JPH06157344A

JPH06157344A - 血管新生阻害のための医薬製剤及び血管新生阻害方法

Info

Publication number: JPH06157344A
Application number: JP5018692A
Authority: JP
Inventors: Jouda Falkman Moses; ジューダフォークマンモーゼス; Brem Harold; ブレムハロルド
Original assignee: Boston Childrens Hospital
Current assignee: Boston Childrens Hospital
Priority date: 1992-02-07
Filing date: 1993-02-05
Publication date: 1994-06-03
Also published as: US6086865A

Abstract

(57)【要約】【目的】血管新生を阻害して、血管新生により誘起さ
れる病気の治療を向上させる薬剤の新規な組合せを提供
する。【構成】フマギリン又はＯ―置換フマギロール誘導体
とインターフェロンとを組み合わせて使用し、血管新生
を阻害し、血管新生により誘起される病気を治療する。【効果】本発明のフマギリン又はＯ―置換フマギロール
誘導体とインターフェロンとの組み合わせによって、動
物の癌、例えば肺癌の縮小、および動物の癌、例えば肺
癌の転移の抑制が達成される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血管新生によって誘起
される病気を治療、予防するための血管新生阻害剤の組
合せに関するものである。

【０００２】

【従来の技術】新たに血管が成長増殖する血管新生は、
種々の病気、例えば種々の炎症性疾患（リウマチ、乾
癬）、糖尿病性網膜症、癌、の発症及び進行に関係して
いる。従って、血管新生を阻害することは、このような
病気の治療及び予防に貢献するものと考えられる。事
実、いくつかの研究者グループが、これまで血管新生阻
害物質を調べている。例えば、プロタミンの適用性につ
いてのテイラー等の研究［S. Taylor, et al., ネイチ
ャー（Nature）, 297, 307 (1982)］及びヘパリンとコ
ーチゾンの併用についてのフォークマン等の研究［M.
J. Folkman, et al.,サイエンス（ Science）, 221, 71
9 (1983)］が挙げられる。更に、例えば、アスコルビン
酸エーテル類及びその関連化合物（特開昭５８―１３１
９７８号公報）並びに硫酸化多糖類（特開昭６３−１１
９５００号公報）が、血管形成抑制活性を示すとして、
特許出願が行なわれている。

【０００３】血管新生により誘起される病気の中で、特
に問題となるものに、腫瘍の成長及び転移がある。腫瘍
が転移し、そこで成長する過程において、少なくとも二
つの時点で腫瘍は血管新生を刺激する必要がある。即
ち、循環に入るためには、まず、腫瘍に血管が充分形成
されなければならない［L. Liotta, キャンサー・リサ
ーチ（Cancer Res.）, 34, 997-1004 (1976)］。次に、
腫瘍が第２の転移臓器（secondary site）に達した場
合、そこで成長するためには、血管新生を刺激しなけれ
ばならない［M. J. Folkman, ヒトの癌の起源(Origins
of Human Cancer)：総説(A Comprehensive Review)、コ
ールドスプリングハーバーラボラトリープレス(Cold, S
pring Harbor Laboratory Press)、pp. 803-812 (199
1)］。医学界に問題を提起している、血管新生により誘
発される病気としては、リウマチなどの関節炎、乾癬及
び糖尿病性網膜症を含む血管新生が関与する眼病が挙げ
られる。別のグループの血管新生阻害剤としては、ヨー
ロッパ特許公開番号第０３２５１９９Ａ２号（特開平１
−２７９８２８号）明細書及びヨーロッパ特許公開番号
第０３５７０６１Ａ１号（特開平３−７２２２号）明細
書に記載されているようなフマギリン及びＯ―置換フマ
ギロール誘導体がある。後者のヨーロッパ公開特許に
は、下記一般式（Ｉ）のＯ―置換フマギロール誘導体又
はその塩が開示されている。

【０００４】

【化１】

【０００５】式中、Ｒ¹は、それぞれ置換基を有してい
てもよい２―メチル―１―プロペニル基又はイソブチル
基であり、Ｒ²は、（１）置換基を有するアルカノイル
基、（２）炭素数２〜６のアルキル、アミノ、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、低級アルコキシル、シアノ、カルバ
モイル及びカルボキシルからなる群より選ばれる少なく
とも一つの置換基で置換されたアロイル基、（３）置換
基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル基、
（４）置換基を有していてもよいカルバモイル基、
（５）置換基を有していてもよいアルキル基、（６）置
換基を有していてもよいベンゼンスルホニル基、（７）
置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
（８）置換基を有していてもよいスルファモイル基、
（９）置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル
基、又は（１０）置換基を有していてもよいフェノキシ
カルボニル基を示す。他の血管新生の阻害剤としては、
リンホカイン、インターフェロンが挙げられる。例え
ば、ヒト腫瘍細胞により刺激されたマウス真皮におい
て、インターフェロンα／Ａ又はヒトインターフェロン
βが、腫瘍誘起血管新生を抑制することがわかっている
〔Y. Sidky, et al., Cancer Research, 47, 5155 (198
7) 〕。同様に、インターフェロンβも、同種異系脾臓
細胞により誘起される血管新生の有効な阻害剤である
〔Y. Sidky, et al., Cancer Research, 上記〕。ヒト
組換え型αインターフェロン（α２Ａ）を、血管新生に
より誘起される病気である肺血管腫症の治療に用いて、
成功したことが報告された［C. White, et al., ニュー
・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（New
England J. Med.）, 320, 1197-1200 (1989)］。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、インタ
ーフェロンは、比較的弱い血管新生阻害効果しか示さな
いことがわかっており、従って、インターフェロンは、
血管新生により誘起される病気を治療するのに、緩やか
な効果を示すに過ぎない。そこで、血管新生の阻害、従
って、血管新生により誘起される病気の治療を向上させ
る薬剤又は薬剤の新規な組合せが望まれている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は、血管新生阻
害作用が増強される組合せを見つけようとして、血管新
生阻害剤の多数の組合せについて、血管新生阻害作用を
調べた。テストした大部分の組合せが、単独で投与した
ときに、個々の成分によってもたらされる効果よりも低
い効果しか示さないが、本発明によれば、フマギリン又
はＯ―置換フマギロール誘導体をインターフェロンと組
合せて使用すると、これらを単独で投与した場合に比較
して、血管新生阻害効果が大きくなることを見出した。
更に、いくつかの血管新生により誘起される病気の治療
において、本発明の組合せが、血管新生阻害効果に相乗
作用を有することも見出した。本発明の第一の特徴によ
り、（ａ）フマギリン又はＯ―置換フマギロール誘導体
と（ｂ）インターフェロンとの組合せが提供され、この
組合せの成分（ａ）と（ｂ）をある割合で使用し、それ
により大きい血管新生阻害効果が達成される。本発明の
第二の特徴では、血管新生により誘起される病気の治療
用薬剤の製造において、上記のような組合せを用いるこ
とが提供される。更に、本発明は、上に規定されたよう
な組合せの有効量を、ヒト又は動物の体に投与すること
からなる、例えば、ヒト又は動物の体における血管新生
により誘起される病気の治療において、哺乳動物の血管
新生を抑制又は防止する方法を提供する。このような血
管新生により誘起される病気としては、固形腫瘍及び腫
瘍転移；良性腫瘍、例えば、血管腫、聴神経腫、神経繊
維腫、トラコーマ及び化膿性肉芽腫等；リウマチなどの
関節炎；乾癬；血管新生が関与する眼病、例えば、糖尿
病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性、角膜移植片拒
絶、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症等；及びオー
スラー―ウエバー症候群（Osler-Webber Syndrome）等
が挙げられる。本発明の組合せは、内皮細胞、平滑筋細
胞又は線維芽細胞の過剰又は異常刺激の病気の治療に
も、有用であろう。これらの病気としては、腸癒着、ア
テローム硬化症、強皮症及び過形成性瘢痕、即ちケロイ
ド、等が挙げられる。フマギリン又はＯ―置換フマギロ
ール誘導体とインターフェロンを、同時又は逐次的に、
あるいは異なる経路によっても投与できる。

【０００８】本発明によれば、（ａ）フマギリン又はＯ
―置換フマギロール誘導体及び（ｂ）インターフェロン
との組合せが提供され、この組合せの成分（ａ）と
（ｂ）をある割合で使用し、それにより優れた血管新生
阻害効果が達成される。本発明による組合せの利点は、
フマギリン又はＯ―置換フマギロール誘導体とインター
フェロンとの組合せにより、それぞれを単独で使用した
ときよりも大きな血管新生阻害効力を得ることが可能と
なるということである。フマギリン化合物に関しては、
例えばヨーロッパ特許公開番号第０３２５１９９Ａ２号
明細書に記載されているフマギリンを用いることができ
る。フマギロール誘導体化合物は、下記式（Ｉ）の化合
物又はその塩から選択することができる。

【０００９】

【化２】

【００１０】式中、Ｒ¹は、それぞれ置換基を有してい
てもよい２―メチル―１―プロペニル基又はイソブチル
基であり、Ｒ²は、（１）置換基を有するアルカノイル
基、（２）炭素数２〜６のアルキル、アミノ、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、低級アルコキシル、シアノ、カルバ
モイル及びカルボキシルからなる群より選ばれる少なく
とも一つの置換基で置換されたアロイル基、（３）置換
基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル基、
（４）置換基を有していてもよいカルバモイル基、
（５）置換基を有していてもよいアルキル基、（６）置
換基を有していてもよいベンゼンスルホニル基、（７）
置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
（８）置換基を有していてもよいスルファモイル基、
（９）置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル
基、又は（１０）置換基を有していてもよいフェノキシ
カルボニル基を示す。上記一般式中、Ｒ¹で示されるそ
れぞれ置換基を有していてもよい２−メチル−１−プロ
ペニル基又はイソブチル基における置換基としては、ヒ
ドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノ(例、メチル
アミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミンなど)、ジ
低級アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノなど)または５ないし６員の含窒素異項環(例、ピロ
リジン−１−イル、ピペリジノ、モルフォリノ、ピぺラ
ジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４
−エチルピペラジン−１−イルなど)が挙げられ、なか
でもヒドロキシルもしくはジ低級アルキルアミノが好ま
しい。置換基の数は１〜３個が好ましい。上記一般式
中、Ｒ²で示される置換基を有するアルカノイル基とし
ては、たとえばアミノ、低級アルキルアミノ(例、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなど)、
ジ低級アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノなど)、ニトロ、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など)、ヒドロキシル、低級アルコキシ(例、
メトキシ、エトキシなど)、シアノ、カルバモイル、カ
ルボキシル、低級アルコキシカルボニル(例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニルなど)、カルボキシ低
級アルコキシ(例、カルボキシメトキシ、２−カルボキ
シエトキシなど)、置換基を有していてもよいフェニ
ル、芳香族複素環基(好ましくは窒素、酸素、硫黄等の
ヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素環基、
例、２−フリル、２−チエニル、４−チアゾリル、４−
イミダゾリル、４−ピリジルなど）などで好ましくは１
〜３個置換されたアルカノイル基(好ましくは炭素数１
〜２０、無置換のアルカノイル基としては例えば、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブ
チリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、
オクタノイル、ノナノイル、ラウロイル、ウンデカノイ
ル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、アラ
キノイル等)などがあげられる。なかでも３−カルボキ
シプロピオニル、４−カルボキシブチリルが好ましい。
Ｒ²で示される置換基を有するアロイル基としては、た
とえばエチル、プロピルなどの炭素数２〜６の低級アル
キル、アミノ、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素な
ど)、ヒドロキシル、低級アルコキシ(例、メトキシ、エ
トキシなど)、シアノ、カルバモイル、カルボキシルな
どで好ましくは１〜３個置換されたアロイル基（例え
ば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）
などがあげられる。なかでも２−カルボキシベンゾイル
が好ましい。Ｒ²で示される置換基を有していてもよい
芳香族複素環カルボニル基における置換基としては、上
記の置換基を有するアロイル基の置換基と同様のものが
用いられる。芳香族複素環カルボニル基としては窒素、
酸素、硫黄等のヘテロ原子を１〜４個含んだ５または６
員環のものが用いられ、なかでも２−フロイル、２−テ
ノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、イミダゾー
ル−１−カルボニルなどが好ましい。

【００１１】Ｒ²で示される置換基を有していてもよい
カルバモイル基はカルバモイル基、モノ置換カルバモイ
ル基、ジ置換カルバモイル基を含む。該置換基として
は、たとえば低級アルキル(例、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチルなど)、低級アルカノイル(好ましくは炭素
数１〜６、例、アセチル、プロピオニル、アクリロイ
ル、メタアクロイルなど)、ハロゲン化低級アルカノイ
ル（例、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロ
ロアセチルなど)、低級アルコキシカルボニルメチル
(例、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル
メチルなど)、カルボキシメチル、アミノ、置換基を有
していてもよいフェニル、ナフチル、ベンゾイルおよび
カルバモイル基の窒素原子と共に環状アミノ基(例、ピ
ロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルフォ
リノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジン−１−イル、
４−エチルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラ
ジン−１−イル、イミダゾール−１−イルなど)を形成
する置換基などがあげられ、ハロゲン化低級アルキル
(例、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、３−クロ
ロプロピルなど)、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル
(例、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノ
エチル、３−ジメチルアミノプロピルなど)、低級アル
カノイルオキシ低級アルカノイル(例、アセトキシアセ
チル、プロピオニルオキシアセチルなど)、低級アルカ
ノイルチオ低級アルカノイル(例、アセチルチオアセチ
ル、プロピオニルチオアセチルなど)、低級アルキルチ
オ低級アルカノイル(例、メチルチオアセチル、エチル
チオプロピオニルなど)、アリールチオ低級アルカノイ
ル(例、フェニルチオアセチル、ナフチルチオアセチル
など)、芳香族複素環チオ低級アルカノイル(例、４−ピ
リジルチオ、２−ピリジルチオ、２−ベンゾチアゾリル
チオ、２−ベンゾオキサゾリルチオ、２−ベンゾイミダ
ゾリルチオ、８−キノリルチオ、[１−(２−ジメチルア
ミノエチル)テトラゾール]−５−イルチオ、２−メチル
−１、３、４−チアジアール−５−イルチオ、１−メチ
ル−２−メトキシカルボニル−１、３、４−トリアゾー
ル−５−イルチオなど)、Ｎ−オキシ−２−ピリジルチ
オ低級アルカノイル（例、Ｎ−オキシ−２−ピリジルチ
オアセチルなど)、Ｎ−低級アルキル−４−ピリジニオ
チオ低級アルカノイル・ハライド(例、Ｎ−メチル−４
−ピリジニオアセチル・ヨージドなど)、ジ低級アルキ
ルアミノ低級アルカノイル(例、ジメチルアミノアセチ
ル、ジエチルアミノアセチルなど)、アンモニオ低級ア
ルカノイル・ハライド(例、トリメチルアンモニオアセ
チル・ヨージド、Ｎ−メチルピロリジニオアセチル・ク
ロリドなど)、芳香族複素環カルボニル(例、３−フロイ
ル、ニコチニル、２−テノイルなど)、低級アルコキシ
カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニルなど)、フェノキシカルボニル、クロロアセチルカ
ルバモイル、ベンゾイルカルバモイル、置換基を有して
いてもよいフェニルスルホニル(例、ベンゼンスルホニ
ル、トルエンスルホニルなど)、ジ低級アルキルスルホ
ニオ低級アルカノイル・ハライド(例、ジメチルスルホ
ニオアセチル・ヨージドなど)、なども挙げることがで
きる。このうち、（１）低級アルキル基又は（２）ハロ
ゲン化低級アルカノイル基、（３）芳香族基含有基など
が好ましい。なかでもメチルまたはクロロアセチル、フ
ェニル、ベンゾイルなどが好ましい。

【００１２】Ｒ²で示される置換基を有していてもよい
アルキル基としては、たとえば上記の置換基を有するア
ルカノイル基における置換基と同様な置換基で１〜３個
置換されていてもよい炭素数１〜２０の直鎖状、分枝状
のアルキル基があげられ、該アルキル基は任意の位置で
エポキシ化されていてもよい。なかでもメチル、エチ
ル、ベンジルなどが好ましい。Ｒ²で示される置換基を
有していてもよいベンゼンスルホニル基の置換基として
は、たとえば低級アルキル(例、メチル、エチルなど)、
ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素など)などがあげら
れ、これらの置換基はベンゼン環上の任意の位置に１〜
３個置換されていてもよい。Ｒ²で示される置換基を有
していてもよいアルキルスルホニル基としては、たとえ
ば上記した置換基を有するアルカノイルが有する置換基
と同様な置換基を１〜３個有していてもよい炭素数１〜
６の低級アルキルスルホニル基などがあげられる。なか
でもメチルスルホニル、エチルスルホニル等が好まし
い。Ｒ²で示される置換基を有していてもよいスルファ
モイル基の置換基としては、たとえば低級アルキル
(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソ
ブチルなど)、置換基を有していてもよいフェニルなど
があげられ、これらの置換基は１個であってもよく、或
いは同一または異なって２個であってもよい。Ｒ²で示
される置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル
基としては、たとえば上記の置換基と同様な置換基で１
〜３個置換されていてもよい直鎖状または分枝状の低級
アルコキシカルボニル基があげられる。なかでもメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、
１−クロロエトキシカルボニルなどが好ましい。Ｒ²で
示される置換基を有していてもよいフェノキシカルボニ
ル基の置換基としては、たとえば上記の置換基を有して
いてもよいベンゼンスルホニル基における置換基と同様
なものがあげられ、これらの置換基はフェノキシ基の任
意の位置に１〜３個置換されていてもよい。

【００１３】本明細書において、置換基を有していても
よいフェニル基の置換基としては、たとえば低級アルキ
ル(例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、低級
アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシな
ど)、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素など)、ハロゲ
ン化アルキル(例、トリフルオロメチル、クロロメチ
ル、ブロモメチルなど)、ニトロなどがあげられ、これ
らの置換基はフェニル環上の任意の位置に１〜５個置換
されていてもよい。また本明細書において、別段のこと
わりのない場合、低級アルキル基とは、炭素数１〜６個
の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、低級アルコ
キシ基とは、炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、
低級アルカノイル基とは、炭素数１〜６個のアルカノイ
ル基を意味する。上記フマギロール誘導体は、ここに参
照のために記載したヨーロッパ特許公開番号第０３５７
０６１Ａ１号明細書に開示されており、そこに記載され
ている方法により得ることができる。本発明により使用
するのに好ましい式（Ｉ）の化合物の具体例として、式
中Ｒ²が、置換基を有していてもよいカルバモイル基の
ものが挙げられる。該置換基としては（１）低級アルキ
ル基又は（２）ハロゲンで置換されていてもよい低級ア
ルカノイル基が好ましい。Ｒ²は、さらに好ましくは、
置換基を有するカルバモイル基である。特に好ましいの
は下記に示す構造を有するＯ―クロロアセチルカルバモ
イルフマギロール（以下、ＡＧＭ―１４７０と略すこと
もある）及びＯ−メチルカルバモイルフマギロールであ
る。

【００１４】

【化３】

【００１５】ＡＧＭ―１４７０は、例えば次のようにし
て調製することができる。フマギロール（３１４ｍｇ）
のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下でクロロア
セチルイソシアネート（１６０ｍｇ）を滴下した後、ジ
メチルアミノピリジン（１３０ｍｇ）を添加した。混合
物を、０℃で２時間撹拌した。この反応混合物に水を加
え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ｎ―ヘキサンと酢酸エチルの混合液（３：
１）で溶出した。溶出液を減圧下で濃縮して、無色で粉
末状のＯ―クロロアセチルカルバモイルフマギロール
（３１８ｍｇ）を得た（収率７１％）。¹Ｈ―ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１０（１Ｈ，ｍ），１．２１
（３Ｈ，ｓ），１．６６（３Ｈ，ｓ），１．７５（３
Ｈ，ｓ），１．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），
１．８―２．５（５Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．２Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．９９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），
３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｊ＝２．８
Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，
ｍ），５．６１（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）本発明で用いるインターフェロンとしては、白血球
インターフェロン（ＩＦＮ―α）、線維芽細胞インター
フェロン（ＩＦＮ―β）及び免疫インターフェロン（Ｉ
ＦＮ―δ）が挙げられる。インターフェロンは、天然原
料から単離してもよいし、組換えＤＮＡ技術により作っ
てもよい。これらのインターフェロンには、ここに参照
のために記載した米国特許第４，９５９，３１４号明細
書に開示されているようなムテインが含まれ、また、こ
こに参照のために記載した米国特許第４，４１４，１５
０号及び４，８１６，５６６号明細書に開示されている
ようなハイブリッドインターフェロンも含まれる。多数
のヒト及び動物インターフェロンが、市販されている。
例えば、ヒト組換え型インターフェロンＩＦＮ―αＡ
は、ホフマンラロシュ（Hoffman LaRoche）、ニュージ
ャージー州、ナトレイ（Nutley）から、ヒト組換え型イ
ンターフェロンＩＦＮ―βＳｅｒは、トリトン／シータ
ス（Triton/Cetus）、カリフォルニア州、アラメダ（Al
ameda）から、そして、ＩＦＮ―γは、ジェネンテック
（Genentech）、カリフォルニア州、サンフランシスコ
から、それぞれ入手することができる。ヒトインターフ
ェロンの他に、ＩＦＮα／β、ラットインターフェロ
ン、兎インターフェロンを含めて、マウスインターフェ
ロンを、リーブロモレキュラー（Lee Bromolecular）、
カリフォルニア州、サンディエゴ（San Diego）から入
手することができる。本発明で用いられるインターフェ
ロンは、治療する種に特異的であることが好ましい。例
えば、ヒトＩＦＮ―αは、ヒトの治療に用いるのが好ま
しい。

【００１６】上に規定したフマギリン又はフマギロール
誘導体とインターフェロンとを組み合わせて、血管新生
阻害効果を高めることにより、本発明は達成される。本
発明による組合せは安全に用いられ、常法により、当該
被験体に投与することにより、血管新生により誘発され
る種々の病気の治療に有効である。上に示したように、
フマギロール誘導体とインターフェロンとを、単一製剤
で同時に投与してもよいし、別々の製剤で同時に投与し
てもよく、また、別々に（例えば、別々の製剤で）投与
してもよい。別々に投与する場合は、それぞれ別々の製
剤として提供されるこれらの成分を、キットとして供給
してもよい。一般に、これらの組合せ薬剤は、局所的、
経口、直腸又は非経口（例えば、静脈内、皮下又は筋肉
内）経路で投与することができる。更に、これらの組合
せ薬剤を混合して徐放性の生分解性ポリマー内に入れた
後、疾患の局所例えば腫瘍部位の近辺に植え込むのもよ
い。生分解性ポリマー及びそれらの使用については、H.
Brem et al., ジャーナル・オブ・ニューロサージェリ
ー（J. Neurosurg.）, 74, 441-446 (1991) に詳しく記
載されている。第一成分として、フマギロール誘導体を
使用する場合、インターフェロンに対するフマギロール
誘導体の割合は、１００：１〜１：１０００、好ましく
は１０：１〜１：１０の範囲である。組合せ薬剤の投与
量は、治療される状態、使用されるフマギロール誘導体
の種類及びインターフェロンの種類、並びに患者の体重
及び状態、化合物の投与経路のような他の臨床因子によ
り決まる。しかし、経口経路による投与の場合は、フマ
ギロール誘導体の投与量は、一般に、１〜６００ｍｇ／
ｋｇ／日で十分であり、好ましくは１０〜１００ｍｇ／
ｋｇ／日である。非経口経路による投与の場合は、フマ
ギロール誘導体の投与量は、一般に、１〜１００ｍｇ／
ｋｇ／日で十分であり、好ましくは１０〜３０ｍｇ／ｋ
ｇ／日である。上記フマギロール誘導体と併用されるイ
ンターフェロンの量は、好ましくは１，０００〜５×１
０⁸ＩＵ／ｍ²／日の範囲内であり、特に好ましくは０．
２×１０⁷〜２×１０⁷ＩＵ／ｍ²／日の範囲内である。
例えば、フマギロール誘導体を経口投与する場合は、そ
の投与量は、１０〜６００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にわた
り、経口投与されるインターフェロンの量は、１×１０
⁵〜１×１０⁸ＩＵ／ｍ²／日の範囲にわたるであろう。
フマギロール誘導体を経口投与し、インターフェロンを
非経口投与する場合は、フマギロール誘導体の量は、１
０〜６００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にわたり、インターフ
ェロンの量は、１×１０⁵〜１×１０⁸ＩＵ／ｍ²／日の
範囲にわたるであろう。両成分を非経口投与する場合
は、フマギロール誘導体の量は、１０〜３０ｍｇ／ｋｇ
／日の範囲にわたり、インターフェロンの量は、１×１
０⁵〜１×１０⁸ＩＵ／ｍ²／日の範囲にわたるであろ
う。更に、インターフェロンを、単独又はフマギロール
誘導体と組み合わせて、病変部位又は局所的投与しても
よく、その投与量は１×１０⁵〜１×１０⁸ＩＵ／ｍ²／
日の範囲内である。

【００１７】便宜上、フマギロール誘導体とインターフ
ェロンは、単一製剤で投与するのが好ましい。従って、
本発明は、上で規定したフマギロール誘導体及びインタ
ーフェロンを、少なくとも一つの医薬担体又は賦形剤と
共に含み、そのフマギロール誘導体とインターフェロン
がある割合で製剤中に存在し、それにより、ヒト又は動
物の被験体に投与した際に、優れた血管新生阻害効果が
達成される医薬製剤を提供する。かかる製剤としては、
経口、直腸、経鼻、局所（口腔内、舌下を含む）、経膣
又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内を含む）投与に適し
たものが挙げられる。これらの製剤は、一回投与分ごと
に分割した製剤で提供されるのが便利であり、通常の製
剤技術で作ることができる。このような技術としては、
活性成分を医薬担体又は賦形剤と混合する工程が挙げら
れる。一般に、これらの製剤は、活性成分を液体担体又
は粉末固体担体と均一且つ充分に混合し、次いで、必要
に応じて成形することにより製造される。経口投与に適
した本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含む
カプセル剤、オブラートで包む粉末又は顆粒剤又は錠剤
のような非溶液として、粉末薬又は顆粒剤として、水性
液又は非水性液の液剤又は懸濁剤として、水中油形乳剤
又は油中水形乳剤として、又は丸薬等として、提供され
ることができる。錠剤は、任意に一つ又はそれ以上の副
成分を加えて、圧縮又は成形により作ることができる。
圧縮錠剤は、粉末薬や顆粒剤のような自由流動形態の活
性成分を、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界
面活性剤、分散剤等と任意に混合して、適当な装置で圧
縮することにより調製することができる。成形錠剤は、
不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適
当な装置で成形することにより作ることができる。錠剤
は、任意に被覆したり、刻み目を入れたりしてもよく、
その中の活性成分を、徐々にあるいは制御しながら放出
させるように、製剤してもよい。

【００１８】口腔内局所投与に適した製剤としては、通
常はスクロースとアラビアゴム又はトラガントガムであ
る着香基剤中に活性成分を含むトローチ；ゼラチンとグ
リセリン又はスクロースとアラビアゴムのような不活性
基剤中に活性成分を含む香剤；及び投与しようとする成
分を、適当な液体担体中に含む口腔内洗浄剤があげられ
る。皮膚への局所投与に適した製剤は、投与しようとす
る成分を薬理学的に許容される担体中に含む軟膏剤、ク
リーム剤、ゲル剤及びペースト剤として提供することが
できる。好ましい局所搬送系は、投与しようとする成分
を含む経皮吸収パッチ（transdermal patch）である。
直腸投与用製剤は、例えば、ココアバター又はサリチル
酸塩を含む適当な基剤の坐剤として提供することができ
る。担体が固体である経鼻投与に適した製剤としては、
例えば粒径が２０〜５００ミクロンの粗粉末薬が挙げら
れ、これは、鼻から吸い込む方法、即ち鼻に近付けた粉
末薬容器から、鼻孔内に急激に吸入することにより投与
される。担体が液体で、例えば鼻内噴霧又は点鼻液とし
て投与する製剤として適当なものは、活性成分の水溶液
又は油性溶液が挙げられる。経膣投与に適した製剤は、
活性成分に加えて、技術上適当である担体を含む膣坐
剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫
剤又は噴霧製剤として提供することができる。非経口投
与に適した製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、殺菌あ
るいは消毒薬及び製剤を目的とする受容体の血液と等張
にする溶質を含んでいてもよい水性及び非水性無菌注射
液剤；並びに懸濁化剤及び粘稠化剤を含んでいてもよい
水性及び非水性無菌懸濁剤が挙げられる。製剤は、単回
投与用（unit-dose）又は多数回投与用（multi-dose）
容器、例えば密封アンプルやバイアルに入れて提供する
ことができ、また、凍結乾燥状態で保存することがで
き、使用直前に、無菌液体担体、例えば注射薬では水、
を添加すればよい。即時調合注射液剤及び懸濁剤は、先
に述べた種類の無菌粉末薬、顆粒剤及び錠剤から調製し
てもよい。好ましい単回投与用製剤は、上に列挙したよ
うに、投与される成分の１日の投与量又は１日の分割投
与量（sub-dose）、あるいはその適当な一部分を含むも
のである。本発明の製剤は、その製剤の種類を考慮し
て、活性成分、特に上記のものに加えて、技術上普通に
用いられる他の剤を含んでもよい。例えば、経口投与に
適したものは、着香剤を含んでもよい。

【００１９】以下の実施例は、転移の抑制又は抑止を含
む腫瘍の治療における本発明の効果を示す。本発明の組
合せは、一次腫瘍成長及び転移の治療の他に、種々の病
気又は血管新生の治療に、主成分として使用してもよ
い。以下に説明する実施例では、ルイスラット肺癌Ｌ１
腫瘍細胞株（ＬＬＣ―Ｌ１）を使用した。この株は、皮
下移植し、３グラムの大きさに成長させたルイスマウス
肺癌［アーサー・ディー・リトル（Arthur D. Little I
nc.）社提供］の継代によって得た。肺転移巣を採取
し、培養で成長させ、次いで皮下に入れた。この株は、
肺への接種に対して、親株よりも高い親和性を有してい
る。以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する
が、本発明は、この実施例に限定されるものではない。

【００２０】

【実施例】実施例１固形腫瘍（ＬＬＣ―Ｌ１）と腫瘍転移巣に対するＡＧＭ
―１４７０とα／βインターフェロンの組合せの抗腫瘍
効果１×１０⁶個のルイスラット肺癌細胞を、背中、即ちＣ
５７／Ｂ１／６マウスの背中に固形腫瘍が形成されるま
で、皮下注射した。３日後、固形腫瘍は、平均１０８ｍ
ｍ³の大きさとなった。次いで、治療を開始し、２０日
間治療を続けた。グループ当り４〜８匹となるようにし
て、マウスを次のグループに分けた。

【００２１】グループＡ：ＡＧＭ―１４７０（３０ｍｇ
／ｋｇを腫瘍移植部位か離れた部位又は腫瘍とインター
フェロンα／β投与部位とから離して皮下投与）＋α／
βインターフェロン（１日当り８００，０００単位を腹
腔内に注射）グループＢ：ＡＧＭ―１４７０（３０ｍｇ／ｋｇを腫瘍
から離して皮下投与）＋α／βインターフェロン（１日
当り８００，０００単位を腫瘍内に投与）グループＣ：ＡＧＭ―１４７０（３０ｍｇ／ｋｇを腫瘍
から離して皮下投与）グループＤ：α／βインターフェロン（１日当り８０
０，０００単位を腫瘍内に投与）グループＥ：α／βインターフェロン（１日当り８０
０，０００単位を腹腔内に投与）グループＦ：対照マウス＝食塩水を１日おきに皮下注射
（０．３ｃｃ／２０ｇ）ＡＧＭ―１４７０は、武田薬品工業株式会社（日本、大
阪）から提供され、α／βインターフェロンは、ウイル
ス学及び癌研究所（フランス、Villejuif）のイオン
グレッサー（Ion Gresser）博士から提供された。結果
を図５〜図８に示す。これらの図において、ＩＰは腹腔
内を示し，ＩＴは腫瘍内を示す。統計的有意性を、下の
表１に示す。これらの薬剤単独又は組合せの何れの場合
も、どのグループのマウスにも体重低下はなかった。

【００２２】

【表１】

【００２３】

【発明の効果】フマギリン又はＯ―置換フマギロール誘
導体をインターフェロンと組合せて使用することによ
り、これらの剤を単独で投与した場合に比較して、血管
新生阻害効果が大きくなり、血管新生により誘起される
種々の病気の治療において、この組合せが、血管新生を
抑制する相乗効果を示す。

【図面の簡単な説明】

【図１】ＡＧＭ―１４７０及びα／βインターフェロン
でのルイスマウス肺癌の治療日数に対するＴ／Ｃ比を示
すグラフである。 ▼ ＩＦＮα／β（ＩＰ） ■ ＩＦＮα／β（ＩＴ） ● ＡＧＭ―１４７０ ▽ ＡＧＭ―１４７０＋ＩＦＮα／β（ＩＰ） □ ＡＧＭ―１４７０＋ＩＦＮα／β（ＩＴ）治療スケジュールＩＦＮは１〜１５日の間、毎日投与ＡＧＭは１〜２０日の間、２日に１回投与第１日目の腫瘍の平均体積は１２５ｍｍ³であった。

【図２】ＡＧＭ―１４７０及びα／βインターフェロン
でルイスマウス肺癌の治療を２０日行なった後の腫瘍体
積（ｍｍ³）を示すグラフである。

【図３】ＡＧＭ―１４７０及びα／βインターフェロン
でルイスマウス肺癌の治療を２０日行なった後に存在す
る転移巣の数を示すグラフである。

【図４】ＡＧＭ―１４７０及びα／βインターフェロン
でルイスマウス肺癌の治療を２０日行なった後の肺重量
（肺重量は、転移した腫瘍の量と相関関係がある）のパ
ーセント増加を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＢＬ 9360−4Ｃ 31/44 9360−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 303/16 303/18 405/12 ２１３ 8829−4Ｃ２３３ 8829−4Ｃ 409/12 ３０３ 8829−4Ｃ 417/12 ３０３ 9051−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 37/66 31:335） 9360−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 37/66 31:34） 9360−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 37/66 31:38） 9360−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 37/66 31:425） 9360−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 37/66 31:415） 9360−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 37/66 31:44） 9360−4Ｃ (72)発明者ハロルドブレムアメリカ合衆国オハイオ州 43204 コロンバスランナウェイベイドライブ 1454

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）フマギリン又はＯ―置換フマギロ
ール誘導体からなる群より選ばれる第１の成分と（ｂ）
インターフェロンを含む第２の成分とからなり、各成分
が、血管新生阻害効果を増大させる量で存在することを
特徴とする医薬製剤。
【請求項２】Ｏ―置換フマギロール誘導体が、Ｏ―ク
ロロアセチルカルバモイルフマギロールである請求項１
記載の医薬製剤。
【請求項３】インターフェロンが、ヒトインターフェ
ロンα、ヒトインターフェロンβ及びヒトインターフェ
ロンγからなる群より選ばれる請求項２記載の医薬製
剤。
【請求項４】フマギロール誘導体がＯ―クロロアセチ
ルカルバモイルフマギロールであり、インターフェロン
がヒトインターフェロンαである請求項１記載の医薬製
剤。
【請求項５】インターフェロンに対するフマギリン又
はＯ―置換フマギロール誘導体の重量比が、約１００：
１〜１：１０００である請求項１記載の医薬製剤。
【請求項６】フマギリン又はＯ―置換フマギロール誘
導体を含む医薬製剤と、インターフェロンを含む医薬製
剤とからなるキット。
【請求項７】（ａ）フマギリン又はＯ―置換フマギロ
ール誘導体からなる群より選ばれた第１の成分と（ｂ）
インターフェロンを含む第２の成分とからなり、各成分
が、血管新生阻害効果を増大させる量で存在する医薬製
剤の有効量を、哺乳動物に投与することを特徴とする哺
乳動物の血管新生阻害方法。
【請求項８】（ａ）フマギリン又はＯ―置換フマギロ
ール誘導体からなる群より選ばれる医薬組成物を含む第
１の成分と、（ｂ）インターフェロンの医薬組成物を含
む第２の成分とを、それぞれ、血管新生阻害効果を増大
させる量で哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動
物の血管新生阻害方法。
【請求項９】成分（ａ）と（ｂ）を同時に投与する請
求項８記載の方法。
【請求項１０】成分（ａ）と（ｂ）を逐次的に投与す
る請求項８記載の方法。
【請求項１１】成分（ａ）と（ｂ）を異なる経路で投
与する請求項８記載の方法。