KR0137959B1 - 2개의 cpi 소단위를 갖는 신규한 cc-1065 유사화합물 - Google Patents
2개의 cpi 소단위를 갖는 신규한 cc-1065 유사화합물Info
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Abstract
내용 없음
Description
[발명의 배경]
항생물질 CC-1065 인 (76b, 8aS)-7-[[1,6-디하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-7-[(4,5,8,8a-테트라하이드로-7-메틸-4-옥소사이클로프로파[C]피롤로[3,2-e]인돌-2(1H)-일)카보닐]벤조[1,2,-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]1,6-디하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-카복스아미드, 호기성 발효 방법에 의한 항생물질 CC-1065의 제조방법 및 이로부터 항생물질 CC-1065의 회수방법은 한카(L. J. Hanka) 등의 미합중국 특허 제4,169,888호에 기재 및 특허청구되어 있다.
마틴(D. G. Martin)등의 문헌[The Journal of Antibiotics, 1985, 38, 746]에는 CC-1065의 스피로사이클로프로필사이클로헥사디에닐(SCPCH) 시스템을 통해 아세트산을 가하여 페놀성, 아세트산 생성물(AAP), 7-[[7-[[1-[(아세틸옥시)메틸]-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1,6-디하이드로-4-하이드록시-5-메톡시벤조[1,2-b:4,3-b']-디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1,6-디하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-벤조[1,2-b:4,3-b']-디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1,6-디하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-카복스아미드를 생성한다고 기재되어 있다. 시험관 및 생체내에서 AAP를 시험하여 특정 시험 시스템에 따라 103내지 104만큼 CC-1065 보다 효력이 약하다고 밝혀졌으며 따라서 유용한 종양 치료제 또는 전구약제로 SCPCH 시스템의 부가물로부터 CC-1065 유사화합물로 주의를 돌리려 한다.
위에렌가(W. Wierenga)의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 103, No. 18, 1981]에는 종양 치료제 CC-1065의 왼쪽 단편의 합성이 공개되어 있다.
유럽 특허원 제 0 154 445호(85년 9월 11일 공개)에는 일반식(EP-I) 및 (EP-II)(유럽 특허원 제 0154 445 호의 일반식 챠트를 참고하시오)[일반식(EP-II)에서 R1은 CH3-, -CH2Ph(이때, Ph는 페닐이다), CH=CHCH2-, -CH2SCH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CCl3, -CH2CH2Si(R2)3, 또는
H이며; R은 알킬(C1-C5), 페닐, 또는 H이며, R2'는 C1내지 C5-알킬, 페닐 또는 수소이고 한 화합물에서 R과 반드시 동일하지는 않으며; R3는 알킬(C1-C5), 또는 H이고; X는 Cl, Br, I 또는 OSO2R40(이때 R40은 C1내지 C5-알킬, 페닐, 톨릴, 브로모페닐, 니트로페닐, 또는 트리플루오로메틸이다)이다]의 화합물을 비롯한 항생물질 CC-1065의 다양한 유사화합물이 기재되어 있다. 일반식(EP-II)의 O-보호된 화합물은 화학적으로 안정하며, 특정한 화학적 조건하에서만 제거될 수 있다. 그러나, 일반식(EP-II)의 화합물이 O-탈보호될 경우 이들은 고리화되어 일반식(EP-I)의 화합물을 생성할 수 있다.
유럽 특허원 제 0 154 445 호에는 또한 -CO-(CH2)n1-CO-(여기에서 n1은 2 내지 12이다)에 의해 결합된 CPI 이량체, 및 -C(O)-(R11-)-C(O)-X7-(-CH2CH2-X7)n4-C(O)-(R11-)-C(O)- 테테르(tether)(여기에서 R11은 CH2CH2, CH=CH이며; X7은 O, NH 이며, n4는 1 내지 4이다) 및 X7이 NH인 경우 HCl 및 MeI 염에 의해 결합된 CPI 이량체가 기재되어 있다.
-CO-(CH2)n1-CO-(여기에서 n1은 2 내지 12이다)에 의해 결합된 CPI 전구약제의 다른 이량체, 및 -C(O)-(-R11-)-C(O)-X7-(-CH2CH2-X7)n4-C(O)-(-R11-)-C(O)- 테테르(여기에서 R11은 CH2CH2, CH=CH이며 X7은 O, NH이며, n4는 1 내지 4이다) 및 X7이 NH인 경우 HCl 및 MeI염에 의해 결합된 CPI 이량체가 미합중국 특허원 제 944,633호(1986년 12월 19일 출원, 현재 포기됨) 및 PCT/US 제87/03227호(1987년 12월 11일 출원, 1988년 7월 14일 공개)에 기재되어 있다.
미합중국 특허원 제 944,633 호(1986년 12월 19일 출원)에는 물질이 다양하게 말로 또는 그림으로 표현되어 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 자외선 흡수물질 또는 화학적 중간체로서 유용한, 새롭게 합성하여 수득한 하기 정의한 바와같은 일반식(Ⅰ)의 화합물(일반식 챠트를 참고하시오)을 제공한다. 대표적인 일반식(Ⅰ) 화합물들은 또한 표준 실험용 동물 시험에서 유용한 범위의 종양 치료 활성을 가지고 있는 것으로 알려졌다. 본 발명의 화합물은 도식 1 내지 6에 기재하고 실시예에 상세히 설명한 화학적 방법에 의해 수득된다.
[발명의 상세한 설명]
보다 상세하게 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 신규한 화학적 화합물(일반식 페이지를 참고하시오)을 제공하는데, 일반식(Ⅰ)에서 CPI1및 CPI2는 같거나 다르며, 일반식(A) 또는 (B)(일반식 페이지를 참고하시오)로부터 선택되고; W는 C1-C5알킬, 페닐 또는 수소로부터 선택되고; X는 아지도, 할로겐원자, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트, 인산 디에스테르(-O-PO(OR)2), 포스포닐(-O-PO2R), 티오포스포닐(-O-PSOR), 설피닐(-O-SOR) 또는 설포닐(-O-SO2R)로부터 선택되고;
Y는 수소, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR1, -S(O)2R1, -C(O)NR2R3, -C(S)NR2R3, 또는 -C(O)NHSO2R4로부터 선택되고; Z는 C1-C5알킬, 페닐 또는 수소로 이루어진 그룹으로 부터 선택되고;
R은 C1-C20알킬; C2-C6알케닐; C2-C6알키닐; 1, 2 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐; 1 또는 2개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, C1-C3알킬티오 또는 니트로로 임의로 치환된 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1은 C1-C20알킬; 또는 1, 2 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
R2및 R3는 같거나 다르며, 수소, C1-C20알킬; 또는 1, 2 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고; 단, R2및 R3둘다가 페닐 또는 치환된 페닐일 수는 없고;
R4는 C1-C10알킬; 1, 2 또는 3개의 C1-C4알킬; C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐; 1 또는 2개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, C1-C3알킬티오 또는 니트로로 임의로 치환된 나프틸이고;
T는
(a) 아미노카보닐(-NHC(O)-);
(b) 카보닐아미노(-C(O)NH-);
(c) 카보닐옥시(-C(O)O-);
(d) 옥시카보닐(-OC(O)-);
(e) 일반식 -NR13-T'-NR14-의 아미노-테테르-아미노
[여기에서 R13및 R14는 같거나 다르며, 수소 또는 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 결합하여 -(CH2)n- (이때 n은 2 또는 3이다)이고; T'는 카보닐(-C(O)-), 디카보닐(-C(O)C(O)-), (-C(O)(CH2)nC(O)-)(이때 n은 1 내지 5이다), (-C(O)PhC(O)-)(이때 Ph는 1,3- 또는 1,4-페닐렌이다) 또는 일반식 -C(O)-het-C(O)- (이때 -het- 는 하기 정의한 바와같다)의 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택된다]; 또는
(f) R5및 R'5가 둘다 직접 결합인 경우의 -C(O)-het-C(O)-
[여기에서 -het- 는 산소, 질소 또는 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 12원의 축합된 일환-, 이환, 또는 삼환 헤테로아릴(이때 헤테로아릴은 1 또는 2개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 또는 니트로로 임의로 치환된다)이다]로부터 선택된 테테르 결합이고; R5및 R'5는 같거나 다르며, 직접 결합이거나, 챠트 C에 정의된 바와같은 일반식(ii), (vi), (viii), (x), (xi), (xvii), (xviia), (xviib), (xviii), (xix), (xx), (xxi), (xxii), (xxiii), (xxiv), (xxv), (xxvi) [여기에서 카보닐 탄소원자에 결합된 지정된 자유원자가는 CPI1또는 CPI2중의 질소(N-)의 지정된 자유 원자가에 결합하며, 또다른 지정된 자유 원자가는 테테르 그룹 T에 대한 결합을 나타낸다]의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 카보닐 아실 그룹이다.
CPI1및 CPI2는 같거나 다르며, 바람직하게는 1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-8-메틸-5-하이드록시-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일 또는 4,5,8,8a-테트라하이드로-7-메틸-4-옥소사이클로프로파[c]-피롤로(3,2-e)인돌-2(1H)-일이다.
W는 메틸이 바람직하다.
X는 바람직하게는 할로겐, 더욱 바람직하게는 클로로 또는 브로모이다.
Y는 -COR[여기에서 R은 C1-C10알킬; 1, 2 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된다]; -C(O)NHSO2R4; 또는 -C(O)NR2R3가 바람직하다.
Z는 수소가 바람직하다.
T는 아미드(아미노카보닐); 카보닐아미노(-C(O)NH-); 또는 일반식 -NR13-T'-NR14[여기에서, R13및 R14는 수소이고, T'는 카보닐(-C(O)-) 또는 일반식 -C(O)-het-C(O)-(이때 -het- 는 추가 일반식 챠트로부터 선택된 헤테로아릴이다)의 그룹으로부터 선택된다]의 아미노-테테르-아미노가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 피롤-2,5-디일, 푸르-2,5-디일, 인돌-2,5-디일, 벤조푸란-2,5-디일 또는 3,6-디하이드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-2,7-디일이다. -het- 의 지정된 자유 원자가는 카보닐 탄소원자에 결합한다(-C(O)-het-C(O)-).
R5는 2-카보닐인돌-5-일, 2-카보닐-6-하이드록시-7-메톡시인돌-5-일, 2-카보닐-1,2,3,6-테트라하이드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-7-일, 2-카보닐-4-하이드록시-5-메톡시-1,2,3,6-테트라하이드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-7-일이 바람직하다.
할로겐 원자(할로)는 브로모, 클로로, 요오도 또는 플루오로 원자를 지칭한다.
C1-C20알킬의 실례는 그의 이성체 형태를 비롯한 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이다. C1-C3알콕시의 실례는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 그의 이성체 형태이다. C2-C6디알킬 아미노의 실례는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디프로필아미노 및 에틸프로필아미노이다. 아미노카보닐알킬(C1-C10)의 실례는 아미노카보닐펜틸(-NHCOC5H11) 및 아미노 카보닐메틸(-NHCOCH3)이다.
het의 실례는 푸란-2,4-디일, 푸란-2,5-디일, 피롤-2,4-디일, 피롤-2,5-디일, 티오펜-2,4-디일, 티오펜-2,5-디일, 인돌-2,5-디일, 벤조푸란-2,5-디일, 벤조티오펜-2,5-디일, 피리딘-2,6-디일, 피라진-2,6-디일, 피리미딘-2,6-디일, 퀴놀린-2,6-디일, 퀴녹살린-2,6-디일, 퀴나졸린-2,6-디일, 벤조[1,2-b:4,3-b'] 디피롤-2,7-디일, 벤조[1,2-b:4,3-b']디푸란-2,7-디일, 벤족사졸-2,5-디일이다.
임의로 치환된 het의 실례는 3,4-디클로로푸란-2,5-디일, 3,4-디메틸푸란-2,5-디일, 3-클로로피롤-2,5-디일, 3,4-디클로로피롤-2,5-디일, 3-메톡시피롤-2,5-디일, 3-메틸-4-에틸 피롤-2,5-디일, 3,4-디플루오로피롤-2,5-디일, 3-브로모-티오펜-2,5-디일, 4-클로로피리딘-2,6-디일, 4,5-디메톡시벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-2,7-디일, 3,5-디클로로피리딘-2,6-디일이다.
일반식 페이지상의 일반식(B)의 화합물은 일반식 페이지상에 나타난 유도체(B')의 번호매기는 체계와 같이 명명할 수 있다. 상기 화합물들은 1,2,3,6-테트라하이드로-8-W-5-Y-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-1-[Z-CH(X)]- 구조를 포함할 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물들은 라세미 혼합물로서 도시하며, 라세미 혼합물로부터 분할되며/되거나 천연 출발물질, 즉 1(S)-배위로부터 제조될 수 있는 일반식(Ⅰ')의 천연 이성체를 포함한다.
본 발명의 일반식(Ⅰ) 화합물의 실례는 하기 화합물들을 포함한다:
[S-(R*,R*)]-6,6'-[카보닐비스(이미노-1H-인돌-5,2-디카보닐]비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(화합물 1);
[7bR-[2(7'bR*, 8'aS*), 7bR*, 8aS*]]-2,2'-[카보닐비스(이미노-1H-인돌-5,2-디카보닐)]비스[1,2,8,8a-테트라하이드로-7-메틸-사이클로프로파(c)피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온(화합물 2);
(R*,S*)-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]에탄디아미드(화합물 3);
[S-(R*,R*)]-6,6'-(1H-피롤-2,5-디일디카보닐)비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(화합물 4);
[S-(R*,R*)]-6,6'-(2,5-푸란디일디카보닐)비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(화합물 5);
[S-(R*,R*)]-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]-2,5-디카복스아미드(화합물 6);
[S-(R*,R*)]-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]-1H-피롤-2,5-디카복스아미드(화합물 7);
[R-(R*,S*)]-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]프로판디아미드(화합물 8);
[S-(R*,R*)]-6,6'-[카보닐비스(이미노-1H-인돌-5,2-디일카보닐)]-비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올 디아세테이트(화합물 9);
[S-(R*,R*)]-6,6'-(1H-인돌-2,5-디일디카보닐)]비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(화합물 10);
[S-(R*,R*)]-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]-1H-인돌-2,5-디카복스아미드(화합물 11);
[S-(R*,R*)]-2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-N-[3-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-6-일]-1H-인돌-5-카복스아미드(화합물 12);
[S-(R*,R*)]-5-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]-카보닐]-N-[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]-1H-인돌-2-카복스아미드(화합물 13);
[S-(R*,R*)]-카보닐비스[이미노-1H-인돌-5,2-디일카보닐[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3,5(2H)-디일]]에스테르, 2,2-디메틸프로판산(화합물 14);
[S-(R*,R*)]-카보닐비스[이미노-1H-인돌-5,2-디일카보닐[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3,5(2H)-디일]]에스테르, 데칸산(화합물 15);
[S-(R*,R*)]-6,6'-[카보닐비스[(7,8-디하이드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-6,2(3H)-디일)카보닐]]비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(화합물 16).
일반식(Ⅰ) 화합물은 하기반응조건을 이용하여 도식 1, 2, 2a, 3, 4, 5 및 6에 도시된 바와같이 적당한 4, 5, 8, 8a-테트라하이드로-4-옥소사이크로프로판(c)피롤로(3,2-e)-인돌 유사 화합물(일반식 (B))을 비스카복실산, 비스이소시아네이트, 비스-아미노 카복실레이트 또는 옥시카복실레이트 반응물과 반응시키고, 이어서 또다른 적당한 4, 5, 8, 8a-테트라하이드로-4-옥소사이클로프로판(c)피롤로(3,2-e)인돌 유사화합물(일반식(B))과 반응시켜 쉽게 제조한다:
단계 1 및 4:가스성 산(예: HCl, 또는 HBr) 또는 강 유기산(예:CF3CO3H) 1 내지 5M과 함께 에틸 아세테이트, 염화메틸렌 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 용매중의 1mg 내지 1000mg/㎖ 용액으로 실시한다. 상기 반응은 0° 내지 50℃ 에서 실시한다. 아민 염으로서의 생성물은 용애 및 산의 증발에 의해 분리시킨다. 반응은 10분 내지 48시간동안 실시할 수도 있다.
단계 2:-10° 내지 50℃에서 극성용매(예:DMF, DMA 또는 THF) 중에서 반응을 실시한다. CPI 잔기:비스카복실산:탈수제의 비율은 2:1:2가 바람직하다. 탈수제 또는 결합제는 카보디이미드(예:디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 에틸디메틸아미노 프로필카보디이미드(EDC)) 또는 본 분야에 공지된 다른 아미드 탈수제일 수 있다. 반응은 10분 내지 72시간동안 실시할 수도 있다.
단계 5 및 7:단계 2와 동일하지만, CPI 잔기:산:탈수제의 비율은 1:1:1 이 바람직하다.
단계 3, 8. 9. 11, 14, 15 및 17:반응은 수성 유기 염기중에서 실시한다. 바람직한 조건은 아세토니트릴:물:트리에틸아민의 비율이 1:1:1 이다. 상기 반응물들의 비율은 1:2:2 내지 5:1:1 로 변화될 수도 있다. 또한 용매를 바꾸어 아세토 니트릴 대신 DMF, DMA, N-메틸피롤리돈, THF 등을 사용할 수도 있다. 또한 유기 염기는 다른 3급 유기 아민(예:1,5-디아자-비사이클로[3, 3, 3]옥탄(DABCO), 또는 에틸디이소프로필아민(으로 변경될 수 있다. 온도는 일반적으로 0℃ 내지 50℃이며, 반응은 일반적으로 5분 내지 10시간동안 실시한다.
단계 6:탈보호 반응은 보호그릅 R에 따라 변한다. 보호그릅 R이 3급-부틸인 경우, 이 그룹은 단계 1과 유사한 산 처리에 의해 제거될 수도 있다. R이 벤질인 경우, 에틸 아세테이트 또는 THF 중에서 Pd 촉매 작용에 의해 가수소 분해하여 제거될 수도 있으며, 또는 포름산 암모늄, 메탄올, 물 및 Pd/C 에 의해 제거될 수도 있다. R이 SiR3인 경우에는 산 또는 불화물 이온에 의해 제거될 수도 있다. 상기 방법들은 모두 분 분야에 잘 알려져 있다.
단계 5a 및 7a:반응은 반 양성자성 극성용매중에서 실시할 수도 있다. 피리딘, DMF, DMA, THF, 또는 염화메틸렌이 바람직하다. 상기 용매가 피리딘이 아닌 경우에는 트리에틸아민과 같은 염기를 가할 수도 있다. 반응은 CPI 잔기:활성 카보닐 화합물의 비율 약 1:1로 실시한다. 반응은 -50℃ 내지 100℃에서 5분 내지 72시간동안 실시할 수도 있다.
단계 10 및 16:시약들은 CPI 잔기:활성 카보닐의 비율 약 2:1로 배합한다. 반응은 극성 반 양성자성 용매(예:THF, DMF, DMA, 피리딘, 아세토니트릴 등)중에서 실시할 수도 있다. 반응은 -50℃ 내지 100℃에서 10분 내지 수주일동안 실시할 수도 있다.
단계 12, 13, 18 및 19:CPI 잔기:활성 카보닐 잔기의 비율은 약 1:1 이다. 그밖에는 단계 10과 같이 실시한다.
하기 실시예에서 NMR 스펙트럼 데이타는 달리 언급하지 않는한 DMSO-d6에서 기록한다. IR 스펙트럼은 누졸 뮬(Nujol mulls)로부터 기록한다. UV 스펙트럼용 용액은 달리 언급하지 않는한 소량의 DMF 또는 디메틸아세트아미드(DMA)중에 고형물을 용해시키고 95% 에탄올 또는 메탄올을 사용하여 희석시킴으로써 제조한다. TLC 데이타는 아날테크 유니플레이츠(Analtech Uniplates)의 실리카겔 GF에서 얻는다.
실시예 1:[S-(R*,R*)]-6,6'-[카보닐비스(이미노-(1H-인돌-5,2-디카보닐]비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(화합물 1)의 제조.
A:5,5'-(카보닐디이미노)비스-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르의 제조.
THF(80㎖)중에 용해된 5-아미노인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(6.82g, 33.4mM) 및 4-디메틸아미노피리딘(19mg, 0.15mM)의 용액을 동결된 메탄올 욕에서 -98℃ 로 냉각시킨다. 여기서 디이소프로필에미틸아민(7㎖, 40.2mN)을, 이어서 톨루엔중의 1.93M 포스겐(8.5㎖, 16.4mN)을 가한다. 반응물을 -98℃에서 1시간동안, 이어서 -78℃에서 1시간동안 교반한다. 이어서 -13℃에서 밤새 저장한다. 반응물을 물로 급냉시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트로 2회 재-추출한다. 에틸 아세테이트 층을 모아 1N HCl로 세척하여 혼합물을 얻는데 이를 여과에 의해 분리한다. 여과한 고형물은 순수한 5,5'-(카보닐디이미노)비스-1H-인돌-2-카복실산 디에틸에스테르 (6.38g, 88%)생성물임이 밝혀졌다. 여액을 건조 및 농축시켜 거무수름한 고형물 1.49g 을 생성산다. 이 물질을 톨루엔중의 10% DMF로 용출시키면서 실리카겔(100g)상에서 크로마토그라피 한다. 분획물 20㎖ 를 수집한다. TLC에 의해 분획물 23 내지 50에서 생성물이 밝혀졌다. 고 진공하에서 이 분획물들을 농축시키면 잔류물이 남는데 이를 DMF-메탄올로부터 결정화한다. 이렇게 하여 생성물 0.08g을 추가로 수득한다.
NMR:δ1.36(t, 6H); 4.35(q, 4H); 7.10(s, 2H); 7.26(d, 2H, J=9Hz); 7.39(d, 2H, J=9Hz); 7.88(s, 2H); 8.52(s, 2H); 11.77(bs, 2H).
IR:3330, 3260, 1705, 1695, 1545, 1250cm-1
UV:λmax (THF)=338 nm (ε=7000); 301 nm (ε=28000); 292 nm (ε=26000); 250 nm (ε=31000).
MS(FAB) m/z 435(M+H), 406, 362, 253, 204, 159, 132.
TLC:DMF-톨루엔(10-90)중에서 Rf=0.30.
B:5,5'-(카보닐디이미노)비스-1H-인돌-2-카복실산의 제조.
인돌 이량체 디에스테르, 5,5'-(카보닐디이미노)비스-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르(7.16g, 16.5mM)에 피리딘(300㎖) 및 1N NaOH(60㎖)을 처리한다. 생성된 혼합물을 25℃에서 24시간, 50 내지 60℃에서 7시간, 및 추가로 25℃에서 48시간 교반하면 이때 TLC는 반응이 완결되었다고 나타낸다. 반응물을 고 진공하에 25℃에서 농축 건고한다. 잔사를 3N HCl로 산성화시키고, 생성된 고형물을 여과에 의해 수집한다. 여과한 고형물을 약 100℃에서 DMF(100㎖)중에 용해시킨다. 이 요액을 메탄올(400㎖) 및 물(10㎖)로 희석시킨다. 용액을 냉각시키고, 결정성 생성물 5,5'-(카보닐디이미노)비스-1H-인돌-2-카복실산은 여과에 의해 수집한다(5.11g, 82%).
NMR:δ7.07(d, 2H, J=2Hz); 7.28(dd, 2H, J=1.8Hz, J=9Hz); 7.40(d, 2H, J=9Hz); 7.89(d, 2H, J=1.8Hz); 8.59(bs, 2HO); 11.65(d, 2H, J=1.5Hz).
IR:3400-2300, 1680, 1530, 1225cm-1
UV:λmax=294 nm (ε-23000).
MS:(FAB) m/z 379(M+H), 362, 331, 253, 176, 158, 132.
TLC:DMF-톨루엔-아세트산(40-60-2)중에서 Rf=0.33.
C:(S)-1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸 벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-카복실산 1,1-디메틸 에스테르 [(Boc)CPI 페놀 클로라이드]와 염화수소와의 반응, 이어서 5,5'-(카보닐디이미노)비스-1H-인돌-2-카복실산과의 축합반응.
(S)-1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-카복실산 1,1-디메틸 에스테르[(Boc)CPI 페놀 클로라이드](128mg, 038mM)를 에틸 아세테이트(6㎖)중에 용해시키고, 이 용액에 새로 제조한 에틸 아세테이트(6㎖)중의 HCl 포화 용액을 처리한다. 반응물을 1시간 교반하면 이때 TLC는 출발물질이 완전히 사라졌음을나타낸다. 반응용액을 진공하에서 농축시키고 질소하에서 대기압으로 되돌린다. 생성된 잔사를 염화메틸렌으로부터 2회 재증발시켜 (S)-1-(클로로메틸)-5-하이드록시-8-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤 하이드로클로라이드(CPI 페놀 클로라이드 하이드로클로라이드염)를 생성한다. 무수디메틸아세트아미드(4㎖)중의 이산, 5,5'-(카보닐디이미노)비스-1H-인돌-2-카복실산(78mg, 0.21mM)의 용액으로 상기 물질을 처리한다. 이어서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드하이드로 클로라이드(EDC, 68mg, 0.08mM)를 고형물로서 가한다. 45분후에, 두번째 분량(68mg)의 EDC를 가한다. 50분동안 계속 교반한다. 반응물을 물로 침전시켜 고형물을 원심분리한다. 0.1N NHCl, 0.5% NaHCO3및 물로 세척하고 원심분리하여매번 수성액을 제거한다. 2일간 20 토르 미만의 진공에서 잔사를 증발시킨다. 조 생성물을 DMF 셀라이트에 흡착시키고, 톨루엔중의 30% DMF로 용출시키면서 실리카겔 컬럼(15g)상에서 크로마토그라피 한다. 분획물 10㎖를 수집한다. [S-(R*,R*)]-6,6'-[카보닐비스(이미노-1H-인돌-5,2-디카보닐)]-비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올은 분획물 4 내지 16(고형물 115.1mg, BocCPI를 기준으로 74% 수율)에서 발견되었다.
NMR:δ2.356(s, 6H); 3.582(m, 2H); 3.92(m, 2H); 4.03(m, 2H); 4.548(m, 2H); 4.67(m, 2H); 7.044(s, 4H); 7.26(d, 2H); 7.42(d, 2H); 7.64(bs, 2H); 7.849(s, 2H); 8.466(bs, 2H); 9.767(bs, 2H); 10.704(bs, 2H); 11.531(bs, 2H).
IR:3260, 1580, 1195, cm-1
UV:λmax=349 nm (ε=25000); 295 nm(ε=31000).
MS(FAB):m/z 815(M+H), 779, 579, 236, 201, 187, 159.
DNA 결합: ~0
TLC:DMF-톨루엔(30-70)중에서 Rf=0.44.
실시예 2:[7bR-[2(7'bR*, 8', aS*), 7bR*, 8aS*]]-2,2'-[카보닐비스(이미노-1H-인돌-5,2-디카보닐)]비스[1,2,8,8a-테트라하이드로-7-메틸-사이클로프로파(c)피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온(화합물 2)의 제조.
[S-(R*,R*)]-6,6'-[카보닐비스(이미노-(1H-인돌-5,2-디카보닐]-비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(80mg, 0.1mM)을 아세토 니트릴(10㎖), 물(3㎖) 및 트리에틸아민(3㎖)으로 처리한다. 반응물을 실온에서 질소하에 교반한다. 40분후에 침전된 생성물을 여과에 의해 수집한다. 여액을 물 및 에틸아세테이트로 희석시키고 두번째 분량의 생성물을 여과에 의해 수집한다. 고형물을 배합하여 [7bR-[2(7'bR*, 8' aS*), 7bR*, 8aS*]]-2,2'-[카보닐비스(이미노-1H-인돌-5,2-디카보닐)]비스[1,2,8,8a-테트라하이드로-7-메틸-사이클로프로판(c)피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온(38mg, 52%)을 생성한다.
NMR:δ1.394(m, 2H); 2.008(s+m, 8H); 3.169(m, 2H); 4.44(m, 2H); 4.522(m, 2H); 6.693(s, 4H); 6.881(s, 2H); 7.120(s, 2H); 7.266(d, 2H); 7.402(d, 2H); 7.872(s, 2H); 8.512(bs, 2H); 11.536(bs, 2H); 11.675(bs, 2H).
IR:3260, 1560, 1375, 1255 cm-1
UV:λmax=365 nm (ε=36000); 316 nm(ε=31000).
MS(FAB):C43H35N8O5에 대한 계산치:743. 2730;
실측치:743.2737.
m/z 543, 368, 201에서 이온들.
DNA 결합: ~0
TLC:DMF-톨루엔(30-70)중에서 Rf=0.43.
실시예 3:(R*,S*)-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]-에탄디아미드(화합물 3)의 제조.
A:5,5'-[(1,2-디옥소-1,2-에탄디일)디이미노]비스-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르의 제조.
5-아미노인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(190.40mg, 0.93mM)를 질소대기하에서 증류된 THF(15㎖)중에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 디이소프로필에틸아민(175㎕, 1.00mM)을 주사하고,이어서 염화 옥살릴(41㎕, 0.47mM)을 주사한다. 반응물을 -78℃에서 1시간동안 교반한다. 반응물을 진공에서 1/2부피로 증발시킨후, 물로 처리한다. 생성물인 5,5'-[(1,2-디옥소-1,2-에틴디일)디이미노]비스-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르가 흰색 고형물로서 침전되면, 원심분리에 의해 수집하여 20 토르 미만에서 72시간 건조시킨다(232mg).
NMR:δ1.348(t, 6H); 4.35(q, 4H); 7.16(s, 2H); 7.45(d, 2H); 7.68(d, 2H); 8.224(s, 2H); 10.732(bs, 2H); 11.92(bs, 2H).
IR:3360, 3320, 1690, 1670, 1525, 1255, 1215 cm-1
UV:λmax=365 nm (ε=5000); 299 nm(ε=10000).
MS(E1):m/z 462(M+), 417, 230, 204, 158.
B:5,5'-[(1,2-디옥소-1,2-에탄디일)디이미노]비스-1H-인돌-2-카복실산의 제조.
5,5'-[(1,2-디옥소-1,2-에탄디일)디이미노]비스-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르(220mg, 0.45mM)를 피리딘(9㎖)중에 현탁시키고, 1N NaOH(1.5㎖)로 처리한다. 우유빛 혼합물을 질소하에 60℃로 가열한다. 24시간후에 다시 1N NaOH(1㎖)를 가하고 반응물을 3시간 더 가열한다. 1N HCl(2.5㎖)를 가하여 반응물을 중화시킨후 20토르 미만에서 1/2 부피로 농축한다. 1N HCl(50㎖)로 잔사를 처리한후 농축하여 엷은 핑크색의 잔사 고형물을 수득한다. 이를 물로 세척하고, 원심분리하며, 진공오븐에서 건조시켜 생성물 5,5'-[(1,2-디옥소-1,2-에탄디일)디이미노]비스-1H-인돌-2-카복실산(148mg)을 생성한다.
NMR:δ7.098(s, 2H); 7.42(d, 2H, J=9Hz); 7.66(d, 2H, J=9Hz); 8.201(s, 2H); 10.709(bs, 2H); 11.80(bs, 2H).
IR:3420, 3310, 1660, 1510, 1220 cm-1
MS(FAB):m/z 407(M+H), 385, 331, 253, 177.
TLC:DMF-톨루엔-아세트산(40-60-2)중에서 Rf=0.31.
C:5,5'-[(1,2-디옥소-1,2-에탄디일)디이미노]비스-1H-인돌-2-카복실산과 (S)-1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-카복실산 1,1-디메틸 에스테르[(Boc)CPI 페놀 클로라이드]와의 반응.
(S)-1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-카복실산 1,1-디메틸 에스테르[(Boc)CPI 페놀 클로라이드](42.5mg, 0.13mM)를 암소에서 질소대기하에 에틸아세테이트(1㎖)중에 용해시킨다. HCl로 포화시킨 에틸 아세테이트(3㎖)로 반응물을 처리한다. 반응물을 1시간동안 교반하고 진공중에서 증발시킨다. 진공이 없어질때 질소를 넣는다. 고형물로서 (S)-1-(클로로메틸)-5-하이드록시-8-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤 하이드로클로라이드(CPI 페놀 클로라이드 하이드로클로라이드)를 CH2Cl2로 2회 재 증발시켜 수득한다. 디메틸아세트아미드 (2㎖)중의 5,5'-[(1,2-디옥소-1,2-에탄디일)디이미노]비스-1H-인돌-2-카복실산(28.4mg, 0.06mM)의 현탁액을 반응물을 가한다. EDC를 고형물(43.4mg, 0.23mM)로서 가한다. 반응물을 질소하에 실온의 암소에서 100분동안 교반한다. 물을 가하여 생성물을 침전시킨다. 원심분리에 의해 단리시킨 고형물을 5% NaHCO3로 2회, 이어서 0.1N HCl 및 물로 세척한다. 고형물을 진공하에 건조시킨다. 고형물을 DMF 로부터 실리카겔에 흡착시키고, 톨루엔중의 20% 내지 30% DMF 중의 실리카겔 컬럼(3g)상에서 크로마토그라피한다. 분획물 1 내지 2㎖를 수집한다. (R*,S*)-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인 돌-5-일]에탄디아미드는 분획물 15 내지 22에서 발견된다(24.6mg, 수율 45%).
NMR:(DMF-d7) δ2.216(s, 6H); 3.47(m, 2H); 3.77(m, 2H); 3.918(m, 2H; 4.51(m, 4H); 6.95(s, 2H); 7.03(s, 2H); 7.40(d, 2H); 7.62(d, 2H); 8.22(s, 2H).
UV:λmax=341 nm (ε=38000); 293 nm(ε=52000).
TLC:DMF-톨루엔-아세트산(30-70)중에서 Rf=0.58.
실시예 4:[S-(R*,R*)]-6,6'-(1H-피롤-2,5-디일디카보닐)비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(화합물 4)의 제조.
(S)-1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-카복실산 1,1-디메틸 에스테르[(Boc)CPI 페놀 클로라이드](40mg, 0.12nM)를 질소대기하에 에틸 아세테이트(1㎖)중에 용해시킨다. HCl(3㎖)로 새로 포화시킨 에틸 아세테이트로 반응물을 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간동안 교반한다. 용매를 진공중에서 제거하고, 자주색의 잔사 고형물로서 (S)-1-(클로로메틸)-5-하이드록시-8-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤 하이드로클로라이드(CPI 페놀 클로라이드 하이드로클로라이드)를 CH2Cl2로 2회 재 증발시키는데, 증발 도중에 질소로 세척한다. 이를 무수 디메틸아세트아미드(1㎖)중의 피롤-2,5-디카복실산(8.9mg, 0.057mM) 및 EDC(24mg, 0.125mM)로 처리하고, 생성된 용액을 25℃에서 교반한다. 50분후에 추가량의 EDC(24mg, 0.125mM)를가한다. 55분 더 지난 후에 반응물을물(5㎖) 및 염화나트륨 포화 수용액(5㎖)으로 희석시키며, 에틸 아세테이트로 4회추출한다. 유기층을 합하고 건조(Na2SO4)시켜 증발시킨다. 조 잔사를 에틸 아세테이트-아세톤으로부터 0.5g의 실리카겔에 흡착시키고, 10% DMF-톨루엔을, 이어서 15% DMF-톨루엔을 사용하여 6g의 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피한다. 분획물 3 내지 4㎖를 수집한다. [S-(R*,R*)]-6,6'-(1H-피롤-2,5-디일디카보닐) 비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올은 분획물 23 내지37에서 발견된다(25mg).
NMR:δ2.349(s, 6H); 3.59(m, 2H); 3.90(m, 2H); 4.01(m, 2H); 4.40(m, 2H); 4.55(m, 2H); 6.850(s, 2H); 7.039(m, 2H); 7.60(m, 2H); 9.77(s, 2H); 10.71(bs, 2H); 11.36(bs, 1H).
UV:λmax=356 nm (ε=16000); 290 nm(ε=21000).
TLC:DMF-톨루엔(20-80)중에서 Rf=0.58.
실시예5:[S-(R*,R*)]-6,6'-(2,5-푸란디일디카보닐)비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(화합물 5)의 제조.
(S)-1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-카복실산 1,1-디메틸 에스테르[(Boc)CPI 페놀 클로라이드](40.6mg, 0.12mM)를 에틸 아세테이트(1㎖)중에 용해시키고 질소하에 놓고, HCl-포화된 에틸 아세테이트(3㎖)로 처리한다. 50분후에, 반응물을 진공중에서 증발시키고, 질소하에 대기압으로 되돌린다. 고형물로서 (S)-1-(클로로메틸)-5-하이드록시-8-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤 하이드로클로라이드(CPI 페놀 클로라이드 하이드로클로라이드)를 CH2Cl2로부터 2회 재-증발하여 수득한다. 무수 디메틸 아세트아미드(1㎖)중의 푸란-2,5-디카복실산(9.7mg, 0.062mM)의 용액으로 고형물을 처리한다. 고형물로서 EDC(43.1mg, 0.22mM)를 동량의 2개의 분취량으로 45분 간격으로 가한다. 에틸 아세테이트 및 물을 가함으로써 두번째 첨가한지 170분후에 반응이 정지된다. 물은 에틸 아세테이트로 재-추출한다. 유기층을 합하고 0.5N HCl, 1% NaHCO3및 물로 세척한다. 건조(Na2SO4) 및 농축하여 황색 고형물(55.2mg)을 생성한다. 고형물을 DMF-아세톤으로부터 실리카겔(0.7g)에 흡착시킨다. 이를 실리카겔(7g)상에 놓고 톨루엔중의 10% 내지 15% DMF로 용출시킨다. 분획물 3 내지 4㎖를 수집한다. 밝은 황색 고형물로서 [S-(R*,R*)]-6,6'-(2,5-푸란디일디카보닐) 비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올은 분획물 23 내지 31을 농축시키므로써 단리 된다(22.3mg, 수율 63%).
NMR:δ2.344(s, 6H); 3.63(m, 2H); 3.89(m, 2H); 4.029(m, 2H); 4.51(m, 2H); 4.60(m, 2H); 7.048(s, 2H); 7.37(s 2H); 7.64(m, 2H); 9.82(s, 2H); 10.75(bs, 2H).
UV:λmax=360 nm (ε=20,000); 290 nm(ε=24,000).
TLC:DMF-톨루엔(20-80)중에서 Rf=0.47.
실시예 6:[S-(R*,R*)]-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]-2,5-푸란디카복시아미드(화합물 6)의 제조.
A:5,5'-[2,5-푸란디일비스(카보닐이미노)]-비스-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르의 제조.
푸란-2,5-디카복실산(50mg, 0.032mM, A Sohst and B. Tollens, Justig Liebigs Ann. Chem., 245, 1(1988)) 및 5-아미노-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(130mg, 0.64mM)를 디메틸 아세트 아미드(2㎖)에 용해시키고, 이 용액을 EDC(132mg, 0.69mM)로 처리한다. 20시간후에 반응물을 물(20㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 합하여, 1N HCl 및 1N NaOH로 세척하여 건조(MgSO4)시킨다. 진공중에서 에틸 아세테이트를 농축하여 잔사(154mg)를 수득한다. 헥산중의 50% 내지 60% 에틸 아세테이트로, 이어서 톨루엔중의 50% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 10g의 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그라피한다. 분획물 4㎖를 수집한다. 5,5'-[2,5-푸란디일비스(카보닐이미노)]-비스-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르(107mg)는 분획물 22 내지 50을 증발시켜 수득한다.
NMR:δ1.413(t, 6H); 4.38(g, 4H); 7.137(s, 2H); 7.51(d, 2H); 7.58(d, 2H); 8.021(s, 2H); 8.097(bs, 2H); 10.146(bs, 2H); 11.742(bs, 2H).
TLC:에틸 아세테이트-헥산(60-40)중에서 Rf=0.38.
B:5,5'-[2,5-푸란디일비스(카보닐이미노)]-비스-1H-인돌-2-카복실산의 제조.
5,5'-[2,5-푸란디일비스(카보닐이미노)]-비스-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르(60mg, 0.11mM)를 에탄올(0.4㎖)중에 현탁시키고 1N NaOH(0.25㎖)로 처리한다. 5일 후에 반응물을 진공중에서 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고 상기 용액을 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시킨다. 이 용액을 동결 건조시켜 5,5'-[2,5-푸란디일비스(카보닐이미노)]-비스-1H-인돌-2-카복실산(22mg)을 생성한다.
C:5,5'-[2,5-푸란디일비스(카보닐이미노)]-비스-1H-인돌-2-카복실산과 (Boc)CPI 페놀 클로라이드와의 반응.
(S)-1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-카복실산 1,1-디메틸 에스테르[(Boc)CPI 페놀 클로라이드](33mg, 0.098mM)를 에틸 아세테이트(1㎖)중에 용해시키고, 생성된 용액을 Ar 대기하에서 교반하면서, 새로 제조한 에틸 아세테이트중의 HCl 포화 용액(3㎖)로 처리한다. 45분후에, 반응물을 진공중에서 증발시키고, 생성된 (S)-1-(클로로메틸)-5-하이드록시-8-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤 하이드로클로라이드(CPI 페놀 클로라이드 하이드로클로라이드)를 CH2Cl2로 2회 처리하고, 다시 증발시킨다. 상기 용액을 5,5'-[2,5-푸란디일비스(카보닐아미노)]-비스-1H-인돌-2-카복실산(22mg, 0.047mM)을 함유한 디메틸 아세트아미드(1㎖)로 처리한다. 생성된 용액을 약 50분 간격으로 2개의 분취량의 EDC(40mg, 0.21mM)로 처리한다. 50분후에 반응물을 물로 희석시키고, 혼합물로 THF-에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하고, MgSO4상에서 건조시키며, 진공중에서 농축시켜 고형물(15mg)을 생성한다. 이 물질을 톨루엔중의 20% 내지 30% DMF로 용출시키면서 실리카겔(5g)상에서 크로마토그라피한다. 분획물 3㎖를 수집한다. [S-(R*,S*)-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]-2,5-푸란디카복스아미드(5mg)는 분획물 16 내지 28을 증발시켜 수득한다.
NMR:δ2.363(s, 6H); 3.60(m, 2H); 3.90(m, 2H); 4.03(m, 2H); 4.56(m, 2H); 4.68(m, 2H); 6.616(s, 1H); 7.05(s, 2H); 7.16(m, 2H); 7.41(s, 2H), 7.53(s, 4H); 7.64(m, 1H); 8.16(s, 2H); 9.79(s, 2H); 10.29(bs, 2H); 10.73(bs, 2H); 11.73(bs, 2H).
UV:λmax(MeOH)=350 nm (ε=41000); 283 nm(ε=505000).
MS(FAB)=m/z 911(M+H), 909(M+H), 412, 395, 335, 300, 253, 210.
TLC:DMF-톨루엔(20-80)중에서 Rf=0.217.
실시예 7:[S-(R*,R*)]-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]-1H-피롤-2,5-디카복스아미드(화합물 7)의 제조.
A:피롤-2,5-디카복실산과 5-아미노인돌-2-카복실산 에틸에스테르의 결합.
피롤-2,5-디카복실산(50mg, 0.32mM, Kuhn, R. and Dury, K., Justus Liebigs Ann. Chem. 571, 44(1951)) 및 5-아미노인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(130mg, 0.64mM)를 디메틸 아세트아미드(2㎖)중에 용해시키고, 이 용액을 EDC(129mg, 0.67mM)로 처리한다. 22시간 후에 혼합물을 빙수(20㎖)로 처리하고, 침전된 고형물을 여과한다. 이 물질을 톨루엔중의 10% 내지15% DMF로 용출시키면서 실리카겔(10g)상에서 크로마토그라피한다. 분획물 4㎖를 수집한다. 생성물(72mg)을 함유한 잔사는 분획물 22 내지42를 증발시켜 수득한다. 이 잔사를 에틸아세테이트로 연마시키고 건조시켜 5,5'-[1H-피롤-2,5-디일비스(카보닐이미노)-비스-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르(42mg)을 생성한다.
NMR:δ1.413(t, 6H); 4.38(q, 4H); 7.137(s, 2H); 7.51(d, 2H); 7.58(d, 2H); 8.021(s, 2H); 8.097(bs, 2H); 10.146(bs, 2H); 11.742(bs, 2H).
TLC:에틸 아세테이트-헥산(60-40)중에서 Rf=0.38.
B:5,5'-[1H-피롤-2,5-디일비스(카보닐이미노)-비스-1H-인돌-2-카복실산의 제조.
5,5'-[1H-피롤-2,5-디일비스(카보닐이미노)-비스-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르(42mg, 0.8mM)를 피리딘(1㎖)중에 용해시키고 이 용액을 1N NaOH(0.2㎖)로 처리한다. 24시간후에 반응물을 추가로 1N NaOH(0.4㎖)로 처리한다. 96시간 더 지난 후에 반응물을 진공중에서 증발시키고, 잔사물 물(5㎖)중에 용해시킨다. 이 수용액을 1N HCl을 사용하여 pH2로 산성화시킨후 동결-건조시켜 5:5,5'-[1H-피롤-2,5-디일비스(카보닐이미노)-비스-1H-인돌-2-카복실산을 생성한다.
TLC:아세트산-DMF-톨루엔(2-15-85)중에서 Rf=0.18.
C:5,5'-[1H-피롤-2,5-디일비스(카보닐이미노)-비스-1H-인돌-2-카복실산과 (S)-1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-카복실산 1,1-디메틸 에스테르[(Boc)CPI 페놀 클로라이드]의 결합.
(S)-1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-카복실산 1,1-디메틸 에스테르[(Boc)CPI 페놀 클로라이드](40mg, 0.12mM)를 질소대기하에 에틸 아세테이트(1㎖)중에 용해시킨다. 반응물을 HCl로 새로 포화시킨 에틸 아세테이트(3㎖)로 처리하고 생성된 용액을 실온에서 45분동안 교반한다. 용매를 진공중에서 제거하고, 질소를 사용하여 잔사를 대기압으로 되돌린다. 잔사를 CH2Cl2로 2회 재-증발시켜 (S)-1-(클로로메틸)-5-하이드록시-8-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤 하이드로클로라이드(CPI 페놀 클로라이드 하이드로클로라이드)를 수득한다. 이 물질을 디메틸 아세트아미드(1㎖)에 용해시키고, 이 용액을 5,5'-[1H-피롤-2,5-디일비스(카보닐이미노)-비스-1H-인돌-2-카복실산(28mg) 및 EDC(25mg, 0.13mM)로 처리한다. 50분 후에 반응물을 추가의 EDC(25mg)로 처리한다. 50분 더 지난 후에 반응물을 물로 희석하고, 침전된 고형물을 THF-에틸 아세테이트에 분배한다. 유기층을 합하여 건조(MgSO4)시키며, 진공중에서 농축시켜 고형물(80mg)을 수득한다. 이 물질을 톨루엔중의 20% DMF로 용출시키면서 실리카겔(10g)상에서 크로마토그라피한다. 분획물 3㎖를 수집한다. [S-(R*,R*)-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인 돌-5-일]-1H-피롤-2,5-디카복스아미드(11mg)는 분획물 26 내지 45를 증발시켜 수득한다.
NMR:δ2.363(s, 6H); 3.60(m, 2H); 3.91(m, 2H); 4.032(m, 2H); 4.54(m, 2H); 4.68(s, 2H); 6.625(s, 1H); 7.05(s, 2H); 7.09(s, 2H); 7.13(s, 2H); 7.49(m, 4H); 7.64(m, 1H); 8.18(s, 2H); 9.78(s. 2H); 10.09(bs, 2H); 10.72(bs, 2H); 11.67(bs, 2H); 12.22(bs. 1H).
UV:λmax(methanol)=344 nm (ε=58600); 296 nm(ε=68000).
MS(FAB):C48H39Cl2N9O6에 대한 계산치:908.2478;
실측치:908.2496. m/z 543, 368, 201에서 이온.
TLC:DMF-톨루엔(20-80)중에서 Rf=0.21.
실시예 8:[R-(R*,S*)]-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]프로판디아미드(화합물 8)의 제조;
A:5-아미노인돌-2-카복실산 에틸 에스테르와말로닐 디클로라이드와의 반응.
증류된 무수 THF(15㎖)중의 5-아미노인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(196mg, 0.96mM)의 용액을 질소하에 빙욕에서 냉각시킨다. N,N-디이소프로필에틸아민(350uℓ, 2.01mM) 및 말로닐 디클로라이드(80㎕, 0.82mM)를 주사기를 통해 가한다. 1시간 후에 용매를 부분제거하고,물을 사용하여 5,5'-[(1,3-디옥소-1,3-프로판디일)-디이미노]-비스-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르를 침전시킨다. 혼합물을 원심분리하고, 액체층을 제거한다. 고형물을 진공하에서 건조시킨다. 톨루엔중의 25% 아세톤, 톨루엔중의 40% 아세톤, 톨루엔중의 60% 아세톤, 톨루엔 중의 80% 아세톤 및 아세톤으로 용출시키면서 실리카겔(2g)상에서 잔사를 크로마토그라피한다. 분획물 15㎖를 수집한다. 생성물 5,5'-[(1,3-디옥소-1,3-프로판디일)-디이미노]-비스-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르는 분획물 9 내지 13에서 발견된다(77mg).
NMR:(아세톤-d6) δ1.37(t, 6H); 3.571(s, 2H); 4.36(q, 4H); 7.16(s, 2H); 7.48(m, 4H); 8.17(s, 4H); 9.71(bs, 2H); 10.92(bs, 2H).
IR:3300, 1650, 1200 cm-1
UV:λmax=340 nm (ε=5400); 297 nm(ε=28000).
MS(E1):m/z 476(M+), 340, 272, 226, 204, 158.
TLC:아세톤-헥산(40-60)중에서 Rf=0.21.
B:5,5'-[(1,3-디옥소-1,3-프로판디일)-디이미노]-비스-1H-인돌-2-카복실산의 제조.
A의 디에스테르(0.16mM)를 피리딘(3㎖) 및 1N 수산화 나트륨(0.53㎖)중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 질소하에 50℃에서 약 2시간동안, 이어서 실온에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N HCl로 처리하고 증발 건고시킨다. 생성물을 물로 침전시키고, 원심분리에 의해 단리시키며, 물로세척하여 5,5'-[(1,3-디옥소-1,3-프로판디일)-디이미노]-비스-1H-인돌-2-카복실산을 생성한다:
NMR:δ3.47(s, 2H); 7.04(s, 2H); 7.36(m, 4H); 8.03(s, 2H); 10.09(bs, 2H); 11.68(bs, 2H).
UV:λmax=294 nm (ε=13000).
C:5,5'-[(1,3-디옥소-1,3-프로판디일)디이미노]-비스-1H-인돌-2-카복실산과 (S)-1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-카복실산 1,1-디메틸 에스테르[(Boc)CPI 페놀 클로라이드]의 결합.
(S)-1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-카복실산 1,1-디메틸 에스테르[(Boc)CPI 페놀 클로라이드](37.8mg, 0.11mM)를 질소 대기하에서 에틸 아세테이트(0.5㎖)중에 용해시킨다. 이 용액을 HCl -포화 된 에틸 아세테이트(3㎖)로 1시간동안 처리한다. 반응물을 증발시키고 질소로 진공을 제거한다. 생성된 (S)-1-(클로로메틸)-5-하이드록시-8-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤 하이드로클로라이드(CPI 페놀 클로라이드 하이드로클로라이드)를 CH2Cl2로 2회 재-증발시킨다. 이 물질을 무수 디메틸아세트아미드(1㎖)중의 5,5'-[(1,3-디옥소-1,3-프로판디일)디이미노]-비스-1H-인돌-2-카복실산(24.3mg, 0.058mM)으로 처리한다. EDC(49mg, 0.156mM)를 칭량하여 약 1/2를 반응물에 가한다. 혼합물을 실온에서 45분간 교반한다. 이어서 나머지 EDC를 가하고, 40분간 계속 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트및 물로 희석시킨다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하여 모은다. 여액을 층으로 분리하고, 수성액을 에틸 아세테이트로 재-추출한다. 유기층을 합하고 건조(Na2SO4)시키며, 진공에서 농축시킨다. 잔사를 상기 수득한, 여과한 고형물과 합하고, 실리카겔(0.4g)상에서 흡착시켜 실리카겔 컬럼(5g)의 상부에 가한다. 이 컬럼을 톨루엔중의 22% 내지 28% DMF로 용출시켜 분획물 2㎖를 수집한다. 5,5'-[(1,3-디옥소-1,3-프로판디일)디이미노]-비스-1H-인돌-2-카복실산 생성물은 분획물 14 내지 28에서 단리시킨다(36mg).
NMR:δ2.354(s, 6H); 3.51(m, 2H); 3.60(m, 2H); 3.91(m, 2H); 4.03(m, 2H); 4.52(m, 2H); 4.67(m, 1H); 7.05(s, 2H); 7.10(s, 2H); 7.38(d, 2H), 7.46(d, 2H); 7.64(m, 2H); 8.10(s, 2H); 9.78(s, 2H); 10.13(bs, 2H); 10.72(bs, 2H); 11.64(bs, 2H).
UV:λmax=336 nm (ε=35000); 294 nm(ε=44000).
TLC:DMF-톨루엔(30-70)중에서 Rf=0.46.
실시예 9:[S-(R*,R*)]-6,6'-[카보닐비스(이미노-1H-인돌-5,2-디일카보닐)]-비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올 디아세테이트(화합물 9)의 제조.
[7bR-[2(7'bR*, 8' aS*), 7bR*, 8aS*]]-2,2'-[카보닐비스(이미노-1H-인돌-5,2-디카보닐)]비스[1,2,8,8a-테트라하이드로-7-메틸-사이클로프로판(c)피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온(5mg, 0.007mM)을 DMF(200㎕) 및 아세톤(0.5㎖)중에 용해시키고, 이 용액을 피리딘 하이드로클로라이드(8.3mg, 0.07mM)로 처리한다. 반응물을 실온의 암소에서 110분동안 교반하고 소량으로 농축시켜 물로 처리한다. 혼합물을 원심분리시키고, 액체를 제거하여 고형물로서 [S-(R*,R*)]-6,6'-[카보닐비스(이미노-1H-인돌-5,2-디일카보닐)]-비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올을 수득한다. 고형물을 피리딘(100㎕)중에 용해시키고, 무수아세트산(6㎕, 0.06mM)으로 처리한다. 반응물을 실온의 암소에서 85분동안 교반하고, 물로 급냉시켜 건고 농축시킨다. 잔사를 물로 처리하고 원심 분리한다. 액체를 제거하고, 고형물을 진공중에서 건조시킨다. 이 고형물을 DMF로부터 실리카겔(0.07g)상에 흡착시킨다. 흡착된 화합물을 함유한 실리카를 실리카겔 컬럼(1g)상에 놓고 톨루엔중의 10% 내지 40% DMF로 용출시킨다. 분획물 1/2㎖를 수득한다. [S-(R*,R*)]-6,6'-[카보닐비스(이미노-1H-인돌-5,2-디일카보닐)]-비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올 디아세테이트는 분획물 38 내지 47에서 나타났다(3.4mg).
NMR(DMSO-d6, TMS):δ2.37(s, 6H); 2.40(m, 6H); 3.72(m, 2H); 3.99(m, 2H); 4.19(m, 2H); 4.61(m, 2H); 4.74(m, 2H); 7.09(s, 2H); 7.24(s, 4H); 7.43(m, 2H), 7.83(bs, 2H); 7.87(m, 2H); 8.50(bs, 2H); 11.12(bs, 2H); 11.56(bs, 2H).
UV(DMA+MeOH):λmax=325 nm (ε=43,800); 294 nm(ε=43,800).
실시예 10:[S-(R*,R*)]-6,6'-(1H-인돌-2,5-디일디카보닐)]비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(화합물 10)의 제조.
(S)-1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-카복실산 1,1-디메틸 에스테르[(Boc)CPI 페놀 클로라이드](49mg, 0.146mM)을 질소하의 실온에서 에틸아세테이트(0.6㎖)중에 교반한다. 가스성 HCl로 포화시킨 에틸 아세테이트(3㎖)를 가하고, 반응물을 TLC 수행한후 약 45분후에 종결시킨다. 반응물을 증발시키고, 질소를 사용하여 진공을 제거한다. 생성된 (S)-1-(클로로메틸)-5-하이드록시-8-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤 하이드로클로라이드(CPI 페놀 클로라이드 하이드로클로라이드)를 CH2Cl2로 2회 재-증발시킨다. 잔류 CPI 페놀 클로라이드 하이드로클로라이드 염을 무수디메틸아세트아미드(1㎖)중에 용해시키고, 질소하에 실온에서 교반한다. 인돌-2,5-디카복실산(15mg, 0.073nM)을, 이어서 EDC(40mg, 0.21mH)을 가한다. 45분 후에 추가의 EDC(23mg, 0.12mM)를 반응 혼합물에 가하고 1시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 원심분리관으로 옮기고, DMF(0.5㎖)로 반응물을 헹군후 물로 희석하여 생성물을 침전시키고, 이 생성물을 원심분리 및 경사분리시킨다. 조생성물을 아세톤과 함께 환저 플라스크로 옮기고 생성된 용액을 진공하에 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔(0.5g)상에 피복시키고, 톨루엔중의 20% DMF 중에서 제조되고 상기와 동일한 용매로 용출시킨 실리카겔 컬럼(6g)상에서 크로마토그라피하여 분획물 1㎖를 수집한다. [S-(R*,R*)]-6,6'-(1H-인돌-2,5-디일디카보닐)]비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올을 분획물 22 내지 47에서 수집하고, 증발 건고시켜 수득한다(31mg).
NMR(d6-DMSO, TMS):δ2.33(s, 3H); 2.36(s, 3H); 3.54-3.68(t, 2H); 3.79-3.96(m, 3H); 3.98-4.11(t, 2H); 4.23-4.44(bs, 1H); 4.50-4.60(d, 1H); 4.62-4.75(t, 1H); 7.02(s, 1H), 7.05(s, 1H); 7.22(s, 1H); 7.44-7.53(d, 1H); 7.53-7.62(d, 1H); 7.62-7.73(bs, 1H); 7.95(s, 1H); 7.98(s, 1H); 9.60-9.75(bs, 1H); 9.80(s, 1H); 10.66(s, 1H); 10.73(s, 1H); 11.93(s, 1H).
실시예 11:[S-(R*,R*)]-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]-1H-인돌-2,5-디카복스아미드(화합물 11)의 제조.
A:5,5'-[1H-인돌-2,5-디일비스(카보닐이미노)비스-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르의 제조.
인돌-2,5-디카복실산(200mg, 0.49mM)을 질소하에 실온에서 무수 DMF(4㎖)중에서 교반한다. 이용액에 5-아미노-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(400mg, 1.96mM) 및 EDC(200mg, 1.05mM)를 가한다. 3일 후에, 반응 혼합물을 원심분리관으로 옮기고, 물로 희석한다. 침전된 고형물을 원심분리하고, 상등액을 경사분리한다. 잔사를 아세톤으로 세척하여 5,5'-[1H-인돌-2,5-디일비스(카보닐이미노)비스-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르(78mg)를 생성한다. 상기 아세톤 세액을 건고 농축, 및 톨루엔중의 10% 내지 20% DMF로 용출시킨 실리카겔(40g)상에서 크로마토그라피하여 5,5'-[1H-인돌-2,5-디일비스(카보닐이미노)비스-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르를 추가로 수득한다. 분획물 15㎖를 수집하고, 5,5'-[1H-인돌-2,5-디일비스(카보닐이미노)비스-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르(83mg)는 분획물 35 내지 40을 건고 증발하여 수득한다.
B:5,5'-[1H-인돌-2,5-디일비스(카보닐이미노)비스-1H-인돌-2-카복실산의 제조.
5,5'-[1H-인돌-2,5-디일비스(카보닐이미노)비스-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르(161mg, 0.28mN)를 질소하에 실온에서 교반하면서 피리딘(5㎖) 및 순수한 에탄올(5㎖)중에 용해시킨다. 생성된 용액에 1N NaOH(1㎖)를 가하고, 5시간동안 정치시킨다. 용매를 진공하에 대부분 증발시키고, 물을 가하여 반응 혼합물을 동결건조시킨다. 생성된 조생성물을 셀라이트(1.5g)상에 피복시키고, C-18 역상 실리카겔 컬럼(15g)의 상부에 가한다. 컬럼은 다음과 같은 액체로 용출시킨다: 수중의 50% DMF(200㎖); 수중의 60% DMF(100㎖); 70% DMF-30% 물(100㎖); 80% DMF-20% 물(300㎖). 분획물 5㎖를 수집하여, TLC에 의해 분석한다. 5,5'-[1H-인돌-2,5-디일비스(카보닐이미노)비스-1H-인돌-2-카복실산(46mg)은 분획물 7 내지 21에서 발견된다.
C:5,5'-[1H-인돌-2,5-디일비스(카보닐이미노)]-비스-1H-인돌-2-카복실산과 (Boc)CPI 페놀 클로라이드의 반응
(S)-1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-카복실산 1,1-디메틸 에스테르[(Boc)CPI 페놀 클로라이드](59mg, 0.176mM)를 45분동안 암소의 질소하에 실온에서 에틸 아세테이트(1㎖) 및 가스성 HCl로 포화시킨 에틸 아세테이트(4㎖)중에 교반한다. 30분후에, TLC는 반응이 완결되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 매번 질소중에 놓으면서 CH2Cl2로 2회 재-증발시켜 (S)-1-(클로로메틸)-5-하이드록시-8-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤 하이드로클로라이드(CPI 페놀 클로라이드 하이드로클로라이드)를 수득한다. CPI 페놀 클로라이드 하이드로 클로라이드 염을 암소에서 질소하에 교반하면서 무수 DMA(1㎖)중에 용해시킨다. 이 용액을 5,5'-[1H-인돌-2,5-디일비스(카보닐이미노)]-비스-1H-인돌-2-카복실산(46mg, 0.088mM) 및 EDC(50mg, 0.26mM)로 처리한다. 30분후에 추가의 EDC(26mg, 0.13mM)를 가한다. 반응물을 추가로 1시간동안 정치시킨후 원심분리관으로 옮겨 DMF(1㎖)로 세척한다. 물을 가하여 생성물을 침전시키고, 이 생성물은 원심분리에 의해 수집한다. 고형물을 RB 플라스크에서 아세톤을 사용하여 세척하며, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(1g)상에 피복시키고, 실리카겔 컬럼(9g)상에서 크로마토 그라피한다. 컬럼을 톨루엔중의 25% DMF로, 이어서 톨루엔중의 30% 및 40% DMF로 용출시킨다. 분획물 2㎖를 수집하고 TLC에 의해 분석한다. [S-(R*,R*)]-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]-1H-인돌-2,5-디카복스아미드는 분획물 31 내지 80에서 발견된다. 불순한 생성물은 분획물 8 내지 30에서 발견된다. 이 불순한 생성물을 톨루엔중의 20% 내지 30%의 DMF로 용출시키면서 실리카겔 컬럼(4.5g)상에서 크로마토그라피한다. 분획물 1㎖를 수집한다. [S-(R*,R*)]-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]-1H-인돌-2,5-디카복스아미드는 분획물 25 내지 75에서 발견된다. 2개의 크로마토그라피로부터 수득한 물질을 합하여 [S-(R*,R*)]-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]-1H-인돌-2,5-디카복스아미드(47mg)을 수득한다.
NMR(d6-DMSO, TMS):δ2.37(s, 6H); 3.55-3.68(t, 2H); 3.87-3.97(d, 2H); 3.97-4.10(t, 2H); 4.51-4.61(d, 2H); 4.61-4.77(t, 2H); 7.07(s, 2H); 7.14(s, 1H); 7.17(s, 1H), 7.45-7.75(m, 8H); 7.96(s, 1H); 8.23(s, 2H); 8.26(s, 1H); 8.46(s, 1H); 9.82(s, 2H); 10.18(s, 1H); 10.33(s, 1H); 10.75(s, 2H); 11.66(s, 1H); 11.71(s, 1H); 12.09(s, 1H).
UV(DMA+MeOH):λmax=328 nm (ε=33.560); 281 nm(ε=38,350).
실시예 12:[S-(R*,R*)]-2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-N-[3-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-6-일]-1H-인돌-5-카복스아미드(화합물 12)의 제조.
A:5-[[2-카복시-1H-인돌-5-일)아미노]카보닐]-1H-인돌-2-카복실산의 제조.
인돌-2,5-디카복실산(98mg, 0.42mM) 및 5-아미노인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(86mg, 0.42mM)를 질소하에 실온에서 무수 DMF(2㎖)중에서 교반한다. EDC(90mg, 0.47mM)를 가하고 25시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 원심 분리하여 상등액을 경사분리한다. 잔류 고형물을 아세톤중에 용해시키고, 재-증발시킨후, 헥산중의 50% 에틸 아세테이트로, 이어서 헥산중의 30% 아세톤으로 용출시키면서 실리카겔(20g) 상에서 크로마토그라피한다. 분획물 15㎖를 수집하고, TLC에 의해 분석한다. 5-[[2-카복시-1H-인돌-5-일)아미노]카보닐]-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르는 분획물 8 내지 86에서 발견된다(137mg, 수율 78%).
B:5-[[2-카복시-1H-인돌-5-일)아미노]카보닐]-1H-인돌-2-카복실산의 제조.
5-[[2-카복시-1H-인돌-5-일)아미노]카보닐]-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르(137mg, 0.33mM)를 질소하에 실온에서 교반하면서 피리딘(3㎖) 및 순수 에탄올(3㎖)중에 용해시킨다. 1N NaOH(1㎖)를 가하고, 침전물이 형성되는 동안 반응물을 29시간 동안 반응시킨다. 1N HCl(1㎖)를 가하고, 반응 혼합물을 회전 증발기상에서 농축시킨다. 잔사에 물을 가하여 흐린 용액을 생성시킨다. 이 용액을 동결건조시킨다. 잔사를 셀라이트(1g)상에 피복시키고, C-18역상 실리카겔 컬럼(10g)의 상부에 가한다. 컬럼을 10% 씩 증가시키면서 40% 내지 80% DMF 물로 용출시킨다(각각 100㎖). 분획물 5㎖를 수납한다. 5-[[2-카복시-1H-인돌-5-일)아미노]카보닐]-1H-인돌-2-카복실산은 분획물 30 내지 70에서 발견된다(40mg).
C:5-[[2-카복시-1H-인돌-5-일)아미노]카보닐]-1H-인돌-2-카복실산과 (Boc)CPI 페놀 클로라이드와의 반응.
(S)-1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-카복실산 1,1-디메틸 에스테르[(Boc)CPI 페놀 클로라이드](74mg, 0.22mM)를 암소의 질소하에 실온에서 45분동안 에틸 아세테이트(1㎖) 및 가스성 HCl로 포화시킨 에틸 아세테이트(5㎖)중에서 교반한다. 반응혼합물을 진공하에 증발시키고, 매번 질소중에 놓으면서 CH2Cl2로 2회 재-증발시켜 (S)-1-(클로로메틸)-5-하이드록시-8-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤 하이드로클로라이드(CPI 페놀 클로라이드 하이드로클로라이드)를 수득한다. CPI 페놀 클로라이드 하이드로 클로라이드 염을 암소에서 질소하에 교반하면서 무수 DMA(1㎖)중에 용해시킨다. 5[[(2-카복시-1H-인돌-5-일)아미노]카보닐]-1H-인돌-2-카복실산(40mg, 0.11mM) 및EDC(75mg, 0.39mM)를 반응물에 가하고, 30분동안 반응시키며, 이어서 추가의 EDC(20mg, 0.10mM)를 가하고 1시간동안 더 반응시킨다. 이 용액을 원심분리관으로 옮기고, DMF(1㎖)로 세척하며,물로 희석시켜 생성물을 침전시키고 원심분리한다. 상등액을 경사분리한다. 고형물을 RB 플라스크에서 아세톤을 사용하여 세척하고, 진공하에 재-증발시킨다.
조 생성물을 실라카겔(1g) 상에 피복시키고, 20% DMF-80% 톨루엔중에서 제조한 실리카겔 컬럼(9g)의 상부에 놓는다. 이 컬럼을 톨루엔중의 20% DMF로, 이어서 톨루엔중의 30% DMF로 용출시킨다. 분획물 2㎖를 수집한다. 분획물 21 내지78을 수집하고 증발시키며, 톨루엔중의 20% DMF로 용출시키면서 실리카겔 컬럼(5g)상에서 잔사를 재크로마토그라피한다. 분획물 1㎖를 수집한다. [S-(R*,R*)]-2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-N-[3-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-6-일]-1H-인돌-5-카복스아미드는 분획물 20 내지 45에서 발견된다(49mg, 수율 56%).
NMR(d6-DMSO, TMS):δ2.37(s, 6H); 3.54-3.68(t, 2H); 3.87-3.97(d, 2H); 3.98-4.10(t, 2H); 4.50-4.60(d, 2H); 4.61-4.77(q, 2H); 7.07(s, 2H); 7.13(s, 1H); 7.29(s, 1H), 7.45-7.52(d, 1H); 7.55-7.73(m, 4H); 7.91(s, 1H); 8.23(s, 1H); 8.45(s, 1H); 9.82(s, 1H); 9.84(s, 1H); 10.18(s, 1H); 10.75(s, 1H); 10.76(s, 1H); 11.65(s, 1H); 12.00(s, 1H).
UV(DMA+MeOH):λmax=328 nm (ε=36,830); 292 sh(ε=43,800).
실시예 13:[S-(R*,R*)]-5-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-N-[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]-1H-인돌-2-카복스아미드(화합물 13)의 제조.
A:5-[[5-카복시-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노]-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르의 제조.
인돌-2,5-디카복실산-5-에틸 에스테르(65mg, 0.28mM)을 질소하에 실온에서 무수 DMF(1㎖)중에서 교반한다. 5-아미노-인돌-2-카복실산(57mg, 0.28mM) 및 EDC(60mg, 31mM)를 가한다. 24시간후에 반응물을 물로 희석시키고, 고형물을 여과에 의해 수집한다. 잔류 고형물을 아세톤중에 용해시키고, 실리카겔(2g) 상에서 증발시킨다. 이 물질을 실리카겔 컬럼(18g)의상부에 가하고 톨루엔중의 10% DMF로 용출시킨다. 5-[[5-카복시-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노]-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르(75mg, 수율 64%)는 분획물에서 발견된다.
B:5-[[5-카복시-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노]-1H-인돌-2-카복실산의 제조.
5-[[5-카복시-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노]-1H-인돌-2-카복실산 디에틸 에스테르(75mg, 0.18mM)를 질소하에 25℃에서 120시간동안 피리딘(2㎖), 순수한 에탄올(2㎖) 및 1N NaOH(600㎕)중에서 교반한다. 추가로 1N NaOH(1㎖)를 가하고, 반응물을 50℃에서 20시간동안 가열한다. 1N HCl(1.6㎖)을 가한후, 반응물을 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 셀라이트(1g) 상에 피복시키고, C-18 실리카겔 컬럼(10g)에 놓는다. 수중의 50% 내지 80% DMF(10%씩 증가시키면서 각각 100㎖로)로 컬럼을 용출시킨다. 분회물 5㎖를 수집하고, TLC에 의해 분석한다. 5-[[5-카복시-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노]-1H-인돌-2-카복실산은 분획물 5 내지 77에서 발견된다.
C:5-[[5-카복시-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노]-1H-인돌-2-카복실산과 (Boc)CPI 페놀 클로라이드와의 반응.
(S)-1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-카복실산 1,1-디메틸 에스테르[(Boc)CPI 페놀 클로라이드](121mg, 0.36mM)를 암소의 질소하에 실온에서 30분동안 에틸 아세테이트(2㎖) 및 가스성 HCl로 포화시킨 에틸 아세테이트(8㎖)중에서 교반한다. 30분 후에 TLC는 반응이 완결되었음을 나타낸다. 반응물을 진공하에 증발시키고, 매번 질소중에 놓으면서 CH2Cl2로 2회 재-증발시켜 (S)-1-(클로로메틸)-5-하이드록시-8-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤 하이드로클로라이드(CPI 페놀 클로라이드 하이드로클로라이드)를 생성한다. CPI 페놀 클로라이드 하이드로클로라이드 염을 암소의 질소하에 교반하면서 무수 DMA(1.5㎖)중에 용해시킨다. 5-[[(5-카복시-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노]-1H-인돌-2-카복실산(65mg, 0.18mM) 및 EDC(110mg, 0.57mM)를 생성된 용액에 가한다. 30분후에 반응물을 추가의 EDC(45mg, 0.23mM)로 처리하고, 1.5시간 더 반응시킨다. 반응 용액을 원심분리관으로 옮기고, DMF(1㎖)로 세척하며, 물로 희석시켜 생성물을 침전시키고 원심분리한다. 상등액을 경사분리한다. 고형물을 RB 플라스크에서 아세톤을 사용하여 세척하고, 진공하에 재-증발시킨다. 조 생성물을 실라카겔(1g) 상에 피복시키고, 20% DMF-80% 톨루엔중에서 제조한 실리카겔 컬럼(10g)의 상부에 놓는다. 이 컬럼을 톨루엔중의 20% DMF로, 이어서 톨루엔중의 35% DMF로 용출시킨다. 분획물 2㎖를 수집한다. [S-(R*,R*)]-5-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-N-[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]-1H-인돌-2-카복스아미드(43mg)는 분획물 25 내지 47로부터 단리시킨다.
NMR(d6-DMSO, TMS):δ2.33(s, 3H); 2.37(s, 3H); 3.50-3.70(t, 2H); 3.78-3.97(m, 3H); 3.97-4.14(t, 2H); 4.24-4.33(bs, 1H); 4.48-4.62(d, 1H); 4.62-4.75(t, 1H); 7.04(s, 1H), 7.06(s, 1H); 7.16(s, 1H); 7.40-7.72(m, 7H); 8.00(s, 1H); 8.25(s, 1H); 9.64-9.80(bs, 1H); 9.81(s, 1H); 10.30(s, 1H); 10.68(s, 1H); 10.75(s, 1H); 11.70(s, 1H); 12.03(s, 1H).
UV(DMA+MeOH):λmax=316nm sh(ε 36,830); 295nm (ε=40,030).
실시예 14:[S-(R*,R*)]-카보닐비스[이미노-1H-인돌-5,2-디일카보닐[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3,5(2H)-디일]]에스테르, 2,2-디메틸프로판산(화합물 14)의 제조.
[7bR-[2(7'bR*, 8' aS*), 7bR*, 8aS*]]-2,2'-[카보닐비스(이미노-1H-인돌-5,2-디카보닐)]비스[1,2,8,8a-테트라하이드로-7-메틸-사이클로프로판(c)피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온(5.4mg, 7.3μM)을 피리딘(200㎕)중에 용해시키고, 이 용액을 0℃에서 2,2-디메틸프로피온산 클로라이드(24㎕, 192μM)로 처리한다. 10분후에 반응물을 25℃로 가온하고, 실온에서 20분간 교반한다. 반응물을 물(0.1㎖)로 급냉시키고, 건고농축시킨다. 잔사를 DMF중에 용해시키고,진공하에 실리카겔(0.1g)상에서 증발시킨다. 이물질을 실리카겔 컬럼(1g)의 상부에 가하고, 톨루엔중의 10% 내지 30% DMF로 용출시킨다. 분획물 0.2㎖를 수집한다. 분획물 17 내지 50을 증발 건고시키고, 잔사를 아세톤으로 세척한다. 아세톤 세액으로부터 수득한 잔사를 톨루엔중의 10% 내지 12% DMF로 용출시킨 실리카겔 컬럼(0.3g)상에서 크로마토그라피 한다. 분획물 0.2㎖를 수집한다. [S-(R*,R*)]-카보닐비스[이미노-1H-인돌-5,2-디일카보닐[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3,5(2H)-디일]]에스테르, 2,2-디메틸프로판산(1.1mg)은 분획물 9 내지 23을 증발시켜 수득한다.
NMR(d6-DMSO, TMS):δ1.39(s, 18H); 2.41(s, 6H); 3.73(m, 2H); 4.00(m, 2H); 4.21(m, 2H); 4.60(m, 2H); 4.73(m, 2H); 7.09(s, 2H); 7.25(m, 4H); 7.42(m, 2H), 7.80(bs, 2H); 7.88(s, 2H); 8.55(bs, 2H); 10.87(bs, 2H); 11.54(bs, 2H).
UV(DMA+MeOH):λmax=324 nm (ε=40,000); 294 nm(ε=40,000).
실시예 15:[S-(R*,R*)]-카보닐비스[이미노-1H-인돌-5,2-디일카보닐[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3,5(2H)-디일]]-에스테르, 데칸산(화합물 15)의 제조.
[S-(R*,R*)]-6,6'-[카보닐비스(이미노-(1H-인돌-5,2-디카보닐]-비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(10mg, 0.012M)을 피리딘(0.2㎖) 및 DMF(0.01㎖)중에 용해시킨다. 이 용액을 무수 데칸산(75mg, 0.23mM)으로 처리하고, 반응물을 24시간동안 암소에서 교반한다. 반응물을 물(0.05㎖)로 급냉시키고, 증발 건고시킨다. 잔사를 물로 세척하고, 톨루엔을 사용하여 불용성 물질을 원심분리에 의해 수집한다. 생성된 잔사를 톨루엔중의 5%, 6%, 7% 및 10% DMF로 용출시키면서 실리카겔 컬럼(1.2g)상에서 크로마토그라피한다. 분획물 0.3㎖를 수집한다. [S-(R*,R*)]-카보닐비스[이미노-1H-인돌-5,2-디일카보닐[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3,5(2H)-디일]]에스테르, 데칸산(1.3mg)은 분획물 18 내지 60을 증발시켜 수득한다.
NMR(d6-DMSO, TMS):δ0.86(t); 1.24(m); 2.18(t); 2.40(s): 3.70(m); 3.98(m); 4.15(m); 4.59(m); 4.71(m); 7.08(s); 7.27(m); 7.42(m); 7.80(m); 7.88(s); 8.59(bs); 11.05(bs); 11.53(bs).
UV(DMA+MeOH):λmax=324 nm (ε=40,000); 294 nm(ε=40,000).
실시예 16:[S-(R*,R*)]-6,6'-[카보닐비스[(7,8-디하이드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-6,2(3H)-디일)카보닐]]비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(화합물 16)의 제조.
A:6,6'-카보닐비스[3,6,7,8-테트라하이드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-2-카복실산 에틸 에스테르의 제조는 와르페호스키(M. A. Warpehoski), 브래드포드(V.S. Bradford)의 문헌[Tetrahedron Lett, 1986, 27, 2735]에 기재되어 있다.
NMR:δ1.35(t, 6H); 3.285(t, 4H); 4.123(t, 4H); 4.34(q, 4H); 7.06(s, 2H); 7.22(d, 2H); 7.32(d, 2H); 11.845(s, 2H).
MS(E1):m/z 586(M+), 257, 230, 184, 156.
TLC:아세톤-헥산(25-75)중에서 Rf=0.14.
B:6,6'-카보닐비스[3,6,7,8-테트라하이드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-2-카복실산 디에틸 에스테르의 제조.
6,6'-카보닐비스[3,6,7,8-테트라하이드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-2-카복실산 에틸 에스테르(30mg, 0.13mM)를 무수 THF(0.5㎖)중에 용해시키고, 이 용액을 4-디메틸아미노 피리딘(1mg)으로 처리한다. 이 용액을 질소하에 액체 질소-동결된 메탄올 욕에서 -98℃로 냉각시킨다. 디이소프로필에틸아민(25㎕, 0.14mM)을 가하고, 이어서 톨루엔중의 1.93M 포스켄(35㎕, 0.067mM)을 가한다. 반응물을 약 -98℃에서 3시간동안 교반한다. 밤새 -65℃ 냉동기에서 저장한다. 반응물을 90분동안 실온에서 교반한다. 이를 물 및 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고 건조 및 증발시킨다. 조잔사(47.9mg)을 증류된 THF로부터 실리카겔(0.5g)상으로 흡착시킨다. 생성된 고형물을 실리카 컬럼(5g)의 상부에 가하고 톨루엔중의 5% 내지 15% 아세톤으로 용출시킨다. 분획물 3㎖를 수집한다. 6,6'-카보닐비스[3,6,7,8-테트라하이드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-2-카복실산 디에틸 에스테르(5.6mg)는 분획물 5 내지 9에서 발견된다.
C:6,6'-카보닐비스[3,6,7,8-테트라하이드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-2-카복실산 디에틸 에스테르(7mg, 0.014mM)를 피리딘중에 용해시키고, 이 용액을 1N NaOH(0.05㎖)로 처리한다. 이 반응물을 6시간동안 50℃로 가열한다. 반응물을 1N HCl (0.2㎖)로 산성화시키고, 고형물로 침전된 6,6'-카보닐비스[3,6,7,8-테트라하이드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-2-카복실산 디에틸 에스테르를 원심분리에 의해 수집하고, 진공중에서 건조시킨다.
D:[S-(R*,R*)]-6,6'-[카보닐비스[(7,8-디하이드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-6,2(3H)-디일)카보닐]]비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(화합물 16)의 제조.
(S)-1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-카복실산 1,1-디메틸 에스테르[(Boc)CPI 페놀 클로라이드](11mg, 0.033mM)를 에틸 아세테이트(0.2㎖) 및 HCl-포화된 에틸 아세테이트(0.7㎖)중에 용해시킨다. 혼합물을 질소하에 실온에서 1시간동안 교반한다. 질소 흐름하에 증발시킨다. CH2Cl2를 가하고, 잔류(S)-1-(클로로메틸)-5-하이드록시-8-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤 하이드로클로라이드(CPI 페놀 클로라이드 하이드로클로라이드염)를 질소 흐름하에 2회 재-증발시킨다. 6,6'-카보닐비스[3,6,7,8-테트라하이드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-2-카복실산 디에틸 에스테르(6mg, 0.014mM)를 DMA(0.3㎖)중에 용해시키고, CPI 페놀 클로라이드 하이드로클로라이드 염에 가한다. 이어서 혼합물을 EDC(6.4mg, 0.034mM)로 처리한다. 반응물을 질소하에 실온에서 50분간 교반한다. 추가로 EDC(6.4mg, 0.034mM)를 가하고, 65분간 교반을 계속한다. 물을 점차적으로 가하여 생성물을 침전시킨다. 고형물(28mg)은 원심 분리에 의해 수집하고, 진공하에 건조시킨다. 상기 조 생성물은 DMF로부터 실리카겔(0.3g)상으로 흡착시킨다. 이를 10, 12, 14, 16 및 20% DMF-톨루엔으로 용출시키면서 실리카겔 컬럼(3g)상에 놓는다. 분획물 1㎖를 수집한다. [S-(R*,R*)]-6,6'-[카보닐비스[(7,8-디하이드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-6,2(3H)-디일)카보닐]]비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(6mg)는 분획물 40 내지 62를 농축시켜 수득한다.
NMR:δ2.36(s, 6H); 3.3(t, 4H); 3.61(m, 2H); 3.92(m, 2H); 4.03(m, 2H); 4.16(t, 4H); 4.55(m, 2H); 4.69(m, 2H); 7.01(s, 2H), 7.05(s, 2H); 7.27(m, 4H); 7.66(m, 2H); 9.79(s, 2H); 10.74(bs, 2H); 11.62(bs, 2H).
UV:λmax-353 nm (ε=28000); 286 nm(ε=45000).
TLC:DMF-톨루엔(20-80)중에서 Rf=0.29.
출발물질은 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 예를들면, 와르페호스키의 문헌[Tet. Lett., 27, 4103(1986)]; 위에렌가의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 103, No. 18, 1981]; 마틴(D. G. Martin)의 문헌[J. Antibiotics 1985, 38, 746]; 및 와르페호스키, 겝하트(I. Gebhart), 켈리(R. C. Kelly), 크루에거(W. C. Krueger), 리(L. H. Li), 맥고브렌(J. P. McGovren), 프라이리에 (M. D. Prairie), 위크니엔스키(N. Wicnienski) 및 위에렌가의 문헌[J. Med. Chem., 1988, 31, pp. 590-603]을 참조하시오.
CPI(Boc)HCl의 제조는 캘리(R. C. Kelly), 겝하드(I. Gebhard), 위크니엔스키, 아리스토프(P. A. Aristoff), 죤슨(P. D. Johnson), 마틴의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1987, 109 6837]에 기재되어 있다.
일반식(A)의 스피로사이클로프로필사이클로헥사디에닐 화합물 및 1-(할로메틸)-1,6-하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일 5-에스테르 또는 우레탄(일반식 B)은 미합중국 특허원 제894,314호(1986년 8월 7일 출원, 현재 포기됨) 및 PCT/87/03227 특허원(1987년 12월 11일 출원)에 기재된 절차 및 방법에 의해 또한 제조될 수 있다. 상기 둘다 본 명세서에 참고로 인용되었다. 또한 제EP 0 154 445호(1985년 11월 9일 공개)를 참조하시오.
본 발명의 모든 화합물들은 200nm 내지 380nm의 범위에서 UV 흡광도를 갖는다. 따라서 본 발명의 신규한 화합물(일반식(Ⅰ))은 하기와 같은 기술 분야 및 산업 분야에서 UV 흡수제로서 유용하다:
(a) 섬유 원료(예:모, 실크, 면, 삼, 아마, 린넨 등);
(b) 천연 또는 합성 수지.
처리할 원료의 특성, 활성 및 내구성 정도와 관련한 필요조건 및 다른 요소에 따라 원료에 혼입될 광선 차단제의 비율은 상당히 넓은 범위내에서 다양할 수 있다. 예를들어 자외선의 작용에 대해 직접 보호할 원료의 약 0.01 중량% 내지 약 10중량%, 유리하게는 0.1중량% 내지 2중량% 내에서 변할 수도 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 종양 치료제로서 유용하다. 예를들면 일반식(Ⅰ) 화합물은 P388 백혈병 마우스에서의 종양치료 활성이 증명되었으며, 또한 L1210 백혈병 및 주의 B16 흑색중 시험시스템에서 중요한 활성을 나타낸다. 상기 쥐 시험 시스템은 임상적으로 인간의 조양 치료제로 유용하다고 예측하며(예를들어 겔딘(A. Geldin) 등의 문헌[European J. Cancer, Vol. 17, pp 129-142, 1981]; 벤데티(J. M. Vendetti)의 문헌[Cancer Treatment Reports, Vol. 67, pp. 767-772, 1983]; 및 벤데티등의 문헌[Advances in Pharmacology and Chemotherapy, Vol. 20, pp. 1-20, 1984]을 참조하시오), 따라서 본 발명의 화합물(일반식(Ⅰ))은 환자의 연령, 체중, 및 상태와 투여횟수에 따라 정확한 투여량은 변하지만 예를 들어 하루에 체중 kg당 0.001ug 내지 약 10mg의 투여량으로 정맥주사로 인간에게 투여할때 민감한 백혈병을 비롯하여 민감한 종양(암) 질환의 억제 및 치료에 유용할 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 유동액을 거환(bolus)주사 또는 주입에 의해 정맥주사(Ⅳ)로 투여할때 효과적이다. 바람직한 투여량은 거환주사의 경우 0.01㎍/㎏ 내지 1000㎍/㎏이고, 주입의 경우 0.0002 내지 20㎍/㎏/분이다. 정확한 투여량은 특정의 화합물 뿐아니라 환자의 연령, 체중, 투여경로, 및 신체 상태, 및 투여횟수에 따라 변할 것이다.
일반식(Ⅰ) 화합물에 대한 시험관내 및 생체내 L1210 시험 데이타는 표1 및 2에 예시한다. 표3은 또다른 쥐 시스템에서 [S-(R*,R*)]-6,6'-[카보닐비스(이미노-1H-인돌-5,2-디카보닐]비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(화합물 1)과 (7bR)-N-[2-[(4,5,8,8a-테트라하이드로-7-메틸-4-옥소사이클로프로파-[C]피롤로[3,2-e]-인돌-2(1H)-일)카보닐]-1H-인돌-5-일]-2-벤조푸란 카복스아미드(U-73, 975)를 함께 실험한 비교 데이타를 제시한다. 화합물(Ⅰ)은 모든 시스템에서 최소한 화합물 U-73,975만큼 활성을 가지며, 피하 L1210 분석과 같은 몇몇 시스템에서 상기 화합물은 몇개의 투여범위에서 우수한 활성을 나타낸다. 또한 U-73,975와 같이 화합물(1)은 사망을 지연시키지 않는 것으로 밝혀졌다.
생체내에서 L1210 생물학적 데이타는, [S-(R*,R*)]-6,6'-[카보닐비스(이미노-1H-인돌-5,2-디카보닐]비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(화합물 1)이 15ug/kg에서 매우 치료에 효과적인 가장 활성이 큰 유사 화합물임을 나타낸다. 상기 결과는 표1 및 4에서 제시되어 있으며, 잘 알려진 표준 방법([In Vivo Cancer, Models, NIH Publication No. 84-2635, 1984]에 기재되어 있음)을 사용하여 수득한다.
T/C는 치료한 마우스의 평균 수명기간을 대조용 마우스의 평균 수명 기간으로 나눈후 100을 곱한 것을 지칭한다.
일반식(Ⅰ) 화합물들은 항균제로서 유용하다. 이 화합물들은 표준 미생물학 기법을 이용하여 다양한 환경에서 민감한 미생물의 증식을 조절하는데 유용하다, 상기 환경은 에스.아우레우스(S. aureus)로 오염된 치과도구 및 미생물 실험실의 실험 작업대를 포함하며 이들은 약 1 내지 10%(중량/부피)의 일반식(Ⅰ) 화합물을 함유한 제형으로 세척할 수 있다.
표 1-생체내 L-1210 백혈병
제1일에 투여된 Ⅳ 약제 대 IP 종양
생체내 L1210
화합물 # 투여량(㎍/㎏)가장 우수한 T/C
14 20156
9 50165
10 6213(1 치료)
11 13188
12 2181
13 13188
U-73, 975 100213
1 154/6 치료
3 6 106
8 50 194
2 10 169
6 5 178(1 치료)
7 1156
5 600156
4 50156
15 13243(1 치료)
16 12243(1/6 치료)
a수컷 BDF1마우스
bT/C=치료용/대조용 × 100(여기에서 치료용은 치료한 그룹의 평균 수명기간이고, 대조용은 치료하지 않은 대조용 그룹의 평균 수명기간이다). 30일간 생존한 동물은 치료된 것으로 간주한다.
표2-시험관내에서의 생물학적 데이타
화합물#
1 0.000001
30.000009
80.000006
20.000001
60.000012
7
[ 표 3 ]
도 식 1
도 식 2
도 식 2a
5
도 식 3
도 식 4
0.00001
도 식 5
도 식 6
40.000004
150.000001
160.000002
aL1210 백혈병 세포에 대해 약제를 시험한다.
b세포 생육을 50% 억제하는 약제의 농도(㎍/㎖)를 기록한다.
i.p.=복강내 및 i.v.=정맥내
b. Od=최적 투여량
c. 상기 시험에서, 30일간 생존하는 동물은 치료된 것으로 간주한다.
Claims (10)
- 하기 일반식(Ⅰ) 화합물:CPI1-R5-T-R'5-CPI2(I)상기식에서,CPI1및 CPI2는 같거나 다르며, 하기 일반식(A) 또는 (B)로 부터 선택되고,(여기에서, W는 C1-C5알킬, 페닐 또는 수소로부터 선택되고;X는 아지도, 할로겐원자, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 티오이소아네이트, 포스페이트 디에스테르(-PO(OR)2), 포스포닐(-O-PO2R), 티오포스포닐(-O-PSOR), 설피닐(-O-SOR) 또는 설포닐(-O-SO2R)로부터 선택되고;Y는 수소, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR1, -S(O)2R1, -C(O)NR2R3, -C(S)NR2R3, 또는 -C(O)NHSO2R4로 부터 선택되고;Z는 C1-C5알킬, 페닐 또는 수소로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R은 C1-C20알킬; C2-C6알케닐; C2-C6알키닐; 1, 2 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 또는 니트로로 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐; 1 또는 2개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, C1-C3알킬티오 또는 니트로로 치환되거나 또는 치환되지 않은 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R1은 C1-C20알킬; 또는 1, 2 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 또는 니트로로 치환 되거나 또는 치환되지 않은 페닐로부터 선택되고;R2및 R3는 같거나 다르며, 수소, C1-C20알킬; 또는 1, 2 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 또는 니트로로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐로부터 선택되고; 단, R2및 R3둘다가 페닐 또는 치환된 페닐일 수는 없고;R4는 C1-C10알킬; 1, 2 또는 3개의 C1-C4알킬; C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 또는 니트로로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐; 1 또는 2개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, C1-C3알킬티오 또는 니트로로 치환되거나 또는 치환되지 않은 나프틸로부터 선택된다);R5및 R'5는 같거나 다르며, 직접 결합 또는 하기 그룹중에서 선택된 카보닐 아실 그룹으로부터 선택되고;T는 (a) 아미노카보닐(-NHC(O)-);(b) 카보닐아미노(-C(O)NH-);(c) 카보닐옥시(-C(O)O-);(d) 옥시카보닐(-OC(O)-);(e) 일반식 -NR13-T'-NR14-의 아미노-테테르(tether)-아미노 [여기에서 R13및 R14는 같거나 다르며, 수소 또는 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 결합하여 -(CH2)n)- (이때 n은 2 또는 3이다)이고; T'는 카보닐(-C(O)-), 디카보닐(-C(O)C(O)-), (-C(O)(CH2)nC(O)-)(이때 n은 1 내지 5이다), (-C(O)PhC(O)-)(이때 Ph는 1,3- 또는 1,4-페닐렌이다) 또는 일반식 -C(O)-het-C(O)- (이때 -het- 는 하기 정의한 바와같다)의 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택된다]; 또는(f) R5및 R'5가 둘다 직접 결합된 경우의 -C(O)-het-C(O)- [여기에서 -het- 는 산소, 질소 또는 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 12원의 융합된 일환-, 이환, 또는 삼환 헤테로아릴(이때 헤테로아릴은 1 또는 2개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 또는 니트로로 치환되거나 또는 치환되지 않는다)이다]로 이루어진 군으로 부터 선택된 테테르 결합이다.
- 제1항에 있어서,W가 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 할로겐인 화합물.
- 제1항에 있어서,Y거 수소, 또는 -COR(여기에서 R은 C1-C10알킬로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서,Z가 수소인 화합물,
- 제1항에 있어서,T는 아미드(아미노카보닐); 카보닐아미노(-C(O)NH-); 또는 일반식 -NR13-T'-NR14[여기에서, R13및 R14는 수소이고, T'는 카보닐(-C(O)-) 이거나 또는 일반식 -C(O)-het-C(O)-(이때 -het- 는 제1항에서 정의한 바와같다)의 그룹으로부터 선택된다]의 아미노-테테르-아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서,T가 일반식 -NR13-T'-NR14-[여기에서, R13및 R14는 수소이고, T'는 카보닐(-C(O)-) 또는 일반식 -C(O)-het-C(O)-(이때 -het- 는 피롤-2,5-디일, 푸르-2,5-디일, 인돌-2,5-디일, 벤조푸란-2,5-디일 또는 3,6-디하이드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-2,7-디일로부터 선택된 헤테로아릴이다)의 그룹으로부터 선택된다]의 아미노-테테르-아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서,R5및 R'5가 2-카보닐인돌-5-일, 2-카보닐-6-하이드록시-7-메톡시인돌-5-일, 2-카보닐-1,2,3,6-테트라하이드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-7-일, 2-카보닐-4-하이드록시-5-메톡시-1,2,3,6-테트라하이드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-7-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서,CPI1및 CPI2는 같거나 다르며, 1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-8-메틸-5-하이드록시-벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일 또는 4,5,8,8a-테트라하이드로-7-메틸-4-옥소사이클로프로판[c]-피롤로(3,2-e)인돌-2(1H)-일인 화합물.
- 제1항에 있어서,하기 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:[S-(R*,R*)]-6,6'-[카보닐비스(이미노-1H-인돌-5,2-디카보닐]비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(화합물 1);[7bR-[2(7'bR', 8'aS*), 7bR*, 8aS*]]-2,2'-[카보닐비스(이미노-1H-인돌-5,2-디카보닐)]비스[1,2,8,8a-테트라하이드로-7-메틸-사이클로프로파(c)피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온(화합물 2);(R*,S*)-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인 돌-5-일]-에탄디아미드(화합물 3);[S-(R*,R*)]-6,6'-(1H-피롤-2,5-디일디카보닐)비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(화합물 4);[S-(R*,R*)]-6,6'-(2,5-푸란디일디카보닐)비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(화합물 5);[S-(R*,R*)]-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]-1H-피롤-2,5-디카복스아미드(화합물 6);[S-(R*,R*)]-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]-1H-피롤-2,5-디카복스아미드(화합물 7);[S-(R*,R*)]-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]프로판디아미드(화합물 8);[S-(R*,R*)]-6,6'-[카보닐비스(이미노-1H-인돌-5,2-디일카보닐)]-비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올 디아세테이트(화합물 9);[S-(R*,R*)]-6,6'-(1H-인돌-2,5-디일디카보닐)]비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(화합물 10);[S-(R*,R*)]-N,N'-비스[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]-1H-인돌-2,5-디카복스아미드(화합물 11);[S-(R*,R*)]-2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-N-[3-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-6-일]-1H-인돌-5-카복스아미드(화합물 12);[S-(R*,R*)]-5-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-N-[2-[[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-5-하이드록시-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3(2H)-일]카보닐]-1H-인돌-5-일]-1H-인돌-2-카복스아미드(화합물 13);[S-(R*,R*)]-카보닐비스[이미노-1H-인돌-5,2-디일카보닐[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3,5(2H)-디일]]에스테르, 2,2-디메틸프로판산(화합물 14);[S-(R*,R*)]-카보닐비스[이미노-1H-인돌-5,2-디일카보닐[1-(클로로메틸)-1,6-디하이드로-8-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-3,5(2H)-디일]]에스테르, 데칸산(화합물 15);[S-(R*,R*)]-6,6'-[카보닐비스[(7,8-디하이드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-6,2(3H)-디일)카보닐]]비스[8-(클로로메틸)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-4-올(화합물 16).
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