JPWO2014133134A1 - 新規テトラヒドロピリドピリミジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

従来の化合物よりもＭＧＡＴ２阻害活性の高い新規化合物を提供すること。下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩。

Description

本発明は、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する新規テトラヒドロピリドピリミジノン誘導体とその生理的に許容される塩、ならびにそれを含有する医薬組成物に関する。

肥満に起因ないしは関連する健康障害として、耐糖能障害・２型糖尿病、脂質代謝異常、高血圧など数多くの疾患が知られており、これら疾病の予防や改善を目的とした肥満症の治療は重要である。肥満症の治療には、食事療法、運動療法、行動療法が行われるが、必要があれば薬物療法が導入される。現在、抗肥満薬としてオルリスタット、マジンドール、シブトラミンなどの薬物が使用されているが、薬効・副作用の両面とも十分に満足出来るものはなく、より優れた薬剤の開発が望まれている。
食事由来の中性脂肪（トリアシルグリセロール（ＴＧ））は、消化管内において膵リパーゼにより２−モノアシルグリセロール（ＭＧ）と遊離脂肪酸に加水分解された後、小腸内腸管粘膜上皮細胞へ吸収されＴＧへ再合成される。この再合成反応は、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）とジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）が触媒するモノアシルグリセロール経路と、グリセロール３リン酸経路によって行われることが知られている。小腸における食後ＴＧ再合成の７０〜８０％はモノアシルグリセロール経路によって担われており、再合成されたＴＧは他の脂質とともにカイロミクロンへ取り込まれ、血液輸送を介して肝臓や脂肪などの各組織へ運搬される。

ＭＧＡＴはＭＧをジアシルグリセロール（ＤＧ）へとアシル化する酵素であり、ＭＧＡＴ１，ＭＧＡＴ２，ＭＧＡＴ３の３つのアイソフォームがこれまでに同定されている。このうち、小腸において高発現しているＭＧＡＴ２，ＭＧＡＴ３が小腸におけるＴＧ再合成に関与していることが推察されている。
マウスを用いた実験において、高脂肪食負荷により小腸におけるＭＧＡＴ２の発現が亢進し、ＭＧＡＴ活性が上昇したことが報告されている（非特許文献１）。またＭＧＡＴ２遺伝子欠損マウスにおいて、高脂肪食負荷による体重増加の抑制、インスリン抵抗性惹起の抑制、血中コレステロール上昇の抑制、脂肪肝形成などの抑制、エネルギー消費の亢進が確認され、ＭＧＡＴ２は脂質吸収とエネルギー代謝の鍵酵素であることが示された（非特許文献２）。
これらの知見より、ＭＧＡＴ２酵素活性阻害剤は、肥満や肥満に関連する種々の疾病の治療、もしくは予防に有用であることが予測された。

これまでに、ＭＧＡＴ２阻害活性を有する化合物として、特許文献１〜４にいくつかの化合物が記載されている。しかしながら、これらの化合物のＭＧＡＴ２阻害活性はそれほど高くなく、従来の化合物よりもＭＧＡＴ２阻害活性が高く、従って、脂肪吸収の抑制や肥満症の治療・予防により有用な新規な化合物に対する大きな需要が存在する。

国際公開第２００８／０３８７６８号パンフレット 国際公開第２０１０／０９５７６７号パンフレット 国際公開第２０１２／０９１０１０号パンフレット 国際公開第２０１２／１２４７４４号パンフレット

Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７９，１８８７８−１８８８６，２００４ Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１５，４４２−４４６，２００９

本発明は、以上の課題に鑑みてなされたものであり、ＭＧＡＴ２阻害活性の高い新規化合物を提供することを目的とする。

本発明者らは、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩が、極めて高いＭＧＡＴ２阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下の構成を有する。

＜１＞ 下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩。

（式中、
Ｒ₁は、直鎖状のＣ_1-6アルキレン基（必要により、重水素原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ₂は、直鎖状のＣ_1-6アルキレン基又は環状のＣ_3-6アルキレン基を表し、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、水酸基、Ｃ_1-3のアルコキシ基、Ｃ_1-3のハロアルコキシ基、アミノ基、Ｃ_1-3のアルキルアミノ基及びＣ_2-6のジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なる１〜６の置換基で置換されてもよく；
Ｘは、単結合又は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ₅−（式中Ｒ₅は水素原子、Ｃ_1-6のアルキル基、Ｃ_1-6のハロアルキル基を表す）を表し；
Ｌは、Ｃ_2-6のアルケニル基、Ｃ_2-6のアルキニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、３〜６員の飽和又は不飽和複素環式基あるいは９〜１０員の飽和または不飽和の２環性複素環式基を表し（必要により、重水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3ハロアルコキシ基、Ｃ_1-3アルキルアミノ基、及びＣ_2-6ジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、又は、下記（ａ）〜（ｅ）から選択される置換基で１置換されていてもよい：
（ａ） −Ｃ_1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｂ） −Ｃ_1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｃ） −Ｃ_1-3アルキレン−Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｄ） −Ｏ−Ｃ_1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｅ） −Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい））；
Ｙは、単結合、−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＮＲ₆−（式中Ｒ₆は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6ハロアルキル基を表す）を表し；
Ｚは、単結合又はＣ_1-6アルキレン基を表し；
Ｒ₃は、Ｃ_3-8のアルキル基、Ｃ_3-8のシクロアルキル基、又は３員〜８員の飽和若しくは不飽和複素環式基を表し、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3のハロアルコキシ基及びＣ_1-3ハロアルキル基からなる群から選択される同一又は異なる１〜７個の置換基を有していてもよく；及び
Ｒ₄は、Ｃ_1-6のアルキル基、フェニル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、又は３員〜８員の飽和若しくは不飽和複素環式基を表し、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基，Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基からなる群から選択される同一又は異なる１〜７個の置換基を有していてもよい。）

＜２＞ Ｘが、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である、上記＜１＞に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
＜３＞ Ｒ₁が、直鎖状のＣ_1-3アルキレン基である、上記＜１＞又は＜２＞に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
＜４＞ Ｌが、フェニル基、ナフチル基、５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和複素環式基、又は９〜１０員の飽和または不飽和の２環性複素環式基である（必要により、重水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3ハロアルコキシ基、Ｃ_1-3アルキルアミノ基、及びＣ_2-6ジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、又は、下記（ａ）〜（ｅ）から選択される置換基で１置換されていてもよい：
（ａ） −Ｃ_1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｂ） −Ｃ_1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｃ） −Ｃ_1-3アルキレン−Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｄ） −Ｏ−Ｃ_1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｅ） −Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい））、上記＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

＜５＞ Ｒ₃がＣ_3-6のアルキル基、又は炭素数３〜７のシクロアルキル基である、上記＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
＜６＞ Ｙが、−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＮＨ−である、上記＜１＞〜＜５＞のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
＜７＞ Ｚが、単結合又はＣ_1-3アルキレン基である、上記＜１＞〜＜６＞のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
＜８＞ Ｒ₄が、Ｃ_1-6アルキル基、フェニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は５員〜６員の飽和若しくは不飽和複素環式基である、上記＜１＞〜＜７＞のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
＜９＞ 下記の化合物からなる群から選択される、上記＜１＞に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。

＜１０＞ 上記＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）阻害剤。
＜１１＞ 上記＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、脂肪吸収抑制剤。
＜１２＞ 上記＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、肥満症の予防及び／又は治療剤。
＜１３＞ 上記＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、脂質代謝異常症の予防及び／又は治療剤。
＜１４＞ 上記＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、医薬組成物。
＜１５＞ 下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、
（ａ） 下記一般式（ＩＩ）で表される化合物にアクリル酸クロライドを加えて反応させることにより、下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る工程；及び
（ｂ） 前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に式Ｌ−Ｘ−Ｒ₂−ＮＨ₂で表されるアルキル化アミン（式中、Ｌ、Ｘ及びＲ₂は、一般式（Ｉ）のＬ、Ｘ及びＲ₂とそれぞれ同じである。）を加えて反応させることにより、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、
を含む、前記方法。

（式中、
Ｒ₁は、直鎖状のエチレン基（必要により、重水素原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ₂は、直鎖状のＣ_1-6アルキレン基又は環状のＣ_3-6アルキレン基を表し、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、水酸基、Ｃ_1-3のアルコキシ基、Ｃ_1-3のハロアルコキシ基、アミノ基、Ｃ_1-3のアルキルアミノ基及びＣ_2-6のジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なる１〜６の置換基で置換されてもよく；
Ｘは、単結合又は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ₅−（式中Ｒ₅は水素原子、Ｃ_1-6のアルキル基、Ｃ_1-6のハロアルキル基を表す）を表し；
Ｌは、Ｃ_2-6のアルケニル基、Ｃ_2-6のアルキニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、３〜６員の飽和又は不飽和複素環式基あるいは９〜１０員の飽和または不飽和の２環性複素環式基を表し（必要により、重水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3ハロアルコキシ基、Ｃ_1-3アルキルアミノ基、及びＣ_2-6ジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、又は、下記（ａ）〜（ｅ）から選択される置換基で１置換されていてもよい：
（ａ） −Ｃ_1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｂ） −Ｃ_1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｃ） −Ｃ_1-3アルキレン−Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｄ） −Ｏ−Ｃ_1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｅ） −Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい））；
Ｙは、単結合、−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＮＲ₆−（式中Ｒ₆は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6ハロアルキル基を表す）を表し；
Ｚは、単結合又はＣ_1-6アルキレン基を表し；
Ｒ₃は、Ｃ_3-8のアルキル基、Ｃ_3-8のシクロアルキル基、又は３員〜８員の飽和若しくは不飽和複素環式基を表し、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3のハロアルコキシ基及びＣ_1-3ハロアルキル基からなる群から選択される同一又は異なる１〜７個の置換基を有していてもよく；及び
Ｒ₄は、Ｃ_1-6のアルキル基、フェニル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、又は３員〜８員の飽和若しくは不飽和複素環式基を表し、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基，Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基からなる群から選択される同一又は異なる１〜７個の置換基を有していてもよい。）

（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ一般式（Ｉ）のＹ、Ｚ、Ｒ₃及びＲ₄と同じである。）

（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ一般式（Ｉ）のＹ、Ｚ、Ｒ₃及びＲ₄と同じである。）

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩は、従来の化合物に比べて極めてＭＧＡＴ阻害活性が高い。したがって、ＭＧＡＴ阻害剤として優れており、脂肪吸収の抑制や肥満症の治療・予防に好適に用いることが出来る。

＜＜定義＞＞
本明細書及び特許請求の範囲において、「Ｃ_1-6アルキル基」及び「Ｃ_1-6アルキレン基」は、それぞれ炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアルキレン基を意味する。
本明細書及び特許請求の範囲において、「ハロアルキル基」とは、アルキル基を構成する水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置き換えられた基（ハロゲン化アルキル基）を意味する。同様に、「ハロアルコキシ基」とは、アルコキシ基を構成する水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置き換えられた基（ハロゲン化アルコキシ基）を意味する。
また、本明細書及び特許請求の範囲において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を含む概念である。
本明細書及び特許請求の範囲において、特に断りのない限り、「アルキル基」、「アルキレン基」及び「アルコキシ基」（ハロアルキル基、ハロアルコキシ基などを構成するアルキル基、アルコキシ基も含む）は、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよい。
本明細書及び特許請求の範囲において、「複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の環（複素環）から１個の水素原子を除いた基を意味する。
また、本明細書及び特許請求の範囲において、「２環性複素環式基」とは、複素環を含む２つの環を縮合して得られる縮合環から１個の水素原子を除いた基を意味する。
飽和の複素環式基としては、例えばピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフランなどから１個の水素原子を除いた基が挙げられる。
不飽和の複素環式基としては、例えばチオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、ピリジンなどから１個の水素原子を除いた基が挙げられる。
不飽和の２環性複素環式基としては、例えばインドール、インドリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾールなどから１個の水素原子を除いた基が挙げられる。

以下、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩について説明する。

一般式（Ｉ）において、Ｒ₁は、直鎖状のＣ_1-6アルキレン基又は環状のＣ_3-6アルキレン基（必要により、重水素原子で置換されていてもよい）を表す。Ｒ₁は、直鎖状のＣ_1-3アルキレン基がより好ましく、直鎖状のＣ_1-2アルキレン基がさらにより好ましい。すなわち、Ｒ₁としては、メチレン基又はエチレン基が特に好適に用いられる。

一般式（Ｉ）において、Ｒ₂は、直鎖状のＣ_1-6アルキレン基を表す（必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、水酸基、Ｃ_1-3のアルコキシ基、Ｃ_1-3のハロアルコキシ基、アミノ基、Ｃ_1-3のアルキルアミノ基、及びＣ_2-6のジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なる１〜６の置換基で置換されてもよい）。
Ｒ₂は、直鎖状のＣ_1-6アルキレン基が好ましく、直鎖状のＣ_1-5アルキレン基がより好ましい。すなわち、メチレン基、エチレン基又はｎ−プロピレン基、ｎ−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基が特に好ましい。
Ｒ₂が置換基を有する場合、該置換基はＣ_1-3のアルキル基が好ましい。また、該置換基は、水酸基であることも好ましい。また、該置換基の数は１〜３個が好ましく、１〜２個がより好ましい。

一般式（Ｉ）において、Ｘは、単結合又は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ₅−（式中Ｒ₅は水素原子、Ｃ_1-6のアルキル基、Ｃ_1-6のハロアルキル基を表す）を表す。
Ｘは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−が好ましく、単結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−がより好ましく、単結合又は−Ｏ−がさらにより好ましい。

一般式（Ｉ）において、Ｌは、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、３〜６員の飽和又は不飽和複素環式基、９〜１０員の飽和または不飽和の２環性複素環式基を表す（Ｌとしてのこれらの基は、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3ハロアルコキシ基、Ｃ_1-3アルキルアミノ基、Ｃ_2-6ジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、又は、下記（ａ）〜（ｅ）から選択される置換基で１置換されていてもよい）。

（ａ）−Ｃ_1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、さらにより好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｂ）−Ｃ_1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、さらにより好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｃ）−Ｃ_1-3アルキレン−Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、さらにより好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、さらにより好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｅ）−Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル原子、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、さらにより好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）

これらの中でも、Ｌは、フェニル基、ナフチル基、５員又は６員の飽和又は不飽和の複素環式基、あるいは９〜１０員の飽和または不飽和の２環性複素環式基であることが好ましく、下記の構造を有する基であることがより好ましい。

（上記の基におけるＸとの結合位置は、構造上Ｘと結合することが出来る限り特に制限されない。また、２環性複素環の場合には、縮合された２つの環のうち、いずれの環がＸと結合していてもよい。）

また、Ｌとしては、Ｃ_2-6アルキニル基（好ましくはエチニル基）、又は下記の構造を有する基も好ましい。

（上記の基におけるＸとの結合位置は、構造上Ｘと結合することが出来る限り特に制限されない。また、２環性複素環の場合には、縮合された２つの環のうち、いずれの環がＸと結合していてもよい。）
これらの中でも、Ｌは、フェニル基、あるいはチオフェン、フラン、インドール、インドリン、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、又はオキサジアゾールから１個の水素原子を除いた基であることが特に好ましい。
また、Ｌとしては、下記の基も特に好ましい。

Ｌが置換基を有する場合、該置換基の数は１〜５個であり、１〜３個が好ましく、１〜２個がより好ましい。
また、Ｌが置換基を有する場合、該置換基は、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていることが好ましく、又は、下記（ａ）〜（ｅ）から選択される置換基で１置換されていることが好ましい。

（ａ）−Ｃ_1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基から選択される（好ましくはＣ_1-3ハロアルキル基、より好ましくはＣＦ₃から選択される）同一又は異なる１〜２個、より好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｂ）−Ｃ_1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子から選択される同一又は異なる１〜２個、より好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｃ）−Ｃ_1-3アルキレン−Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基から選択される（好ましくはＣ_1-3ハロアルキル基、より好ましくはＣＦ₃から選択される）同一又は異なる１〜２個、より好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基から選択される（好ましくはＣ_1-3ハロアルキル基、より好ましくはＣＦ₃から選択される）同一又は異なる１〜２個、より好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｅ）−Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル原子、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基から選択される（好ましくはＣ_1-3ハロアルキル基、より好ましくはＣＦ₃から選択される）同一又は異なる１〜２個、より好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）

これらの中でも、Ｌの置換基は、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3ハロアルコキシ基、ハロゲン原子であることが好ましく、−ＣＦ₃、−Ｏ−ＣＦ₃、ハロゲン原子であることがより好ましく、−ＣＦ₃であることがさらにより好ましい。
また、Ｌは、フェニル基（ＣＦ₃及びハロゲン原子から選択される同一又は異なる１〜５個、好ましくは１〜２個、より好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい）、エチニル基（−Ｏ−フェニル基（必要に応じて、１〜２個、好ましくは１個の同一又は異なるＣ_1-3ハロアルキル基、好ましくはＣＦ₃で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）又は下記の基であることが好ましく、フェニル基（パラ位の水素がＣＦ₃又はハロゲン原子、好ましくはＣＦ₃で置換されていてもよい）であることがより好ましい。

一般式（Ｉ）において、Ｙは、単結合、−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＮＲ⁶−（式中Ｒ⁶は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6ハロアルキル基を表す）を表す。
これらの中でも、Ｙは、−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＮＨ−が好ましく、−Ｓ−又は−ＮＨ−がより好ましく、−Ｓ−がさらにより好ましい。

一般式（Ｉ）において、Ｚは、単結合又はＣ_1-6アルキレン基を表す。
Ｚは、単結合又はＣ_1-3アルキレン基が好ましく、単結合又はＣ_1-2アルキレン基がより好ましく、単結合又はメチレン基がさらにより好ましい。

一般式（Ｉ）において、Ｒ₃は、Ｃ_3-8アルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、又は３員〜８員の飽和若しくは不飽和複素環式基を表す（Ｒ₃としてのこれらの基は、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3のハロアルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルキル基からなる群から選択される同一又は異なる１〜７個の置換基を有していてもよい）。
Ｒ₃はＣ_3-6アルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル基が好ましく、炭素数３〜６のシクロアルキル基がより好ましく、炭素数４〜５のシクロアルキル基がさらにより好ましく、炭素数４のシクロアルキル基が特に好ましい。
Ｒ₃が置換基を有する場合、該置換基の数は１〜７個であり、１〜６個が好ましく、１〜４個がより好ましく、１〜２個がさらにより好ましく、１個が特に好ましい。Ｒ₃の基が無置換であることも好ましい。

一般式（Ｉ）において、Ｒ₄は、Ｃ_1-6アルキル基、フェニル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、又は３員〜８員の飽和若しくは不飽和複素環式基を表し、これらの基は、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基，Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3ハロアルコキシ基からなる群から選択される同一又は異なる１〜７個の置換基を有していてもよい。
Ｒ₄は、Ｃ_1-6アルキル基、フェニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は５員〜６員の飽和若しくは不飽和複素環式基が好ましく、下記から選択される基がより好ましい。

（上記の基のうち、フラニル基、テトラヒドロフラニル基におけるＺとの結合位置は、構造上Ｚと結合することが出来る限り特に制限されない。）

以下に、一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体例を列挙するが、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。

２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［２−（３−フェニルプロピルアミノ）アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］アセチル］−２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［２−［（３−クロロフェニル）メチルアミノ］アセチル］−２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［２−［［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］メチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［［４−（フェノキシメチル）フェニル］メチルアミノ］アセチル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン

２−シクロブチルスルファニル−６−［２−（フェネチルアミノ）アセチル］ −３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）エチルアミノ］アセチル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［（ベンジルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［（ベンジルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２，３，４，５，６−ペンタジューテリオフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［（ベンジルアミノ）プロパノイル］−３−（シクロブチルメチル）−２−シクロブチルスルファニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［（ベンジルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［（ベンジルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−（２−フリルメチル）− ７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［（ベンジルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［３−（３−チエニルメチルアミノ）プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［（２−フルオロフェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［３−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン

６−［３−［（ベンゾチオフェン−３−イルメチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［（１Ｈ−インドール−２−イルメチルアミノ）プロパノイル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ブタノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］プロパノイル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［３−［［（４−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン

２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［［ジジュウテリオ−（２，３，４，５，６−ペンタジュウテリオフェニル）メチル］アミノ］プロパノイル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［（２−メチルベンゾフラン−７−イル）メチルアミノ］プロパノイル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）アミノ］プロパノイル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］プロパノイル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチルアミノ）プロパノイル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［３−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルアミノ］プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチルアミノ］プロパノイル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［３−［［（２Ｒ）−２−フェニルプロピル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［３−［［（２Ｓ）−２−フェニルプロピル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（２−アニリノエチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［３−［［３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［［（２Ｒ）−２−（４−クロロアニリノ）−３−メチル−ブチル］アミノ］プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［３−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［３−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］アミノ］プロパノイル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］アミノ］プロパノイル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［［３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］アミノ］プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ］プロパノイル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ］プロパノイル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルアミノ］プロパノイル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］プロパノイル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ］アセチル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ］アセチル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルアミノ］アセチル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［２−［［４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］メチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［３−［［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（シクロヘキソキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（４，４−ジフルオロシクロヘキソキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［３−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブタ−２−イニルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−３−イルメチルアミノ）プロパノイル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン

これらの中でも、一般式（Ｉ）で表される化合物としては、下記の化合物からなる群から選択される化合物が特に好ましい。
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン

２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［３−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン

２−シクロブチルスルファニル−６−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−３−イルメチルアミノ）プロパノイル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン

これらの中でも、２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、又は２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［３−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンが特に好ましく、２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンが最も好ましい。
また、ＭＧＡＴ２阻害作用の観点からは、以下の化合物も好適に用いることができる。
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［２−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［（ベンジルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［３−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［（ベンゾチオフェン−３−イルメチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−（２−アニリノエチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］アミノ］プロパノイル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−［３−［［３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］アミノ］プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ］アセチル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ］アセチル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチルアミノ］アセチル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−６−［２−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルアミノ］アセチル］−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［３−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブタ−２−イニルアミノ］プロパノイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン

一般式（Ｉ）で表される化合物の医薬的に許容できる塩としては、例えば、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙げられる。
酸付加塩は、有機酸塩であっても無機酸塩であってもよい。有機酸塩としては、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。無機酸塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられる。
アルカリ金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。
アルカリ土類金属塩としてはカルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられる。
また、有機塩基としての塩は、アンモニア、メチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等との塩が挙げられる。
なお、本明細書及び特許請求の範囲において、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩は、その水和物や溶媒和物の形態も含むものである。

＜＜用途＞＞
モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）は、２−モノアシルグリセロール（ＭＧ）をジアシルグリセロール（ＤＧ）へとアシル化する酵素であり、ＤＧは、その後ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）によりトリアシルグリセロール（ＴＧ）へと再合成され、ＴＧは肝臓や脂肪などの組織に蓄積されることとなる。
したがって、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの活性を顕著に阻害することができる本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩は、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）の活性を阻害するＭＧＡＴ阻害剤、特にモノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＭＧＡＴ２）阻害剤として有用である。
また、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ活性を阻害することにより、ＭＧからＤＧ、ＴＧへの再合成が阻害され、その結果、体内、特に肝臓や脂肪組織への脂肪吸収が抑制される。したがって、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩は、脂肪吸収抑制剤として有用である。
さらに、ＭＧＡＴ活性を阻害する本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩は、脂質代謝異常症の治療剤及び／又は予防剤として、あるいは肥満症治療剤及び／又は予防剤として有用である。同様に、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩は、医薬組成物として、特に脂質代謝異常症を治療及び／又は予防するための医薬組成物、あるいは肥満症を治療及び／又は予防するための医薬組成物として有用である。
脂質代謝異常症としては、例えば、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症が挙げられる。

本発明のＭＧＡＴ阻害剤、脂肪吸収抑制剤、脂質代謝異常症治療剤及び／又は予防剤、肥満症治療剤及び／又は予防剤、並びに医薬組成物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩は単独で用いられてもよく、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩を有効成分として含む組成物の形態で用いられてもよい。

組成物の形態として用いられる場合、該組成物は、例えば、担体（好ましくは医薬的や生理学的に許容される固体又は液体の担体）や添加物などを含んでいてもよい。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等を適宜添加することもできる。
上記担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水等が挙げられる。
上記添加物としては、目的に応じて当該目的に対して通常用いられるものであれば特に制限されないが、具体的には、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウム（ＭＳＧ）などのアミノ酸類、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）などの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、水などが挙げられる。

＜＜投与形態＞＞
本発明のＭＧＡＴ阻害剤、脂肪吸収抑制剤、脂質代謝異常症治療及び／又は予防剤、肥満症治療及び／又は予防剤、並びに医薬組成物は、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限なしに経口投与可能な形態で用いることができる。
このような経口投与可能な形態としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）、凍結乾燥剤等が挙げられる。
また、本発明のＭＧＡＴ阻害剤、脂肪吸収抑制剤、脂質代謝異常症治療及び／又は予防剤、肥満症治療及び／又は予防剤、並びに医薬組成物は、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤での形態でも用いることができる。

これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。
さらに、サプリメントなどで用いられている顆粒や錠剤、又はゼラチンカプセルなどに上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩を収納した形態で用いてもよい。

本発明のＭＧＡＴ阻害剤、脂質代謝異常症治療剤、肥満症治療剤及び／又は予防剤、脂肪吸収抑制剤及び／又は予防剤、あるいは医薬組成物をヒトに投与する場合、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩の投与量は、ＭＧＡＴの活性を阻害するのに有効な量（有効量）であればよく、その量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えばヒトに経口投与する場合には、約０．３ｍｇ〜約１ｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の量、より好ましくは約１５ｍｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の量、さらにより好ましくは約２０ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の量となるように投与すればよい。該量は、１日１回投与してもよいが、１日１〜５回、好ましくは１日１〜３回に分けて投与してもよく、２、３、４、５、６、７日又はそれ以上の日毎に１回の間隔で投与してもよい。

本発明のＭＧＡＴ阻害剤は、その効果の増強を目的として、その他の抗肥満剤や、糖尿病治療剤、高脂血症治療剤等と組み合わせて用いることができる。
本発明のＭＧＡＴ阻害剤、脂肪吸収抑制剤、脂質代謝異常症治療及び／又は予防剤、肥満症治療及び／又は予防剤あるいは医薬組成物と抗肥満剤、糖尿病治療剤、高脂血症治療剤とを組み合わせて用いる場合、これらの投与時期は特に限定されず、投与対象に対し、これらを同時に投与してもよいし、時間差をおいて別々に投与しても良い。

＜＜製造方法＞＞
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を以下に記す。本発明の化合物は例えば下記の製造方法Ａ，Ｂ，Ｃ又はＤによって製造することができる。
＜製造方法Ａ＞
一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｙが−Ｓ−である化合物（下記Ａ８）は、例えば下記の製法によって製造することができる。

［ａ−１工程］
本工程は化合物（Ａ１）に適当な溶媒とアミンの存在下、Ｂｏｃ₂Ｏ（ジターシャリーブチルジカーボネート）を反応させることで化合物（Ａ２）を得る工程である。溶媒は好ましくはジクロロメタン、アミンは好ましくはトリエチルアミンである。反応後、酢酸エチル−水による抽出により精製する。
［ａ−２工程］
本工程は化合物（Ａ２）をアンモニア水の存在下で加熱して（Ａ３）を得る工程である。反応後、酢酸エチル−水による抽出により精製する。
［ａ−３工程］
本工程は化合物（Ａ３）に適当な溶媒とアミンの存在下、対応するイソチオシアネートを加えて加熱し（Ａ４）を得る工程である。反応液を濃縮後、結晶化により精製する。
［ａ−４工程］
本工程は化合物（Ａ４）に適当な溶媒とアミンの存在下、対応するアルキルハライド（Ｒ₃−Ｈａｌ）を加えて攪拌し（Ａ５）を得る工程である。反応液を抽出、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行うか、あるいは濃縮後に結晶化により精製する。
［ａ−５工程］
本工程は化合物（Ａ５）に適当な溶媒と酸触媒の存在下で保護基を脱保護して（Ａ６）を得る工程である。反応液を濃縮し結晶化により精製する。
［ａ−６工程］
本工程は化合物（Ａ６）に適当な溶媒とアミンの存在下で、対応するアシルブロマイドを加えて（Ａ７）を得る工程である。反応液を抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製する。
［ａ−７工程］
本工程は化合物（Ａ７）に適当な溶媒とアミンの存在下で、アミン（Ａ９）を加えて（Ａ８）を得る工程である。反応液を抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製する。

＜製造方法Ｂ＞
一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｙが−ＮＨ−である化合物（下記Ｂ６）は、例えば下記の製法によって製造することができる。

［ｂ−１工程］
本工程は化合物（Ａ４）に適当な溶媒と塩基の存在下、ＭｅＩ（ヨウ化メチル）を反応させることで化合物（Ｂ１）を得る工程である。溶媒は好ましくはＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、塩基は好ましくは炭酸カリウムである。反応後、酢酸エチル−水による抽出により精製する。
［ｂ−２工程］
本工程は化合物（Ｂ１）を適当な溶媒の存在下、ｍ−ＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）で酸化して（Ｂ２）を得る工程である。反応後、酢酸エチル−水による抽出により精製する。
［ｂ−３工程］
本工程は化合物（Ｂ２）に適当な溶媒と塩基の存在下、対応するアミンを加えて（Ｂ３）を得る工程である。反応液を濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製する。
［ｂ−４工程］
本工程は化合物（Ｂ３）に適当な溶媒と酸触媒により保護基を脱保護して（Ｂ４）を得る工程である。反応液を濃縮し結晶化により精製する。
［ｂ−５工程］
本工程は化合物（Ｂ４）に適当な溶媒と塩基の存在下で、対応するアシルブロマイドを加えて（Ｂ５）を得る工程である。反応液を抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製する。
［ｂ−６工程］
本工程は化合物（Ｂ５）に適当な溶媒と塩基の存在下で、アミン（Ａ９）を加えて（Ｂ６）を得る工程である。反応液を抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製する。

＜製造方法Ｃ＞
一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｙが−Ｓ−であり且つＲ₁が−ＣＨ₂ＣＨ₂−である化合物（Ｃ２）は、例えば下記の製法によって製造することができる。

［ｃ−１工程］
本工程は、化合物（Ａ６）に適当な溶媒と塩基の存在下で、ＷＳＣ（ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｂｌｅ ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（水溶性カルボジイミド）），Ｎ−Ｂｏｃ−ｂｅｔａ−ａｌａｎｉｎｅ（Ｎ−Ｂｏｃ−ベータ−アラニン）を加えて室温で攪拌し、次いで減圧濃縮の後にトリフルオロ酢酸を加え、減圧濃縮して逆相分取カラムで精製し（Ｃ１）を得る工程である。
［ｃ−２工程］
本工程は化合物（Ｃ１）に適当な溶媒と酸触媒の存在下で、適当なアルデヒドとソジウムシアノボロハイドライドを加えて攪拌し，減圧濃縮後にカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｃ２）を得る工程である。

＜製造方法Ｄ＞
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ₁がエチレン基（−ＣＨ₂ＣＨ₂−）である化合物は、上記の製法の他に、例えば下記の製法によっても製造することができる。
［ｄ−１工程］
本工程は、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物に、適当な溶媒と塩基の存在下で、アクリル酸クロライドを加えて反応させることにより、下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る工程である。
前記溶媒の例としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフランが挙げられる。前記塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが挙げられる。
［ｄ−２工程］
本工程は、得られた一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に、適当な溶媒と塩基の存在下で、式Ｌ−Ｘ−Ｒ₂−ＮＨ₂で表されるアルキル化アミン（式中、Ｌ、Ｘ及びＲ₂は、一般式（Ｉ）のＬ、Ｘ及びＲ₂とそれぞれ同じである。）を加えて反応させることにより、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程である。
前記溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンが挙げられる。前記塩基としては、ジアザビシクロウンデセン、ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。

（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ一般式（Ｉ）のＹ、Ｚ、Ｒ₃及びＲ₄と同じである。）

（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ一般式（Ｉ）のＹ、Ｚ、Ｒ₃及びＲ₄と同じである。）

例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｙが−Ｓ−であり且つＲ₁が−ＣＨ₂ＣＨ₂−である化合物（Ｄ２）は、下記の製法によって製造することができる。

［ｄ’−１工程］
本工程は、化合物（Ａ６）に適当な溶媒と塩基の存在下で、アクリル酸クロライドを加えて室温で攪拌し、反応後、抽出乾燥の後に、減圧濃縮して分取カラムで精製し（Ｄ１）を得る工程である。
［ｄ’−２工程］
本工程は化合物（Ｄ１）に適当な溶媒と塩基の存在下で、適当なアルキル化アミンを加えて８０度で加熱撹拌し，減圧濃縮後に逆相分取カラムで精製して（Ｄ２）を得る工程である。

以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。但し、本発明はこれらの説明内容に限定されるものではない。

［参考例１］
＜２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン 塩酸塩（２−ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌ−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ［４，３-ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（下記式（ＶＩ）の化合物）の合成＞

（工程（ｉ））
化合物Ｉ（１０．０ｇ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２０ｍＬ）を加えた。ついでＢｏｃ₂Ｏ（１０．６ｇ）を加えて室温で２０時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えてジクロロメタンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。精製することなく、そのまま工程（ｉｉ）へ進んだ。
（工程（ｉｉ））
化合物ＩＩに２８％アンモニア水（１３０ｍＬ）を加えて、８０度で２時間半攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えてジクロロメタンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝４０／６０）で精製して化合物ＩＩＩ（９．７ｇ，７５％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．ＭＳ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程（ｉｉｉ））
化合物ＩＩＩ（９．７ｇ）をピリジン（４９ｍＬ）に溶かしてフェニルイソチオシアネート（８．６ｍＬ）を加えて９０度で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで溶解させた。ジエチルエーテルを加えて結晶化させて化合物ＩＶ（８．２ｇ，６４％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．１８（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程（ｉｖ））
化合物ＩＶ（１０．０ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液にシクロブチルブロマイド（２．９ｍｌ），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデゼン）（４．６ｍｌ）を加えて４０度で２日間攪拌した。反応後、食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
（工程（ｖ））
化合物Ｖのメタノール（１００ｍｌ）溶液に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサンを３０ｍｌ加えて０度で６時間攪拌した。反応後、溶液を減圧濃縮した。得られた固体をメタノール−酢酸エチルで結晶化させ、化合物ＶＩ（５．９ｇ）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ８．８０（ｓ，２Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，２Ｈ）， ２．４４−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．８６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋

［参考例２］
＜２−（シクロブチルアミノ）−３−（２−フリルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン 塩酸塩
（２−（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ）−３−（２−ｆｕｒｙｌｍｅｔｈｙｌ）−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（下記式（ＸＩ）の化合物）の合成＞

（工程（ｖｉ））
化合物ＩＩＩ（２．０ｇ）をピリジン（４０ｍＬ）に溶かして２−フリルメチルイソチオシアネート（２．１ｇ）を加えて９０度で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル；酢酸エチル／５：１）で精製して化合物ＶＩＩ（１．８ｇ，６７％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．７３（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．３７−６．３９（１Ｈ，ｍ），６．３３−６．３４（１Ｈ，ｍ），５．５１（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．５０−２．５１（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ）．
（工程（ｖｉｉ））
化合物ＶＩＩ（１．０ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かして、ＤＢＵ（６２９ｍｇ）を加えた。氷冷下で、ヨウ化メチル（５８７ｍｇ）加えて１２時間攪拌した。反応液に水（６０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル；酢酸エチル／１０：１）で精製して化合物ＶＩＩＩ（１．０ｇ，９６％）を得た。
（工程（ｖｉｉｉ））
化合物ＶＩＩＩ（１．０ｇ），酢酸ナトリウム（６５６ｍｇ），硫酸マグネシウム（３８７ｍｇ）をジクロロメタンに溶かしアルゴン置換した後、−７０度に冷却した。８５％ｍＣＰＢＡ（１．６２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加えてから−５０度で２時間攪拌した。反応溶液に１０％チオ硫酸ナトリウムを加えて室温に戻した。ジクロロメタンで抽出して、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル；酢酸エチル／５：１）で精製して化合物ＩＸ（４００ｍｇ，３８％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３７（１Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｓ），５．７０−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．３５−５．３９（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４２（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７３（２Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），２．７７−２．７８（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
（工程（ｉｘ））
化合物ＩＸ（４００ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（１４４ｍｇ）と、シクロブチルアミン（１４５ｍｇ）、ＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン）（１３ｍｇ）を加えた。５０度で１２時間攪拌し、室温に冷却してから水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル；酢酸エチル／１０：１）で精製して化合物Ｘ（２００ｍｇ，４９％）を得た。ＭＳ：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋（工程（ｘ））
化合物Ｘ（２００ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶かし、０度で３Ｍ−ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後に、減圧濃縮して化合物ＸＩ（１４３ｍｇ，８５％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ９．５７（２Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．６０−６．４４（２Ｈ，ｍ），５．３２（２Ｈ，ｓ），４．５１−４．４５（１Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｓ），２．６９−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．７２（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋

［実施例１］
＜２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−６−［２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］アセチル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
（２−ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌ−６−［２−［［４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ］ａｃｅｔｙｌ］−７，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）（下記式（ＸＩＶ）の化合物）の合成＞

（工程（ｘi））
化合物ＸＩＩ（参考例１の化合物ＶＩに相当）（２０ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液にＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（０．０２０ｍｌ），及びブロモアセチルブロミド（０．００５ｍｌ）を加えて室温で２０分間攪拌した．そのまま次の反応に進んだ。
（工程（ｘｉi））
工程（ｘi）で得られた反応溶液に４−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．０１０ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１０ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を逆相分取カラムで精製して目的の化合物ＸＩＶ（５．４ｍｇ）を得た。

［実施例２〜９］
実施例１の方法に準じて、下記表１に示す実施例２〜９の化合物を合成した。

［実施例１０］
＜６−[３−（ベンジルアミノ）プロパノイル] −２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリドー[４,３,ーｄ]ピリミジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
（６−［３−（ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌ］−２−ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌ−７，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）（下記式（ＸＶＩＩ）の化合物）の合成＞

（工程（ｘｉiｉ））
化合物ＸＶ（上記参考例１の化合物ＶＩに相当）（１９０ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液にＮ−Ｂｏｃ−ｂｅｔａ−ａｌａｎｉｎｅ（１３４ｍｇ），ＷＳＣ．ＨＣｌ（１４０ｍｇ），ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。減圧濃縮し、次いでＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）２ｍｌを加えて室温で２時間攪拌した。減圧濃縮し、逆相分取カラムで精製して化合物ＸＶＩを１６０ｍｇ得た。
（工程（ｘｉv））
化合物ＸＶＩ（１０２ｍｇ）をジクロロメタン（０．６ｍｌ），メタノール（０．３ｍｌ）、酢酸（５０μｌ）に溶かした。ベンズアルデヒド（３１μｌ），ソジウムシアノボロハイドライド（１９ｍｇ）を加えて室温で４時間攪拌した。減圧濃縮し逆相分取カラムで精製して化合物ＸＶＩＩ（４５ｍｇ）を得た。

［実施例１１〜２４］
実施例１０の方法に準じて、下記表１に示す実施例１１〜２４の化合物を合成した。

表１

［実施例２８］
＜６−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ）プロパノイル］−２−シクロブチルスルファニル−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
（６−［３−（１，３−ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌ−５−ｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌ］−２−ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌ−７，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（下記式（ＸＸ）の化合物）の合成＞

（工程（ｘｖ））
化合物ＸＶＩＩＩ（上記参考例１の化合物ＶＩに相当）（２．０ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液にアクリル酸クロライド（６９３ｍｇ），ＤＩＰＥＡ（２．９９ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン、１ＮＨＣｌを加えた後に、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。分取シリカゲルカラム（酢酸エチル；ヘキサン／１：４）で精製して化合物ＸＩＸを１．７ｇ得た。
（工程（ｘｖｉ））
化合物ＸＩＸ（４８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かした。ジアザビシクロウンデセン（５８μｌ）、ピペロニルアミン（２４μｌ）を加えて８０度で１５時間攪拌した。減圧濃縮し逆相分取カラムで精製して化合物ＸＸ（６１ｍｇ）を得た。（収率７３％）

なお、上記と同様の製法に基づいて、上記化合物ＸＩＸから、実施例１０の化合物（化合物ＸＶＩＩ）を合成することも出来た。すなわち、化合物ＸＩＸ（５０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）に溶かした。ジアザビシクロウンデセン（６１μｌ）、ベンジルアミン（３０μｌ）を加えて８０度で１５時間攪拌した。減圧濃縮し逆相分取カラムで精製して化合物ＸＶＩＩ（５４ｍｇ）を得ることが出来た。（収率６７％）

［実施例２５〜２７、２９〜４９、実施例５６、実施例５９、実施例６０］
実施例２８の方法に準じて、下記表に示す実施例２５〜２７、２９〜４９、実施例５６、実施例５９、実施例６０の化合物を合成した。

［実施例５０〜５５、実施例５７、実施例５８］
実施例５０〜５５、実施例５７、実施例５８の合成は実施例１の方法に準じて行った。
実施例１で用いたブロモアセチルブロマイドの代わりに、クロロアセチルクロライドを用いた。次いで、適当なアミンと反応させて、下記表に示す実施例５０〜５５、実施例５７、実施例５８の化合物を合成した。

表２

［薬理試験］
本発明の実施例１〜２４の化合物についてその薬理作用を調べた。
＜（１）ヒトＭＧＡＴ２組換え酵素の調製＞
Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ.２８５：Ｅ９２７−Ｅ９３７，２００３．記載のヒトＭＧＡＴ２遺伝子を、Ｊｕｍｐ−Ｉｎ^TM ＣＨＯ−Ｋ１ Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）にて添付説明書通り発現させた。この細胞を終濃度１ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１ｍＭジチオトレイトール、２５０ｍＭスクロース、コンプリート・プロテアーゼインヒビターカクテル（Ｒｏｃｈｅ ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ社）を含む緩衝液に懸濁した後、テフロンホモジナイザー（アズワン社）を用いて破砕し、１３０ｇにて１０分遠心した。この上清を更に１００，０００ｇにて１時間遠心し、ペレットを組換え酵素を含むミクロソームとして取得し、これを８００−１９００μｇ／ｍｌ程度のタンパク質濃度に懸濁したものをＭＧＡＴ組換え酵素溶液とした。

＜（２）ヒトＭＧＡＴ２活性阻害作用試験＞
５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）、６ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを含む緩衝液に、被検化合物を加え、最終的にジメチルスルホキシド濃度が０．３％になるようにした。更に２−モノオレオイルグリセロール、オレオイルＣｏＡ、１−¹⁴Ｃ−オレオイルＣｏＡ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）、オルリスタット（ＳＩＧＭＡ社）をそれぞれ終濃度５０μＭ、５０μＭ、２．２μＭ、８．３μＭとなるように添加し、３７℃にて１０分間保温した。１０分後、ヒトＭＧＡＴ２組換え酵素溶液を終濃度０．６７μｇ／ｍＬとなるように添加し、反応溶液量１５０μＬにて反応を開始した。反応は３７℃にて３０分間行った。
３０分後、３００μＬのイソプロパノール：ヘプタン：水＝（８０：２０：２）を反応液に添加し、反応を停止した。更に２００μＬのヘプタン、１００μＬの水を加え撹拌した後、上層１００μＬを９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）へ移し変え、１００μＬの液体シンチレーター（ルーマセーフプラス、Ｌｕｍａｃ社）と混合した後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ^TM マイクロプレートシンチレーション・ルミネッセンスカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）を用いて、¹⁴Ｃカウントを定量した。
被験化合物を添加しないときの¹⁴ＣカウントをＡ、ＷＯ２００８／０３８７６８実施例８番の化合物（比較例１）１０μＭを添加したときの¹⁴ＣカウントをＢと規定し、被験化合物を添加したときの¹⁴ＣカウントをＣとした場合において、｛１−（Ｃ−Ｂ）／（Ａ−Ｂ）｝ｘ１００（％）をヒトＭＧＡＴ２活性阻害率として算出した（下記の表中のvs比較例１の欄）。「ｖｓ比較例１」の値が大きいほど、実施例の化合物のＭＧＡＴ２活性阻害作用が比較例１の化合物のＭＧＡＴ２活性阻害作用よりも高い（すなわち、ヒトＭＧＡＴ２活性阻害率が高い）ことを意味する。また実施例１〜２４及び比較例１について複数濃度における阻害率を算出し、ＸＬＦｉｔ（ＩＤＢＳ社）を用いた４係数ロジスティック回帰分析により５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀値）を求めた。評価試験は２回に分けて行ったため、それぞれの試験結果を表３（第１回試験）及び表４（第２回試験）に分けて示す。

表３

* 比較例１の化学構造式を以下に示す（以下同じ）。

表４

表３〜４から判るように、本発明の化合物は、その構造により、特に従来の化合物にはない「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₁−ＮＨ−Ｒ₂−Ｘ−」の構造を有することにより、従来の化合物である比較例１の化合物よりも極めて高いＭＧＡＴ２阻害活性が得られた。したがって、本発明の化合物は、従来の化合物よりもＭＧＡＴ２阻害剤として優れており、脂肪吸収抑制作用を有し、脂質代謝異常症や肥満症に対しても有効に作用すると考えられる。

次に、本発明の実施例２５〜６０の化合物についても、実施例１〜２４と同様の方法を用いて、その薬理作用を調べた。その結果を表５示す。なお、実施例の化合物ごとに、比較例１の化合物との比較評価試験を行った（実施例２５〜６０の各化合物の阻害活性を測定するときに比較例１の化合物の阻害活性を改めて測定した）。実施例２５〜６０の各化合物の阻害活性を測定した時の比較例１の５０％阻害濃度を、それぞれ「比較例１のＩＣ５０（ｎＭ）」として表５中に記載した。

表５

表５から判るように、本発明の化合物は、その構造により、特に従来の化合物にはない「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₁−ＮＨ−Ｒ₂−Ｘ−」の構造を有することにより、従来の化合物である比較例１の化合物よりも極めて高いＭＧＡＴ２阻害活性が得られた。したがって、本発明の化合物は、従来の化合物よりもＭＧＡＴ２阻害剤として優れており、脂肪吸収抑制作用を有し、脂質代謝異常症や肥満症に対しても有効に作用すると考えられる。

＜抗肥満作用試験＞
実施例５の化合物の抗肥満作用を、高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｄ１２４９２）を与えたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて検討した。１３週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−ＤＩＯマウス（日本チャールズリバー）を購入し、１２時間の明暗サイクル下動物舎にて１３週間飼育した。餌はＤ１２４９２を与えた。化合物投与の６日前より１日１回強制経口用のチューブを胃内に挿入し、動物を馴化させた。化合物投与の１日前に体重によって無作為化を行い、群分けを実施した（ｎ＝８）。Ｄａｙ１よりＤａｙ２２まで１日１回、前記化合物または媒体（０．５％メチルセルロース）の強制経口投与を行った。体重は毎日測定し、Ｄａｙ２１に定量ＮＭＲ装置（ＥｃｏＭＲＩ、日立アロカメディカル）を用いて体脂肪重量および除脂肪重量を測定した。
パーセント体重変化量（Ｄａｙ２３、表６）、体脂肪重量（Ｄａｙ２１、表７）、および除脂肪重量（Ｄａｙ２１、表８）は、化合物投与群と媒体投与群との平均値の差として表し、群間の差についてＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定（有意水準ｐ＝０．０５）を行った。その結果を、表６〜８に示す。なお、表６〜８中、「n.s.」は、有意差がなかったことを意味する。

表６

表７

表８

表６〜７の結果より、実施例５の化合物を３０ｍｇ／ｋｇ投与した群において、パーセント体重変化量および体脂肪重量を有意に低下させることは明らかである。また、表８の結果より、実施例５の化合物が統計学的な有意差をもって除脂肪体重を減少させないことも示された。すなわち実施例５の化合物が、除脂肪重量を変化させず、体脂肪重量を減少させることによって体重減少効果をもたらすことが、食餌誘発肥満マウスモデルにおいて示された。

＜脂質吸収抑制作用試験＞
実施例５及び６０の化合物並びに比較例１の化合物の脂質吸収抑制作用を、経口脂質負荷マウスモデルにおいて検討した。１０〜１１週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本クレア）を試験に用いた。前日から１７時間絶食後、眼底より採血を行い、さらに前記化合物または媒体（０．５％メチルセルロース）の強制経口投与を行った。投与３０分後にｔｙｌｏｘａｐｏｌ（５００ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内投与し、コーンオイル（２００μＬ）を経口投与した（ｎ＝５−６）。コーンオイル投与後２、４及び６時間で尾静脈より採血を行い、血液を遠心分離することで血漿を得た。血漿中中性脂肪濃度は、トリグリセライドＥ−テストワコー（和光純薬工業）を用いて測定した。化合物投与前の血漿中中性脂肪濃度を０時間値とし、コーンオイル投与後６時間までの血漿中中性脂肪濃度曲線下面積（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ，ＡＵＣ）を計算した。各投与群のＡＵＣの平均値から、脂質吸収抑制率は以下の式を用いて求めた。
脂質吸収抑制率（％）＝（媒体投与群のＡＵＣの平均値−化合物投与群のＡＵＣの平均値）／媒体投与群のＡＵＣの平均値×１００
その結果を表９に示す。

表９

表９の結果より、実施例５の化合物が比較例１の化合物の１／３の用量で比較例１の化合物と同等以上の脂質吸収抑制作用を示すことが判った。また、実施例６０の化合物が、実施例５の化合物と同程度の優れた脂質吸収抑制作用を有することが判った。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩は、従来の化合物に比べてＭＧＡＴ２阻害活性が極めて高い。したがって、ＭＧＡＴ２阻害剤として優れており、脂肪吸収の抑制、脂質代謝異常症の治療・予防、肥満症の治療・予防に好適に用いることが出来る。したがって、産業上、極めて有用である。

Ｌが置換基を有する場合、該置換基の数は１〜５個であり、１〜３個が好ましく、１〜２個がより好ましい。
また、Ｌが置換基を有する場合、Ｌは、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていることが好ましく、又は、下記（ａ）〜（ｅ）から選択される置換基で１置換されていることが好ましい。

Claims (15)

1. 下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩。
   

   

   （式中、
   Ｒ₁は、直鎖状のＣ_1-6アルキレン基（必要により、重水素原子で置換されていてもよい）を表し；
   Ｒ₂は、直鎖状のＣ_1-6アルキレン基又は環状のＣ_3-6アルキレン基を表し、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、水酸基、Ｃ_1-3のアルコキシ基、Ｃ_1-3のハロアルコキシ基、アミノ基、Ｃ_1-3のアルキルアミノ基及びＣ_2-6のジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なる１〜６の置換基で置換されてもよく；
   Ｘは、単結合又は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ₅−（式中Ｒ₅は水素原子、Ｃ_1-6のアルキル基、Ｃ_1-6のハロアルキル基を表す）を表し；
   Ｌは、Ｃ_2-6のアルケニル基、Ｃ_2-6のアルキニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、３〜６員の飽和又は不飽和複素環式基あるいは９〜１０員の飽和または不飽和の２環性複素環式基を表し（必要により、重水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3ハロアルコキシ基、Ｃ_1-3アルキルアミノ基、及びＣ_2-6ジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、又は、下記（ａ）〜（ｅ）から選択される置換基で１置換されていてもよい：
   （ａ） −Ｃ_1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
   （ｂ） −Ｃ_1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
   （ｃ） −Ｃ_1-3アルキレン−Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
   （ｄ） −Ｏ−Ｃ_1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
   （ｅ） −Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい））；
   Ｙは、単結合、−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＮＲ₆−（式中Ｒ₆は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6ハロアルキル基を表す）を表し；
   Ｚは、単結合又はＣ_1-6アルキレン基を表し；
   Ｒ₃は、Ｃ_3-8のアルキル基、Ｃ_3-8のシクロアルキル基、又は３員〜８員の飽和若しくは不飽和複素環式基を表し、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3のハロアルコキシ基及びＣ_1-3ハロアルキル基からなる群から選択される同一又は異なる１〜７個の置換基を有していてもよく；及び
   Ｒ₄は、Ｃ_1-6のアルキル基、フェニル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、又は３員〜８員の飽和若しくは不飽和複素環式基を表し、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基，Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基からなる群から選択される同一又は異なる１〜７個の置換基を有していてもよい。）
2. Ｘが、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
3. Ｒ₁が、直鎖状のＣ_1-3アルキレン基である、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
4. Ｌが、フェニル基、ナフチル基、５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和複素環式基、又は９〜１０員の飽和または不飽和の２環性複素環式基である（必要により、重水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3ハロアルコキシ基、Ｃ_1-3アルキルアミノ基、及びＣ_2-6ジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、又は、下記（ａ）〜（ｅ）から選択される置換基で１置換されていてもよい：
   （ａ） −Ｃ_1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
   （ｂ） −Ｃ_1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
   （ｃ） −Ｃ_1-3アルキレン−Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
   （ｄ） −Ｏ−Ｃ_1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
   （ｅ） −Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい））、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
5. Ｒ₃がＣ_3-6のアルキル基、又は炭素数３〜７のシクロアルキル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
6. Ｙが、−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＮＨ−である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
7. Ｚが、単結合又はＣ_1-3アルキレン基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
8. Ｒ₄が、Ｃ_1-6アルキル基、フェニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は５員〜６員の飽和若しくは不飽和複素環式基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
9. 下記の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
   

   

   

   
10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）阻害剤。
11. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、脂肪吸収抑制剤。
12. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、肥満症の予防及び／又は治療剤。
13. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、脂質代謝異常症の予防及び／又は治療剤。
14. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含む、医薬組成物。
15. 下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、
    （ａ） 下記一般式（ＩＩ）で表される化合物にアクリル酸クロライドを加えて反応させることにより、下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る工程；及び
    （ｂ） 前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に式Ｌ−Ｘ−Ｒ₂−ＮＨ₂で表されるアルキル化アミン（式中、Ｌ、Ｘ及びＲ₂は、一般式（Ｉ）のＬ、Ｘ及びＲ₂とそれぞれ同じである。）を加えて反応させることにより、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、
    を含む、前記方法。
    

    

    （式中、
    Ｒ₁は、直鎖状のエチレン基（必要により、重水素原子で置換されていてもよい）を表し；
    Ｒ₂は、直鎖状のＣ_1-6アルキレン基又は環状のＣ_3-6アルキレン基を表し、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、水酸基、Ｃ_1-3のアルコキシ基、Ｃ_1-3のハロアルコキシ基、アミノ基、Ｃ_1-3のアルキルアミノ基及びＣ_2-6のジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なる１〜６の置換基で置換されてもよく；
    Ｘは、単結合又は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ₅−（式中Ｒ₅は水素原子、Ｃ_1-6のアルキル基、Ｃ_1-6のハロアルキル基を表す）を表し；
    Ｌは、Ｃ_2-6のアルケニル基、Ｃ_2-6のアルキニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、３〜６員の飽和又は不飽和複素環式基あるいは９〜１０員の飽和または不飽和の２環性複素環式基を表し（必要により、重水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3ハロアルコキシ基、Ｃ_1-3アルキルアミノ基、及びＣ_2-6ジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、又は、下記（ａ）〜（ｅ）から選択される置換基で１置換されていてもよい：
    （ａ） −Ｃ_1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
    （ｂ） −Ｃ_1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
    （ｃ） −Ｃ_1-3アルキレン−Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
    （ｄ） −Ｏ−Ｃ_1-3アルキレン−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
    （ｅ） −Ｏ−フェニル基（必要に応じて重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、ニトリル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい））；
    Ｙは、単結合、−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＮＲ₆−（式中Ｒ₆は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6ハロアルキル基を表す）を表し；
    Ｚは、単結合又はＣ_1-6アルキレン基を表し；
    Ｒ₃は、Ｃ_3-8のアルキル基、Ｃ_3-8のシクロアルキル基、又は３員〜８員の飽和若しくは不飽和複素環式基を表し、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3のハロアルコキシ基及びＣ_1-3ハロアルキル基からなる群から選択される同一又は異なる１〜７個の置換基を有していてもよく；及び
    Ｒ₄は、Ｃ_1-6のアルキル基、フェニル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、又は３員〜８員の飽和若しくは不飽和複素環式基を表し、必要により、重水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ハロアルキル基，Ｃ_1-3アルコキシ基、及びＣ_1-3ハロアルコキシ基からなる群から選択される同一又は異なる１〜７個の置換基を有していてもよい。）
    

    

    （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ一般式（Ｉ）のＹ、Ｚ、Ｒ₃及びＲ₄と同じである。）
    

    

    （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ一般式（Ｉ）のＹ、Ｚ、Ｒ₃及びＲ₄と同じである。）