δ : 1.10 (1H, m), 1.23 (3H, s), 1.68
(3H, s), 1.77 (3H, s), 1.5∼2. 5 (6H, m), 2.78
(1H, d,J=3.2㎐), 2.90 (1H, m), 3.12 (1H., d, J=
3.2㎐), 3.45 (3H, s), 3.70 (2H, s), 3.84 (1H, dd,
J=11.5㎐, J=2.6㎐), 5.29(1H, m), 5.49(1H, m).
[실시예 11]
O-페닐 카르바모일푸마길롤
Figure kpo00016
실시예8과 동일한 방법으로 푸마길롤(568㎎)을 10시간동안 실온에서 교반하면서 페닐이소시아네이트(600㎎)와 반응시켰다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 무색분말상의 O-페닐카르바모일푸마길롤 (310㎎) (39% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCL3)δ : 1.10 (1H, m), 1.23 (3H, s),
1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.6∼2.4 (6H, m),
2.56 (1H, d, J=4.2㎐), 2.58 (1H, t, J=6.0㎐), 3.00
(1H, d, J=4.2㎐), 3.45 (3H, s), 3.70(1H, dd, J=
11.2㎐, J=2.8㎐), 5.21 (1H, m), 5.57(1h, br, s),
7.0∼7.6 (6H, m).
[실시예 12]
O-(m-트리플루오로메틸페닐카르바모일) 푸마길롤
Figure kpo00017
실시예8과 동일한 방법으로 푸마길롤(208㎎)을 15시간동안 실온에서 교반하면서 m-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트(207㎎)와 반응시켰다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 무색분말상의 O-(m-트리플루오로메틸페닐카르바모일) 푸마길로(285㎎) (82% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCL3)δ : 1.12 (1H, m), 1.23 (3H, s),
1.67 (3H, s), 1.75(3H, s), 1.99 (1H, d, J=11.2㎐),
1.8∼2.5 (5H, m), 2.59 (2H, m), 3.00 (1H, d, J=
4.2㎐), 3.48 (3H, s), 3.71 (1H, dd, J=11.2㎐,
J=2.7㎐), 5.21(1H, m), 5.60 (1H, m), 7.00(1H,
br, s), 7.25∼7.60 (3H, m), 7.76 (1H, br s).
[실시예 13]
O-(1-나프틸카르바모일) 푸마길롤 및 0 - [N-(1-나프틸카르바이모일)-N-(1-나프틸) 카르바모일] 푸마길롤
Figure kpo00018
실시예8과 동일한 방법으로 푸마길롤(220㎎)을 1-나프틸 이소시아네이트 (135㎎)와 15시간동안 실온에서 교반하여 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 9:1)로 정제하여 무색분말상의 O-[N-(1-나프틸카르바모일)-N-(1-나프틸)카르바모일 푸마길롤 (215㎎) (44% 수득율)을 얻었다.
1H-NMR(CDCL3)δ : 0.50 (1H, m), 0.90 (1H, m),
0.97 (3H x 2/5, s), 1.07 (3H x 3/5, s), 1.30(1H,
m), 1.67 (3H, s), 1.77 (3H, s), 1.45∼1.80 (2H,
m), 1.9∼2.4 (4H, m), 2.56 (1H x 2/5, d, J=4.2㎐),
2.69 (1H, x 3/5, d, J=4.2㎐), 3.35∼3.55 (1H,
m), 3.50 (3H x 2/5, s), 3.52 (3H x 2/5, s), 5.20
(1H, m), 5.65 (1H,br s), 7.4∼8.3 (14H, m),
11.65 (1H, br s).
실리카겔 컬럼에서 n-헥산-에틸 아세테이트 (4 : 1)로 계속 용출하여 무색분말상의 O-(1-나프틸카르바모일) 푸마길롤 (161㎎) (46% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.10 (1H, m), 1.24 (3H, s), 1.67
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.6∼2.5 (6H, m), 2.55
(1H, d, J=4.2㎐), 2.59 (1H, m), 2.99 (1H, d, J=4.2
㎐), 3.47 (3H, s), 3.70 (1H, dd, J=11.2㎐, J=2.6㎐),
5.22 (1H, m), 5.63 (1H, br s), 7.19 (1H, br s), 7.4
∼8.0 (7H, m).
[실시예 14]
O-메틸푸마길롤
Figure kpo00019
무수 THF (1.5㎖) 및 무수 DMF (1.5㎖) 중의 푸마길롤 (233㎎) 용액에 빙냉하에서 60%수소화나트륨 (70㎎)을 가하고 메틸요오다이드(230㎎)을 천천히 적가하고 적가가 끝난후 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하였다. n-헥산 및 에틸 아세테이트(2 : 1)의 혼합물로 수득된 용출액을 감압하에서 농축하여 무색의 유상 O-메틸푸마길롤 (281㎎) (95% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.00 (1H, m), 1.21 (3H, s),
1.65 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.5∼1.8 (1H, m),
2.04 (1H, d, J=11.2㎐), 1.95∼2.25 (3H, m),
2.3∼2.5 (1H, m), 2.52 (1H, d, J=4.4㎐), 2.55
(1H, t, J=5.8㎐), 2.96 (1H, d, J=4.4㎐), 3.44 (3H,
s), 3.47 (3H, s), 3.59 (1H, dd, J=11.2㎐, J=2.6㎐),
3.93 (1H, m), 5.21 (1H, m).
[실시예 15]
O-옥타데실푸마길롤
Figure kpo00020
실시예14와 동일한 방법으로 푸마길롤 (100㎎)을 2일간 실온에서 교반하여 옥타데실 요오다이드 (160㎎)와 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피(디클로로메탄)으로 정제하여 결정을 수득하고 메탄올-물에서 재결정하여 무색의 결정성 O-옥타세실푸마길로 (85㎎) (45% 수득률)을 얻었다.
융점 = 58∼59℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 0.88 (3H, t, J=6.5㎐), 1.00
(1H, m), 1.21 (3H, s), 1.25 (30H, s), 1.5∼1.7
(3H, m), 1.63 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.9∼2.4
(5H, m), 2.49 (1H, d, J=4.2㎐), 2.56 (1H, t, J=
5.8㎐), 2.94 (1H, d, J=4.2㎐), 3.45 (3H, s), 3.4
∼3.6 (3H, m), 3.98 (1H, m), 5.21 (1H, m).
[실시예 16]
O-카르복시메틸푸마길롤
Figure kpo00021
실시예 14와 동일한 방법으로 푸마길롤 (211㎎)을 실온에서 2시간동안 브로모아세트산 (135㎎)과 반응시켰다. 반응 혼합물에 물을 가하고 혼합물을 에테르로 세척하였다.수층을 묽은 염산을 사용하여 pH4로 조정하고 에테르로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘에서 건조시키고 용매를 감압하에서 유거하여 무색의 유상 O-카르복시메틸푸마길롤 (191㎎) (75% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.03 (1H, m), 1.24 (3H, s),
1.66 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.7∼2.4 (6H, m),
2. 57 (1H, d, J=4.2㎐), 2.60 (1H, t, J=5.8㎐), 2.95
(1H, d, J=4.2㎐), 3.58 (3H, s), 3.70 (1H, dd, J=
11.2㎐, J=2.6㎐), 3.97 (1H, br s), 4.05 (1H, d,
J=17.5㎐), 4.30 (1H, d, J=17.5㎐), 5.20 (1H, m).
[실시예 17]
O-벤질 푸마길롤
Figure kpo00022
실시예 14와 동일한 방법으로, 푸마길로 (119㎎)을 30분간 0℃에서 벤질 브로마이드 (110㎎)와 반응시켰다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 ; 1)로 정제하여 무색의 유상 O-벤질푸마길롤 (151㎎) (96% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.02 (1H, m), 1.22 (3H, s),
1.68 (3H, s), 1.69 (1H, m), 1.75 (3H, s), 2.00
(1H, m), 2.1∼2.25 (3H, m), 2.45 (1H, m), 2.50
(1H, d, J=4.2㎐), 2.57 (1H, t, J=5.8㎐), 2.98 (1H,
d, J=4.2㎐), 3.41 (3H, s), 3.59 (1H, dd, J=11.2㎐,
J=2.6㎐), 4.10 (1H, br s), 4.72 (2H, ABq, J=13㎐),
5.23 (1H, m), 7.2∼7.45 (5H, m).
[실시예 18]
O-( p-브로모벤질) 푸마길롤
Figure kpo00023
실시예 14와 동일한 방법으로, 푸마길로 (100㎎)을 0℃에서 1시간동안 p-브로모벤질브로마이드 (354㎎)와 반응시켰다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 무색의 유상 O-( p-브로모벤질) 푸마길롤 (135㎎) (84% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.01 (1H, m), 1.21 (3H, s),
1.65 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.55∼1.7 (1H, s),
1.9∼2.5(4H, m), 2.12 (1H, d, J=11.0㎐), 2.52
(1H, d, J=4.4㎐), 2.57 (1H, t, J=6.2㎐), 2.96
(1H, d, J=4.4㎐), 3.41 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J=11.0㎐,
J=2.4㎐), 4.09 (1H, m), 4.65 (2H, ABq, J=12.8㎐),
5.21 (1H, m)7. 27( 2H, d, J=8.6㎐), 7.25 (2H, d,
J=8.6㎐).
[실시예 19]
O-(2, 3 - 에폭시프로필) 푸마길롤
Figure kpo00024
실시예 14와 동일한 방법으로, 푸마길롤 (215㎎)을 실온에서 5시간동안 에피브로모히드린 (125㎎)과 반응시켰다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 무색의 유상 O-(2, 3-에폭시프로필) 푸마길롤(225㎎) (87% 수득률)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 0.98 (1H, m), 1.22 (3H, s),
1.63 (3H x 1/2, s), 1.65 (3H x 1/2 s), 1.75 (3H,
s), 1.6∼1.7 (1H, m), 1.9∼2.4 (5H, m), 2.5
∼2.65 (3H, m), 2.77 (1H, m), 2.96 (1H, d, J=
4.2㎐), 3.17 (1H, m), 3.47 (3H x 1/2, s), 3.50
(3H x 1/2, s), 3.35∼4.05 (2H, m), 4.02 (1H x
1/2, br s), 4.07 (1H x 1/2, br s), 5.21 (1H, m).
[실시예 20]
O-( p - 톨루엔술포닐) 푸마길롤
Figure kpo00025
무수 디클로로메탄 (30㎖)중의 푸마길롤(3.00g) 및 디멘틸 아미노피리딘 (3.24g) 용액에 p-톨루엔술포닐클로라이드(3.04g)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 반응 홍합물을 디클로로메탄으로 희석하고 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 용리액으로서 n-헥산-에틸아세테이트 (4 : 1)를 사용하여 실리카겔컬럼크로마토그래피하였다. 용출액을 감압하에 농축시키고 생성된 조결정을 디이소프로필 에테르로 재결정시켜 무색의 결정성 O- ( p -톨루엔술포닐) 푸마길롤 (2.88g)을 얻었다.
융점 : 123∼124℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.14 (1H, m), 1.16 (3H, s),
1.67 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.84 (1H, m), 1.95
(1H, d, J=10.7㎐), 2.04∼2.47 (4H, m), 2.44
(3H, s), 2.55(1H, d, J=4.3㎐), 2.56 (1H, t, J=
6.4㎐), 2.94 (1H, d, J=4.3㎐), 3.02 (3H, s), 3.50
(1H, dd, J=10.7㎐, J=2.5㎐),5.07 (1H, m), 5. 19
(1H, m), 7.33(2H, d, J=8.2㎐), 7.87 (2H, d, J=
8.2㎐).
[실시예 21]
O-메톡시술포닐푸마길롤
Figure kpo00026
무수 디클로로메탄 (5㎖)중의 푸마길롤(500㎎) 및 디메틸 아미노피리딘 (541㎎) 용액에 빙냉하에서 메탄술포닐클로라이드 (0.21㎖)를 적가하고 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 용리액으로 n-헥산-에틸아세테이트 (2 : 1)를 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피하였다. 용출액을 감압하에 농축하여 무색의 유상 O-메틸술포닐푸마길롤 (561㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.12 (1H, m), 1.20 (3H, s),
1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.93 (1H, d, J=11.4㎐),
1.85∼2.45 (4H, m), 2.58 (1H, d, J=6.4㎐), 2.59
(1H, d, J=4.2㎐), 2.99 (1H, d, J=4.2㎐), 3.14 (3H,
s), 3.53 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J=2.4㎐, J=11.4㎐),
5.20 (1H, m), 5.39 (1H, m).
[실시예 22]
O-페녹시카르보닐푸마길롤
Figure kpo00027
디클로로메탄 (3㎖)에 푸마길롤(133㎎) 및 디메틸 아미노피리딘 (115㎎)을 용해하고 페닐 클로로포르메이트 (111㎎)을 가했다. 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. 물을 가한후 혼합물을 디콜로로메탄(30㎖)로 희석하고 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 5 : 1)하여 무색, 유상의 O-페녹시카르보닐푸마길롤 (174㎎) (92% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.10 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.8∼2.45 (6H, m), 2.56
(1H, d, J=4.4㎐), 2.59 (1H, d, J=6.4㎐m), 2.99 (1H,
d, J=4.4㎐), 3.50 (1H, s), 3.69 (1H, dd, J=11.2㎐
J=2.6㎐), 5.18 (1H, m), 5.58 (1H, br s)m 7.15∼
7.45 (5H, m).
[실시예 23]
O-카르바모일푸마길롤
Figure kpo00028
O-페녹시카르보닐푸마길롤 (402㎎)을 에탄올 (5㎖)에 용해시킨후, 진한 암모니아수(3㎖)를 가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피하여 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 1 : 1) 무색의 분말상 O-카르바모일푸마길롤 (273㎎) (84% 수득률)을 얻었다.
융점 ; 125∼126℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.07 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.6∼2.5 (6H, m), 2.55
(1H, d, J=4.4㎐), 2.57 (1H, t, J=7.4㎐), 2.98 (1H,
d, J=4.4㎐), 3.45 (3H, s), 3.65 (1H dd, J=11.4㎐,
J=2.8㎐), 5.09 (2F, br s), 5.21 (1H, br t, J=7.6㎐),
5.46 (1H, br s).
[실시예 24]
Figure kpo00029
O-모르폴리노카르보닐푸마길롤
실시예 23과 동일한 방법으로 O-페녹시카르보닐푸마길롤 (173㎎)을 실온에서 20시간동안 교반하면서 모르폴린(200㎎)과 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 무색의 유상 O-모르폴리노카루보닐푸마길롤 (148㎎) (87% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.11 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.66
(3H, s), 174 (3H, s), 1.6∼2.5 (6H, m), 2.55
(1H, d, J=4.2㎐), 2.57 (1H, t, J=5.6㎐), 2.99 (1H
d, J=4.2㎐), 3.46 (3H, s), 3.47 (4H, m), 3.68 (5H,
m), 5.21 (1H, m), 5.57 (1H, br s).
[실시예 25]
O-피페리디노카르보닐푸마길롤
Figure kpo00030
실시예 23과 동일한 방법으로 O-페녹시카르보닐푸마길롤 (193㎎)을 피페리딘(222㎎)과 6시간동안 실내에서 교반하면서 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 무색의 유상 O-피페리디노카르보닐푸마길롤 (187㎎) (99% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.10 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.57
(6H, m), 1.66 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.8∼2.5
(6H, m), 2.55 (1H, d, J=4.2㎐), 2.59 (1H, t, J=
6.4㎐), 2.99 (1H, d, J=4.2㎐), 3.42 (4H, m), 3.46
(3H, s), 3.64 (1H, dd, J=11.0㎐, J=2.8㎐), 5.22
(1H, m), 5.56 (1H, br s).
[실시예 26]
O-카르바조일푸마길롤
Figure kpo00031
실시예 23과 동일한 방법으로, O-페녹시카르보닐푸마길롤 (400㎎)을 실온에서 1시간동안 교반하면서 히드라진(120㎎)과 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 1 : 2)로 정제하여 연황색의 분말상 유상 O-카르바조일푸마길롤 (169㎎) (50% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.07 (1H, m), 1.21 (3H, s),
1.65 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.6∼2.5 (6H, m),
2.55 (1H, d, J=4.2㎐), 2.56 (1H, t, J= 6.4㎐),
2.98 (1H, d, J=4.2㎐), 3.47 (3H, s), 3.65 (1H, dd,
J=11.2㎐, J=2.8㎐), 3.70 (2H, br s), 5.20 (1H, m),
5.55 (1H, m), 6.19 (1H, br s).
[실시예 27]
O-(1-이미다졸릴카르보닐) 푸마길롤
Figure kpo00032
디클로로메탄 (5㎖) 중의 푸마길롤 (236㎎)용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (410㎎)을 가하고 혼합물을 실온에서 1일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 3 : 2)하여 무색의 유상 O-(1-이미다졸릴카르보닐) 푸마길롤 (275㎎) (90% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.20 (1H, m), 1.23 (3H, s), 1.67
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.91 (1H, d, J=11,2㎐),
1.8∼2.5 (5H, m), 2.62 (1H, t, J=6.4㎐), 2.62
(1H, d, J=4.2㎐), 3.04 (1H, d, J=4.2㎐), 3.52 (3H,
s), 3.77 (1H, dd, J=11.2Hz, J=2.6Hz),5.21(1H,m)
5.83 (1H, br s), 7.06 (1H, d, J=1.4㎐), 7.41 (1H,
t, J=1.4㎐), 8.12 (1H, s).
[실시예 28]
O-(2-디멜틸아미노에틸카르바모일) 푸마길롤
Figure kpo00033
디클로로메탄 (3㎖)중의 O-(1-이미다졸릴카르보닐) 푸마길롤 (270㎎) 용액에 2-디메틸아미노에틸아민 (90㎎)을 가하고 혼합물을 실온에서 하루동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 탄산수소나트륨 포화수용액 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액 : 클로로포름 - 메탄올 = 20 : 1)하여 무색의 분말상 O-(2-데미틸아미노에틸카르바모일)푸마길롤(139㎎) (53% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.08 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 2.23 (6H, m), 1.6∼2.5 (6H, m),
2.41 (2H, t, J=6.0㎐), 2.55 (1H, d, J= 4.4㎐),
2.58 (1H, t, J=6.6㎐), 2.98 (1H, d, J=4.4Hz), 3.23 (2H, m,)
3.46 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J=11.2Hz, J=2.8Hz), 5.21 (1H, m),
5.39 (1H, br t), 5.50 (1H, br s).
[실시예 29]
O-아세틸카르바모일푸마길롤
Figure kpo00034
실시예 8과 동일한 방법으로, 푸마길롤 (700mg)을 실온에서 10분간 교반하면서 아세틸이소시아네이트(500mg)와 반응시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피( 용리액: n - 헥산 - 에틸아세테이트 = 2: 1)로 정제하여 무색시럽상의 O-아세틸카르바모일푸마길롤 (825mg) (91% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.10 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.8∼2.5 (6H, m), 2.39
(3H, s), 2.57 (1H, t, J= 6.8㎐), 2.58 (1H, d, J=4.2㎐),
2.99 (1H, d, J=4.2Hz), 3.47 (3H, s,), 3.68 (1H, dd, J=11.4Hz, J=2.8Hz),
5.20 (1H, m),, 5.57(1H, br s), 8.03 (1H, br s).
[실시예 30]
O-디클로로아세틸카르바모일푸마길롤
Figure kpo00035
실시예 8과 동일한 방법으로, 푸마길롤 (570mg)을 실온에서 10분간 교반하면서 디클로로아세틸이소시아네이트(500mg)와 반응시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피( 용리액: n - 헥산 - 에틸아세테이트 = 3: 1)로 정제하여 무색시럽상의 O-디클로로아세틸카르바모일푸마길롤(789mg) (90% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.11 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.67
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.96 (1H, d, J=11.2㎐), 1.6
∼2.6 (6H, m), 2.58 (1H, d, J=4.2Hz), 2.99 (1H,
d, J=4.2㎐), 3.48 (3H, s), 3.71 (1H, dd, J=11.2㎐,
J=2.8㎐), 5.20 (1H, m), 5.64(1H, m), 6.38 (1H, s),
8.50 (1H, s).
[실시예 31]
O-트리클로로아세틸카르바모일푸마길롤
Figure kpo00036
실시예 8과 동일한 방법으로, 푸마길롤 (355㎎) 트리클로로아세틸 이소시아네이트 (355㎎)와 실온에서 10분간 교반하면서 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액: n-헥산-에틸아세테이트 = 7 : 2)로 정제하여 무색의 분말상 O-트리클로로아세틸카르바모일푸마길롤 (258mg) (44% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.11 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 2.00 (1H, d, J=11.4㎐), 1.6
∼2.7 (6H, m), 2.58 (1H, d, J=4.2㎐), 3.01 (1H,
d, J=4.2㎐), 3.50 (3H, s), 3.73 (1H, dd, J=11.4㎐,
J=2.8㎐), 5.20 (1H, m), 5.71 (1H, m), 8.68 (1H, br
s).
[실시예 32]
O-벤조일카르바모일푸마길롤
Figure kpo00037
실시예 8과 동일한 방법으로, 푸마길롤 (510㎎)을 벤조 일이소시아네이트 (530㎎)과 실온에서 30분간 교반하면서 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액: n-헥산-에틸아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 무색의, 분말상 O-벤조일카르바모일푸마길롤 (450mg) (58% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.09 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.65
(3H, s), 1.74 (3H, s), 1.6∼2.45 (6H, m), 2.55
(1H, d, J=4.2㎐), 2.56 (1H, t, J=7.0㎐), 2.97 (1H,
d, J=4.2㎐), 3.42 (3H, s), 3.68 (1H, dd, J=11.4㎐,
J=2.6㎐), 5.19 (1H, br t, J=7.4㎐), 6.65 (1H, br s),
7.4∼7.6 (3H, m), 7.89 (2H, dd, J=7.0㎐, J=1.4
㎐), 8.88 (1H, br s).
[실시예 33]
O-메타크릴로일카르바모일푸마길롤
Figure kpo00038
실시예 8과 동일한 방법으로, 푸마길롤 (1g)을 실온에서 10분간 교반하면서 메타크릴로일이소시아네이트 (900㎎)와 반응 시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액: n-헥산-에틸아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-메타크릴로일카르바모일푸마길롤 (511mg) (37% 수득률)을 얻었다.
융점 48℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.10 (1H, m), 1.22 (3H, s),
1.66 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.6
∼2.5 (6H, m), 2.57 (1H, d, J=4.4㎐), 2.60
(1H, t, J=6.0㎐), 2.99 (1H, d, J=4.4㎐), 3.47
(3H, s), 3.70 (1H, dd, J=11.4㎐, J=2.8㎐),
5.21 (1H, m), 5.58 (1H, d, J=1.6㎐), 5.64
(1H, d, J=2.6㎐), 5.79 (1H, s), 7.94 (1H, br
s).
[실시예 34]
O-(2-클로로에틸카르바모일) 푸마길롤
Figure kpo00039
실시예 8과 동일한 방법으로, 푸마길롤 (263㎎)을 2-클로로에틸 이소시아네이트 (150㎎)과 실온에서 하루동안 교반하면서 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액: n-헥산-에틸아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-(2-클로로에틸카르바모일) 푸마길롤 (100mg) (29% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.08 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.6 ∼2.5 (6H, m), 2.56 (1H,
d, J=4.4㎐), 2.57 (1H, t, J=6.0㎐), 2.98 (1H, d, J=
4.4㎐), 3.46 (3H, s), 3.4∼3.7 (5H, m), 5.20(2H,
m) 5.50 (1H, br s).
[실시예 35]
O-(p-클로로페닐카르바모일) 푸마길롤
Figure kpo00040
실시예 8과 동일한 방법으로, 푸마길롤 (248㎎)을 p-클로로페닐 이소시아네이트 (200㎎)과 실온에서 1.5시간동안 교반하면서 반응 시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액: n-헥산-에틸아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-(p-클로로페닐카르바모일) 푸마길롤 (298mg) (78% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.09 (1H, m), 1.24 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.6 ∼2.5 (6H, m), 2.56 (1H,
t, J=6.4㎐), 2.57 (1H, d, J=4.2㎐), 2.99 (1H, d, J=
4.2㎐), 3.40 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J=11.2㎐, J=
2.6㎐), 5.20 (1H, M), 5.57 (1H, br s), 7.24 (2H,
d, J=9.0㎐). 7.32 (1H, br s), 7.37 (2H, d, J=9.0
㎐).
[실시예 36]
O-(p-니트로페닐카르바모일) 푸마길롤
Figure kpo00041
실시예 8과 동일한 방법으로, 푸마길롤 (290㎎)을 실온에서 20시간동안 교반하면서 p-니트로페닐이소시아네이트 (500㎎)과 반응 시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액: n-헥산-에틸아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 연황색, 분말상의 O-(p-니트로페닐카르바모일) 푸마길롤 (255mg) (56% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.01 (1H, m), 1.29 (3H, s), 1.65
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.8 ∼2.5 (6H, m), 2.58 (1H,
t, J=6.2㎐), 2.61 (1H, d, J=4.2㎐), 3.01 (1H, d,
J=4.2㎐), 3.39 (3H, s), 3.75 (1H, dd, J=11.2㎐, J=
2.6㎐), 5.20 (1H, m), 5.64 (1H, br s), 7.62 (2H,
d, J=9.2㎐), 8.15 (2H, d, J=9.2㎐), 8.29 (1H,
s).
[실시예 37]
O-(2, 4-디플로오로페닐카르바모일) 푸마길룰
Figure kpo00042
실시예 8과 동일한 방법으로, 푸마길롤 (250㎎)을 실온에서 2시간동안 교반하면서 2.4-디플루오로페닐 이소시아네이트(250㎎)과 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액: n-헥산-에틸아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-(2, 4-디플루오로페닐카르바모일) 푸마길롤 (246mg) (63% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.11 (1H, m), 1.23 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.6 ∼2.5 (6H, m), 2.58 (2H,
m), 3.00 (1H, d, J=4.0㎐), 3.49 (3H, s), 3.70 (1H,
dd, J=11.4㎐, J=2.8㎐), 5.22 (1H, br t, J=7.4㎐),
5.60 (1H, br s), 6.8∼7.0 (3H, m), 8.05 (1H, br
q, J=7.0㎐)
[실시예 38]
O-(p-톨루엔술포닐카르바모일) 푸마길롤
Figure kpo00043
실시예 8과 동일한 방법으로, 푸마길롤 (213㎎)을 실온에서 2시간동안 교반하면서 p-톨루엔술포닐 이소시아네이트 (250㎎)와 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액: n-헥산-에틸아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-(p-톨루엔술포날카르바모일) 푸마길롤 (247mg) (68% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.08 (1H, m), 1.18 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.6 ∼2.6 (6H,
m), 2.55 (1H, d, J=4.2㎐), 2.57 (1H, t, J=6.3㎐),
3.26 (3H, s), 3.60 (1H, dd, J=11.2㎐, J=2.6㎐),
5.19 (1H, m), 5.42 (1H, br s), 7.34 (2H, d, J=8.0
㎐), 7.94 (2H, d, J=8.0㎐), 8.60 (1H,
br s).
[실시예 39]
O-[1-(4-에틸피페라지닐) 카르보닐) 푸마길룰]
Figure kpo00044
디클로로메탄(3㎖)중의 푸마길롤 (235㎎) 및 디메틸아미노피리딘 (425㎎)용액에 1-(4-에틸피페라지닐) 카르보닐 클로라이드 (325㎎) 을 가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황상 마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유기하고 잔류물을 실리카겔컴럼크로마토그래피 (용리는 : n-헥산-에틸아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-[1-(4-에틸피페라지닐) 카르보닐] 푸마길롤 (134㎎) (38% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.05 (1H, m), 1.19 (3H, s), 1.22
(3H, t, J=7.2㎐), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s),
1.6 ∼2.7 (12H, m), 2.24 (1H, d, J=4.2㎐), 2.62 (1H,
t, J=6.2㎐), 2.98 (1H, d, J=4.2㎐), 3.49 (3H, s),
3.69 (1H, dd, J=11.2㎐, J=2.4㎐), 3.4∼4.2 (4H, m),
5.20 (1H, m), 5.70 (1H, br s).
[실시예 40]
O-아세톡시아세틸카르바모일푸마길롤
Figure kpo00045
디메틸포름아미드(3㎖)중의 O-클로로아세틸카르바모일 푸마길롤 (201㎎) 용액에 소디움 아세테이트 (200㎎)을 가하고 혼합물을 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유지하고 잔류물을 실리카겔컴럼크로마토그래피 (용리는 : n-헥산-에틸아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-아세톡시아세틸카르바모일푸마길롤 (165㎎) (수득률 77%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.10 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.65
(3H, s), 1.74 (3H, s), 1.6 ∼2.5 (6H, m), 2.18 (3H,
s), 2.56 (2H, m), 2.99 (1H, d, J=4.0㎐), 3.45 (3H,
s), 3.79 (1H, dd, J=11.0㎐, J=2.4㎐), 4.96 (1H, d,
J=17.4㎐), 5.06 (1H, d, J=17.4㎐), 5.19 (1H, br t,
J=7.0㎐), 5.56 (1H, br s), 8.55 (1H, s).
[실시예 41]
O-아세틸티오아세틸카르바모일푸마길롤
Figure kpo00046
디메틸 포름 아미드 (2㎖)중의 O-클로로아세틸카르바모일푸마길롤 (155㎎) 용액에 포타시움 티오아세테이트 (70㎎)을 가하고 혼합물을 실온에서 1분간 교반하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리는 : n-헥산-에틸아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-아세틸티오아세틸카르바모일푸마길롤 (156㎎) (92% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.10 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.67
(3H, s), 1.76 (3H, s), 1.8 ∼2.5 (6H, m), 2.43 (3H,
s), 2.43 (3H, s) 2.59 (1H, d, J=4.2㎐), 2.60 (1H,
t, J=6.7㎐), 3.00 (1H, d, J=4.2㎐), 3.48 (3H, s),
3.69 (1H, dd, J=11.2㎐, J=2.6㎐), 3.97 (1H, d, J=
16.2㎐), 4.07 (1H, d, J=16.2㎐), 5.21 (1H, m), 5.63
(1H, m), 8.32 (1H, br s).
[실시예 42]
O-(2-벤조티아졸릴티오아세틸카르바모일) 푸마길롤
Figure kpo00047
디메틸 포름 아미드 (2㎖)중의 O-클로로아세틸카르바모일 푸마길롤 (160㎎) 용액에 2-메르캅토벤조티아졸소디움 (95㎎)을 가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리는 : n-헥산-에틸아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-(2-벤조티아졸릴티오아세틸카르바모일) 푸마길롤 (152㎎) (72% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.00 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.68
(3H, s), 1.78 (3H, s), 1.6 ∼2.5 (7H, m), 2.51
(1H, d, J=4.2㎐), 2.96 (1H, d, J=4.2㎐), 3.48 (3H,
s), 3.66 (1H, dd, J=11.4㎐, J=2.8㎐), 4.05 (1H, d,
J=14.8㎐), 4.24 (1H, d, J=14.8㎐), 5.22 (1H, m), 5.65
(1H, br s), 7.3∼7.5 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J=
7.2㎐, J=1.4㎐), 7.88 (1H, dd, J=7.2㎐, J=1.4㎐),
10. 24 (1H, br s).
[실시예 43]
O-[(피리딘-N-옥시드-2-일) 티오아세틸카르바모일] 푸마길롤
Figure kpo00048
실시예 42와 동일한 방법으로, O-클로로아세틸카르바모일 푸마길롤 (144㎎)을 실온에서 10분간 교반하면서 소디움피리딘-N-옥시드-2-티올레이트(60㎎)와 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : 클로로포름-메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-[(피리딘-N-옥시드-2-일) 티오아세틸카르바모일] 푸마길롤 (150㎎) (85% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.07 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.65
(3H, s), 1.74 (3H, s), 1.8 ∼2.4 (6H, m), 2.55 (1H,
d, J=4.4㎐), 2.57 (1H, t, J=6.4㎐), 2.98 (1H, d,
J=4.4㎐,), 3.46 (3H, s), 3.68 (1H, dd, J=11.4㎐, J=
2.6㎐). 3.94 (1H, d, J=15.4㎐). 4.13 (1H, d, J=15.4
㎐), 5.19 (1H, m), 5.60 (1H, m), 7.1∼7.5 (2H,
m), 7.50 (1H, d, J= 7.2㎐), 8.33 (1H, d, J=6.2㎐),
9. 29 (1H, br s).
[실시예 44]
O-디에틸아미노아세틸카르바모일푸마길롤
Figure kpo00049
톨루엔 (2㎖)중의 O-클로로아세틸카르바모일푸마길롤 (154㎎)및 트리에틸아민 (35㎎) 용액에 디에틸아민(70㎎)을 가하고 혼합물을 실온에서 하루 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염화나트륨 포화수용 액으로 세척하고 무수황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 무색 시럽상의 O-디에틸아미노아세틸카르바모알푸마길롤 (85㎎) (51% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.06 (6H, t, J=7.2㎐), 1.10 (1H,
m), 1.22 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.5
∼2.7 (12H, m), 2.99 (2H, d, J=4.2㎐), 3.15 (2H,
t, J=7.5㎐), 3.48 (3H, s), 3.68 (1H, dd, J=11.2㎐,
J=4.6㎐), 5.20 (1H, m), 5.67 (1H, m), 55 (1H, br s).
[실시예 45]
O- 디페닐메틸푸마길롤
Figure kpo00050
실시예 14와 동일한 방법으로, 푸마길롤(221㎎)을 실온에서 3시간동안 교반하면서 디페닐메틸브로마이드 (290㎎)와 반응시켰다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피(n-용리액 : n-핵산-에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 무색의 유상 O-디페닐메틸푸마길롤 (100㎎) (28% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 0.98 (1H, m), 1.19 (3H, s), 1.58
(1H, m), 1.65 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.9∼2.4 (5H,
m), 2.49 (1H, d, J=4.2㎐), 2.57 (1H, t, J=6.4㎐),
2.96 (1H, d, J=4.2㎐), 3.22 (3H, s), 3.51 (1H, dd,
J=11.2㎐, J=2.4㎐), 4.12 (1H, br s), 5.21 (1H, m),
5.67 (1H, s), 7.1∼7.5 (10H, m).
[실시예 46]
O- (1-나프틸메틸) 푸마길롤
Figure kpo00051
실시예 14와 동일한 방법으로, 푸마길롤(221㎎)을 1-클로로메탈나프탈렌 (215㎎)과 실온에서 2시간동안 교반하면서 반응시켰다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (용리액 : n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 무색의 결정성 O- (1-나프틸메틸) 푸마길롤 (269㎎) (78% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 0.95 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.65
(3H, s), 1.74 (3H, s), 1.5∼2.5 (6H, m), 2.49 (1H,
d, J=4.4㎐), 2.57 (1H, t, J=6.4㎐), 2.94 (1H, d, J=
4.4㎐), 3.42 (3H, s), 3.59 (1H, dd, J=11.0㎐, J=2.4
㎐), 4.20 (1H, m), 5.03 (1H, d, J=11.4㎐), 5.21 (1H,
m), 5. 28 (1H, d, J=11.4㎐), 7.4∼7.6 (4H, m), 7.8
∼7.9 (2H, m), 8.23 (1H, m).
[실시예 47]
O- (4-피콜린) 푸마길롤
Figure kpo00052
실시예 14와 동일한 방법으로, 푸마길롤(272㎎)을 실온에서 2시간동안 교반하면서 4-피콜릴 클로로라이드 히드로 클로라이드 (240㎎)과 반응시켰다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (용리액 : n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 무색의 유상 O-(4-피클린) 푸마길롤 (308㎎) (85% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.05 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.74 (3H, s), 1.75 (1H, m), 1.95∼2.45
(5H, m), 2.55 (1H, d, J=4.2㎐), 2.59 (1H, t, J=6.4
㎐), 2.98 (1H, d, J=4.2㎐), 3.46 (3H, s), 3.63 (1H,
dd, J=11.2㎐, J=2.4 ㎐), 4.14 (1H, m), 4.67 (1H, d,
J=13.8㎐), 4.81 (1H, d, J=13.8㎐), 5.21 (1H, m),
7.31 (2H, d, J=5.8㎐), 8.56 (2H, d, J=5.8㎐).
[실시예 48]
O- (O-브로모메틸벤질) 푸마길롤
Figure kpo00053
실시예 14와 동일한 방법으로, 푸마길롤(264㎎)을 실온에서 20분간 교반하면서 1, 2 - 디브로모메틸렌벤 (297㎎)과 반응시켰다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (용리액 : n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 무색의 유상 O-(O-브로모메틸벤질) 푸마길롤 (145㎎) (33% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.01 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.65
(3H, s), 1.66 (1H, s), 1.74 (3H, s), 2.0∼2.4 (5H,
m), 2.52 (1H, d, J=4.2㎐), 2.55 (1H, t, J=6.4㎐),
2.95 (1H, d, J=4.2㎐), 3.41 (3H, s), 3.59 (1H, dd,
J=11.2㎐, J=2.6㎐), 4.17 (1H, m), 4.68 (1H, d, J=
10.2㎐), 4.74 (1H, d, J=8.8㎐), 4.80 (1H, d, J=8.8
㎐), 4.85 (1H, d, J=10.2㎐), 7.2∼7.45 (4H, m).
[실시예 49]
O- (4-클로로부티릴) 푸마길롤
Figure kpo00054
무수 디클로로메탄 (5㎖)중의 푸마길롤 (300㎎) 및 디메틸아미노피리딘 (260㎎)용액에 빙냉하 4-클로로부티릴클로라이드 (0.14㎖)를 적가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트= 1 : 4) 시켰다. 용출액을 감압하에서 농축시켜 무색의 유상 O-(4-클로로부티릴) 푸마길롤 (311㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.10 (1H, s), 1.21 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.80∼2.45 (7H, m), 2.58
(4H, m), 2.99 (1H, d, J=4.2㎐), 3.43 (3H, s), 3.61
(2H, t, J=6.4Hz), 3.64 (1H, dd, J=2.8㎐, J=11.4Hz),
5.21 (1H, m), 5.68 (1H, m)
[실시예 50]
O- (N-메틸술파모일) 푸마길롤
Figure kpo00055
무수 디클로로메탄 (2㎖)중의 푸마길롤 (300㎎) 및 디메틸아미노피리딘 (400㎎)용액에 N-메틸술파모일클로라이드 (0.30㎖)를 적가하고 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트= 1 : 2) 시켰다. 용출액을 감압하에서 농축하여 O-(N-메틸술파모일) 푸마길롤 (367㎎)을 무색결정으로 얻었다. 상기에서 얻은 일부결정을 이소프로필에테르로 재결정하여 융점을 측정하였다.
융점 : 108-109℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.12 (1H, s), 1.20 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.95 (1H, d, J=11.4㎐),
1.85∼2.45 (4H, m), 2.58 (1H, t, J=6.6㎐), 2.60
(1H, d, J=4.0㎐), 2.80 (3H, d, J=5.2㎐), 2.99 (1H,
d, J=4.0㎐), 3.56 (3H, s), 3.68 (1H, dd, J=2.0㎐,
J=11.4㎐), 5.15∼5.30 (3H, m).
[실시예 51]
O-클로로아세틸카르바모일디히드로푸마길롤
Figure kpo00056
실시예 8과 동일한 방법으로, 디히드로 푸마길롤 (150㎎)에서 O-클로로아세틸카르바모일디히드로푸마길롤 (173㎎) (81% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.13(1H,m),
1.18(3H,s), 1.2-2.2(9H,m), 2.57(1H,dd,
J=7.2Hz, J=4.6Hz), 2.63(1H, d, J=4.2Hz), 2.91
(1H, d, J=4.2Hz), 3.47(3H,6), 3.69(1H,dd,J=11.4
Hz, J=2.6Hz), 4.44(2H,s), 5.62(1H,br s),
8.36(1H, br s).
[실시예 52]
O-[[(1-(2-디메틸아미노에틸) 테트라졸]-5-일-티오아세틸카르바모일]푸마길롤
Figure kpo00057
실시예 42와 동일한 방법으로, O-클로로아세틸카르바모일 푸마길롤(195㎎)을 실온에서 1시간 교반하면서 1-(2-디메틸아미노에틸)-5 메르캅토테트라졸소디움 (113㎎)과 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : 에틸아세테이트)로 정제하여 무색의 분말상 O-[[(1-(2-디메틸아미노에틸) 테트라졸]-5-일-티오아세틸카르바모일] 푸마길롤 (217㎎) (83% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.10 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.8 ∼2.45 (6H, m), 2.59
(2H, m), 2.77 (2H, t, J=6.2㎐), 2.99 (1H, d, J=4.2
㎐, 3.47 (3H, s), 3.67 (1H, dd, J=11.4㎐, J=2.6㎐),
4.37 (4H, m), 5.20 (1H, m), 5.62 (1H, m), 8.99 (1H,
br s)
[실시예 53]
O-[[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오아세틸카르바모일) 푸마길롤
Figure kpo00058
실시예 42와 동일한 방법으로, O-클로로아세틸카르바모일 푸마길롤 (283㎎)을 실온에서 30분간 교반하면서 소디움 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-티올레이트 (130㎎)과 반응시켰다. 실리카겔컬럼크토마도그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오아세틸카르바모일] 푸마길롤 (293㎎) (84% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.09 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.6 ∼2.4 (6H, m), 2.57 (2H,
m), 2.73 (3H, s), 2.98 (1H, d, J=4.2㎐), 3. 45 (3H,
s), 3.67 (1H, dd, J=11.2㎐, J=2.6㎐), 4.32 (1H, d,
J=16.2㎐), 4.44 (1H, d, J=16.2㎐), 5.21 (1H, m)
5.61 (1H, br s), 9.43 (1H, br s)
[실시예 54]
O-(1-나프탈렌티오아세틸카르바모일) 푸마길롤
Figure kpo00059
실시예 42와 동일한 방법으로, O-클로로아세틸카르바모일 푸마길롤(159㎎)을 실온에서 5분간 교반하면서 소디움 나프탈렌티올레이트 (188㎎)과 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-(1-나프탈렌티오아세틸카르바모일) 푸마길롤 (160㎎) (81% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.08 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.89 (1H, d, J=11.2㎐),
1.6 ∼2.45 (5H, m), 2.54 (2H, m), 2.73 (3H, s),
2.98 (1H, d, J=4.2㎐), 3. 45 (3H, s), 3.66 (1H, dd,
J=11.2㎐, J=2.6㎐), 3.96 (1H, d, J=15.4㎐), 4.07
(1H, d, J=15.4㎐), 5.20 (1H, m), 5.57 (1H, m), 7.35
∼7.9 (6H, m), 8.11 (1H, br s), 8.40 (1H, d,J=7.8㎐)
[실시예 55]
O-[(N-메틸피롤리딘-1-일리움) 아세틸카르바모일] 푸마길롤 클로라이드
Figure kpo00060
O-클로로아세틸카르바모일 푸마길롤 (170㎎) 및 N-메틸피롤리딘 (1㎖)을 실온에서 1주일간 에테르(3㎖)에서 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 회수하고 에테르로 세척하고 진공내 건조하였다. 이 방법으로 무색의 분말상 O-(N-메틸피롤리딘-1-일리움) 아세틸카르바모일 푸마길롤클로라이드 (170㎖) (82% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 0.97 (1H, m), 1.16 (3H, s), 1.63
(3H, s), 1.73 (3H, s), 1.4∼2.7 (1H, m), 2.53 (1H,
d, J=4.2㎐), 2.66 (2H, t, J=6.2㎐), 2.94 (1H, d, J=
4.2㎐), 3.41 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.64 (1H, dd,
J=11.4㎐, J=2.6㎐), 3.8∼4.1 (4H, m), 4.70 (1H, d,
J=16.8㎐), 5.14 (1H, m), 5.40 (1H, d,J=16.8㎐), 5.60.
[실시예 56]
O-[2-(N,N,N,-트리메틸암모니오) 에틸카르바모일] 푸마길롤 요오다이드
Figure kpo00061
O-(2-디메틸아미노에틸카르바모일)푸마길롤 (81㎎) 및 메틸요오다이드 (0.51㎖)를 실온에서 15시간 디클로로메탄(1㎖)에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 에테르로 세척하여 무색의 분말상 O-(2-N,N,N - 트리메틸암모니오) 에틸카르바모일 푸마길롤 요오다이드 (105㎎) (95%수득률)을 얻었다.
융점 : 94∼95℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.03 (1H, m), 1.17 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.5∼2.4 (6H, m), 2.57
(1H, d, J=4.2㎐), 2.68 (1H, t, J=6.6㎐), 2.97(1H,
d, J=4.2㎐), 3.44 (12H, s), 3.3∼3.9 (5H, m),
5.18 (1H, m), 5.50 (1H, m), 6.80 (1H.m)
[실시예 57]
O-[N-아세틸-(2-디메틸아미노에틸카르바모일] 푸마길롤
Figure kpo00062
디클로로메탄 (2㎖)중의 O-(2-디메틸아미노에틸카르바모일) 푸마길롤 (145㎎)및 트리에틸아민 (0.5㎖) 용액에 아세트산 무수물 (0.3㎖)를 가하고 혼합물을 실온에서 하루 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액 : 디클로로메탄 - 메탄올 = 20 : 1)로 정제시켜 무색 유상의 O-[N-아세틸-(2-디메틸아미노에틸카르바모일 푸마길롤(113㎎) (73% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.15 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.65
(3H, s), 1.74 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.9∼2.6(7H,
m), 2.50 (3H,s), 2.53 (3H, s), 2.60 (1H, d, J=4.4
㎐), 2.78 (1H, t, J=6.4㎐), 2.86 (1H, m), 3.02 (1H,
t, J=6.4㎐), 3.45 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J=11.4㎐,
J=2.8㎐), 4.03 (2H, m), 5.20 (1H, m), 5.71 (1H, m).
[실시예 58]
O-아크릴로일카르바모일푸마길롤
Figure kpo00063
실시예 8과 동일한 방법으로 푸마길롤(220㎎)을 아크릴로일 이소시아네이트 (200㎎)과 실온에서 30분간 교반하면서 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-아크릴로일카르바모일푸마길롤 (60㎎) (21% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.10 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.6 ∼2.5 (6H, m), 2.58 (1H,
d, J=4.2㎐), 2.59 (1H, m), 2.99 (1H, d, J=4.2㎐),
3.47 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J=11.2㎐, J= 2.6㎐), 5.21
(1H, m), 5.60 (1H, m), 5.88 (1H, dd, J=10.4㎐, J=
1.6㎐), 6.51 (1H, dd, J=17.0㎐, J=1.6㎐), 6.92 (1H,
dd, J=17.0㎐, J=1.6㎐), 6.92 (1H, dd, J=17.0㎐,
J=10.4㎐), 7.78 (1H, br s).
[실시예 59]
O-[(1-메틸-2-메톡시카르보닐-1,3,4-트리아졸-5-일)티오아세틸카르바모일] 푸마길롤
Figure kpo00064
실시예 42와 동일한 방법으로, O-클로로아세틸카르바모일 푸마길롤 (270㎎)을 실온에서 30분간 교반하면서 소디움 1-메틸-2-메톡시카르보닐-1,3,4-티리이졸-5-티올레이트(164㎎)과 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 1 : 4)로 정제하여 무색의 분말상 O-[(1-메틸-2-메톡시카르보닐-1,3,4-트리아졸-5-일)티오아세틸카르바모일]푸마길롤 (288㎎) (80% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.07 (1H, m), 1.18 (3H, s), 1.65
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.6 ∼2.4 (6H, m), 2.54 (2H,
m), 2.96 (1H, d, J=4.2㎐), 3.44 (3H, s), 3.64 (1H,
dd, J=11.4㎐, J=2.4㎐), 3.91 (3H, s), 3.99 (3H, s),
4.30 (1H, d, J=15.8㎐) 4.41 (1H, d, J=15.8㎐),
5.19 (1H, m), 5.59 (1H, m), 9.96 (1H, br s).
[실시예 60]
O-[(2-벤즈옥사졸릴)티오아세틸카르바모일] 푸마길롤
Figure kpo00065
실시예 42와 동일한 방법으로, O-클로로아세틸카르바모일푸마길롤 (230㎎)을 실온에서 30분간 교반하면서 2-메르캅토벤즈옥사졸나트륨 염 (119㎎)과 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-[(2-벤즈옥사졸릴) 티오아세틸카르바모일]푸마길롤 (269㎎) (91% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.04 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.8 ∼2.6 (8H, m), 2.97 (1H,
d, J=4.4㎐), 3.47 (3H, s), 3.67 (1H, dd, J=11.2㎐,
J=2.6㎐), 4.31 (2H, s), 5.20 (1H, m), 5.63 (1H, m),
7.2∼7.3 (2H, m), 7.47 (1H, m), 7.58(1H, m), 9.49
(1H, br s).
[실시예 61]
O-[(2-벤즈이미다졸릴)티오아세틸카르바모일] 푸마길롤
Figure kpo00066
실시예 42와 동일한 방법으로, O-클로로아세틸카르바모일푸마길롤 (257㎎)을 실온에서 30분간 교반하면서 2-메르캅토벤조이미다졸 나트륨 염 (132㎎)과 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-[(2-벤조이미다졸릴) 티오아세틸카르바모일]푸마길롤 (297㎎) (90% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.03 (1H, m), 1.19 (3H, s), 1.71
(3H, s), 1.83 (3H, s), 1.6 ∼2.4 (7H, m), 2.57 (1H,
d, J=4.4㎐), 2.96 (1H, d, J=4.4㎐), 3.46 (3H, s),
3.68 (1H, dd, J=11.6㎐,, J=2.2㎐), 3.74 (1H, d, J=
14.2㎐), 3.87 (1H, d, J=14.2㎐), 5.25 (1H, m),
5.69 (1H, m), 7.10 (2H, m), 7.3∼7.5 (2H, m),
11.01 (1H, br s), 12.60 (1H, br s).
[실시예 62]
O-[(8-퀴놀릴)티오아세틸카르바모일] 푸마길롤
Figure kpo00067
동일한 방법으로, O-클로로아세틸카르바모일푸마길롤(289㎎)을 8-메르캅토퀴놀나트룸염(208mg)과 실온에서 30분간 교반하면서 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마도그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 7 : 3)로 정제하여 무색의 분말상 O-[(8-퀴놀릴)티오아세틸카르바모일]푸마길롤 (382㎎) (99% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.07 (1H, m), 1.25 (3H, s), 1.65
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.6 ∼2.55 (8H, m), 2.95 (1H,
d, J=4.2㎐), 3.51 (3H, s), 3.74 (1H, dd, J=11.4㎐,
J=2.8㎐), 3.77 (1H, d, J= 15.4㎐), 3.92 (1H, d,
J=15.4㎐), 5.19 (1H, m), 5.67 (1H, m), 7.50 (1H, t,
J=7.8㎐), 7.60 (1H, dd, J=8.4㎐, J=4.4㎐), 7.82,
(1H, d, J=7.8Hz), 7.91(1H,d,J=7.2Hz), 8.26(1H,
dd,J=8.4㎐, J=1.6㎐), 9.20 (1H, dd, J=4.4㎐,
J=1.6㎐), 11.84 (1H, br s).
[실시예 63]
O-[(2-피리딜) 티오아세틸카르바모일] 푸마길롤
Figure kpo00068
동일한 방법으로, O-클로로아세틸카르바모일푸마길롤 (292㎎)을 실온에서 30분간 교반시키면서 2-피리딘티올 나트륨 염 (116㎎)과 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-[(2-피리딜)티오아세틸카르바모일]푸마길롤 (325㎎) (94% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.08 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.67
(3H, s), 1.76 (3H, s), 1.6 ∼2.6 (8H, m), 2.98 (1H,
d, J=4.2㎐), 3.47 (3H, s), 3.66 (1H, dd, J=11.2㎐,
J=2.6㎐), 3.77 (1H, d, J= 14.8㎐), 3.93 (1H, d,
J=14.8㎐), 5.23 (1H, m), 5.60 (1H, m), 7.11 (1H, m),
7.31(1H, d, J=8.8㎐), 7.59 (1H, m), 8.45 (1H, d,
J=5.0㎐), 10.67 (1H, br s).
[실시예 64]
O-[(4-피리딜)티오아세틸카르바모일] 푸마길롤
Figure kpo00069
동일한 방법으로, O-클로로아세틸카르바모일푸마길롤 (290㎎)을 실온에서 30분간 교반하면서 4-피리딘 티올 나트륨 염 (115㎎)과 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 1 : 2)로 정제하여 무색의 분말상 O-[(4-피리딜)티오아세틸카르바모일]푸마길롤 (314㎎) (91% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.10 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.6 ∼2.6 (6H, m), 2.54 (1H,
t, J=6.2㎐), 2.57 (1H, d, J=4.4㎐), 2.98 (1H, d, J=
4.4㎐) 3.48 (3H, s)3.69 (1H, dd, J=11.2㎐, J=2.4
㎐)4.13 (1H, d, J=15.8㎐) 4.22 (1H, d, J=15.8
㎐) 5.20 (1H m) 5.61 (1H, m) 7.22 (2H, dd, J=
5.0㎐, J=1.4㎐), 8.43 (2H, d, J=6.0㎐), 8.82 (1H, br s).
[실시예 65]
O-(메틸티오아세틸카르바모임) 푸마길롤
Figure kpo00070
실시예 42와 동일한 방법으로, O-클로로아세틸카르바모일푸마길룰 (107㎎)을 10℃에서 1시간 교반하면서 매탄티올나트륨 염 (225㎎)과 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래프(용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-(메틸티오아세틸카르바모일] 푸마길롤 (500㎎) (45% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.10 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.93 (1H, d,
J=11.2㎐), 2.18 (3H, s), 1.7 ∼2.45 (5H, m), 2.58
(2H, m), 2.99 (1H, d, J=4.2㎐), 3.47 (3H, s), 3.48
(1H, d, J=16.8㎐,), 3.55 (1H, d, J= 16.8㎐), 3.68 (1H,
dd, J=11.2㎐, J=2.8㎐, 5.20 (1H, m), 5.61 (1H, m),
8.12 (1H, br s).
[실시예 66]
O-[(4-히드록시피리미딘-2-일)티오아세틸카르바모일] 푸마길롤
Figure kpo00071
실시예 42와 동일한 방법으로, O-클로로아세틸카르바모일푸마길롤 (239㎎)을 실온에서 30분간 교반하면서 타오우라실 나트륨 염 (123㎎)과 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 1 : 5)로 정제하여 무색의 분말상 O-[(4-히드록시피리미딘-2-일)티오아세틸카르바모일]푸마길롤 (208㎎) (71% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.09 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.5 ∼2.6 (7H, m), 2.58 (1H,
d, J=4.2㎐), 2.99 (1H, d, J=4.2㎐), 3.47 (3H, s),
3.68 (1H, dd, J=11.2㎐, J=2.4㎐), 4.08 (1H, d, J=
15.8㎐) 4.20 (1H, d, J=15.8㎐) 5.21 (1H m), 5.61
(1H, m), 6.27 (1H, d, J=6.6㎐), 7.88 (1H, d, J=
6.6㎐), 9.07 (1H, br s).
[실시예 67]
O-[(1,2,3-트리아졸-5-일)티오아세틸카르바모일] 푸마길롤
Figure kpo00072
실시예 42와 동일한 방법으로, O-클로로아세틸카르바모일푸마길롤 (249㎎)을 실온에서 1시간동안 교반하면서 5-메르캅토-1,2,3-트리아졸 나트륨 염 (118㎎)과 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 3 : 2)로 정제하여 무색의 분말상 O-(1,2,3-트리아졸-5-일)티오아세틸카르바모일 푸마길롤 (206㎎) (71% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.07 (1H, m), 1.27 (3H, s), 1.67
(3H, s), 1.76 (3H, s), 1.7 ∼2.6 (6H, m), 2.59 (1H,
d, J=4.2㎐), 2.79 (1H, t, J=6.2㎐), 2.99 (1H, d, J=
4.2㎐), 3.41 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J=11.2㎐, J=
2.6㎐), 3.3∼3.9 (2H, m), 5.20 (1H, m), 5.59 (1H,
m), 7.71 (1H, s), 8.90 (1H, br s).
[실시예 68]
O-[(디메틸술포니오) 아세틸카르바모일] 푸마길롤 요오다이드
Figure kpo00073
O-(메틸티오아세틸카르바모일)푸마길롤 (167㎎) 및 메틸 요오다이드(1㎖)를 실온에서 밤새 아세토니트릴 (1㎖)에서 교반하였다. 용매가 감압하에서 유거하고 에테르를 잔류물에 가했다. 얻어진 침전물을 여과하여 수직하고 에테르로 세척하고 감압하여 건조시켜 무색의 분말상 O-(디메틸술포니오) 아세틸카르바모일 푸마길롤 요오다이드 (79㎎) (35% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(d6DMSO)δ : 1.09 (1H, m), 1.32 (1H, m),
1.62 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.6 ∼2.95 (10H, m),
2.92 (6H, s), 3.34 (3H, s), 3.66 (1H, m), 4.90 (2H,
s), 5.21 (1H, m), 5.49 (1H, m).
[실시예 69]
O-[(N-메틸피리딘-4-일리움)티오아세틸카르바모일] 푸마길롤 요오다이드
Figure kpo00074
O-[(4-피리딜) 티오아세틸카르바모일] 푸마길롤 (113㎎) 및 메틸 요오다이드(1㎖)를 디클로로매탄 (2㎖)에 용해시키고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 유거하고 에테르를 잔류물에 가했다. 얻어진 침전물을 여과하여 수집하고 에테르로 세척하여 무색의 분말상 O-[(N-메틸피리딘-4-일리움)티오아세틸카르바모일] 푸마길롤 요오다이드 (127㎎) (87% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.05 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.65
(3H, s), 1.74 (3H, s), 1.5 ∼2.65 (7H, m), 2.92 (1H,
t, J=6.2㎐), 2.98 (1H, d, J=4.0㎐), 3.49 (3H, s),
3.71 (1H, dd, J=11,2㎐, J=2.4㎐), 4.32 (2H, m), 4.37
(3H, s), 5.19 (1H, m), 5.64 (1H, m), 7.90 (2H, d,
J=6.8㎐), 3.76 (2H, d, J=6.8㎐), 10. 12 (1H, br s).
[실시예 70]
O-[N-(에톡시카르보닐)카르바모일] 푸마길롤
Figure kpo00075
실시예 8과 동일한 방법으로, 푸마길롤 (350㎎)을 실온에서 30분간 교반하면서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(200mg)와 반응 시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액: n-헥산-에틸아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-[N-(에톡시카르보닐)카르바모일] 푸마길롤 (370mg) (75% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.08 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.30
(3H, t, J=7.0㎐), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s),
1.8∼2.45 (6H, m), 2.56 (1H, d, J=4.2㎐), 2.57 (1H,
m), 2.98 (1H, d, J=4.2㎐), 3.46 (3H, s), 3.67 (1H,
dd, J=11.4㎐, J=2.8㎐), 4.23 (2H, q, J=7.0㎐),
5.21 (1H, m), 5.62 (1H, br m), 7.21 (1H, br s),
[실시예 71]
O-(3-푸로일) 푸마길롤
Figure kpo00076
디클로로메탄(15㎖)에 3-푸란크르복실산 (397㎎)을 용해시킨후 옥살린클로라이드 (0.62㎖)를 가하고 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 냉각후 , 용매를 감압하에서 유거하여 조 3-푸란카르보닐 클로라이드를 얻었다. 드클로로매탄(2㎖)에 푸마길롤 (500㎎) 및 디메틸아미노피리딘 (433㎎)을 용해시키고 빙냉하에서 디클로로메탄 (5㎖) 중의 상기 3-푸란 카루보닐클로라이드 용액을 적가하였다. 그런후 실온에서 혼합물을 30분간 교반하였다. 그후에 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (50㎖)로 희석하고 10% 시트르산 수용액 및 염화나트륨 포화수용액, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액순으로 세척하고, 무수황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 무색의 유상 O-(3-푸로일) 푸마길롤 (187㎎) (28% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.25 (1H, m), 1.23 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.8∼2.5 (5H, m), 1.98 (1H,
d, J=11㎐), 2.58 (1H, d, J=4㎐), 2.61 (1H, t, J=7
㎐), 3.02 (1H, d, J=4㎐), 3.47 (3H, s), 3.72 (1H,
dd, J=3㎐, J=11㎐), 5.21 (1H, m), 5.81 (1H, m), 6.72
(1H, m), 7.41 (1H, m) 8.00 (1H, m).
[실시예 72]
O-[N-(3-푸로일) 카르바모일] 푸마길롤
Figure kpo00077
3-푸란카르복사미드 (167㎎)를 디클로로메탄 (10㎖)에 현탁시킨후 빙냉하에 옥살릴클로라이드 (0.20㎖)를 가하고 반응 혼합물의 온도를 실온으로 올린다. 반응 혼합물을 10시간동안 환류시키고 용매를 유거하여 조 3-푸로일이소시아네이트를 얻었다. 실시예 8과 동일한 방법으로 상기 생성물을 푸마길롤 (213㎎)과 실온에서 30분간 교반하면서 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트= 2 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-[N-(3-푸로일)카르바모일] 푸마길롤 (120㎎) (38% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.11 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.8 ∼2.5 (5H, m), 2.00 (1H,
d, J=11.2㎐), 2.57 (1H, d, J=4.0㎐), 2.61 (1H, t,
J=6.6㎐), 2.99 (1H, d, J=4.0㎐), 3.44 (4H, m), 3.70
(1H, dd, J=11.2㎐, J=2.8㎐), 5.20 (1H, m), 5.63
(1H, m), 6.80 (1H, m), 7.47 (1H, m), 8.16 (1H, m),
8.26 (1H, br s).
[실시예 73]
O-[N-(페녹시카르보닐) 카르바모일] 푸마길롤
Figure kpo00078
실시예 8과 동일한 방법으로 푸마길롤 (200㎎)을 실온에서 4시간 동안 교반하면서 페녹시카르보닐 이소시아네이트 (231㎎)와 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트= 2 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-[N-(페녹시카르보닐)카르바모일] 푸마길롤 (125㎎) (39% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.09 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.65
(3H, s), 1.74 (3H, s), 1.5 ∼2.5 (6H, m), 2.55 (1H,
d, J=4.1㎐), 2.57 (1H, t, J=6.5㎐), 2.98 (1H, d,
J=4.1㎐), 3.50 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J=1.4㎐,
J=11.2㎐), 5.20 (1H, m), 5.70 (1H, m), 7.1∼7.4
(5H, m), 7.66 (1H, br s).
[실시예 74]
O-(N-클로로아세틸알로파노일) 푸마길롤
Figure kpo00079
O-카르바모일푸마길롤 (200㎎)을 디클로로메탄 (4㎖)에 용해시킨 후 클로로아세틸 이소시아네이트 (0.10㎖)를 가하고 혼합물을 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (50㎖)로 희석하고 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트= 1 : 1)로 정제하여 무색의 분말상 O-(N'-클로로아세틸알로파노일) 푸마길롤 (230㎎) (84% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.12 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.75 (3H, s), 1.8 ∼2.5 (6H, m), 1.92 (1H,
d, J=11.2㎐), 2.57 (1H, d, J=4.2㎐), 2.59 (1H, t,
J=6.8㎐), 2.99 (1H, d, J=4.2㎐), 3.48 (3H, s), 3.68
(1H, dd, J=11.4㎐, J=2.8㎐), 4.39 (2H, s), 5.20
(1H, m), 5.65 (1H, m).
[실시예 75]
O-(N'-벤조일알로파노일) 푸마길롤
Figure kpo00080
실시예 74와 동일한 방법으로, O-카르바모일푸마길롤 (200㎎)을 실온에서 2일동안 교반하면서 벤조일이소시아네이트 (0.51㎖)와 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트= 3 : 2)로 정제하여 무색의 분말상 O-(N'-벤조일알로파노일) 푸마길롤 (100㎎) (34% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.12 (1H, m), 1.22 (1H, m), 1.23
(3H, s), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.97 (1H, d,
J=11.0㎐), 1.8∼2.5 (5H, m), 2.58(1H, d, J=4.2
㎐), 2.62 (1H, t, J=6.8㎐), 3.00 (1H, d, J=4.2㎐),
3.50 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J=11.0㎐, J=2.6㎐),
5.20 (1H, m, 5.72 (1H, br s), 7.5∼7.7 (3H, m),
7.91 (2H, m).
[실시예 76]
O-클로로아세틸카르바모일 - 6'D - 히드록시푸마길롤
Figure kpo00081
이산화셀레니윰 (295㎎)을 에탄올 중의 O-클로로아세릴 카르바모일푸마길롤 (711㎎) 95% 용액에 가하고 혼합물을 5시간동안 환류했다. 용매를 감압하에서 유거했다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유거하고 찬류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색의 분말상 O-클로로아세틸카르바모일 -6'b - 히드록시푸마길롤 (190㎎) (26% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.13 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.70
(3H, s), 1.6∼2.5 (5H, m), 1.93 (1H, d, J=11.2㎐),
2.60(2H, d, J=4.2㎐), 2.63 (1H, t, J=6.3㎐), 2,94
(1H, d, J=2.8㎐), 3.47(3H, s), 3.69(1H, dd, J=11.2
4.05 (2H, d, J=5.8㎐), 5.53 (1H, m,
5.61 (1H, m), 8.18(1H, br s).
[실시예 77]
O-클로로아세틸카르바모일-6'b-디메틸아미노푸마길롤
Figure kpo00082
(a) 0-아세틸-6'b-히드록시푸마길롤
실시예 76과 동일한 방법으로, O-아세틸푸마길롤 (1.00g)을 이산화셀레니움 (0.68g)으로 산화하고 산화물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산-에틸아세테이트 = 1 : 2)로 정제하여 무색의 유상 O-아세틸-6'b-히드록시푸마길롤 (300㎎) (29% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.12 (1H, m), 1.23 (3H, s), 1.71
(3H, s), 1.8∼2.4 (5H, m), 1.95 (1H, d, J=11.2㎐),
2.10 (3H, s), 257 (1H, d, J=4.2㎐), 2.64 (1H, t,
J=6.4㎐), 2.93 (1H, d, J=4.2㎐), 3.43 (3H, s), 3.64
(1H, dd, J=11.2㎐, j=2.8㎐), 4.05 (2H, br s), 5.54
(1H, m), 5.64 (1H, m).
(b) O-아세틸-6'b-디메틸아미노푸마길롤
Figure kpo00083
O- 아세틸-6'b-히드록시푸마길롤(469㎎)을 디클로로메탄 (5㎖)에 용해시키고 빙냉하에 트리에틸아민 (0.13㎖)및 메탄술포닐클로라이드(0.38㎖)를 용액에 가하였다. 혼합물을 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (50㎖)로 희석하고 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 디메틸포름아미드 (5㎖)에 용해하였다. 빙냉하에서 무수탄산칼륨(0.95g) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (1.12g)을 여기에 가하였다. 혼합물의 온도를 실온으로 올리고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (50㎖)로 희석하고 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : 글로로포름-메탄올-암모니아수 = 20 : 1 : 0.1)로 정제하여 무색의 유상 O-아세틸-6'b-디메틸아미노푸마길롤 (118㎎) (23%수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.08 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.71
(3H, s), 1.6∼2.6 (5H, m), 1.96 (1H, d, J=11.2㎐),
2.10 (3H, s), 2.18 (6H, s), 2.55 (1H, d, J=4.4㎐),
2.62 (1H, t, J=6.4㎐), 2.81 (2H, br s), 2.95 (1H,
d, J=4.4㎐), 3.44 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J=11.2㎐,
J=2.8㎐), 5.41 (1H, m), 5.65 (1H, m)
(c) 6'b - 디메틸아미노푸마길롤
Figure kpo00084
O-아세틸-6'b-디메틸아미노푸마길롤 (118㎎)을 메탄올 (2㎖)에 용해하고 1N 수산화나트륨 수용액 (1㎖)을 용액에 가하였다. 혼합물을 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(50㎖)로 희석하고 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : 클로로포름-메탄올-암모니아수=20 : 1 : 0.1)로 정제하여 무색의 유상 6'b-디메틸아미노푸마길롤 (102㎎) (97%수득율)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 0.99 (1H, m), 1.23 (3H, s), 1.70
(3H, s), 1.6∼2.5 (5H, m), 1.94 (1H, d, J=11.2㎐),
2.17(6H, s), 2.54 (1H, d, J=4,4㎐), 2.62 (1H, t,
J=6.4㎐), 2.80 (2H, br s), 2.90 (1H, d, J=4.4㎐),
3.50 (3H, s), 3.63 (1H, dd, J=11.2㎐, J=2.8㎐),
5.38 (1H, m), 5.40 (1H, m).
(d) O-클로로아세틸카르바모일 -6b'-디메틸 아미노푸마길롤
Figure kpo00085
실시예 8과 동일한 방법으로 , 6'b - 디메틸아미노푸마길롤(152㎎)을 클로로아세틸 이소시아네이트 (67㎎)와 실온에서 1시간동안 교반하면서 반응시켰다. 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리액 : 클로로포름 - 메탄올 - 암모니아수 = 20 : 1 : 0.1)로 정제하여 무색의 분말상 0 - 클로로아세틸카르바모일 - 6'b-디메틸아미노푸마길롤 (96㎎) (46% 수득률)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.12 (1H, m), 1.22 (1H, s), 1.70
(3H, s), 1.6∼2.6 (6H, m), 2.58(1H, d, J=4.2㎐),
2.61 (1H, t, J=6.5㎐), 2.18 (6H, s), 2.81 (2H, br
s), 2.95 (1H, d, J=4.2㎐) 3.47 (3H, s), 3.70 (1H,
dd, J=11.2㎐, J=2.8㎐), 4.14 (2H, s),5.40 (1H, m),
5.62(1H, m).
[실험예 2]
인간내피 세포의 성장 억제
인간제정맥내피세포 (HUVE)은 제정맥을 트립신 - 함유배지를 관류시킴으로써 단리한다. HUVE를 2.5% 소태아혈청 및 2.0ng/㎖ 의 재조합 인간 염기성 섬유 아세포 성장인자 (rbFGF, 일본국 오오사까의 Biotechnology Research Laboratories, Takeda 제품)로 보충된 GIT 배지 (일본사 제품) 일본국 DiagoEiyou Kagaku, Co. 사제품) 내 5% Co2 및c 7% O2하 37℃에서 배양한다. HUVE를 96-웰 마이크로타이터 플레이트 (NunC, 1-67008)에 2×103/ 100㎕ 배지의 세포밀도로 평판 배양한다. 다음날, rbFGF (최종농도 2ng/㎖) 및 각종 농도의 각 화합물(Ⅰ)(실시예 번호로 제시)을 함유하는 100ml의 배지를 각웰에 가한다. 화합물(I)을 디메틸술폭시드(DMS)에 용해시킨후, 배양배지로 희석하여 최종 DMSO 농도가 0.25%를 초과하지 않게한다. 5일 배양한후, 배지를 제거하고, 100㎕의 1㎎/㎖ MTT (3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-2,5-디페닐-2H-테트라졸리움 브로마이드)용액을 웰에 가하고, 마이크로타이터를 37℃에서 4시간동안 방치한다. 그런후, 100㎕으 10%소듐 도데실술페이트(SDS)용액을 웰에 가하고, 마이크로타이터를 37℃에서 5∼6시간동안 방치한다. 세포수에 대한 효과를 결정하기 위해, 각 웰의 광학밀도(590㎛)를 광학 농도계에 의해 측정한다. 50% 최대억제활성(IC50)을 보이는 농도는 대조웰의 광학밀도를 100%로 간주하여 계산한다.
[표 2]
Figure kpo00086
[실험예 3]
생체내 종양의 형성 억제
이 분석법에서 사용되는 종양은 생쥐의 세망세포 사르코마(M5076)이고, 이것을 수컷 C57BL/6N 생쥐에 복강내 이식하여 유지한다. 복수내 종양세포를 원심분리로 수집하고, 식염수에 현탁시킨다. 세포현탁액 (2×106세포 / 100㎕ / 생쥐)을 생쥐의 우측 옆구리에 접종시킨다. 종양-보유생쥐는 1% 에탄올을 함유하는 5% 아라비아껌 용액에 현탁시킨 화합물(Ⅰ) (실시예번호로 제시)로 종양접종 하루후부터 12일동안 피하처리(10회 주사)한다. 종양 성장은 며칠 간격으로 측경기를 사용하여 두방향으로 종양크기를 측정하여 결정한다.최종주사 하루후 종양부피의 결과를 표3에 제시한다. 종양부피는 다음식으로 계산한다. 종양 부피(㎣)=길이×(너비)2+2
Figure kpo00087
[표 3]
Figure kpo00088
또한 하기 실험예 4∼6에서, 상기 실시예8에 기술된 푸마길롤유도체 화합물(이하 AGM-1470)에 대해 맥관 형성 억제활성을 평가한다.
[실험예 4]
시험관내 모관내피세포의 이동 억제
보이덴 샴버분석법은 다음과 같이 폴크등의 변형방법 [Falk et al., J. Immunol. Meth., 33 : 239∼247 (1980)]을 사용하여 수행한다 : 소 모관내피세포를 피브로넥틴 (7.3㎍피브로넥틴/㎖ PBS)으로 예비-피복된 누클레오포어 필터의 한면에서 무-혈정 DMEM (Dubecco's Modified Eagls's Medium에 웰당 1.5×10 4 세포로 평판배양한다. AGM-1470을 에탄올에 용해시키고, DMEM에 희석시켜 에탄올의 최종농도가 0.01%를 초과하지 않게 한다. 세포를 200㎍/㎖의 내피미토겐(Biomedical Technologies사 제품, Massachusetts) 및 무-혈청 DMEM에 용해시킨 다른 농도의 AGM-1470에 37℃에서 4시간동안 노출시킨다. 보온후, 필터의 8μ 공극을 통해 이동한 세포수는 콰드루플리케이트(quadruplicate)에서 100×로 오쿨라그리드(occular grid)를 사용하여 세포수를 세어 결정한다.
AGM-1470은 이분석법에서 100㎍/㎖의 투여량일 경우 세포이동을 완전히 억제시킨다. 중요한 이동억제가 10펌프토그람/㎖정도의 낮은 투여량에서 관찰된다. 내피미토겐-유도이동의 50% 최대억제=약 100pg/㎖.
[실험예 5]
병아리 융모 요막에서 맥관형성 억제
외피없는 융모요막(CAM)의 분석은 하기와 같이 폴크맨등의 방법 [R. Crum, S. Szabo 및 J. Folkman ; Science, 230, 1375 (1985)]에 의해 수행한다 : 3일된 병아리 태아는 외피를 제거하고 살균후드하페트리디쉬 (Falcon 1005)에서 3일동안 더 배양한다.
AGM-1470 을 0.45%메틸셀룰로스 수용액에 용해시키고, 10㎕분획을 테플론로드에 피펫팅한다. 용액을 건조시킨후, 화합물을 함유하는 메틸셀룰로스 디스크 (직경 약 2㎜)를 6일된 태아의 CAM에 이식한다.
48∼72시간동안 배양한후, 디스크 주위에 구혈영역이 형성되는 것을 입체경으로 관찰한다. 구혈영역은 이미 존재하던 혈관의 퇴행현상이 일어나는 영역을 나타낸다.
구혈영역의 퍼센트는 시험된 총 디스크당 구혈영역이 형성되는 디스크 수를 세어 계산한다. 각군에서 12∼16태아이다. 표4에서 볼수 있듯이, AGM-1470은 CAM 분석법에서 강력한 맥관 형성 억제 활성을 나타낸다.
[표 4]
Figure kpo00089
[실험예 6]
생체내 구축 종양에서 성장 억제
문헌 [Folkman et al,. Science, 221 : 719∼725 (1983)]에 기술된 B16생쥐 멜라노마 모델을 사용하여, AGM-1470의 맥관형성 억제활성을 평가한다. 일반적으로 접종한지 약 9∼10일후 종양이 약 70∼100㎣일때 처리(Rx)를 시작한다. 처리군 및 비처리군에서 봉입전에 종양크기를 비교한다. AGM-1470을 등장액에서 유리비이드로 보온시키고 4℃에서 밤새도록 격렬히 교반하여 용해시킨다. 이 제제를 일일 30㎎/㎏으로 피하투여한다.
종양성장은 하기 정의에 따라 T/C비로 나타낸다. 근본적으로 +1과 동일한 비는 무억제를 의미하고 0과 동일한 비는 완전한 성장 억제를 의미하며, 음의 비는 종양퇴행 현상을 나타낸다.
Figure kpo00090
[표 5]
Figure kpo00091
37일에 100% 비처리군이 죽고 50% AGM-1470 처리군이 죽음 (50% 처리군은 55일이 지나도록생존해 있음)
AGM-1470 은 독성이 거의 없거나 전혀 없이 그 억제 효과를 나타낸다는 사실을 발견하였다 ; 동물은 체중감소 없이 지속적으로 감염되지 않는다.

Claims (18)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 O-치환푸마길롤 유도체 또는 약한상 허용가능한 그의 염을 함유함을 특징으로 하는 포유류의 맥관 형성 치료용 약학 조성물 :
    Figure kpo00092
    [식중, R1은 비치환되거나 또는 히드록시 또는 디알킬아미노기에 의해 치환되는 2-메틸-1-프로페닐기, 또는 이소부틸기이고,
    R2는 (1) 할로겐, 카르복시-C1∼6알콕시로 치환될 수 있는 C2∼6알카노일기.
    (2) 카르복실기로 치환된 아로일기,
    (3) 5-또는 6-원헤테로고리-카르보닐기
    (4) 비치환되거나 또는 하기(ⅰ) 내지 (ⅸ)의 하나 이상의 치환기로 치환되는 카르바모일기:
    (ⅰ) 비치환되거나 또는 할로켄, 카르복시, 디알킬아미노, 또는 트리메틸암모니오 할라이드로 치환되는 C1∼6알킬기,
    (ⅱ) 비치환되거나 또는 할로겐, 디알킬아미노, C1∼6알카노일옥시, C1∼6알킬티오, 아릴티오, C1∼6알카노일티오 또는 방향족 헤테로시클릭티오에 의해 치환되는 C1∼6알카노일기
    (ⅲ) 아크릴로일 또는 메타크릴로일기,
    (ⅳ) 각각 비치환되거나 또는 고리상에서 할로겐, 트리플루오로메틸, C1∼6 알킬. 또는 니트로에 의해 치환되는 페닐, 나프틸, 벤조일 또는 벤젠술포닐기,
    (ⅴ) C1∼6알콕시카르보닐기
    (ⅵ) 아미노
    (ⅶ) 비치환되거나, 또는 나프틸 또는 벤조일로 치환된 카르바모일기,
    (ⅷ) 카르바모일 질소원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로고리기를 형성하는 치환기
    (ⅸ) 방향족 헤테로시클릭-카르보닐
    (5) 비치환되거나, 또는 방향족 헤테로고리기, 카르복시, 나프틸, 또는 할로겐을 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 할로게노 -C1∼6알킬에 의해 치환되는 C1∼20알킬기,
    (6) C1∼6알킬로 치환되는 벤젠술포닐기,
    (7) C1∼6알킬술포닐기,
    (8) C1∼6알킬로 치환된 술파모일기, 또는
    (9) 페녹시카르보닐기를 나타내며,
    단 R1이 이소부틸이면 R2는 -CO(CH2)8COOH 가 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 히드록시 또는 디알킬아미노에 의해 치환될 수 있는 2-메틸-1-프로페닐기인 약학 조성물
  3. 제 1항에 있어서, R2가 할로겐, 카르복실 또는 카르복시 -C1∼6알콕시에 의해 치환된 C2∼6알카노일기인 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, R2가 카르복실에 의해 치환된 벤조일 또는 나프토일기인 약학 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, R2가 푸로일 또는 니코티노일에서 선택된 방향족 헤테로시클릭-카르보닐인 약학 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, R2가 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1∼6알킬, 비치환될 수 있는 C1∼6알카노일, 페닐, 나프틸, 벤조일, 방향족 헤테로시클릭-카르보닐, 아미노, 카르바모일, 또는 C1∼6알콕시카르보닐에 의해 치환되거나, 또는 카르바모일 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로고리기를 형성하는 치환기를 가질 수 있는 카르바모일기인 약학 조성물.
  7. 제 6항에 있어서 치환기가 할로겐, 트리플루오로메틸, C1∼6알킬, 이 -C1∼3알킬아미노, 니트로, C1∼6알카노일옥시, C1∼6알카노일옥시티오, 페닐티오 또는 방향족 헤테로시클릭티오인 약학 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, R2가 피리딜, 나피틸 또는 치환가능한 페닐에 의해 치환될 수 있는 C1∼6알킬인 약학 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, R2가 C1∼6알킬에 의해 치환될 수 있는 벤젠술포닐인 약학 조성물
  10. 제 1항에 있어서, R2가 C1∼6알킬술포닐인 약학 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, R2가 C1∼6알킬에 의해 치환된 술파모일인 약학 조성물
  12. 제 1항에 있어서, R2가 페녹시카르보닐인 약학 조성물
  13. 제 1항에 있어서, R1가 히드록실에 의해 치환될 수 있는 2-메틸-1-프로페닐이고, R2가 할로게노아세틸에 의해 치환될 수 있는 카르바모일기인 약학 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, R1이 이소부틸이고, R2가 할로게노아세틸에 의해 치환될 수 있는 카르바모일인 약학 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, O-클로로아세틸카르바모일푸마길롤인 약학 조성물.
  16. 제 1항에 있어서, O-카르바모일푸마킬롤인 약학 조성물.
  17. 제 1항에 있어서, O-클로로아세틸카르바모일디히드로푸마길롤인 약학 조성물.
  18. 제 1항에 있어서, O-클로로아세틸카르바모일-6'b-히드록시푸마길롤인 약학 조성물
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