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JPS6379838A - フォスフォジエステラーゼ抑制剤とトロンボキサンａ２拮抗剤とを含む新規な薬剤組成物並びにその用途及び製造法 - Google Patents

フォスフォジエステラーゼ抑制剤とトロンボキサンａ２拮抗剤とを含む新規な薬剤組成物並びにその用途及び製造法

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Publication number
JPS6379838A
JPS6379838A JP62228239A JP22823987A JPS6379838A JP S6379838 A JPS6379838 A JP S6379838A JP 62228239 A JP62228239 A JP 62228239A JP 22823987 A JP22823987 A JP 22823987A JP S6379838 A JPS6379838 A JP S6379838A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
thromboxane
antagonist
ethyl
phosphodiesterase inhibitor
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP62228239A
Other languages
English (en)
Inventor
ヴァルター　ハールマン
ヨゼフ　ニックル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Publication of JPS6379838A publication Critical patent/JPS6379838A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ＰＤＥ抑制剤とトロンボキサンＡ２拮抗剤と
を含む新規な薬剤組成物並びにその用途及び製造方法に
関する。
〔従来の技術〕
フォスフォジエステラーゼ（ＰＤＥ）抑制剤ジェタノ−
ルと、トロンボキサン−合成抑制剤ダシキシベン（４−
（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−エトキシ〕
安息香酸）との組み合わせがＰＤＥ抑制剤の抗血栓症活
性（ａｎｔｉ−ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ　　ａｃｔｉｖｉ
ｔｙ）を改良しないことは、知られている（Ｊ、Ｃ１１
ｎ。
Ｉｎｖｅｓｔ、７５．１５９１−１５９９（１９８５）
）。
〔発明の構成〕 驚くべきことに、フォスフォジエステラーゼ抑制剤とト
ロンボキサンＡ２　拮抗剤の組み合わせは個々の物質単
独の場合と比較して著しく強力な抗血栓症活性を持って
いる。
多くのＰＤＥ抑制剤及びトロンボキサンＡ２拮抗剤が文
献に記載されている。
ＰＤＥ抑制剤の例としては、ピリミド〔５，４−ｄ）ピ
リミジン類〔米国特許（ＵＳ−Ａ）３、０３１．４５０
号、３，３２２．７５５号及び４、５１８．５９６号の
各明細書参照〕、インキノリン頚〔米国特許（ＵＳ−Ａ
）　３．９７５．５２４号明細書参照〕、ピリド（３，
２−ｄ〕ピリミジン類〔米国特許（ＵＳ−Ａ）　３．８
４３．６３８号明細書参照〕、インドリン及びカルボス
チリル類〔米国特許（ＵＳ−Ａ）　４．３２９．３４７
号明細書、英国特許（ＧＢ−Ｂ）　２．０９８．５９５
号明細書、及び米国特許（ＵＳ−Ａ）　４．４４２．１
１１号明細書参照〕及びベンゾキサジン−２−オン類〔
米国特許（ＵＳ−Ａ）　４．５１８．５９７号明細書〕
に属するもの等を挙げることができる。
次のような化合物をそれぞれ例示することができる： バパバリン、 ２．６−ビス（ジェタノールアミノ）−４，８−ジビペ
リジノーピリミド（５，４−ｄ）−ピリミジン（ジェタ
ノ−ル）、 ２．６−ビス（ジェタノールアミノ）−４−ジピペリジ
ノービリミド（５，４−ｄ）−ピリミジン（モビダモー
ル）、 ６．７−ジクロロ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ（２，
１−ｂ）キナゾリン−２（３Ｈ）−オン（アナブレリド
）、 ７−ブロモ−１，５−ジヒドロ−３，６−シメチルーイ
ミダゾ（２，１−ｂ）キナゾリン−２（３Ｈ）−オン、 ６−　Ｃ４−（１−シクロへキシル−ＩＨ−５−テトラ
ゾリル）−ブトキシ〕−２−オキソ−テトラヒドロ−キ
ノリン、 ７−ニトキシーカルボニルー６．８−ジメチル−４−ヒ
ドロキシメチル−１（２Ｈ）フタラジノン（フタラジノ
ンル）、及び ３．４−ジヒドロ−１−メチル−６−（１，４゜５．６
−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダ
ジニル）−２（ＩＨ）−キノリノン。
１日当たりの経口投与量は、例えば： パババリンについて、 １〜２ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１．５　ｍｇ　／　ｋｇ
。
ジピリダモールについて、 ２　、５〜１．５　ｍｇ／　ｋｇ、好ましくは５　ｍｇ
　／　ｋｇ　。
モピダモールについて、 １５〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは２０ｍｇ／ｋｇ。
アナブレリドについて、 ０、０５〜０．１５　ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１　
ｍｇ　／　ｋｇ。
７−ブロモ−１，５−ジヒドロ−３，６−シメチルーイ
ミダゾ（２，１−ｂ）キナゾリン−２（３Ｈ）−オンに
ついて、 ０、０７５〜０．１５■／ｋｇ、好ましくは０．１■／
ｋｇ。
６−　Ｃ４−（１−シクロへキシル−ＩＨ−５−テトラ
ゾリル）−ブトキシツー２−オキソ−テトラヒドロ−キ
ノリンについて、 ２．０〜４．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは３　ｍｇ　／　
ｋｇ、フタラジノールについて、 ２．５〜７．０■／ｋｇ１好ましくは４■／ｋｇ、及び
、３．４−ジヒドロ−１−メチル−６−（１，４゜５．
６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリ
ダジニル）−２（ＩＨ）−キノリノンについて、 ０、０５〜０．１５　ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１　
ｍｇ　／　ｋｇである。
本発明に従って特に適切に改良されたＰＤＥ抑制剤は、
ジピリダモールやモピダモールのようなピリミドＣ５，
４−ｄ）−ピリミジン類に属するものである。
トロンボキサンＡ２　拮抗剤の例としては、ベンゼンス
ルフォンアミドエチル類〔西独特許（ＤＥ−Ａ）２，８
０９．３７７号、西独特許（ＤＥ−Ａ）３、　ＯＯ０，
３７７及び欧州特許（ＥＰ−Ａ）０、１９４．５４８参
照〕及びヘプテン酸類〔オランダ特許（ＮＬ−Ａ）　８
１１０２．１１６号、欧州特許（ＥＰ−Ａ）　０．０４
４．７１１号、Ｃ０Ａ。
ユニ、６３８Ｔ１及び１９２，３８１ｔ　（１９８３）
、Ｃ，Ａ、ユニ、１０１４ｐ、（１９８３）参照〕に属
するものを挙げることができる。
次に個々の化合物例を挙げる： ４−　Ｃ２−（ベンゼンスルフォンアミド）−エチルツ
ーフェノキシ−酢酸、 ３−　（４−（２−ベンゼンスルフォニルアミノエチル
）−ベンゾイル〕プロピオン酸のカリウム塩、 メチル３−　（４−（２−（４−フルオロベンゼンスル
フォニルアミノ）−エチル）−ベンゾイルクープロピオ
ネート、 ３−　（４−（２−（４−フルオロベンゼンスルフォニ
ルアミノ）−エチル）−ベンゾイルツープロピオン酸、 メチル３−　（４−（２−（４−クロロベンゼンスルフ
ォニルアミノ）−エチル）−ベンゾイルクープロピオネ
ート、 ３−　（４−（２−（４−クロロベンゼンスルフォニル
アミン）−エチル）−ベンゾイルツープロピオン酸、 メチル３−　（４−（２−（ｐ−トルエンスルフォニル
アミノ）−エチル）−ベンゾイルクープロピオネート、 ３−　（４−（２−（ｐ−）ルエンスルフォニルアミノ
）−エチル）−ベンゾイルツープロピオン酸、 メチル３−　（４−（２−（３−ピリジンスルフォニル
アミノ）−エチル）−ベンゾイルクープロピオネート、 ３−　（４−（２−（３−ピリジンスルフォニルアミノ
）−エチル）−ベンゾイルツープロピオン酸、 メチル３−　（４−（２−（２−チオフェンスルフォニ
ルアミノ）−エチル）−ベンゾイルクープロピオネート
、 ３−　（４−（２−（２−チオフェンスルフォニルアミ
ノ）−エチル）−ベンゾイルツープロピオン酸、 ３−　（４−（２−（２’−フルオロー４−ビフェニリ
ルースルフォニルアミノ）−エチル）−ベンゾイルツー
プロピオン酸、 ４−　（４−（２−ベンゼンスルフォニルアミノエチル
）−フェニル〕−４−ヒドロキシー酪酸、３−　（４−
（２−ベンゼンスルフォニルアミノエチル）−ベンゾイ
ルコアクリル酸、 エチル３−　Ｃ４−（２−ベンゼンスルフォニルアミノ
エチル）−ベンゾイル〕フチレート、３−　Ｃ４−（２
−ベンゼンスルフォニルアミノエチル）−ベンゾイル〕
酪酸、 ３−　Ｃ４−（２−（ｐ−クロロベンゼンスルフォニル
アミノ）−エチル）−ベンゾイル〕酪酸、エチル３−Ｃ
４−（２−（ｐ−トルエンスルフォニルアミノ）−エチ
ル）−ベンゾイル〕ブチレート、 ３−　Ｃ４−（２−（ｐ−）ルエンスルフォニルアミノ
）−エチル）−ベンゾイル〕酪酸、３−　（４−（２−
（３−ピリジンスルフォニルアミノ）−エチル）−ベン
ゾイル〕酪酸、エチル５−　［４−（２−ベンゼンスル
フォニルアミノエチル）−ベンゾイル〕ペンタノエート
、５−　（４−（２−ベンゼンスルフォニルアミンエチ
ル）−ベンゾイル〕ペンタン酸、 メチル３−　（４−（２−（１−ナフタレンスルフォニ
ルアミノ）−エチル）−ベンゾイル〕プロピオネート、 ３−　（４−（２−（１−ナフタレンスルフォニルアミ
ノ）−エチル）−ベンゾイル〕プロピオン酸、 ３−　［：４−　（２−ベンゼンスルフォニルアミノエ
チル）−ナフトイル−（１）〕プロピオン酸、エチル３
−　Ｃ４−（２−ベンゼンスルフォニルアミノエチル）
−ベンゾイル〕プロピオネート、メチル３−（４−（２
−ベンゼンスルフォニルアミノエチル）−ベンゾイル〕
プロピオネート、β−メトキシエチル３−　（４−（２
−ベンゼンスルフォニルアミノエチル）−ベンゾイル〕
プロピオネート、 エチル［４−（２−ベンゼンスルフォニルアミノエチル
）−ベンゾイル〕アセテート及び、４−ヒドロキシ−４
−（４−（２−ベンゼンスルフォニルアミノエチル）−
フェニルシクロトン酸。
本発明に従い、特に適切に改良されたトロンボキサンＡ
２　拮抗剤は、次のようなベンゼンスルフォンアミド類
に属するトロンボキサンＡ２拮抗剤である。
４−　Ｃ２−（ベンゼンスルフォニルアミド）−エチル
クーフェノキシ−酢酸及び、 ３−　（４−（２−（ｐ−トルエンスルフォンアミド）
−エチル）−ベンゾイル〕プロピオン酸。
例えば、上記化合物の１日当たりの経口投与量は５．０
〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは７．５〜１２ｍｇ／ｋｇ
である。
本発明の組成物における新規な組み合わせの相乗効果を
、例えばジピリダモール（物質Ａ）と、３−　［：４−
　（２−（ｐ−）ルエンスルフォンアミド）−エチル〉
−ベンゾイル〕プロピオン酸のナトリウム塩（物質Ｂ）
とを組み合わせた組成物について、ラットにおける凝血
形成の抑制効果をそれぞれの物質を単独に用いた場合と
比較することにより調べた。用いた方法は次のようなも
のである〔ポリワーダ（Ｐｏ　１　ｉｗｏｄａ）他、ｉ
ｎＺ、Ｇｅｓ、ｅｘｐ、Ｍｅｄ、１４５，２５２（１９
６８））　　： 実験開始前まで飼料〔アルトロミン１ （Ａｌｔｒｏｍｉｎ”　））と水を自由に摂取させた７
０〜９０ｇの雄ラットを、ネンブタールの腹腔内投与に
よって麻酔した（ベントパルビタールナトリウム５０〜
６０ｍｇ／ｋｇ）。体温低下を予防するため、動物を保
温ベンチ（３７℃）に保持した。
腹腔を横に切開した後、小腸の係蹄を取り出して固定し
、直径３００ミクロンの腸間膜静脈（ａｍｅｓｅｎｔｅ
ｒｉａｌ　　ｖｅｉｎ）を４０倍の双眼顕微鏡下に置い
た。先端の直径が１００ミクロンの単極Ｖ４Ａスチール
電極が包埋されたガラスを刺激陰極（ａ　　ｓｔｉｍｕ
ｌａｔｉｎｇｃａｔｈｏｄｅ）として該静脈上に置いた
。陽極（ａｎｏｄｅ）は、該静脈上の陰極と反対側に置
いた。刺激は１００ｍ５ｅＣの間、１５０■の直流電流
を用いて行われた。この刺激の後、観察した部位を続け
て暖かいく３７℃）生理食塩水に浸漬した。
凝血の形成と成長を２０分間にわたって顕微鏡下に観察
した。観察期間を通じて、凝血によって血管の直径が狭
くなったパーセンテージを、最初は短い間隔で、後には
毎分、測定し記録した。
結果は座標系に時間に対して記録された。得られた白線
下の面積は、時間の関数としての凝血サイズの測定値を
成すものである。
物質Ａを１０ｍｇ／ｋｇ、又は 物質Ｂを２．５　ｍｇ　／　ｋｇ、又は物質へを１０ｍ
ｇ／ｋｇ＋物質Ｂを２．５ｍｇ／ｋｇ。
又は、 担体を、 ５匹の動物の群に経口で投与した。
実験計画は、それゆえ４つの動物群を用いた。
該物質で処理された動物の曲線下の面積を、対照動物の
ものと比較した。該物質の効果による凝血サイズの減縮
は、全観察期間にわたって対照の平均値と比較した該物
質で処理された動物の曲線下の面積の平均値の減縮のパ
ーセンテージで表した。
減縮の有意性は、独立したランダムなサンプルに対する
ｔ−テストで算出した。
次表に結果を示す。
Ａ　　　　　　　５　　　　　　　　−１１％Ｂ　　　
　　　　５　　　　　　　　−３１％Ａ＋Ｂ　　　　　
５　　　　　　　　−６６％ラットに於いて試験された
組成物、すなわち、物質Ａを１０ｍｇ／ｋｇ＋物質Ｂを
２．５　ｍｇ　／　ｋｇは、無毒性であり、該組成物の
投与に於いて何らの毒性の副作用も検出されなかった。
〔発明の効果〕
その薬理学的特性に鑑みて、本発明の新規組成物は、静
脈及び動脈の血栓症の治療及び予防、すなわち病理的な
栓球の作用と共に生じる血栓性梗塞症（ｔｈｒｏｍｂｏ
−ｅｍｂｏｌ　１ｃｉｎｃｉｄｅｎｔｓ）の治療や予防
に対して適切であり、例えば心臓弁又は血管の手術後、
深部脚静脈血栓症（ｄｅｅｐ　　ｌｅｇ　　ｖｅｉｎｔ
ｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）において、血栓性−トロンボサイ
トペン性−紫斑病 （ｔｈｒｏｍｂｏｔ　ｉｃ− ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｐｅｎｉｃ ｐｕｒｐｕｒａ）において、冠動脈梗塞（ｃｏｒｏｎａ
ｒｙ　　１ｎｆａｒｃｔｉｏｎ）後、脳梗塞 （ｃｅｒｅｂｒａｌ　　１ｎｆａｒｃｔｉｏｎ）後、い
わゆる−時的な虚血性の発作 （ｔｒａｎｓｉｅｎｔ　　ｉｓｃｈａｅｍｉｃａｔｔａ
ｃｋｓ）において、−過性黒白症において、及び動脈硬
化症の予防に適切である。
新規組成物の一回の投与量は、従来ヒトに投与されてき
たＰＤＥ抑制剤の一回の投与量及びトロンボキサンＡ２
拮抗剤の一回の投与量からなることが適当である。その
良好な耐性に鑑みれば、特にトロンボキサンＡ２拮抗剤
の投与量は、例えば１０〜１０００■のような広い範囲
であってよい。
前述のテストされた組成物を例に取ると、このことは、
この組成物の一回の投与量は、５０〜１００ｍｇ、好ま
しくは７５ｍｇの物質Ａを含み、そして１０〜２００ｍ
ｇ、好ましくは１０〜１００　ｍｇの物質Ｂを含み、１
日３〜４回投与することを意味する。
薬理学的な用途のために、本発明の新規組成物は、１〜
５００■好ましくは２〜７５■のＰＤＥ抑制剤と、１０
〜３００　ｍｇ好ましくは１０〜２００　ｍｇのトロン
ボキサンＡ２　拮抗剤が含まれ、そして生理的に許容可
能なその付加塩が含まれてもよく、少なくとも１種の不
活性な慣用の担体及び／又は例えばコーンスターチ、ラ
クトース、グルコース、微品質のセルロース、ステアリ
ン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、
酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／
ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキ
シメチルセルロース又は硬質油脂のような脂性物質など
の希釈剤又はそれらの適切な混合物を、ブレーン錠やコ
ート錠、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬のような慣用
のガレヌス製剤（ｇａｌｅｎｉｃ　　ｐｒｅｐａｒａｔ
ｉｏｎｓ）に含んでもよい。
成人において所望の効果を得るために、前述の１回の投
与量は１日に２〜４回、好ましくは３〜４回投与される
。
次に実施例によって本発明を説明する。
実施例１ 下記の成分からなる粉末混合物： ジビリダモール　　　　　　　　　　　　２５％４−　
（２−（ベンゼンスルフォンアミド）−エチル〕フェノ
キシ酢酸　　　　　　　２５％フマル酸　　　　　　　
　　　　　　　　１５％セルロース　　　　　　　　　
　　　　　　２０％コーンスターチ　　　　　　　　　
　　　　　８％ポリビニルピロリドン　　　　　　　　
　　６％を攪拌機中で水で湿らせて、メツシュサイズが
１、５　ｍｍのスクリーンを通して粒状化した。乾燥し
、再度スクリーンを通してから１％ステアリン酸マグネ
シウムを添加し、ｌ　Ｏｍｍ、　３００ｍｇの両凸型錠
剤を調製した。これらの錠剤に、重量が３１２■になる
までヒドロキシプロピルメチルセルロース・ラッカーを
噴霧した。
実施例２ １０ｋｇのジビリダモール、２０ｋｇのフマル酸、１１
、５　ｋｇのポリビニルピロリドン、４０ｋｇの３−（
４−（２−（ｐ−トルエンスルフォンアミド）−エチル
）−ベンゾイルツーフロピオン酸、１．５ｋｇの二酸化
珪素及び０．８　ｋｇのステアリン酸マグネシウムをキ
ューブミキサー中で１５分間攪拌した。
この混合物をスクリーンメカニズム付の乾燥粒状化装置
に隣接したローラーコンパクタ−に通過させた。０．２
５〜１．　Ｏｕのフラクションを使用した。
カプセル充填機は、それぞれのサイズ０カプセルが５０
■のＰＤＥ抑制剤と、２００■のトロンボキサンＡ２拮
抗剤とに対応する粒状物を含むようにセットされた。
実施例３ ａ）粒状物 １２５　ｋｇのモピダモール、５０ｋｇのフマル酸及び
１３．５　ｋｇのラクトースを混合し、水／ポリエチレ
ングリコール６０００の溶液で湿らせた。メツシュサイ
ズ１．　Ｏｆｆ１ｍのスクリーンを通して粒状化し、４
５℃で乾燥した後、１．４　ｋｇのステアリン酸を添加
した。
ｂ）コート錠 １００　ｋｇの３−　［：４−　（２−ベンゼンスルフ
ォニルアミノエチル）−ベンゾイルクープロピオン酸の
カリウム塩、７．５　ｋｇのヒドロキシプロピルメチル
セルロース、２．５　ｋｇの二酸化珪素及び、１５ｋｇ
のカルボキシメチルセルロースをエタノールで湿らせ、
メツシュサイズ１．５　ｍ＋ｗのスクリーンを通して粒
状化した。乾燥後、１　ｋｇのステアリン酸マグネシウ
ムを添加し、粒状物を１２６　ｍｇ直径５．５鰭の両凸
型錠剤に圧縮した。
これらのコアを５．６　ｋｇのサッカロース、０．５　
ｋｇのアラビアガム及び３．８　ｋｇのタルクからなる
被膜懸濁液で、錠剤の重量が１３５　ｍｇになるまで何
段階か被覆した。
Ｃ）充填 特殊なカプセル製造機で２５０■のＰＤＥ抑制剤に対応
する粒状物をサイズ０長 （ｓｉｚｅ　　Ｏｌｏｎｇ）の硬質ゼラチンカプセルに
詰め込み、１００■のトロンボキサンＡ２拮抗剤を含む
コート錠を先端に置いた。
実施例４ 懸濁液は次の組成を有する： （１）ジピリダモール　　　　　　　　　　　２．０％
（２）３−　（４−（２−（４−フルオロベンゼンスル
フォニルアミノ）− エチル）−ベンゾイルツープロピ オン酸　　　　　　　　　　　　　　　０．２％（３〕
ソルビトール　　　　　　　　　　　２０．８％（４）
セルロース　　　　　　　　　　　　　　７・５％（５
）カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　　　　
　　　　　　　　　　２．５％（６）芳香修正剤／防腐
剤　　　　　　　　　１．８％（７）水　　　　　　　
　　　　　　　　　６５．２％成分（３）〜（６）を高
い剪断力で熱水中に攪拌した。
冷却後、成分（１）、（２）及び（７）をこの粘稠懸濁
液に添加した。
５ｇのこの懸濁液は、１００■のＰＤＥ抑制剤と１０ｍ
ｇのトロンボキサンＡ２　拮抗剤を含む。
実施例５ ａ）ペレットＩ ４−　（２−（ベンゼンスルフォ ンアミド）−エチルツーフェノ キシ−酢酸　　　　　　　　　　　　　５０．０　ｋｇ
リジン　　　　　　　　　　　　　　　１２．５　ｋｇ
高重合ヒドロキシプロピル セルロース　　　　　　　　　　　　　　５２．５　ｋ
ｇトリアセチン　　　　　　　　　　　　　４．０　ｋ
ｇエチルセルロース　　　　　　　　　　　２．５　ｋ
ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　３．５　ｋ
ｇの混合物を特殊なエクストルーダー中でエタノールと
混練し、スパゲツティ−の形状（直径１　ｍｍ　）に押
し出した。このスパゲツティ−を造粒機（Ｓｐｈｅｒｏ
ｎｉｚｅｒ）中で丸めてペレットとした。次いでペレッ
トを十分に乾燥させた。
ｂ）ペレット■ 製造された活性物質のペレットが約４５％のジピリダモ
ールを含有するようになるまで、インプロパツール、ジ
ピリダモール及びポリビニルピロリドンからなる懸濁液
を、特殊な皿の中で３００ｋｇの酒石酸混合出発ペレッ
トに噴霧した。
メタクリル酸／メチルメタクリレート共重合体〔商品名
オイドラジットＳ　（Ｅｕｄｒａｇ　ｉ　ｔＳ））とヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース〔商品名ＨＰ５５）
とからなる重量比８５：１５〜５０：５０のラッカーを
、これらのペレットに噴霧した。この有機ラッカー溶液
は、さらに可塑剤とタルクを含む。二Ｐのペレット成分
を５及び７％の被膜物質と共に噴霧し、ラッカー成分の
比率を上記の範囲内で変化させた。インビトロで次の放
出がなされるように２成分を混合した：条件（ＵＳＰＸ
ＸＩに対応、バスケット法、１１００ｒｐ。
最初の１時間二人工胃液、ｐＨ１，２，２〜６時間時間
目玉腸液、（燐酸塩ＩＩ衡液）、ｐＨ５，５）： 時間当たりの活性物質放出： 第１時間　約３０％ 第２時間　約２５％ 第３時間　約１８％ 第４時間　約１２％ ６時間後、ジビリダモールの９０％以上が放出された。
Ｃ）充填 ペレット成分Ｉ及びＨの活性物質の含有量並びに所望の
投与量に従って、ペレットを混合し、カプセル製造機中
でサイズ０長のカプセルに詰め込んだ。カプセルは、遅
放性製剤で２００　ｍｇのＰＤＢ抑制剤と５０■のトロ
ンボキサンＡ２拮抗剤を含む。
実施例６ 組成物： （１〕ジビリダモール　　　　　　　　　　　　１０ｍ
ｇ（２）４−　（４−（２−ベンゼンスルフォニルアミ
ノ−エチル）−フェ ニル〕−４−ヒドロキシー酪酸　　　　　５　ｍｇ（３
）プロピレングリコール　　　　　　　　５０ｍｇ（４
）ポリエチレングリコール　　　　　　　　５　ｍｇ（
５）エタノール　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
（６）注入水、ａｄ５ｍｌ （７）希釈ＨＣＩ、ａｄ　　　　　　　　　　ｐＨ３成
分（３）〜（７）よりなる溶液中に、加熱して活性物質
を溶解する。ｐＨをチェックして無菌濾過した後、該溶
液を適切なアンプルに注入して殺菌した。
実施例７ １座薬含有： （１）パパバリン　　　　　　　　　　　１００■（２
）メチル３−　（４−（２−（ｐ−トルエンスルフォニ
ルアミノ） 一エチル）−ベンゾイル〕プロ ピオネ−）　　　　　　　　　　　　　　２００　ｍｇ
（３）フマル酸　　　　　　　　　　　　２００　ｍｇ
座薬担体　　　　　　　　　　　１５００■５０℃で、
塊のない微細化した成分（１）〜（３）を溶融担体中で
懸濁した。２ｇの座薬を成型した。
他のＰＤＥ抑制剤とトロンボキサンＡ２　拮抗剤とは、
明細書中で特定された投与量において、前述の製剤実施
例中に含めることができる。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）少なくとも１種の不活性な担体とともにフォスフ
    ォジエステラーゼ抑制剤とトロンボキサンＡ＿２拮抗剤
    とを含む薬剤組成物。
  2. （２）フォスフォジエステラーゼ抑制剤として、ピリミ
    ド〔５，４−ｄ〕ピリミジン類、イソキノリン類、ピリ
    ド〔３，２−ｄ〕ピリミジン類、インドリン及びカルボ
    スチリル類並びにベンゾキサジン−２−オン類から選ば
    れたフォスフォジエステラーゼ抑制剤を含み、トロンボ
    キサンＡ＿２拮抗剤としてベンゼンスルフォンアミドエ
    チル類及びヘプテン酸類から選ばれたものを含むことを
    特徴とする、特許請求の範囲第（１）項記載の薬剤組成
    物。
  3. （３）ジピリダモールと、４−〔２−（ベンゼンスルフ
    ォンアミド）−エチル〕−フェノキシ−酢酸又は３−〔
    ４−（２−（ｐ−トルエンスルフォンアミド）−エチル
    ）−ベンゾイル〕−プロピオン酸を含む特許請求の範囲
    第（１）項又は第（２）項記載の薬剤組成物。
  4. （４）１〜５００ｍｇのフォスフォジエステラーゼ抑制
    剤と１０〜３００ｍｇのトロンボキサンＡ＿２拮抗剤を
    含むことを特徴とする特許請求の範囲第（１）〜（３）
    項のいずれか１項記載の薬剤組成物。
  5. （５）静脈及び動脈の血栓の治療及び予防に用いる特許
    請求の範囲第（１）〜（４）項のいずれか１項記載の薬
    剤組成物の用途。
  6. （６）静脈及び動脈の血栓の治療及び予防に適切な薬剤
    組成物の調製にフォスフォジエステラーゼ抑制剤とトロ
    ンボキサンＡ＿２拮抗剤からなる組み合わせを用いる方
    法。
  7. （７）少なくとも１種の不活性な慣用の担体に非化学的
    な方法でフォスフォジエステラーゼ抑制剤とトロンボキ
    サンＡ＿２拮抗剤が含まれることを特徴とする、特許請
    求の範囲第（１）〜（４）項のいずれか１項記載の薬剤
    組成物の調製方法。
JP62228239A 1986-09-13 1987-09-11 フォスフォジエステラーゼ抑制剤とトロンボキサンａ２拮抗剤とを含む新規な薬剤組成物並びにその用途及び製造法 Pending JPS6379838A (ja)

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NZ221779A (en) 1990-03-27
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