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JP2003509478A - 血小板関連障害を処置する方法および組成物 - Google Patents

血小板関連障害を処置する方法および組成物

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JP2003509478A
JP2003509478A JP2001524681A JP2001524681A JP2003509478A JP 2003509478 A JP2003509478 A JP 2003509478A JP 2001524681 A JP2001524681 A JP 2001524681A JP 2001524681 A JP2001524681 A JP 2001524681A JP 2003509478 A JP2003509478 A JP 2003509478A
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vascular
drug
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platelet count
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ハンソン，ステファン・アール
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エモリー・ユニバーシティ
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、循環性血小板の数を標準未満のレベルまで減少させる薬剤を投与することによって、塞栓症を含めた血管閉塞性イベントを阻止するための対象の予防的および治療的処置に関する。このような薬剤を含む方法および製剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願 本出願は、本明細書中にその内容がそのまま援用される、１９９９年９月２１
日出願の“METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING PLATELET-RELATED DISORDE
RS”と称する米国予備特許出願第６０／１５４，９２９号に優先権を主張する。
【０００２】 発明の分野 本発明は、血小板関連の血栓性障害および他の血管閉塞性障害の治療および／
または予防のための方法および製品に関する。
【０００３】 発明の背景 血栓性または血栓塞栓性のイベントによって生じる状態は、西洋文明世界にお
ける成人の疾病および死亡の主因である。多大な努力および財源が、血栓性およ
び血栓閉塞性のイベントを伴う血管閉塞性疾患に関与する機構を理解することに
向けられてきている。これら努力は、多数の将来有望な治療薬を生じている。費
やされてきた努力および財源にもかかわらず、これら状態はなお、先進諸国の成
人集団の疾病および死亡の大部分の理由となっている。
【０００４】 血小板は、止血並びに血栓性または血栓閉塞性イベントに関与する血液の重要
な細胞性成分である。血液学的増殖性障害、例えば、本態性血小板血症などに起
因するような異常に高い血小板計数は、血栓形成における重要な危険因子として
認められている。更に、アスピリンは、シクロオキシゲナーゼを阻害することが
知られ、したがって、血小板中のトロンボキサンＡ2の生産を妨げ、血栓性また
は血栓塞栓性イベントの発生数を低下させるということが長い間認められてきて
いる。しかしながら、アスピリンがその治療的作用を及ぼす機構は、アスピリン
が、血小板に影響を与えることに加えて、抗炎症性も有することが知られている
ことから、議論の余地がある。これまでに報告された治療計画には、それらの目
標として、血小板機能の阻害（例えば、血小板の接着、凝集または因子放出の阻
害）または若干の血液学的悪性度の異常に高いレベルを有する患者の血小板計数
の、標準レベルに近いレベルへの減少がある。骨髄増殖性障害のない対象におけ
る低標準レベルまたは標準未満のレベルまで血小板計数を減少させる治療的介入
は、標準血小板計数が正常な止血に臨界的であると考えられているので、基本的
には考えられてきていない。
【０００５】 発明の要旨 本発明は、大まかな側面において、標準レベルの循環性血小板を有するものを
含めた対象が、血小板計数減少の結果としての重大な不利な結果を伴うことなく
、意外にも、標準未満のレベルへの血小板計数の減少から医学的利点を得ること
がありうるという驚くべき発見を含む。この利点は、広い安全領域内の血小板計
数の減少に比例するまたは相関することがありうる。したがって、部分的には標
準レベルの循環性血小板によって媒介される病理学的状態または過程を阻止する
ことが望まれる状況の場合、血小板計数を、好ましくは、標準未満のレベルまで
低下させ、それによって、その状態の発生、進行または伝播を阻止するまたはそ
の後退を促す又は強化するように対象を処置することができる。本発明の方法は
、血小板の存在によって引き起こされる異常な血管成長の発生数を減少させるの
にも有用である。
【０００６】 不利な状態を生じる危険を減少させるように、または少なくとも部分的には血
小板によって媒介される不利な状態の進行および結果を阻止するように対象を処
置する方法を提供する。若干の側面において、対象は、血症板計数を低標準レベ
ルまで減少させるように処置されるが、他の側面において、対象は、血小板計数
を標準未満のレベルまで減少させるように処置される。一つの態様において、対
象は薬剤を用いて処置される。
【０００７】 一つの側面において、本発明は、血管閉塞性イベントを阻止するように対象を
処置する方法を提供する。血管閉塞性イベントを阻止することとは、血管閉塞性
イベントの形成を妨げること、既に慢性化した血管閉塞性イベントの進行および
結果を減少させること、または血管閉塞性イベントの後退を誘導することを意味
する。本発明は、更に、血栓による完全なまたは部分的な血管遮断をもたらすこ
とがありうる血栓性イベント、または過度の細胞増殖による動脈狭窄症などであ
るがこれに制限されるわけではない血管閉塞性イベントによる対象の罹病率また
は死亡率を減少させることを目指す他の方法を提供する。
【０００８】 これら本発明の方法は、このような処置を必要としている対象に、この対象の
血症板計数を減少させる薬剤を投与することを含む。この薬剤は、対象の血症板
計数を少なくとも低標準レベルまで減少させる有効量で投与される。このような
血症板計数の減少は、罹病率および／または死亡率を減少させ、それによって、
患者に有利な結果を提供するであろう。
【０００９】 本明細書中で用いられる血管閉塞性イベントには、血管、ステントまたは血管
移植片の病理学的部分閉塞（狭窄化を含めた）または完全閉塞が含まれる。血管
閉塞性イベントとは、血栓性または血栓閉塞性イベント、およびそれらが生じる
血管閉塞障害または状態を含む意味である。したがって、血管閉塞性イベントは
、血液学的増殖性障害による高血小板計数に関連するものを除く、血栓性または
血栓閉塞性イベントによって部分的なまたは完全な血管閉塞を生じる全ての血管
閉塞性障害を含む意味である。本明細書中で用いられる血栓性イベントとは、局
所血栓性イベントおよび遠位血栓性イベント（例えば、血栓閉塞性イベント、例
えば、塞栓性発作）両方を含む意味である。血管閉塞性イベントには、血小板お
よびそれらが分泌する因子の存在によって引き起こされる異常な血管成長も含ま
れる。血管閉塞性イベントのこの後者の形態の例は、血管壁の内膜層の細胞の過
増殖によって血管の狭窄化（すなわち、局所的にかまたは血管の伸長部分全体の
血管直径の減少）を生じる血管内膜過形成である。
【００１０】 好ましくは、対象は、薬剤を用いた処置を必要とする症状がそれ以外にはない
。若干の態様において、対象は、血液学的増殖性障害、例えば、骨髄増殖性疾患
などに関連した症状がない。好ましくは、対象はヒト被験者であるが、これに制
限されるわけではない。もう一つの態様において、対象は、見かけ上は健康であ
る。好ましい態様において、対象は、血液学的増殖性障害によって引き起こされ
る異常に高い血小板レベル（すなわち、標準範囲より高い血小板計数）を有して
いない。したがって、好ましくは、対象は、血液学的増殖性障害を有していない
。重要な態様において、対象は、処置前に標準の血小板計数を有する。若干の態
様において、対象は、平均標準レベルより高い血小板計数を有するが、まだ標準
の範囲内とみなされる。一例として、４５０ｘ１０3個／μｌの血小板計数を有
する対象は、標準範囲の上限にあると考えられ、本発明の方法によって処置され
る予定である。若干の態様において、対象は、通常の範囲を越える血小板計数を
有することがありうるが、潜伏性の血液学的増殖性障害が全くない。もう一つの
態様において、対象は、閉経後の女性ではない。
【００１１】 若干の側面において、本発明は、血管閉塞性イベントの危険にさらされている
対象を処置するものである。これら対象は、以前の血管閉塞性イベントを有して
いたことがあってもよいしまたは有したことがなくてよい。本発明は、血管閉塞
性イベントに先立つ、血管閉塞性イベントの時点、および血管閉塞性イベント後
の対象の処置を含む。したがって、本明細書中で用いられる対象の“処置”とは
、予防的または治療的両方の処置を含む意味であり、血管閉塞性イベントの症状
または発生を全く制限するまたは排除するのに用いることができる。一つの態様
において、対象は、血管閉塞性イベントの症状を示していてよい。
【００１２】 本発明は、血栓性イベントのような血管閉塞性イベントの異常に高い危険があ
る対象の治療も含むものである。対象は、血管疾患を有していてよい。血管疾患
は、動脈硬化症、心臓血管疾患、脳血管疾患、腎血管疾患、腸間膜血管疾患、肺
血管疾患、眼血管疾患および末梢血管疾患から成る群より選択されうる。
【００１３】 もう一つの態様において、対象は、原発性血栓性イベントのような原発性血管
閉塞性イベントを有していた。薬剤は、原発性血管閉塞性イベント後の対象に投
与されてよい。本発明の方法は、続発性血栓性イベントの危険を減少させるため
のまたは既存の血栓性イベントの伝播を阻止するための対象の治療を含む。血栓
性イベントは、動脈血栓症、冠状動脈血栓症、心臓弁血栓症、冠状動脈狭窄症、
ステント血栓症および移植片血栓症から成る群より選択されうる。血管閉塞性イ
ベントには、血栓性イベントまたは血栓塞栓性イベントによって生じうる障害ま
たは状態も含まれ、この点で、血管閉塞性イベントには、心筋梗塞、発作および
一過性脳虚血発作が含まれるが、これに制限されるわけではない。重要な態様に
おいて、血管閉塞性イベントは心筋梗塞である。一つの態様において、対象は心
筋梗塞を有していた。高コレステロール血症、高血圧症またはアテローム性動脈
硬化症を有する対象も、本発明の方法によって治療することができる。
【００１４】 なおもう一つの態様において、対象は、選択的外科的方法を受けるであろう対
象である。薬剤は、選択的外科的方法の前に、このような対象に投与されてよい
。本発明の方法は、外科的方法を受けた対象にも向けることができる。本明細書
中で用いられる外科的方法とは、古典的に外科的方法と見なされている方法、更
には、動脈造影法、血管造影法、血管形成術およびステンティングのような心臓
病学的介入方法を含む意味である。したがって、外科的方法は、選択的であろう
となかろうと、冠状動脈血管造影法、冠状動脈ステント配置、冠状動脈バイパス
手術、頸動脈法、末梢ステント配置、血管移植、血栓摘出術、末梢血管手術、血
管手術、臓器移植、人工心臓移植、血管形成術、血管レーザー治療、血管交換、
人工弁交換および血管ステンティング（stenting）から成る群より選択されうる
。
【００１５】 好ましい態様において、薬剤はアナグレリド（anagrelide）である。一つの態
様において、薬剤はアナグレリドの誘導体である。重要な態様において、薬剤は
、２−アリールベンゾ［ｂ］チオフェンではない。他の重要な態様において、薬
剤は、ラロキシフェン塩酸塩ではない。しかしながら、薬剤は、ＭＰＬ経路阻害
剤ではない（すなわち、薬剤は、トロンボポエチンおよびＭｐｌ受容体に関係す
るシグナル伝達経路に影響を与えない）。
【００１６】 薬剤は、対象において血小板計数を、好ましくは、少なくとも低標準レベルま
で減少させる有効量で投与される。一つの態様において、薬剤は、３０μｇ／ｋ
ｇ／日〜１５０μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。もう一つの態様において、薬
剤は、１μｇ／ｋｇ／日〜１５０μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。若干の態様
において、これら後者の範囲は、薬剤がアナグレリドまたはアナグレリド誘導体
である場合に好適である。
【００１７】 一つの態様において、薬剤は、対象が処置前に標準血小板計数を有する場合、
血小板計数を少なくとも低標準レベルまで減少させる有効量で投与される。もう
一つの態様において、薬剤は、減少させる有効量で投与される。
【００１８】 若干の態様において、薬剤は、対象が処置前に標準を越える血小板計数を有す
る場合、血小板計数を標準未満のレベルまで減少させる有効量で投与される。こ
れら後者の態様において、対象は、血液学的増殖性障害を有していないかもしれ
ないが、そのように制限されるわけではない。
【００１９】 具体的な態様に依って、血小板計数は、処置前レベルの少なくとも１０％〜９
５％程度減少する。具体的な態様において、血小板計数は、少なくとも９０％、
少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、
少なくとも４０％、少なくとも３０％、少なくとも２０％または少なくとも１０
％減少する。若干の重要な態様において、血小板計数は１０％より多く減少する
。もう一つの態様において、血小板計数は３０％より多くまたは４０％より多く
減少する。
【００２０】 ヒト被験者の処置を含む若干の態様において、血小板計数は、好ましくは、２
００ｘ１０3個／μｌ未満までに、また他に、１５０ｘ１０3個／μｌ未満までに
減少する。なおもう一つの態様において、血小板計数は、ヒト被験者の血液の１
００ｘ１０3個／μｌ未満までに減少する。血小板計数が低標準レベルまでに減
少する態様において、これは、平均標準血小板計数より１０％少ないと定義され
る。他の態様において、血小板計数は、標準未満のレベルまでに減少する。
【００２１】 なおもう一つの態様において、薬剤は、血小板計数を少なくとも１０％減じて
、２００ｘ１０3個／μｌを越える量までにする有効量で投与される。他の態様
において、薬剤は、血小板計数を少なくとも１０％減じて、２００ｘ１０3個／
μｌ未満までにする有効量で投与される。他の態様において、薬剤は、血小板計
数を少なくとも２０％減じて、２００ｘ１０3個／μｌ未満までにする有効量で
投与される。
【００２２】 本発明の薬剤は、対象に通常必要とされると考えられる薬剤などの別の治療用
化合物と同時にまたは連続して投与することができる。このような薬剤には、血
管疾患または血管合併症（すなわち、このような疾患によって生じる合併症）を
処置するための薬剤が含まれる。若干の重要な態様において、血管疾患または血
管合併症を処置する薬剤は、抗血栓症薬である。抗血栓症薬は、抗凝固薬、フィ
ブリン溶解薬および血小板機能阻害剤から成る群より選択されうるが、これに制
限されるわけではない。したがって、一つの態様において、薬剤は、血小板機能
阻害剤と一緒に投与される。血小板機能阻害剤は、アスピリン、アブシキマブ（
abciximab）、クロピドグレル（clopidogrel）およびジピリダモールから成る群
より選択されうる。もう一つの態様において、薬剤は、抗凝固薬と一緒に投与さ
れてよい。抗凝固薬は、グリコサミノグリカン（例えば、ヘパリン）およびビタ
ミンＫアンタゴニストから成る群より選択されうる。更に別の態様において、薬
剤は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）、ストレプトキナーゼお
よびウロキナーゼのようなプラスミノーゲンアクチベーター、プラスミンおよび
プラスミノーゲンから成る群より選択されるものなどであるがこれに制限される
わけではないフィブリン溶解薬と一緒に投与される。この態様に依って、本発明
の薬剤は、血管疾患または血管合併症を処置するための薬剤の投与前、投与と同
時または投与後に投与されてよい。
【００２３】 このような薬剤の他の有用な種類には、抗炎症薬、抗血栓症薬、抗血小板薬、
フィブリン溶解薬、脂質減少性薬、直接トロンビン阻害剤、糖タンパク質IIｂ／
IIIａ受容体阻害剤、細胞接着分子に結合し且つこのような分子に付着する白血
球の能力を阻害する薬剤、カルシウムチャンネル遮断薬、βアドレナリン作動性
受容体遮断薬、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤およびアンギオテンシン系阻害剤
が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００２４】 一つの態様において、薬剤は、血栓性イベントのような原発性血管閉塞性イベ
ント後に投与される。薬剤は、経腸経路および非経口経路を含めた多数の方法で
投与することができる。若干の好ましい態様において、薬剤は徐放性装置中で投
与される。
【００２５】 本発明は、更に、血小板計数を減少させる薬剤を含む多数の医薬製剤を提供す
る。本発明の医薬製剤は、血小板計数を減少させる１種類またはそれ以上の薬剤
および薬学的に許容しうる担体を含む。薬剤は、医薬製剤中に、血小板計数を減
少させる有効量で存在する。本発明の重要な態様において、医薬製剤は、血小板
計数を低標準レベルまでまたは標準未満のレベルまで減少させる有効量の薬剤を
含む。
【００２６】 また更に別の側面において、本発明は、対象の血小板計数を減少させる薬剤を
含む徐放性装置であって、その薬剤を少なくとも７日間放出する徐放性装置を提
供する。一つの態様において、徐放性装置は、血管疾患または血管合併症を処置
する薬剤を更に含む。血管疾患または血管合併症を処置する薬剤は、抗血栓症薬
であってよいが、そのように制限されるわけではない。一つの態様において、抗
血栓症薬は、抗凝固薬、フィブリン溶解薬および血小板機能阻害剤から成る群よ
り選択される。
【００２７】 好ましくは、薬剤を、徐放性装置から、対象の血小板計数を低標準レベルまた
は標準未満のレベルまで減少させる有効量で放出する。一つの態様において、薬
剤は、アナグレリドまたはアナグレリドの誘導体である。その態様および薬剤の
性状に依って、徐放性装置は、薬剤を３０μｇ／ｋｇ／日〜１５０μｇ／ｋｇ／
日の速度で放出しうる。他の態様において、薬剤は、１μｇ／ｋｇ／日〜１５０
μｇ／ｋｇ／日の速度で放出しうる。一つの態様において、徐放性装置は、薬剤
を少なくとも３０日間放出する。他の態様において、薬剤を少なくとも６ヶ月間
、少なくとも１年間、少なくとも２年間または少なくとも５年間またはそれ以上
放出する。好ましくは、薬剤を、血小板機能に影響を与えない有効量で放出する
。
【００２８】 もう一つの側面において、対象の血液を、血小板のフェレーシスまたは吸着お
よび除去によるなどの手順を用いて、血小板計数を低標準レベルまたは標準未満
のレベルまで減少させるように体外処理する。対象、標的血小板計数および併用
療法は、上記の通りである。本発明のこの側面は、急性療法に特に適しているが
、そのように制限されるわけではない。
【００２９】 発明の詳細な記述 意外にも、本発明は、ヒト被験者、特に、血液学的増殖性障害を有していない
被験者を、より低い血小板計数（低標準レベルまでまたは若干の好ましい状況に
おいては、標準未満のレベルまでのような）をもたらすように処置することが、
不利な副作用をほとんど伴うことなく、望ましい医学的利点を得ることができる
という発見を含んでいる。
【００３０】 本発明は、一部分は、対象の血小板計数の、例えば、低標準、より好ましくは
、標準未満のレベルまでのような減少が、不利な副作用をほとんど伴うことなく
、対象における血栓性イベントなどの血管閉塞性イベントの危険を減少させると
いう発見を前提としている。本明細書中で用いられる血管閉塞性イベントは、対
象の血流を遅らせる、そして本発明の目的については、病理学的性質を有する程
度までの局所的かまたは全身的な血管内径の減少を特徴とするまたは引き起こす
イベントである。したがって、血管閉塞性イベントは、ステント、血管移植片ま
たは血管の病理学的狭窄化または閉塞を含む。本明細書中で用いられる“病理学
的狭窄化または閉塞”とは、異常なおよび／または疾患に関連した狭窄化または
閉塞を意味する。血管閉塞性イベントには、血管の狭窄化または閉塞を引き起こ
すイベント（血栓性イベント、血栓塞栓性イベントおよび血管内膜過形成など）
、更には、このような血管の狭窄化によって生じる状態（心筋梗塞および虚血性
発作など）が含まれる。
【００３１】 血栓性イベントは、対象における、特に、血管系に存在する場合の血栓の形成
または存在に関連したイベントである。血栓は、血中因子、主として、血小板お
よびフィブリンの凝集であり、細胞性要素の捕捉は、しばしば、その形成点にお
いて血管閉塞を引き起こす。血栓性イベントは、主要部位での、更には、遠位部
位での血栓（すなわち、血栓塞栓症）を含む。血栓症とは、集合的には、血栓の
形成、発生または存在によって引き起こされる疾患を意味する。血栓塞栓症とは
、血流によって遠位部位に運ばれた血栓による、最初の血栓形成部位以外の血管
の遮断を特徴とする疾患を意味する。本明細書中で用いられる血栓症という用語
は、血栓塞栓症を含む意味である。
【００３２】 血栓塞栓性イベントを含めた血栓性イベントは、特に、脳および心筋を含めた
臨界的器官への血流の減少を引き起こすことがありうるので、重症の医学的状態
でありうる。血栓性イベントの例には、ステントおよび移植片血栓症を含めた動
脈血栓症、心臓血栓症、冠状動脈血栓症、心臓弁血栓症および静脈血栓症が含ま
れるが、これに制限されるわけではない。心臓血栓症は、心臓における血栓症で
ある。動脈血栓症は、動脈における血栓症である。冠状動脈血栓症は、冠状動脈
における閉塞性血栓の発生であり、しばしば、突然死または心筋梗塞を引き起こ
す。静脈血栓症は、静脈における血栓症である。心臓弁血栓症は、心臓弁での血
栓症である。ステント血栓症は、血管ステントによって生じるおよび／またはそ
の付近に位置する血栓症である。移植片血栓症は、植え込まれた移植片、特に、
血管移植片によって生じるおよび／またはその付近に位置する血栓症である。
【００３３】 血栓性イベントによって生じる状態または障害の例には、心筋梗塞、発作、一
過性脳虚血発作、一過性黒内障、大動脈狭窄症、心臓狭窄症、冠状動脈狭窄症お
よび肺狭窄症が含まれるが、これに制限されるわけではない。狭窄症は、管路ま
たは管の狭窄化または狭窄である。冠状動脈狭窄症は、冠状動脈の狭窄化または
狭窄である。心臓狭窄症は、任意の心臓通路または腔の狭窄化または縮小である
。肺狭窄症は、肺動脈と右心室との間の開口部の狭窄化である。大動脈狭窄症は
、心臓の大動脈口または大動脈自体の狭窄化である。
【００３４】 血管閉塞性イベントには、血管狭窄化が、必ずしも血栓によって生じないが、
むしろ、血管内膜過形成などによる血管壁の厚化によって生じる障害も含まれる
。血管内膜過形成とは、血管壁の内膜層の細胞の異常増殖を特徴とする状態を意
味する。
【００３５】 したがって、本発明の一つの側面は、血栓性イベントの危険を減少させる方法
に関する。具体的な態様において、この方法は、発作の危険を減少させる。発作
は、１種類またはそれ以上の閉塞性血栓によって生じる脳への酸素欠乏によって
生じる状態である。影響を受ける脳の部位に依って、発作は、一過性脳虚血発作
から致死までの広範囲の症状（例えば、昏睡、可逆性または不可逆性の麻痺、言
語障害または痴呆）を引き起こすことがありうる。好ましい態様において、発作
は、事実上非出血性である。
【００３６】 本発明の方法は、もう一つの態様において、心筋梗塞の危険を減少させること
に関する。心筋梗塞とは、心筋への不可逆性損傷を意味する。心筋梗塞は、概し
て、冠状動脈の血栓閉塞（例えば、血栓閉塞症）後の冠状動脈血流の急激な減少
によって生じる。血栓は、多くの場合、罹病冠状動脈中のアテローム性動脈硬化
症斑の破裂後に形成する。このような損傷は、喫煙、高血圧症および脂質蓄積の
ような因子と高度に相関している。
【００３７】 一過性脳虚血発作は、大脳循環における血栓塞栓症によって生じる一過性の急
性神経機能不全である。一過性黒内障は、網膜血管系における血栓塞栓症によっ
て生じる一時的単眼盲である。
【００３８】 本発明の方法は、血栓性イベントのような原発性または続発性の血管閉塞性イ
ベントの危険を減少させるのにまたはこのようなイベントの進行を阻止するのに
用いることができる。原発性血管閉塞性イベントとは、対象が経験する最初の自
覚される血管閉塞性イベントを意味する。続発性血管閉塞性イベントとは、血管
閉塞性イベント（すなわち、原発性血管閉塞性イベント）を以前に経験している
と自覚しているまたは診断された対象において生じる血管閉塞性イベントを意味
する。
【００３９】 本発明により、血栓性イベントのような血管閉塞性イベントの危険は、血小板
計数を“低標準レベル”まで、若干の態様においては、“標準未満のレベル”ま
で減少させる薬剤を対象に投与することによって減少する。本明細書中で用いら
れる“標準”血小板計数は、好ましくは、年齢および性別のような処置される個
体と同様の特性を有する対象を含む対照集団におけるレベルであってよい。“標
準”レベルは、例えば、ある集団を用いて、対象が属する特定の群についてのベ
ースライン領域を得る場合の一定範囲でもありうる。したがって、“標準”値は
、選択される具体的な集団に依ることがありうる。好ましくは、標準レベルは、
血小板に媒介される障害の前歴のない、見かけ上は健康な対象のレベルである。
次に、このような“標準”レベルを、予め選択された値として決定して、ある個
体が属する種類を考慮することができる。適当な範囲および種類は、当業者によ
って常套実験だけを用いて選択することができる。平均かまたは、その範囲内の
別の予め選択された数値を、標準の予め選択された値として決定することができ
る。
【００４０】 本明細書中で用いられる“血小板レベル”、“血小板数”および“血小板計数
”という用語は、対象におけるある一定量の血液当たりの血小板の数を意味する
のに同じ意味に用いられる。血小板計数は、多数の方法（例えば、血液１μｌ当
たり、血液１ｍｌ当たり等）で言及されてよい。概して、血小板計数は、本明細
書中において、血液１μｌ当たりの血小板数（すなわち、血小板個数／μｌ）と
して言及されるが、しかしながら、他の単位を用いてよい。
【００４１】 当該技術分野において知られているように、“健康な”ヒト被験者における血
小板の典型的な範囲は、約１５０ｘ１０3個〜４５０ｘ１０3個／μｌ（血液）（
平均３００ｘ１０3個／μｌ）である。したがって、本明細書中で用いられる“
標準未満のレベル”の血小板は、この集団の場合、典型的には、１５０ｘ１０3
個／μｌ未満である。本明細書中で用いられる“低標準レベル”とは、平均標準
血小板計数より１０％少ない血小板計数を意味する。したがって、この上述の集
団については、低標準レベルは血小板２７０ｘ１０3個／μｌであると考えられ
る。１００ｘ１０3個／μｌ未満の血小板計数を有するヒト被験者は、血小板減
少症と見なされる。２５ｘ１０3個／μｌ未満の血小板計数は、重症の血小板減
少症を示す。本発明は、２７０ｘ１０3個、２６０ｘ１０3個、２５０ｘ１０3個
、２４０ｘ１０3個、２３０ｘ１０3個、２２０ｘ１０3個、２１０ｘ１０3個／μ
ｌ（血液）に等しいまたはそれ未満の血小板計数を生じる血小板計数の減少を含
むものである。好ましい態様において、血小板計数は、血小板減少症と見なされ
るレベルを越える、２００ｘ１０3個、１９０ｘ１０3個、１８０ｘ１０3個、１
７０ｘ１０3個、１６０ｘ１０3個、１５０ｘ１０3個、１４０ｘ１０3個、１３０
ｘ１０3個、１２０ｘ１０3個、１１０ｘ１０3個、１００ｘ１０3個／μｌに等し
いまたはそれ未満である。それにもかかわらず、具体的な疾患、対象の年齢、身
体状態などの因子に依って、９０ｘ１０3個、８０ｘ１０3個、７０ｘ１０3個、
６０ｘ１０3個、５０ｘ１０3個および２５ｘ１０3個／μｌ（血液）に等しいま
たはそれ未満の血小板計数のような、より低いレベルが望まれるのが望ましいこ
とがありうるということは理解されるであろう。好ましい態様において、血小板
計数は、ヒト被験者において２００ｘ１０3個／μｌ未満に減少する。より好ま
しい態様において、血小板計数は、１５０ｘ１０3個／μｌ未満に減少するが、
若干の他のなお一層好ましい態様においては、血小板計数は、ヒト被験者におい
て１００ｘ１０3個／μｌ未満に減少する。
【００４２】 若干の状況において、処置後血小板計数がなお標準範囲内である場合、標準範
囲内の血小板計数を有する対象を、それら血小板計数を減少させ、それによって
血管閉塞性イベントの危険を減少させるために処置することが望ましいことがあ
りうる。一例として、本発明の方法は、高いがなお標準の範囲内である４５０ｘ
１０3個／μｌの血小板計数を有する対象を処置するのに用いることができる。
この対象は、血小板計数を標準範囲内のより低いレベル（例えば、本明細書中に
記載の低標準レベル）までかまたは標準未満のレベルまで減少させるために処置
されてよい。
【００４３】 血小板減少は、対象における処置前血小板計数の百分率として測定することも
できる。したがって、本発明の薬剤は、血小板計数を処置前レベルの少なくとも
１０％〜少なくとも９５％減少させる有効量で投与されてよい。若干の態様にお
いて、薬剤は、血小板計数を処置前レベルの少なくとも２０％、少なくとも３０
％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０
％、少なくとも８０％または少なくとも９０％減少させる有効量で投与される。
若干の態様において、対象は、血液学的増殖性障害に依ることがありうる、５０
０ｘ１０3個／μｌを越えるまたは６００ｘ１０3個／μｌを越える血小板計数の
ような、異常に高レベルの循環性血小板を有していない標準対象である。しかし
ながら、他の態様において、対象は、なお標準範囲内ではあるが高レベルの循環
性血小板を有する標準対象である。本発明は、この後者の群の対象を、この対象
が、骨髄増殖性疾患のような血液学的増殖性障害を有していないという条件付き
で処置するものである。また更に他の態様において、対象は、標準範囲を超える
血小板計数を有していてよいが、血液学的増殖性障害は有していない。好ましい
態様において、血小板は、処置前レベルの少なくとも２０％減少する。より好ま
しい態様において、血小板は、処置前レベルの少なくとも２０％〜少なくとも９
０％減少する。また更に他の態様において、血小板は、処置前レベルの５０％を
越えて減少する。
【００４４】 対象は、絶対レベル未満への血小板計数の降下（例えば、２００ｘ１０3個／
μｌ未満のような）および処置前レベルに相対する血小板計数の具体的な降下百
分率（例えば、少なくとも１０％のような）の双方に達するように処置されうる
。一例として、対象は、血小板計数を少なくとも２０％減少させるようにおよび
２００ｘ１０3個／μｌ未満の血小板計数を得るように処置されうる。
【００４５】 本発明は、既存の血栓の成長を阻害することまたは血栓性イベントのような血
管閉塞性イベントの危険を低下させることから利点を得ると考えられる対象を処
置するものである。対象は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、
ウマ、ウシ、ブタまたは齧歯類動物を含めた哺乳動物である。好ましい対象はヒ
トである。対象は、見かけ上は健康であってよい。見かけ上は健康な対象とは、
処置の時点で疾患症状を示さない対象である。言い換えると、このような個体は
、医学的専門家によって検討された場合、健康で且つ疾患症状がないと特性決定
されると考えられる。見かけ上は健康な対象は、しかしながら、血栓性イベント
の高い危険が考えられうる具体的な危険因子をなお示すことがありうる。例えば
、このような対象は、見かけ上は健康でありうるが、血栓症に関連した障害の家
族歴をなお有することがありうる。或いは、対象は、血管閉塞性疾患の症状（胸
痛、心悸亢進、息切れ、更には、医療の実務家に周知の広範囲の他の症状など）
を有することがありうるし、またはこのような疾患を有すると診断されたことが
ありうる。
【００４６】 また更に他の態様において、対象は、対象中の血小板計数を減少させる薬剤を
用いた処置を必要とする症状をそれ以外には含まない対象である。これら対象は
、必ずしも見かけ上は健康でないかもしれないが、少なくとも、血小板計数を減
少させる薬剤を具体的に用いた処置を普通は必要とする症状を示さない。一例と
して、薬剤がアナグレリドである場合、この対象は、通常はアナグレリドを処方
すると考えられる障害（例えば、骨髄増殖性疾患）の徴候、症状または形跡をそ
れ以外には含まないことがありうる。アナグレリドは、従来、本態性血小板増加
症（ＥＴ）と診断された患者に処方されてきている。ＥＴの特徴症状は、循環に
おける平均約６００ｘ１０3個／μｌ（血液）の異常に高レベルの血小板である
。他の造血細胞種類の関与および増加は、ＥＴの共通の特徴では必ずしもない。
巨脾腫症も、このような患者において認められることがありうる。続発性血小板
増加症は、異常に多数の血小板に関連したもう一つの疾患状態である。この後者
の状態は、急性感染からの回復、癌腫およびリンパ腫を含めた悪性疾患、溶血性
貧血、急性出血、鉄欠乏症、ある種の薬物への応答、および慢性炎症性疾患のよ
うな種々の原発性状態によってその状態が生じるという点で、ＥＴと区別される
。本発明の方法が考えられない対象は、アナグレリドのような薬剤を用いた処置
を既に必要とする状態、すなわち、続発性血小板増加症、本態性血小板増加症、
真性赤血球増加症、慢性骨髄性白血病および骨髄線維症と診断された対象である
。言い換えると、若干の好ましい態様において、対象は、血小板低下療法の必要
性が指示される血液学的増殖性障害（骨髄増殖性疾患など）を有する対象でも、
それと診断された対象でもない。
【００４７】 対象は、血栓性イベントの異常に高い危険にさらされている対象でもありうる
。処置される対象は、血栓性イベントの傾向がある対象であってよい。この種類
の対象に含まれるのは、（１）外科的方法を受けていて、この方法にしたがって
固定される対象、（２）慢性うっ血性心不全のある対象、（３）アテローム性動
脈硬化症血管疾患のある対象、（４）好ましくは、異常に高い血小板計数を生じ
る血液学的悪性疾患以外の悪性疾患のある対象、および（５）妊娠している対象
である。血栓性イベントの傾向があるヒト被験者の大部分は、止血において認め
うる動揺を全く示さない。
【００４８】 血栓性イベントの異常に高い危険がある対象の一つの種類は、原発性血栓性イ
ベントを以前に経験している対象である。血栓性イベントの異常に高い危険があ
る対象には、（ｉ）血栓症に対する素質を遺伝している対象、例えば、血栓症関
連障害の家族歴のある対象、（ii）外科手術患者のような血栓性イベントの危険
を獲得した対象、および（iii）血栓症に関して高い危険指標が考えられる生活
習慣のある対象も含まれる。
【００４９】 血栓症の異常に高い危険がある対象の一つの種類は、血管疾患のある対象であ
る。血管疾患とは、大小の動脈および静脈を含めた血管（集合的には、血管系と
して知られる）および血流の障害全てを広く包含する用語である。血管疾患の最
も一般的な形態は、動脈壁の厚化および硬化に関連した状態である動脈硬化症で
ある。本明細書中で用いられる動脈硬化症または動脈硬化状態とは、古典的アテ
ローム性動脈硬化症、加速性アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症
病変、および糖尿病の血管合併症を含めた望ましくない内皮および／または血管
平滑筋細胞増殖を特徴とするいずれか他の動脈硬化状態を意味する。それは、米
国およびほとんどの西洋化社会における死亡の大部分の原因であると考えられる
。
【００５０】 大血管の動脈硬化症は、アテローム性動脈硬化症といわれる。アテローム性動
脈硬化症は、冠状動脈疾患、大動脈瘤、下肢の動脈疾患および脳血管疾患のよう
な障害において優先的に存在する基本的因子である。他の種類の動脈硬化症には
、限局性石灰性動脈硬化症（メンケベルク硬化症）および細動脈硬化症が含まれ
る。動脈硬化症以外の動脈疾患には、先天性構造欠陥、炎症性または肉芽腫性疾
患（例えば、梅毒性大動脈炎）、および高血圧症および自己免疫疾患のような小
血管障害が含まれる。早期動脈硬化症に関連する障害には、真性糖尿病、高血圧
症、家族性高コレステロール血症、家族性複合高脂血症、家族性異常βリポタン
パク質血症、家族性低αリポタンパク質血症、甲状腺機能低下症、コレステロー
ルエステル蓄積症、全身性エリテマトーデス、ホモシステイン血症、慢性腎不全
、慢性ビタミンＤ中毒、弾性線維性仮性黄色腫、乳児期の特発性動脈石灰化、初
老期の大動脈弁石灰化およびヴェルナー症候群が含まれる。
【００５１】 心臓血管疾患、脳血管疾患および／または末梢血管疾患（例えば、糖尿病性足
、破損移植片）のある対象も、血栓性イベントの異常に高い危険にさらされてい
ると考えられる。心臓血管疾患とは、心臓および血管系の多数の障害を意味する
。脳血管疾患とは、大脳または脳の血管の多数の障害を意味する。末梢血管疾患
は、下肢のものを含めた末梢血管系の障害である。
【００５２】 本発明の方法は、特定の血管閉塞性イベントを経験する異常に高い危険にさら
されている対象を処置するのに用いることができる。例えば、心筋梗塞の異常に
高い危険がある対象は、本発明の方法によって処置することができる。対象は、
原発性または続発性の心筋梗塞の危険を減少させるように予防的に処置されうる
。本明細書中で用いられる心筋梗塞の異常に高い危険がある対象には、不安定狭
心症、多重冠状動脈危険因子およびプリンズメタル型狭心症のある対象が含まれ
る。あまり一般的でない病因論的因子には、凝固能亢進、冠状動脈塞栓、膠原血
管病およびコカイン乱用が含まれる。
【００５３】 発作、例えば、非出血性発作の異常に高い危険がある対象も、本発明によって
処置することができる。虚血性発作の異常に高い危険がある対象は、慣用的な医
学慣例にしたがって決定される種類であり、このような対象は、慣用的な医学慣
例において、発作に関する既知の危険因子を有するまたは脳血管イベントの増加
した危険を有すると識別されることがありうる。主な危険因子には、高血圧症、
高コレステロール血症および喫煙が含まれる。虚血性発作の異常に高い危険があ
る対象には、心房細動、心室頻拍、拡張型心筋症、および血液凝固阻止を必要と
する他の心臓状態のような、脳への減少した血流をもたらすことがありうる何ら
かの心臓状態を有する個体も含まれる。虚血性発作の異常に高い危険がある対象
には、狼瘡によって引き起こされるような動脈症または脳血管炎、カダシル症候
群（cadasil syndrome）のような先天性血管疾患、または片頭痛、特に長期間の
エピソードを含めた状態を有する個体も含まれる。
【００５４】 血栓性イベントの異常に高い危険がある対象のもう一つの種類は、血管修復お
よび／または血管再生の目的の外科的または機械的介入法を受けるであろう対象
またはそれを既に受けた対象である。このような方法は、事実上、治療的または
診断的であってよいので、選択的処置または緊急処置でもありうるが、おそらく
は、血栓の形成または塞栓の放出の危険を伴う。この種類に属する方法には、末
梢血管手術を含めた血管手術、血管移植、血管レーザー治療、人工弁交換を含め
た血管交換、および血管ステンティング、心室補助法、人工心臓移植、被移植者
の血管系と移植臓器のインターフェースを必要とする心臓および他の臓器移植、
血栓摘出術、冠状動脈血管造影法、冠状動脈および末梢ステント配置、頸動脈血
管内膜切除術を含めた頸動脈法、脳血管造影法、血管を圧迫または閉塞する脳神
経外科的方法、心臓カテーテル法、バルーン血管形成術を含めた血管形成術、冠
状動脈バイパス手術が含まれるが、これに制限されるわけではない。外科的方法
の際のまたは直後の血栓形成の危険に加えて、外科的方法を受けていて、この方
法にしたがって現在固定されている対象にも危険がある。したがって、本発明は
、外科的方法の前の、際のおよび後の対象の処置を含むことを試みている。
【００５５】 血栓性イベントの異常に高い危険への素因を対象に与える他の因子は、遺伝的
危険因子および生活習慣である。遺伝した状態は、概して、凝固能亢進状態また
は前血栓性状態と見なすことができる。前血栓性対象は、時々、初期（すなわち
、青年期またはヤングアダルトとして）のおよび／または明白な素因を与える状
態の不存在下における反復血栓塞栓性イベントの個人病歴、および／または血栓
症関連状態の家族歴を彼らが示す場合に識別されうる。歩行痛、虚血（すなわち
、血管の機能的狭窄または閉塞による身体部位への血流の不足）、壊疽（すなわ
ち、通常はかなりの量の且つ一般的には血流の減少に関連した組織の死）および
胸痛を経験した対象は、動脈血栓症または発作の個人病歴を有すると見なすこと
ができるので、血栓性イベントの危険にもさらされている。血栓性イベントの危
険因子には、抗トロンビンIII、プロテインＣ、プロテインＳおよび凝固因子Ｖ
を含めた任意の多数の因子の欠乏および／または機能不全のような遺伝性の血液
学的異常も含まれる。心臓血管異常、すなわち、心臓血管系の先天性構造異常も
、血栓性イベントの危険因子と考えられる。アテローム性動脈硬化症斑破裂のよ
うな血管異常も、危険因子と考えられる。
【００５６】 生活上の危険因子には、肥満症、高コレステロール、高脂血症および高血圧（
すなわち、高血圧症）のような他の危険因子に影響を与える程度までの喫煙、運
動不足および食事が含まれる。高コレステロール（すなわち、高コレステロール
血症）、高血圧（すなわち、高血圧症）、高脂血症および肥満症は、遺伝因子お
よび環境因子を含めた種々の非食事性原因要素によっても確実に引き起こされる
。
【００５７】 高脂血症対象は、コレステロールおよびトリグリセリドのレベルが、高コレス
テロール血症および高トリグリセリド血症双方の対象について本明細書中に記載
のように設定された限界に等しいまたはそれを越える対象として定義される。高
コレステロール血症対象（すなわち、高コレステロールを有する対象）は、＞１
６０ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ（すなわち、低密度リポタンパク質）レベルを有するか
または、＞１３０ｍｇ／ｄＬのＬＤＬレベル、および雄性、早期冠状動脈性心疾
患の家族歴、喫煙（１日に１０本より多いタバコ）、高血圧症、低ＨＤＬ（＜３
５ｍｇ／ｄＬ）、真性糖尿病、高インスリン血症、腹部肥満、高リポタンパク質
（ａ）、および脳血管疾患または閉塞性末梢血管疾患の個人病歴から成る群より
選択される少なくとも二つの危険因子を有する。高トリグリセリド血症対象は、
＞２５０ｍｇ／ｄＬのトリグリセリド（ＴＧ）レベルを有する。
【００５８】 高血圧である対象（すなわち、高血圧を有する対象）も、血栓性イベントの危
険にさらされている。高血圧の対象は、高い動脈血圧を持続的に経験している対
象である。高血圧症には、既知の原因がないことがありうるが、この場合、それ
は、本態性または特発性高血圧症といわれる。或いは、高血圧症は、他の原発性
疾患に関連していることがありうるが、この場合、それは、二次性高血圧症とい
われる。それは、概して、心疾患、末梢血管疾患、発作および腎疾患の発生の危
険因子と考えられる。成人の場合、８５ｍｍＨｇ未満の拡張期圧を標準と見なし
、８５〜８９ｍｍＨｇを高標準と見なし、９０〜１０４ｍｍＨｇを軽症の高血圧
症と見なし、１０５〜１１４ｍｍＨｇを中程度の高血圧症と見なし、そして１１
５ｍｍＨｇまたはそれ以上を重症の高血圧症と見なす。拡張期圧が９０ｍｍＨｇ
未満である場合、１４０ｍｍＨｇ未満の収縮期圧は標準血圧を示し、１４０〜１
５９ｍｍＨｇを境界型収縮期高血圧症とし、１６０ｍｍＨｇまたはそれ以上を収
縮期高血圧症とする。したがって、一般的には、標準対象は、１４０／９０また
はそれ未満の血圧を有する対象である。
【００５９】 血栓性イベントの高い危険の原因となる他の危険因子、およびこのような血栓
性イベント（例えば、動脈硬化症）を引き起こす障害には、高脂血症、高血糖症
および真性糖尿病、ストレスおよび性格、低指数の高密度リポタンパク質（ＨＤ
Ｌ）、雄性、年齢、高インスリン血症、高リポタンパク質（ａ）、および脳血管
疾患または閉塞性末梢血管疾患の個人病歴が含まれる。高血糖症は、非制御糖尿
病を時々示す、高すぎる血中グルコースレベルに関連した状態である。それは、
身体に充分なインスリンがない場合またはグルコースを代謝するのにインスリン
を有効に用いることができない場合に生じる。この状態は、真性糖尿病、クッシ
ング病およびクッシング症候群に関連することがありうる。高血糖症の徴候は、
有意の口渇、口内乾燥および頻尿である。少なくとも５０歳、より好ましくは、
６０歳である標準的な無症候のヒト被験者も、血栓症の増加した危険にさらされ
ている。
【００６０】 血管内膜過形成を有する危険にさらされている対象、更には、血管内膜過形成
を有する対象も、本発明の方法によって処置されるものである。したがって、本
発明の方法は、血管内膜過形成を有するまたはその危険にさらされている対象を
処置するのに、更には、血管内膜過形成の危険を減少させるのに用いることがで
きる。血管内膜過形成の一つの共通の形態は、アテローム性動脈硬化症である。
【００６１】 本発明は、他の側面において、血栓症を有するまたは血栓性イベントを有する
と診断された対象を含めた、原発性血管閉塞性イベントを有していた対象または
血管閉塞性イベントを現在経験している対象を治療するものでもある。本発明は
、血管の異常治癒を示している対象を処置するのにも用いることができる。
【００６２】 本発明の処置方法は、対象の循環性血小板計数を減少させる薬剤の、対象への
投与を含む。血小板計数を減少させる薬剤を、本明細書中において時々、血小板
減少性薬と称する。好ましくは、このような薬剤は、他の細胞種類のレベルに影
響を与えることなく、血小板計数だけを減少させる特異的作用を有するが、これ
ら後者の減少が、他の細胞種類におけるこのような減少に関連する許容し得ない
レベルの不利な副作用を生じないという条件ならば、この薬剤が他の細胞種類の
レベルを減少させてもよいということは理解されるはずである。例えば、薬剤は
、血小板の前駆細胞である巨核球のレベルを減少させることがありうるが、この
ような減少は、望ましくない副作用を全く示さない必要がある。もう一つの例と
して、ある薬剤は、血小板のような巨核球系統に限定された細胞、および別の血
球、またはこれら二つの細胞種類の共通の前駆細胞に細胞障害性でありうるが、
この場合、この薬剤は、他の細胞種類の同様の減少に関連する許容し得ないレベ
ルの副作用を伴うことなく、血小板計数を標準未満のレベルまで減少させること
ができる場合にのみ許容しうる。なおもう一つの例において、薬剤は、巨核球機
能を阻害することがありうる。このような薬剤をどのように選択し且つ区別する
かは、当業者に明らかであろう。
【００６３】 血小板計数を減少させることが既に知られている薬剤には、（１）ｃＡＭＰホ
スホジエステラーゼ阻害剤（例えば、アナグレリド）、６，７−ジクロロ−１，
５−ジヒドロイミダゾ−［２，１−ｂ］キナゾリン−２（３Ｈ）−オンまたは６
，７−ジクロロ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾ
リン−２−オン（米国特許第３，９３２，４０７号；同第４，１４６，７１８号
；ＲＥ３１，６１７号，Haematologica 1992 77:40-3）、（２）糖タンパク質II
ｂ／IIIａ受容体抗体のような、血小板または巨核球によって特異的に発現され
る細胞表面受容体への抗体、（３）ブスルファン（Br.J.Haematol. 1986 62:229
-37）、ヒドロキシ尿素（N Engl J Med 1995 332:1132-6）、ヘプスルファン（h
epsulfan）リン３２（Br J Radiol 1997 70:1169-73）、ピポブロマン（Scand J
.Haematol 1986 37:306-9）、シクロホスファミド（J Cell Physiol 1982 112:2
22-8）、若干のアルキル化剤および若干の代謝拮抗薬のような大部分の化学療法
抗癌薬、（４）αインターフェロン（Cancer Immunol Immunother 1987 25:266-
73）、γインターフェロン、トランスフォーミング成長因子β、好中球活性化ペ
プチド２およびその類似体（米国特許第５，４７２，９４４号）、マクロファー
ジ炎症性タンパク質およびその類似体（米国特許第５，３０６，７０９号）のよ
うな、サイトカイン、成長因子およびインターロイキン、（５）血小板因子４（
米国特許第５，１８５，３２３号）、トランスフォーミング成長因子β、巨核球
によって産生される１２〜１７ｋＤ糖タンパク質、トロンビンおよびトロンボス
ポンジンおよびそのアミノ（１〜１７４アミノ酸）末端フラグメント（J Lab Cl
in Med 1997 129:231-8）のような、血小板かまたは巨核球によって分泌される
化合物、および（６）トラニラスト（Tranilast）（Rizaben）（J Dermatol 199
8 25:706-9）のような抗ケロイド薬；フォルスコリンおよび脾臓抗成熟因子（米
国特許第４，０８８，７５３号）を含めた他の薬剤が含まれるが、これに制限さ
れるわけではない。
【００６４】 前述の薬剤は全て、本発明の方法において、血栓症のような血管閉塞性イベン
トを予防するまたは治療する目的で、対象の標準血小板計数を、好ましくは、標
準未満のレベルまで減少させるのに用いるのに適していることがありうる。ある
場合には、これら利点は、血小板計数を低標準まで減少させることによって得ら
れるが、他のより好ましい場合には、血小板計数を標準未満のレベルまで減少さ
せる。本発明において有用な薬剤は、血小板機能に影響を与え、更には、血小板
計数を減少させることができることもありうるということは理解されるはずであ
る。しかしながら、好ましくは、このような薬剤は、薬剤の血小板減少活性に好
都合であり且つ血小板機能にはいずれにしてもほとんど影響を与えない用量、製
剤および投与計画で用いられる。
【００６５】 血小板計数を減少させる薬剤のもう一つの種類は、ＭＰＬ経路阻害薬である。
しかしながら、本発明は、本明細書中に提供される方法にこの種類の薬剤を含む
つもりはない。
【００６６】 好ましい薬剤はアナグレリドである。アナグレリドは、血小板機能に影響を与
えることができるが、本発明の組成物および方法では、それを、血小板機能にほ
とんど影響を与えることなく血小板計数を（好ましくは、標準未満のレベルまで
）減少させる用量、製剤および投与計画で用いる。有効であるまたは親化合物よ
り有効であるアナグレリドの類似体（例えば、誘導体）も、本発明の方法で用い
るためのものである。好ましくは、このような類似体は、限られた副作用を有す
る巨核球系統に対する増加した力価および特異性についてもスクリーニングされ
ると考えられる。アナグレリド類似体の合成は、当該技術分野において常套的に
実施されている方法などの常套の化学修飾法によって行うことができる。アナグ
レリド類似体は、多数のグループによって報告されている。Jones et al. は、 類似体ＲＳ−８２８５６の合成を報告した（J.Med.Chem. 1987 30:295-303）。 アナグレリド上の側鎖の指示された置換によって合成される血小板ｃＡＭＰホス
ホジエステラーゼの他の阻害剤は、Meanwell et al.（J.Med.Chem. 1992 35:267
2-87）によって報告されている。他のアナグレリド類似体は、米国特許第３，９
３２，４０７号、同第４，１４６，７１８号およびＲＥ３１，６１７号に示され
ている。
【００６７】 上に挙げた薬剤の多くは、血小板計数を減少させることができるが、他の細胞
系統、特に、他の造血細胞系統に影響を与えることもできる。本発明の方法で用
いられる薬剤は、他の細胞種類への作用を制限する方法で提供されるまたは投与
されるのが好適である。これを行うことができる一つの方法は、巨核球系統に限
るとは考えられないが、他の細胞系統について限られた特異性を有する薬剤を識
別することである。上に挙げた薬剤の大部分はこの種類に属する。不必要な副作
用を制限するもう一つの方法は、血小板計数を減少させ且つ他の細胞種類に影響
を与えない最大用量で薬剤を投与することである。このような決定は、本明細書
中に記載の当該技術分野において標準的である検定のような in vitro クローン
原性検定を用いて行うことができる。特異性を提供するなおもう一つの方法は、
それ以外には非特異的の薬剤と、その非特異的薬剤を巨核球および血小板に集中
させるであろう分子とを複合させることである。可能性のあるターゲッティング
分子は、巨核球系統の細胞上で唯一発現される受容体を普通に結合するものであ
る。
【００６８】 本発明の方法は、ライブラリー技術を用いて、受容体リガンド結合部位に結合
する低分子量ペプチドを含めた小型分子を識別する。アンタゴニスト識別用ライ
ブラリーを用いる一つの利点は、少ない反応容量中（すなわち、合成およびスク
リーニング反応中）の小型サイズの多数の異なった推定候補の容易な取扱いであ
る。ライブラリーのもう一つの利点は、特に、非ペプチド部分の場合に、天然に
存在する源を用いて、それ以外の場合は得られないかもしれないアンタゴニスト
を合成する能力である。
【００６９】 分子のライブラリーを製造する方法は、当該技術分野において周知であり、多
数のライブラリーが商業的に入手可能である。本発明における目的のライブラリ
ーには、合成有機組合せライブラリーが含まれる。ライブラリーとは、合成小型
分子ライブラリーおよび化学ライブラリーを含む意味でもあるが、これに制限さ
れるわけではない。これらライブラリーは、上に識別された官能基の一つまたは
それ以上で置換された、環状炭素または複素環式構造および／または芳香族また
は多芳香族構造も含むことができる。
【００７０】 小型分子組合せライブラリーも生じることができる。低分子量有機化合物の組
合せライブラリーは、一つまたはそれ以上の相違点が互いに異なる且つ多段階法
を用いた有機技法によって合成される近縁の類似体の集合である。組合せライブ
ラリーには、極めて多数の低分子量有機化合物が含まれる。組合せライブラリー
の一つの種類は、平行合成法によって製造されて、化合物アレイを生じる。本明
細書中で用いられる“化合物アレイ”は、デカルト座標におけるそれらの空間ア
ドレスによって識別可能な且つそれぞれの化合物が共通の分子コアおよび一つま
たはそれ以上の可変構造相違要素を有するように配置される化合物の集合である
。このような化合物アレイ中の化合物を、別々の反応容器中で平行して生じ、そ
れぞれの化合物は、その空間アドレスによって識別され且つ追跡される。平行合
成混合物および平行合成法の例は、１９９４年１月５日出願のＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．
０８／１７７，４９７号および１９９５年７月１３日公開のその該当するＰＣＴ
公開特許出願ＷＯ９５／１８９７２号、および１９９８年１月２７日に付与され
た米国特許第５，７１２，１７１号およびその該当するＰＣＴ公開特許出願ＷＯ
９６／２２５２９号に提供され、これらは本明細書中に援用される。
【００７１】 推定上有用な薬剤を検査する一つの方法は、血小板または血小板前駆細胞（例
えば、巨核球または巨核球前駆細胞）を化合物に暴露後、それらの形態（例えば
、ライト染色のような適当な細胞染色技術を用いる）、数（例えば、コールター
カウンターを用いる）および／またはコロニー形成能を調べる in vitro 検定を
行うことである。これら後者の検定は、巨核球系統にかまたは巨核球系統から分
化することが知られている細胞系を用いて行うことができるが、これらのいくつ
かは、先行技術において樹立されており、その例には、Ｂａ／Ｆ３およびＵＴ−
７／ＧＭ細胞系、または骨髄のような一次造血組織が含まれる。巨核球コロニー
の数および質は、ライブラリーメンバーの存在および不存在の関数として決定す
ることができる。好ましくは、これら検定は、半固体培地中において、細胞集団
からの最大の巨核球コロニー成長を刺激するのに充分なトロンボポエチン量で細
胞を培養することによって行われる。次に、巨核球コロニー形成を減少させるの
に必要な量を決定するために、ライブラリーメンバーを培養物中に滴定する。こ
の方式では、巨核球成長を全く阻害するのに必要なアンタゴニストの量の他に、
その成長を阻害する量を具体的な百分率によって決定することもできる。例えば
、in vivo の血小板計数減少を達成するために、巨核球成長および増殖を５０％
まで減少させることが望まれる場合、この検定を用いて、巨核球コロニー成長を
５０％まで阻害するのに必要なアンタゴニストの量を決定することができる。本
明細書中に記載のようなクローン原性検定の重要な利点は、広範囲の造血細胞種
類へのライブラリーメンバーの作用を分析する能力である。成長因子の適切な混
合物を用いて、培養物中の種々の造血系統の成長を刺激することは可能であるの
で、それぞれの系統へのライブラリーメンバーの作用を研究することができる。
したがって、ライブラリーメンバーは、巨核球系統へのそれらの選択的作用につ
いて更にスクリーニングすることができる。本明細書中に記載のようなクローン
原性検定は、熟練技術者によって常套的に用いられる。前述の in vitro スクリ
ーニング検定はそれぞれ、高処理スクリーニングにしたがう。
【００７２】 合成化合物の生物学的活性を測定するもう一つの方法は、動物、好ましくはマ
ウスに、例えば静脈内にその化合物を注射後、巨核球の成長および増殖または血
小板産生について分析する in vivo 検定を行うことである。巨核球へのライブ
ラリーメンバーの作用を決定するためには、骨髄および脾臓のような造血集団を
被処置マウスから採取し、in vitro 半固体クローン原性培地中にプレーティン
グすることができる。好ましくは、試験動物に由来する巨核球コロニーの数およ
び質は、対照担体（すなわち、生理食塩水）を注射された動物のそれと比較され
るべきである。或いは、被験動物の血小板計数を直接的に検定することができる
。これは、被験動物から採血し（通常は、尾または眼窩後静脈から）、血小板の
数を、血球計算器を用いて手動によってかまたはコールターカウンターのような
自動細胞計数器の使用によって計数することによることを含めた多数の方法で行
うことができる。不利な副作用も、推定上のアンタゴニストを注射された被験動
物においてこの方法で調べることができる。一つの可能性のある不利な副作用は
、血小板の急激な減少による凝血不能でありうる。凝血機能を評価するためには
、実験的にもたらされた創傷からの出血が凝血し、それによって停止するのに必
要な時間を測定する標準的な出血検定を用いることができる。血小板計数および
出血検定は、ヒト被験者において血小板計数および血小板活性の尺度として常套
的に行われている。１００ｘ１０3個／μｌ（血液）より大の血小板計数を有す
るヒト被験者は、概して、無症候であり、それらの出血時間は標準の範囲内であ
る。１０分未満の出血時間を標準と見なす。血小板計数が１００ｘ１０3個／μ
ｌ未満である場合、出血時間は延長され、血小板計数に直線的に関係していると
考えられる。５０ｘ１０3個／μｌ未満の血小板計数を有するヒト被験者は、簡
単に傷を負うが、２０ｘ１０3個／μｌ未満の血小板計数を有する被験者は、自
然内出血をしやすい。血小板計数および出血検定は、当業者によって常套的に実
施されているし、Harrison's Principles of Internal Medicine, Isselbacher,
McGraw Hill, New York (1994) に示されている。
【００７３】 血小板計数を減少させるための物理的方法も存在する。これら方法には、他の
血液細胞成分からの血小板の遠心分離である血小板フェレーシスが含まれる。血
小板フェレーシスは、血小板減少を短時間で行う利点を提供する。これは、選択
的外科手術を予想外に計画された対象に望ましいことがありうる。血小板計数を
減少させる他の物理的方法には、血小板に特異的な結合パートナーを用いてコー
ティングされた固体状態マトリックス上への血小板の吸着の使用を含む。一例と
して、血小板は、血液から正の選択アフィニティー濾過を用いて取り出すことが
できる。このようなアプローチは、トロンボポエチンのような成長因子を結合し
ている固体マトリックスを含有するカラムに末梢血を加えることを含んでよい。
アフィニティークロマトグラフィーのもう一つの例は、いずれも血小板を結合す
ることが知られているフィブリノーゲン、フィブロネクチン、または好ましくは
、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐトリペプチドを用いてコーティングされた固体状態セ
ファデックスＧ−１０として得たアフィニティーマトリックス上での血液の溶離
を含んでよい。この後者のアプローチは、Besselink et al. によってヒト血小
板の結合について報告されている（J.Biomater.Sci.Polym.Ed. 1995 7:551-562
）。血液から血小板を分離する吸着技術で用いられうる血小板の他の結合パート
ナーは、Cook et al.（Thromb.Haemost. 1993 70:838-47）によって報告された
Ｒｏ−４３−８８５７およびＬ−７００，４６２ような糖タンパク質IIｂ／III
ａアンタゴニストである。血液からの血小板の取り出しに有用なアフィニティー
分離のなおもう一つの形は、抗糖タンパク質IIｂ／IIIａ受容体またはそのフラ
グメントのような血小板および／または巨核球に特異的な抗体に結合した固体マ
トリックスを用いる免疫アフィニティーである。
【００７４】 したがって、本発明のこの側面において、対象の血液を取り出し、血小板を減
少させた後、全血小板計数が標準未満になるまで戻す。 本発明は、本発明の薬剤の製剤を提供する。これら製剤は、本発明の薬剤およ
び薬学的に許容しうる担体を含む。これら製剤は有効量で投与されてよい。有効
量は、投与方式、処置される具体的な状態および所望の結果に依るであろう。そ
れは、上に論及されるように、状態の段階、対象の年齢および身体状態、もしあ
れば併用療法の性質、および医療の実務家に周知の類似の因子にも依るであろう
。予防用途に関するそれは、処置される具体的な状態の開始を遅らせ、進行を阻
止しまたはその状態を全く停止させ、それによって患者に利益を与えるのに充分
な量である。処置用途のそれは、医学的に望ましい結果を達成することによって
患者に利益を与えるのに充分な量である。ある場合には、患者の利益は、罹病率
および／または死亡率の減少によって測定することができる。ある場合には、こ
れは、細胞の成熟および／または増殖の減少である。巨核球の場合、医学的に望
ましい結果は、巨核球の成熟、内重複化および／または増殖の遮断によって血栓
症を阻止することであってよい。他の場合には、それは、血小板の消費、排出ま
たは致死の増加である。最後に、投与される量は、対象において有意のレベルの
不利な副作用を伴うことなく、血小板計数を低標準レベルまで、より好ましくは
、標準未満のレベルまで減少させるのに有効な量である。
【００７５】 概して、本発明の活性化合物の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０００
ｍｇ／ｋｇ／日であると考えられる。１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量、好ましくは
、１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量、なお一層好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの用
量が適当であろうと考えられる。最も好ましい態様において、薬剤は、１μｇ／
ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、なお一層好ましくは、介入の目的およ
び処置される対象に依って１μｇ／ｋｇ／日〜１５０μｇ／ｋｇ／日および３０
μｇ／ｋｇ／日〜１５０μｇ／ｋｇ／日の用量で投与されるであろう。後者の用
量範囲は、薬剤がアナグレリドである場合に好適である。種々の投与経路が利用
可能である。本発明の方法は、概して、臨床的に許容し得ない副作用を引き起こ
すことなく活性化合物の有効レベルを生じる任意の経腸または非経口方式を意味
する、医学的に許容しうるいずれの投与方式を用いても実施することができる。
このような投与方式には、経口、直腸、局所、鼻腔、肺内、腔内、経皮、皮間（
interdermal）、経粘膜、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内または限局の経路が含
まれる。“非経口”という用語には、皮下、静脈内、筋肉内または注入が含まれ
る。静脈内経路または筋肉内経路のような注射可能経路は、長期間の治療および
予防には特に不適当である。それらは、しかしながら、経口投与が忌避である場
合には好適でありうる。経口投与は、患者並びに投薬計画への便宜のために、予
防的または治療的処置に好適であろう。
【００７６】 経口投与に適した組成物は、別々の単位として、所定量の活性剤をそれぞれ含
有するカプセル剤、錠剤、トローチ錠のような即時放出製剤または制御放出製剤
双方で与えられてよい。他の組成物には、シロップ剤、エリキシル剤または乳剤
のような、水性液体または非水性液体中の懸濁剤が含まれる。
【００７７】 非経口投与用製剤には、滅菌水性または非水性の液剤、懸濁剤および乳剤、更
には、制御放出製剤のような注射可能ドラッグデリバリー装置が含まれる。非水
性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物油、およびオレイン酸エチルのような注射可能有機エステルである。
水性担体には、生理食塩水および緩衝化基剤を含めた、水、アルコール性／水性
の溶液、エマルジョンまたは懸濁液が含まれる。非経口ビヒクルには、塩化ナト
リウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、
加乳リンガー液または固定油が含まれる。静脈内用ビヒクルには、補充液および
補給栄養素、補給電解質（リンガーデキストロースを基剤とするものなど）等が
含まれる。保存剤および他の添加剤、例えば、抗微生物薬、酸化防止剤、キレー
ト化剤および不活性ガス等なども存在してよい。より少ない用量は、静脈内投与
のような他の投与形態によって生じるであろう。対象における応答が、適用され
る初期用量で不充分である場合、より多い用量（または異なったより限局された
供給経路による有効により多い用量）を、患者耐性が許す程度まで用いてよい。
化合物の適当な全身レベルに達しさせるには、１日に多数回の用量が考えられる
。
【００７８】 血小板計数を減少させる薬剤は、場合により、薬学的に許容しうる担体と混合
してよい。本明細書中で用いられる“薬学的に許容しうる担体”という用語は、
ヒトへの投与に適する１種類またはそれ以上の相容性固体または液体の充填剤、
希釈剤またはカプセル封入用物質を意味する。“担体”という用語は、適用を容
易にするために活性成分が混合される天然のまたは合成の有機または無機の成分
を意味する。医薬組成物の成分は、本発明の薬剤と一緒におよび互いに、所望の
製剤効力を実質的に損なうと考えられる相互作用が存在しないような方法で、同
時混合することもできる。
【００７９】 投与される場合、本発明の製剤は、薬学的に許容しうる量でおよび薬学的に許
容しうる組成物中で用いられる。このような製剤は、常套的に、塩、緩衝化剤、
保存剤、相容性担体および場合により他の治療薬を含有してよい。薬剤中で用い
られる場合、塩類は、薬学的に許容しうる必要があるが、薬学的に許容し得ない
塩類は、好都合には、それらの薬学的に許容しうる塩を製造するのに用いること
ができるので、本発明の範囲から除外されない。このような薬理学的におよび薬
学的に許容しうる塩類には、次の酸、すなわち、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、ギ酸、マロン酸、コハク
酸等から製造されるものが含まれるが、これに制限されるわけではない。更に、
薬学的に許容しうる塩は、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のよう
な、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩として製造することができる。
【００８０】 他のデリバリーシステムには、即時放出製剤または制御放出製剤が含まれうる
。制御胞子油津製剤の例には、時間放出、遅延放出または徐放性のデリバリーシ
ステムが含まれる。このようなシステムは、毒性を減少させ、効力を増加させ、
そして血小板減少性薬の反復投与を免れることができ、ピークに関係した副作用
を減少させ且つ対象および医師の便宜を向上させる。多数の種類の放出デリバリ
ーシステムが利用可能であり、当業者に知られている。それらには、ポリ（ラク
チド−グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、脂質、ポリエ
ステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸およびポリ酸無水物の
ようなポリマー基剤システムが含まれるが、これに制限されるわけではない。薬
物を含有する前述のポリマーのマイクロカプセル剤は、例えば、米国特許第５，
０７５，１０９号、コレステロールを含めた溶融ステロールおよび再結晶ステロ
ールのような非ポリマーシステムに記載されている。デリバリーシステムには、
コレステロールのようなステロール、コレステロールエステル、およびモノ−、
ジ−およびトリグリセリドのような脂肪酸または中性脂肪を含めた脂質；ヒドロ
ゲル放出システム；シラスティックシステム；ペプチド基剤システム；ワックス
コーティング；慣用的な結合剤および賦形剤を用いた圧縮錠剤；部分溶融植込錠
；等である非ポリマーシステムも含まれる。具体的な例には、（ａ）血小板減少
性薬が、米国特許第４，４５２，７７５号、第４，６７５，１８９号および第５
，７３６，１５２号に記載されたようなマトリックス中の形で含有されている浸
食性システムおよび（ｂ）活性成分が、米国特許第３，８５４，４８０号、第５
，１３３，９７４号および第５，４０７，６８６号に記載のようなポリマーから
制御速度で浸透する拡散性システムが含まれるが、これに制限されるわけではな
い。更に、ポンプに基づくハードウェアデリバリーシステムを用いることができ
るが、このあるものは、植込みに適応する。
【００８１】 長期徐放性植込錠（または装置）の使用は、血栓性イベントによって生じるイ
ベントなどの血管閉塞性イベントの高い危険にさらされている対象の処置に特に
適することがありうる。これら対象には、選択的血管手術を計画された対象が含
まれると考えられる。本明細書中で用いられる長期放出とは、植込錠が、活性成
分のレベルを少なくとも１週間、ある場合には、少なくとも３０日間、他の場合
には、少なくとも６０日間与えるように構築され且つ配置されていることを意味
する。より長期間の治療および予防を行う本発明の若干の側面において、徐放性
装置は、有効量の薬剤を少なくとも６ヶ月間、１年間、２年間またはある場合に
は５年間またはそれ以上放出することが望まれる。長期徐放性植込錠は、当業者
に周知であり、上記放出システムのいくつかを含む。
【００８２】 本発明の方法で用いられる具体的な薬剤とは無関係に、徐放性装置による投与
は、ある場合には、単一ボーラス投与（非連続注射または経口デリバリーなど）
についてしばしば認められる薬剤のピークレベルを減少させることができるので
好ましい。対象における薬剤のピークレベルの減少は、副作用の可能性も減少さ
せる。一例として、アナグレリドの摂取によって生じる副作用は下痢である。ア
ナグレリドの徐放は、この副作用を最小限すると考えられる。
【００８３】 本発明の薬剤は、対象への治療的および予防的利点のどちらかまたは両方を与
えるのに充分な一定時間投与されるべきである。概して、薬剤は、少なくとも１
日の間投与される。ある場合には、特に、対象が血管閉塞性イベントを有してい
た場合、または対象がこのようなイベントの危険にさらされている場合、薬剤を
対象の寿命の残りの期間投与してよい。薬剤が投与される速度は、対象の要求お
よび投与方式に依って異なってよい。例えば、ある場合には、対象に、例えば、
血管閉塞性イベント（心筋梗塞など）の際にまたは直後に、より多くの且つより
頻繁な用量の薬剤を投与することが必要でありうるが、但し、このような用量は
、血小板計数を減少させるが、血小板機能にはほとんど影響を与えないという条
件付きである。もう一方で、所望の血小板計数がいったん得られたら、それを維
持するために、より少ない用量を投与するのが望ましいことがありうる。また更
に他の態様では、本明細書中に記載のような、対象が生きている間中延長してよ
い処置期間中、同量の薬剤を投与してよい。投与頻度は、対象の特性に依って異
なってよい。薬剤は、これら期間が本明細書中に明確に挙げられていないとして
も、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、毎週、１０日毎、２週間毎、毎月
またはそれ以上、またはそのいずれかの期間投与されてよい。
【００８４】 他の側面において、本発明の薬剤は、別の薬剤、好ましくは、対象に通常必要
とされると考えられる薬剤と一緒に投与される。若干の態様において、薬剤は、
他の治療薬と実質的に同時に投与することができる。実質的に同時にとは、本発
明の血小板減少性薬を、他の治療薬の投与と合わせて直ぐに対象に投与すること
を意味し、それによって、二つの化合物は、相加的にまたは相乗的にも作用する
ことができ、例えば、血小板計数を減少させ且つそれらの凝集する能力を阻害す
ることによって血小板機能を低下させることができる。他の態様において、本発
明の血小板減少性薬は、他の治療薬の投与の前または後に投与される。
【００８５】 本発明の薬剤は、いくつかの種類の治療薬と一緒に投与することができるが、
好ましくは、これら薬剤は、対象に通常必要とされると考えられるものである。
概して、これら薬剤は、血管障害および血管合併症を処置するのに有用であり且
つ現在処方されているものである。これら薬剤は、それらの機能によって、また
はそれらが処方される障害によって分類することができる。このような薬剤のい
くつか有用な種類には、抗炎症薬、抗血栓症薬、抗血小板薬、フィブリン溶解薬
、脂質減少性薬、直接トロンビン阻害剤、糖タンパク質IIｂ／IIIａ受容体阻害
剤、細胞接着分子に結合し且つこのような分子に付着する白血球の能力を阻害す
る薬剤、カルシウムチャンネル遮断薬、βアドレナリン作動性受容体遮断薬、シ
クロオキシゲナーゼ２阻害剤およびアンギオテンシン系阻害剤が含まれるが、こ
れに制限されるわけではない。
【００８６】 本発明の血小板減少性薬と一緒に投与することができる一つの広範な種類の薬
剤は、抗血栓症薬である。抗血栓症薬は、多数の可能な機構によって血栓の形成
を妨げる薬剤として定義され、それらには、フィブリン溶解薬、抗凝固薬および
血小板機能阻害剤が含まれる。
【００８７】 フィブリン溶解薬は、血栓（例えば、血餅）を、通常は、酵素作用によるフィ
ブリンの溶解によって溶解する薬剤として定義される。血栓溶解薬の例には、ア
ンクロド、アニストレプラーゼ、乳酸ビソブリン（bisobrin lactate）、ブリノ
ラーゼ（brinolase）、ハーゲマン因子（すなわち、XII因子）フラグメント、モ
ルシドミン（molsidomine）、プラスミノーゲンアクチベーター、例えばストレ
プトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）およびウロキナ
ーゼ、並びにプラスミンおよびプラスミノーゲンが含まれるが、これに制限され
るわけではない。抗凝固薬には、因子Ｘａ、因子ＴＦＰＩ、因子VIIａ、因子IX
ｃ、因子Ｖａ、因子VIIIａの阻害剤、更には、他の凝固因子の阻害剤も含まれる
。
【００８８】 抗凝固薬は、血餅の形成に不可欠な因子の産生、蓄積、分解および／または活
性化にマイナスの影響を与えることによって凝固経路を阻害する薬剤である。抗
凝固薬には、クマリンおよびクマリン誘導体（例えば、ワルファリンナトリウム
）のようなビタミンＫアンタゴニスト；未分別型および低分子量型両方の、ヘパ
リンのようなグリコサミノグリカン（glycosoaminoglycans）；アルデパリンナ
トリウム（ardeparin sodium）、ビバリルジン（bivalirudin）、ブロムインジ
オン、クマリンダルテパリンナトリウム（coumarine dalteparin sodium）、デ
スイルジン（desirudin）、ジクマロール、リアポラートナトリウム（lyapolate
sodium）、ナファモスタトメシラート（nafamostat mesylate）、フェンプロク
ーモン、スルファチドおよびチンザパリンナトリウム（tinzaparin sodium）が
含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００８９】 他の“抗凝固”および／または“フィブリン溶解”薬には、Plasminogen（プ
レカリクレイン、キニノーゲン、因子XII、因子XIIIａ、プラスミノーゲンプロ
アクチベーターおよび組織プラスミノーゲンアクチベーター［ＴＰＡ］の相互作
用によってプラスミンに）Streptokinase；Urokinase；Anisoylated Plasminoge
n Streptokinase Activator Complex；Pro-Urokinase；（Ｐｒｏ−ＵＫ）；ｒＴ
ＰＡ（アルテプラーゼまたはアクチベース；ｒは組換え体を示す）；ｒＰｒｏ−
ＵＫ；Abbokinase；Eminase；Streptase Anagrelide Hydrochloride；Bivalirud
in；Dalteparin Sodium；Danaparoid Sodium；Dazoxiben Hydrochloride；Efega
tran Sulfate；Enoxaparin Sodium；Ifetroban；Ifetroban Sodium；Tinzaparin
Sodium；レタプラーゼ（retaplase）；Trifenagrel；Warfarin；Dextrans が含
まれる。
【００９０】 なお他の抗凝固薬には、Ancrod；Anticoagulant Citrate Dextrose Solution
；Anticoagulant Citrate Phosphate Dextrose Adenine Solution；Anticoagula
nt Citrate Phosphate Dextrose Solution；Anticoagulant Heparin Solution；
Anticoagulant Sodium Citrate Solution；Ardeparin Sodium；Bivalirudin；Br
omindione；Dalteparin Sodium；Desirudin；Dicumarol；Heparin Calcium；Hep
arin Sodium；Lyapolate Sodium；Nafamostat Mesylate；Phenprocoumon；Tinza
parin Sodium；Warfarin Sodium が含まれるが、これに制限されるわけではない
。
【００９１】 ヘパリンは、発作を引き起こす場合の症状を安定化させることがありうるが、
抗凝固薬、急性完全発作には無用（おそらくは危険）であり、そして脳または他
の器官中への出血の増加した可能性ゆえに、高血圧患者では忌避である。このタ
イミングは議論の的であるが、抗凝固薬は、再発する心臓性塞栓を妨げるように
開始されてよい。組織プラスミノーゲンアクチベーターおよびストレプトキナー
ゼを含めた血餅溶解薬は、急性発作の極めて初期の処置について評価されている
。ニモジピンは、最近、虚血性発作後の生存および臨床的結果を向上させること
が示されている。
【００９２】 血小板機能阻害剤は、成熟血小板の正常な生理学的役割（すなわち、それらの
正常な機能）を果たす能力を損なう薬剤である。血小板は、通常は、例えば細胞
性または非細胞性物質への接着、例えば血餅を形成する目的の凝集、および成長
因子（例えば、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ））および血小板顆粒成分などの
因子の放出のような、多数の生理学的過程に関与している。血小板機能阻害剤の
一つの下位区分は、血小板のそれら自体でまたは他の細胞性および非細胞性成分
と物理的に結合する能力を減少させまたは停止させ、それによって、血栓を形成
する血小板の能力を妨げる化合物である血小板凝集阻害剤である。
【００９３】 有用な血小板機能阻害剤の例には、アカデシン（acadesine）、アナグレリド
（１０ｍｇ／日を越える用量で与えられる場合）、アニパミル（anipamil）、ア
ルガトロバン（argatroban）、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel）、
非ステロイド抗炎症薬および合成化合物ＦＲ−１２２０４７のようなシクロオキ
シゲナーゼ阻害剤、ダナパロイドナトリウム（danaparoid sodium）、ダゾキシ
ベン塩酸塩、ジアデノシン５’，５”’−Ｐ１，Ｐ４−四リン酸（Ａｐ４Ａ）類
似体、ジフィブロチド（difibrotide）、ジラゼプ二塩酸塩（dilazep dihydroch
loride）、１，２−および１，３−グリセリルジニトラート、ジピリダモール、
ドーパミンおよび３−メトキシチラミン、硫酸エフェガトラン（efegatran sulf
ate）、エノキサパリンナトリウム（enoxaparin sodium）、グルカゴン、Ｒｏ−
４３−８８５７およびＬ−７００，４６２のような糖タンパク質IIｂ／IIIａア
ンタゴニスト、イフェトロバン（ifetroban）、イフェトロバンナトリウム、イ
ロプロスト（iloprost）、イソカルバシクリンメチルエステル、イソソルビド−
５−モノニトラート、イタジグレル（itazigrel）、ケタンセリンおよびＢＭ−
１３．１７７、ラミフィバン（lamifiban）、リファリジン（lifarizine）、モ
ルシドミン、ニフェジピン、オキサグレラート（oxagrelate）、ＰＧＥ、レキシ
パファント（lexipafant）のような血小板活性化因子アンタゴニスト、プロスタ
サイクリン（ＰＧＩ2）、ピラジン、カルバミン酸ピリジノール、ＲｅｏＰｒｏ
（すなわち、アブシキマブ）、スルフィンピラゾン、合成化合物ＢＮ−５０７２
７、ＢＮ−５２０２１、ＣＶ−４１５１、Ｅ−５５１０、ＦＫ−４０９、ＧＵ−
７、ＫＢ−２７９６、ＫＢＴ−３０２２、ＫＣ−４０４、ＫＦ−４９３９、ＯＰ
−４１４８３、ＴＲＫ−１００、ＴＡ−３０９０、ＴＦＣ−６１２およびＺＫ−
３６３７４、２，４，５，７−テトラチアオクタン、２，４，５，７−テトラチ
アオクタン２，２−ジオキシド、２，４，５−トリチアヘキサン、テオフィリン
ペントキシフィリン、ピコタミド（picotamide）およびスロトロバン（sulotrob
an）のようなトロンボキサンおよびトロンボキサンシンターゼの阻害剤、チクロ
ピジン（ticlopidine）、チロフィバン（tirofiban）、トラピジルおよびチクロ
ピジン、トリフェナグレル（trifenagrel）、トリリノレイン、３−置換５，６
−ビス（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン、および糖タンパク
質IIｂ／IIIａ並びに米国特許第５，４４０，０２０号に開示されたものへの抗
体、および抗セロトニン薬、Clopridogrel；Sulfinpyrazone；Aspirin；Dipyrid
amole；Clofibrate；Pyridinol Carbamate；ＰＧＥ；Glucagon；抗セロトニン薬
；Caffeine；Theophyllin Pentoxifyllin；Ticlopidine が含まれるが、これに
制限されるわけではない。
【００９４】 “抗炎症”薬には、Aclofenac；Aclometasone Dipropionate；Algestone Acet
onide；Alpha Amylase；Amcinafal；Amcinafide；Amfenac Sodium；Amiprilose
Hydrochloride；Anakinra；Anirolac；Anitrazafen；Apazone；Balsalazide Dis
odium；Bendazac；Benoxaprofen；Benzydamine Hydrochloride；Bromelains；Br
operamole；Budesonide；Caprofen；Cicloprofen；Cintazone；Cliprofen；Clob
etazsol Propionate；Clobetasone Butyrate；Clopirac；Cloticasone Propiona
te；Cormethasone Acetate；Cortodoxone；Deflazacort；Desonide；Desoximeta
sone；Dexametasone Dipropionate；Diclofenac Potassium；Diclofenac Sodium
；Diflorasone Diacetate；Diflumidone Sodium；Diflunisal；Difluprednate；
Diftalone；Dimethyl Sulfoxide；Drocinonide；Endrysone；Enlimomab；Enolic
am Sodium；Epirizole；Etodolac；Etofenamate；Felbinac；Fenamole；Fenbufe
n；Fenclofenac；Fenclorac；Fendosal；Fenpipalone；Fentiazac；Flazalone；
Fluazacort；Flufenamic Acid；Flumizole；Flunisolide Acetate；Flunixin；F
lunixin Meglumine；Fluocortin Butyl；Fluorometholone Acetate；Fluquazone
；Flurbiprofen；Fluretofen；Fluticasone Propionate；Furaprofen；Furobufe
n；Halcinonide；Halobetasole Propionate；Halopredone Acetate；Ibufenac；
Ibuprofen；Ibuprofen Aluminium；Ibuprofen Piconol；Ilonidap；Indomethaci
n；Indomethacin Sodium；Indoprofen；Indoxole；Intrazole；Isoflupredone A
cetate；Isoxepac；Isoxicam；Ketoprofen；Lofemizole Hydrochloride；Lornox
icam；Loteprednol Etabonate；Meclofenamate Sodium；Meclofenamic Acid；Me
clorisone Dibutyrate；Mefenamic Acid；Mesalamine；Meseclazone；Metylpred
nisolone Suleptanate；Morniflumate；Nabumetone；Naproxen；Naproxen Sodiu
m；Naproxol；Nimazone；Olsalazine Sodium；Orgotein；Orpanoxin；Oxaprozin
；Oxyphenbutazone；Paranyline Hydrochloride；Pentosan Polysulfate Sodium
；Phenbutazone Sodium Glycerate；Pirfenidone；Piroxicam；Piroxicam Cinna
mate；Piroxicam Olamine；Pirprofen；Prednazate；Prifelone；Prodolic Acid
；Proquazone；Proxazole；Proxazole Citrate；Rimexolone；Romazarit；Salco
lex；Salnacedin；Salsalate；Salycilates；Sanguinarium Chloride；Seclazon
e；Sermetacin；Sudoxicam；Sulindac；Suprofen；Talmetacin；Talniflumate；
Talosalate；Tebufelone；Tenidap；Tenidap Sodium；Tenoxicam；Tesicam；Tes
imide；Tetrydamine；Tiopinac；Tixocortol Pivatlate；Tolmetin；Tolmetin S
odium；Triclonide；Triflumidate；Zidometacin；Glucocorticoids；Zomepirac
Sodium が含まれる。一つの好ましい抗炎症薬はアスピリンである。
【００９５】 “脂質減少性”薬には、ゲムフィブロジル、コリスチラミン、コレスチポール
、ニコチン酸、プロブコールロバスタチン、フルバスタチン、シムバスタチン、
アトルバスタチン、プラバスタチン、シリバスタチン（cirivastatin）が含まれ
る。
【００９６】 “直接トロンビン阻害剤”には、ヒルジン、ヒルジェン（hirugen）、ヒルロ
グ（hirulog）、アガトロバン（agatroban）、ＰＰＡＣＫ、トロンビンアプタマ
ーが含まれる。
【００９７】 “糖タンパク質IIｂ／IIIａ受容体阻害剤”は、抗体でも非抗体でもあり、Ｒ
ｅｏＰｒｏ（アブシキサマブ（abcixamab））、ラミフィバン、チロフィバンが
含まれるがこれに制限されるわけではない。
【００９８】 “カルシウムチャンネル遮断薬”は、高血圧症、アンギナおよび心臓不整脈の
ようないくつかの心臓血管障害を含めた種々の疾患の抑制において重要な治療的
価値を有する化学的に異なった種類の化合物である（Fleckenstein, Cir.Re. v.
52,(suppl.1),p.13-16(1983)；Fleckenstein, Experimental Facts and Therape
utic Prospects, John Wiley, New York (1983)；McCall,D., Curr Pract Cardi
ol, v.10,p.1-11(1985)）。カルシウムチャンネル遮断薬は、細胞のカルシウム
チャンネルを調節することによってカルシウムが細胞中に入るのを妨げるまたは
遅らせる不均一な群の薬物である。（Remington, The Science and Practice of
Pharmacy, Nineteenth Edition, Mack Publishing Company, Eaton,PA, p.963(
1995)）。現在利用可能な、そして本発明によって有用なカルシウムチャンネル
の大部分は、次の三つの主要な化学的薬物群、すなわち、ニフェジピンのような
ジヒドロピリジン、ベラパミルのようなフェニルアルキルアミン、およびジルチ
アゼムのようなベンゾチアゼピンの内の一つに属する。本発明によって有用な他
のカルシウムチャンネル遮断薬には、アムリノン、アムロジピン、ベンシクラン
（bencyclane）、フェロジピン、フェンジリン（fendiline）、フルナリジン、
イスラジピン（isradipine）、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシレン、ガ
ロパミル（gallopamil）、チアパミル（tiapamil）およびチアパミル類似体（１
９９３ＲＯ−１１−２９３３など）、フェニトイン、バルビツレート、およびペ
プチドジノルフィン、ω−コノトキシン、およびω−アガトキシン（agatoxin）
等および／またはそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれるが、これに制限され
るわけではない。
【００９９】 “βアドレナリン作動性受容体遮断薬”は、狭心症、高血圧症および心臓不整
脈の場合のカテコールアミンの心臓血管作用に拮抗する薬物の種類である。βア
ドレナリン作動性受容体遮断薬には、アテノロール、アセブトロール、アルプレ
ノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ブニトロロール、カルテオロール、
セリプロロール、ヘドロキサロール（hedroxalol）、インデノロール、ラベタロ
ール、レボブノロール、メピンドロール（mepindolol）、メチプラノール（meth
ypranol）、メチンドール（metindol）、メトプロロール、メトリゾラノロール
、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、プラクトロール、プ
ラクトロール、ソタロルナドロール（sotalolnadolol）、チプレノロール、トマ
ロロール（tomalolol）、チモロール、ブプラノロール（bupranolol）、ペンブ
トロール、トリメプラノール、２−（３−（１，１−ジメチルエチル）アミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）−３−ピリデンカルボニトリルＨＣｌ、１−ブチル
アミノ−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２−プロパノール、１−イソプ
ロピルアミノ−３−（４−（２−シクロプロピルメトキシエチル）フェノキシ）
−２−プロパノール、３−イソプロピルアミノ−１−（７−メチルインダン−４
−イルオキシ）−２−ブタノール、２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロピルチオ）−４−（５−カルバモイル−２−チエニル）チアゾール、７−
（２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルアミノプロポキシ）フタリドが含まれるが、
これに制限されるわけではない。上の同定された化合物は、異性体混合物として
、またはそれぞれの左旋性または右旋性の形で用いることができる。
【０１００】 シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）は、最近確認された形のシクロオキシ
ゲナーゼである。“シクロオキシゲナーゼ”は、種々のプロスタグランジンおよ
びトロンボキサンをアラキドン酸から産生する大部分の組織中に存在する酵素複
合体である。非ステロイド抗炎症薬は、それらの抗炎症活性、鎮痛活性および解
熱活性の大部分を与え、シクロオキシゲナーゼの阻害によって、ホルモン誘導子
宮収縮および若干の種類の癌成長を阻害する（プロスタグランジンＧ／Ｈシンタ
ーゼおよび／またはプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼとしても
知られる）。初めは、一つの形のシクロオキシゲナーゼ、すなわち、“構成性酵
素”またはシクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ−１）だけが知られていた。それは
、ウシ精嚢で最初に識別された。
【０１０１】 シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）は、初めは、ニワトリ、ネズミおよび
ヒトの源からクローン化され、配列決定され、そして特性決定されている（例え
ば、Cromlish,et al. の１９９６年８月６日発行の、Merck Frosst Canada,Inc.
, Kirkland, ＣＡに譲渡された“Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for
evaluating cyclooxygenase-2 activity”と称する米国特許第５，５４３，２
９７号を参照されたい）。この酵素は、ＣＯＸ−１とは異なる。ＣＯＸ−２は、
マイトジェン、内毒素、ホルモン、サイトカインおよび成長因子を含めた多数の
物質によって迅速且つ容易に誘導可能である。プロスタグランジンは、生理学的
役割と病理学的役割の両方を有するので、構成性酵素ＣＯＸ−１は、主に、プロ
スタグランジンの内因的基礎放出の原因となり、したがって、胃腸完全性および
腎血流の維持などの生理学的機能において重要である。対照的に、誘導型ＣＯＸ
−２は、主に、プロスタグランジンの病理学的作用の原因となると考えられ、こ
の場合、酵素の迅速誘導は、炎症性物質、ホルモン、成長因子およびサイトカイ
ンのような物質に応答して生じると考えられる。したがって、ＣＯＸ−２の選択
的阻害剤は、慣用的な非ステロイド抗炎症薬と同様の抗炎症性、解熱性および鎮
痛性を有し、そして更に、減少した副作用を伴うが、ホルモン誘導子宮収縮を阻
害し且つ潜在的抗癌作用も有すると考えられる。具体的には、このようなＣＯＸ
−２阻害剤は、胃腸毒性の低い可能性、腎副作用の低い可能性、出血時間への減
少した作用、そしておそらくは、アスピリン感受性喘息患者において喘息発作を
引き起こす低い可能性を有すると考えられるので、本発明によって有用である。
【０１０２】 多数の選択的“ＣＯＸ−２阻害剤”は当該技術分野において知られている。こ
れらには、Merck Frosst Canada,Inc.（Kirkland, ＣＡ）にいずれも共通に譲渡
された米国特許第５，４７４，９９５号“Phenyl heterocycles as cox-2 inhib
itors”；米国特許第５，５２１，２１３号“Diaryl bicyclic heterocycles as
inhibitors of cyclooxyganase-2”；米国特許第５，５３６，７５２号“Pheny
l heterocycles as COX-2 inhibitors”；米国特許第５，５５０，１４２号“Ph
enyl heterocycles as COX-2 inhibitors”；米国特許第５，５５２，４２２号
“Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflamm
atory agents”；米国特許第５，６０４，２５３号“N-benzylindol-3-yl propa
noic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors”；米国特許第５，６０
４，２６０号“5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cycloo
xygenase-2”；米国特許第５，６３９，７８０号“N-benzyl indol-3-yl butano
ic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors”；米国特許第５，６７７
，３１８号“Diphenyl-1,2,3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents”；
米国特許第５，６９１，３７４号“Diaryl-5-oxygenated-2-(5H)-furanones as
COX-2 inhibitors”；米国特許第５，６９８，５８４号“3,4-diaryl-2-hydroxy
-2,5-dihydrofurans as prodrugs to COX-2 inhibitors”；米国特許第５，７１
０，１４０号“Phenyl heterocycles as COX-2 inhibitors”；米国特許第５，
７３３，９０９号“Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors”；
米国特許第５，７８９，４１３号“Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2
inhibitors”；米国特許第５，８１７，７００号“Bisaryl cyclobutenes deriv
atives as cyclooxygenase inhibitors”；米国特許第５，８４９，９４３号“S
tilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors”；米国特許第
５，８６１，４１９号“Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-
2 inhibitors”；米国特許第５，９２２，７４２号“Pyridinyl-2-cyclopenten-
1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors”；米国特許第５，９２５
，６３１号“Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors”に記載の
ＣＯＸ−２阻害剤が含まれるが、これに制限されるわけではない。追加のＣＯＸ
−２阻害剤は、G.D.Searle & Co.（Skokie, ＩＬ）に譲渡された“Substituted
sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibi
tors”と称する米国特許第５，６４３，９３３号にも記載されている。
【０１０３】 上記の多数のＣＯＸ−２阻害剤は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグで
あり、活性で且つ選択的なＣＯＸ−２阻害剤への in vivo 変換によって作用す
る。上記ＣＯＸ−２阻害剤プロドラッグから形成される活性で且つ選択的なＣＯ
Ｘ−２阻害剤は、１９９５年１月５日公開のＷＯ９５／００５０１号、１９９５
年７月１３日公開のＷＯ９５／１８７９９号および１９９５年１２月１２日発行
の米国特許第５，４７４，９９５号に詳細に記載されている。“Human cyclooxy
genase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity”と称
される米国特許第５，５４３，２９７号の内容が与えられると、当業者は、ある
物質が選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるかまたはＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグ
であるかどうか決定することができると考えられるので、本発明の一部分である
。
【０１０４】 “アンギオテンシン系阻害剤”は、アンギオテンシンIIの機能、合成または異
化を妨げる物質である。これら物質には、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）
阻害剤、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシンII受容体アンタ
ゴニスト、アンギオテンシンIIの異化を活性化する物質、最終的にはアンギオテ
ンシンIIが誘導されるアンギオテンシンＩの合成を妨げる物質が含まれるが、こ
れに制限されるわけではない。レニン−アンギオテンシン系は、血行動態および
水・電解質平衡の調節に関与している。血量、腎灌流圧または血漿中のＮａ+濃
度を低下させる因子は、この系を活性化する性質があるが、これらパラメーター
を増加させる因子は、その機能を抑制する性質がある。
【０１０５】 アンギオテンシンＩおよびアンギオテンシンIIは、酵素的レニン−アンギオテ
ンシン経路によって合成される。この合成過程は、酵素レニンが、血漿中の偽性
グロブリンであるアンギオテンシノーゲンに作用した時に開始されて、デカペプ
チドアンギオテンシンＩを生じる。アンギオテンシンＩは、アンギオテンシン変
換酵素（ＡＣＥ）によってアンギオテンシンII（アンギオテンシン−［１−８］
オクタペプチド）に変換される。このアンギオテンシンIIは、種々の哺乳動物種
、例えば、ヒトの重症型の高血圧症の原因物質として関係している活性昇圧物質
である。
【０１０６】 アンギオテンシン（レニン−アンギオテンシン）系阻害剤は、アンギオテンシ
ノーゲンまたはアンギオテンシンＩからのアンギオテンシンIIの産生を妨げる、
またはアンギオテンシンIIの活性を妨げるように作用する化合物である。このよ
うな阻害剤は、当業者に周知であり、レニンおよびＡＣＥを含めた、最終的なア
ンギオテンシンIIの産生に関与する酵素を阻害するように作用する化合物を含む
。それらには、いったん産生されたアンギオテンシンIIの活性を妨げる化合物も
含まれる。このような化合物の種類の例には、抗体（例えば、レニンへの）、ア
ミノ酸およびそれらの類似体（より大型の分子に結合したものを含めた）、ペプ
チド（アンギオテンシンのペプチド類似体およびアンギオテンシンＩを含めた）
、プロレニン関連類似体等が含まれる。最も強力な且つ有用なレニン−アンギオ
テンシン系阻害剤の中にあるのは、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤およびアンギオ
テンシンIIアンタゴニストである。本発明の好ましい態様において、レニン−ア
ンギオテンシン系阻害剤は、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤およびアンギオテンシ
ンIIアンタゴニストである。
【０１０７】 “アンギオテンシンIIアンタゴニスト”は、アンギオテンシンII受容体に結合
し且つその活性を妨げることによってアンギオテンシンIIの活性を妨げる化合物
である。アンギオテンシンIIアンタゴニストは周知であり、ペプチド化合物およ
び非ペプチド化合物を含む。大部分のアンギオテンシンIIアンタゴニストは、８
位のフェニルアラニンの何か他のアミノ酸との置換によってアゴニスト活性が低
下している僅かに修飾された同族体であり、安定性は、in vivo 変性を遅らせる
他の置換によって増加することがありうる。アンギオテンシンIIアンタゴニスト
の例には、ペプチド化合物（例えば、サララシン、［（Ｓａｎ1）（Ｖａｌ5）（
Ａｌａ8）］アンギオテンシン−（１−８）オクタペプチドおよび関連類似体）
；Ｎ−置換イミダゾール−２−オン（米国特許第５，０８７，６３４号）；２−
Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（２−クロロベンジル）イミダゾール−５−酢酸
を含めた酢酸イミダゾール誘導体（Long et al., J.Pharmacol.Exp.Ther. 247(1
),1-7(1988) を参照されたい）；４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸および類似誘導体（米国特許第４，
８１６，４６３号）；Ｎ２−テトラゾールβ−グルクロニド類似体（米国特許第
５，０８５，９９２号）；置換されたピロール、ピラゾールおよびトリアゾール
（米国特許第５，０８１，１２７号）；フェノール、および１，３−イミダゾー
ルのような複素環式誘導体（米国特許第５，０７３，５６６号）；イミダゾ縮合
７員環複素環（米国特許第５，０６４，８２５号）；ペプチド（例えば、米国特
許第４，７７２，６８４号）；アンギオテンシンIIへの抗体（例えば、米国特許
第４，３０２，３８６号）；およびビフェニルメチル置換イミダゾールのような
アラルキルイミダゾール化合物（例えば、ＥＰ２５３，３１０号、１９８８年１
月２０日）；ＥＳ８８９１（Ｎ−モルホリノアセチル−（−１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（４，チアゾリル）−Ｌ−アラニル（３５，４５）−４−アミノ−
３−ヒドロキシ−５−シクロヘキサペンタノイル−Ｎ−ヘキシルアミド，Sankyo
Company,Ltd., Tokyo, Japan）；ＳＫＦ１０８５６６（Ｅ−α−２−［２−ブ
チル−１−（カルボキシフェニル）メチル］１Ｈ−イミダゾール−５−イル［メ
チラン］−２−チオフェンプロパン酸，Smith Kline Beecham Pharmaceuticals,
ＰＡ）；Losartan（ＤＵＰ７５３／ＭＫ９５４，DuPont Merck Pharmaceutical
Company）；Remikirin（ＲＯ４２−５８９２，F.Hoffman LaRoche ＡＧ）；Ａ2
アゴニスト（Marion Merrill Dow）および若干の非ペプチド複素環（G.D.Searle
and Company）が含まれる。
【０１０８】 “アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）は、アンギオテンシンＩのアンギオテ
ンシンIIへの変換を触媒する酵素である。ＡＣＥ阻害剤には、ＡＣＥの活性を阻
害し、それによって昇圧物質アンギオテンシンIIの形成を減少させるまたは排除
することにより、レニン−アンギオテンシン系に介入するアミノ酸およびそれら
の誘導体、ジ−およびトリペプチドを含めたペプチド、およびＡＣＥへの抗体が
含まれる。ＡＣＥ阻害剤は、医学的に、高血圧症、うっ血性心不全、心筋梗塞お
よび腎疾患を処置するのに用いられてきている。ＡＣＥ阻害剤として有用である
ことが知られている化合物の種類には、カプトプリル（米国特許第４，１０５，
７７６号）およびゾフェノプリル（zofenopril）（米国特許第４，３１６，９０
６号）のようなアシルメルカプトプロリンおよびメルカプトアルカノイルプロリ
ン；エナラプリル（米国特許第４，３７４，８２９号）、リシノプリル（米国特
許第４，３７４，８２９号）、キナプリル（quinapril）（米国特許第４，３４
４，９４９号）、ラミプリル（米国特許第４，５８７，２５８号）およびペリン
ドプリル（perindopril）（米国特許第４，５０８，７２９号）のようなカルボ
キシアルキルジペプチド；シラザプリル（cilazapril）（米国特許第４，５１２
，９２４号）およびベナザプリル（benazapril）（米国特許第４，４１０，５２
０号）のようなカルボキシアルキルジペプチド模擬体；フォシノプリル（fosino
pril）（米国特許第４，３３７，２０１号）およびトランドロプリル（trandolo
pril）のようなホスフィニルアルカノイルプロリンが含まれる。
【０１０９】 “レニン阻害剤”は、レニンの活性を妨げる化合物である。レニン阻害剤には
、アミノ酸およびそれらの誘導体、ペプチドおよびそれらの誘導体、およびレニ
ンへの抗体が含まれる。米国特許の主題であるレニン阻害剤の例は、次の通りで
ある。ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号）；非ペプチド
結合によって連結されたアミノ酸（米国特許第５，１１４，９３７号）；ジ−お
よびトリペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）；アミノ酸および
それらの誘導体（米国特許第５，１０４，８６９号および同第５，０９５，１１
９号）；ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許第５，０９８，
９２４号）；修飾ペプチド（米国特許第５，０９５，００６号）；ペプチジルβ
−アミノアシルアミノジオールカルバメート（米国特許第５，０８９，４７１号
）；ピロールイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号）；フッ素および
塩素スタチンまたはスタトン含有ペプチド（米国特許第５，０６６，６４３号）
；ペプチジルアミノジオール（米国特許第５，０６３，２０８号および同第４，
８４５，０７９号）；Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号
）；ペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号）；Ｎ−複素環式ア
ルコール（米国特許第４，８８５，２９２号）；レニンへの単クローン性抗体（
米国特許第４，７８０，４０１号）；および種々の他のペプチドおよびそれらの
類似体（米国特許第５，０７１，８３７号、同第５，０６４，９６５号、同第５
，０６３，２０７号、同第５，０３６，０５４号、同第５，０３６，０５３号、
同第５，０３４，５１２号および同第４，８９４，４３７号）。
【０１１０】 細胞接着分子に結合し且つこのような分子に付着する白血球の能力を阻害する
薬剤には、ポリペプチド剤が含まれる。このようなポリペプチドには、慣用法に
よって製造される多クローン性抗体および単クローン性抗体が含まれる。このよ
うな抗体は、当該技術分野において既に知られており、抗ＩＣＡＭ１抗体、更に
は、他のこのような抗体が含まれる（抗体について最初の方の考察を参照された
い）。
【０１１１】 アスピリンとは別に、チクロピジンは、発作処置に有益であることが分かって
いるもう一つの抗血小板薬である。動脈血管内膜切除術は、症候性内頸動脈の７
０〜９９％狭窄化を有する患者で必要とされることがありうる。しかしながら、
ほとんどの権威者は、頸動脈血管内膜切除術が、脳底−椎骨動脈系に関係しうる
ＴＩＡの患者、前の発作による有意の欠陥がある患者、または発作を引き起こし
ている患者には処方されないということに同意する。
【０１１２】 ＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ）レダクタ
ーゼは、コレステロール生合成における律速反応を触媒するミクロソーム酵素で
ある（ＨＭＧ−ＣｏＡ６ Mevalonate）。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は
、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害し、結果として、コレステロールの合成を
阻害する。多数のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、高コレステロール血症
の個体を処置するのに用いられてきている。より最近では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害剤は、発作の処置に有益であることが示されている（Endres M,et
al., Proc Natl Acad Sci USA, 1998,95:8880-5）。
【０１１３】 本発明の薬剤と同時投与するのに有用なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に
は、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号）、ロバスタチン（米国
特許第４，２３１，９３８号）、プラバスタチンナトリウム（米国特許第４，３
４６，２２７号）、フルバスタチン（fluvastatin）（米国特許第４，７３９，
０７３号）、アトルバスタチン（atorvastatin）（米国特許第５，２７３，９９
５号）、セリバスタチン（cerivastatin）、および米国特許第５，６２２，９８
５号、米国特許第５，１３５，９３５号、米国特許第５，３５６，８９６号、米
国特許第４，９２０，１０９号、米国特許第５，２８６，８９５号、米国特許第
５，２６２，４３５号、米国特許第５，２６０，３３２号、米国特許第５，３１
７，０３１号、米国特許第５，２８３，２５６号、米国特許第５，２５６，６８
９号、米国特許第５，１８２，２９８号、米国特許第５，３６９，１２５号、米
国特許第５，３０２，６０４号、米国特許第５，１６６，１７１号、米国特許第
５，２０２，３２７号、米国特許第５，２７６，０２１号、米国特許第５，１９
６，４４０号、米国特許第５，０９１，３８６号、米国特許第５，０９１，３７
８号、米国特許第４，９０４，６４６号、米国特許第５，３８５，９３２号、米
国特許第５，２５０，４３５号、米国特許第５，１３２，３１２号、米国特許第
５，１３０，３０６号、米国特許第５，１１６，８７０号、米国特許第５，１１
２，８５７号、米国特許第５，１０２，９１１号、米国特許第５，０９８，９３
１号、米国特許第５，０８１，１３６号、米国特許第５，０２５，０００号、米
国特許第５，０２１，４５３号、米国特許第５，０１７，７１６号、米国特許第
５，００１，１４４号、米国特許第５，００１，１２８号、米国特許第４，９９
７，８３７号、米国特許第４，９９６，２３４号、米国特許第４，９９４，４９
４号、米国特許第４，９９２，４２９号、米国特許第４，９７０，２３１号、米
国特許第４，９６８，６９３号、米国特許第４，９６３，５３８号、米国特許第
４，９５７，９４０号、米国特許第４，９５０，６７５号、米国特許第４，９４
６，８６４号、米国特許第４，９４６，８６０号、米国特許第４，９４０，８０
０号、米国特許第４，９４０，７２７号、米国特許第４，９３９，１４３号、米
国特許第４，９２９，６２０号、米国特許第４，９２３，８６１号、米国特許第
４，９０６，６５７号、米国特許第４，９０６，６２４号および米国特許第４，
８９７，４０２号に記載された多数の他のものが含まれるが、これに制限される
わけではなく、これら特許の開示は本明細書中に援用される。
【０１１４】 酸化窒素（ＮＯ）は、心臓血管系、神経系および免疫系において多数の生理学
的役割を有するメッセンジャー分子として認識されている（Griffith,TM et al.
, J Am Coll Cardiol, 1988,12:797-806）。それは、血管弛緩、神経伝達および
病原体抑制を媒介する。ＮＯは、Ｌ−アルギニンのグアニジノ窒素からＮＯシン
ターゼによって産生される（Moncada,S and Higgs,EA, Eur J Clin Invest, 199
1,21:361-374）。内皮細胞一酸化窒素合成酵素をアップレギュレーションする物
質には、Ｌ−アルギニン、ｒｈｏＧＴＰアーゼ機能阻害剤（本明細書中にその開
示が援用される国際出願ＷＯ９９／４７１５３号を参照されたい）、およびアク
チン細胞骨格体制を破壊する物質（本明細書中にその開示が援用される国際出願
ＷＯ００／０３７４６号を参照されたい）が含まれるが、これに制限されるわけ
ではない。
【０１１５】 本明細書中で用いられる“同時投与”とは、本発明の２種類またはそれ以上の
化合物（例えば、アナグレリド、および例えば、心臓血管状態の処置において有
益であることが知られている薬剤、例えば、抗凝固薬）を、単一組成物中の混合
物として同時に、またはそれら化合物が相加的にまたは相乗的にも作用しうるよ
うに、すなわち、心臓血管状態の心筋細胞死を減少させることに間に合わせて逐
次的に投与することを意味する。
【０１１６】 以上は、単に、若干の好ましい態様の詳細な説明にすぎないということは理解
されるはずである。したがって、種々の変更および均等物を、本発明の精神およ
び範囲から逸脱することなく生じることができるということは当業者に明らかな
はずである。本発明は、このような変更を全て請求の範囲の範囲内に包含するも
のである。
【０１１７】 本出願に引用されるまたは参照される参考文献、特許および特許出願および公
報はいずれも、本明細書中にそのまま援用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/36 Ａ６１Ｐ 3/06 38/48 7/02 45/06 9/10 Ａ６１Ｐ 3/06 １０３ 7/02 9/12 9/10 9/14 １０３ 11/00 9/12 13/12 9/14 27/14 11/00 43/00 １２１ 13/12 Ａ６１Ｋ 37/47 27/14 37/46 43/00 １２１ 37/04 Ｆターム(参考） 4C084 MA01 MA02 MA52 MA55 NA12 NA14 ZA332 ZA402 ZA442 ZA452 ZA542 ZA592 ZA812 ZC332 ZC422 4C086 AA01 CB05 MA01 MA02 MA08 MA09 MA10 MA52 MA55 NA12 NA14 ZA33 ZA40 ZA44 ZA45 ZA54 ZA59 ZA81 ZC33 ZC42

Claims (61)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 血管閉塞性イベントを阻止するように対象を処置する方法で
    あって、このような処置を必要としている対象に、該対象の血小板計数を減少さ
    せる薬剤を、該対象の血小板計数を少なくとも低標準レベルまで減少させる有効
    量で投与することを含む方法。
  2. 【請求項２】 ステント、血管または血管移植片の病理学的な狭窄化または
    閉塞である血管閉塞性イベントを阻止するように対象を処置する請求項１に記載
    の方法。
  3. 【請求項３】 血管内膜過形成である血管閉塞性イベントを阻止するように
    対象を処置する請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 血栓性イベントである血管閉塞性イベントを阻止するように
    対象を処置する請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 血栓性イベントが血栓塞栓性イベントである請求項４に記載
    の方法。
  6. 【請求項６】 血栓性イベントが原発性血栓性イベントである請求項４に記
    載の方法。
  7. 【請求項７】 血栓性イベントが続発性血栓性イベントである請求項４に記
    載の方法。
  8. 【請求項８】 血栓性イベントが、動脈血栓症、冠状動脈血栓症、静脈血栓
    症、微小血管血栓症、ステント血栓症、移植片血栓症および心臓弁血栓症から成
    る群より選択される請求項４に記載の方法。
  9. 【請求項９】 血管閉塞性イベントが、心筋梗塞、発作、一過性脳虚血発作
    および冠状動脈狭窄症から成る群より選択される請求項４に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 対象が、処置前に標準血小板計数を有する請求項１に記載
    の方法。
  11. 【請求項１１】 血小板計数を標準未満のレベルまで減少させる請求項１に
    記載の方法。
  12. 【請求項１２】 対象が、処置前に標準を越える血小板計数を有する請求項
    １１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 対象が、薬剤を用いた処置を必要とする症状がそれ以外に
    はない請求項１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 対象が、血液学的増殖性障害がない請求項１２に記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】 対象が、見かけ上は健康である請求項１に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 対象が、血管閉塞性イベントの症状を示す請求項１に記載
    の方法。
  17. 【請求項１７】 対象がヒトである請求項１に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 対象に、異常に高い血栓性イベントの危険がある請求項１
    に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 対象が血管疾患を有する請求項１に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 血管疾患が、動脈硬化症、心臓血管疾患、脳血管疾患、腎
    血管疾患、腸間膜血管疾患、肺血管疾患、眼血管疾患および末梢血管疾患から成
    る群より選択される請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 対象が、原発性血栓性イベントを有していた請求項１に記
    載の方法。
  22. 【請求項２２】 対象が、高コレステロール血症、高血圧症およびアテロー
    ム性動脈硬化症から成る群より選択される状態を有する請求項１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 対象が、選択的外科的方法を受けるであろう請求項１に記
    載の方法。
  24. 【請求項２４】 対象が、外科的方法を受けている請求項１に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 外科的方法が、冠状動脈血管造影法、冠状動脈ステント配
    置、冠状動脈バイパス手術、頸動脈法、末梢ステント配置、血管移植、血栓摘出
    術、末梢血管手術、血管手術、臓器移植、人工心臓移植、血管形成術、血管レー
    ザー治療、血管交換および血管ステンティングから成る群より選択される請求項
    ２３に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 外科的方法が、冠状動脈血管造影法、冠状動脈ステント配
    置、冠状動脈バイパス手術、頸動脈法、末梢ステント配置、血管移植、血栓摘出
    術、末梢血管手術、血管手術、臓器移植、人工心臓移植、血管形成術、血管レー
    ザー治療、血管交換および血管ステンティングから成る群より選択される請求項
    ２４に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 薬剤が、アナグレリドまたはその誘導体である請求項１に
    記載の方法。
  28. 【請求項２８】 有効量が、３０μｇ／ｋｇ／日〜１５０μｇ／ｋｇ／日の
    範囲内である請求項２５に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 有効量が、１μｇ／ｋｇ／日〜１５０μｇ／ｋｇ／日の範
    囲内である請求項２５に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 薬剤を少なくとも１週間投与する請求項１に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 血小板計数を少なくとも１０％減少させる請求項１に記載
    の方法。
  32. 【請求項３２】 血小板計数を少なくとも２０％減少させる請求項１に記載
    の方法。
  33. 【請求項３３】 血小板計数を少なくとも５０％減少させる請求項１に記載
    の方法。
  34. 【請求項３４】 血小板計数を２００ｘ１０3個／μｌ未満までに減少させ
    る請求項１に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 血小板計数を１５０ｘ１０3個／μｌ未満までに減少させ
    る請求項１に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 血小板計数を１００ｘ１０3個／μｌ未満までに減少させ
    る請求項１に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 血小板計数を、少なくとも１０％減じて、２００ｘ１０3
    個／μｌを越えるまでにする請求項１に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 薬剤を、血管疾患または合併症を処置する薬剤と一緒に投
    与する請求項１に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 血管疾患または合併症を処置する薬剤が抗血栓症薬である
    請求項３８に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 抗血栓症薬が、抗凝固薬、フィブリン溶解薬および血小板
    機能阻害剤から成る群より選択される請求項３９に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 血小板機能阻害剤が、アスピリン、アブシキマブ、クロピ
    ドグレルおよびジピリダモールから成る群より選択される請求項４０に記載の方
    法。
  42. 【請求項４２】 抗凝固薬が、グリコサミノグリカンおよびビタミンＫアン
    タゴニストから成る群より選択される請求項４０に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 フィブリン溶解薬が、プラスミノーゲンアクチベーター、
    プラスミンおよびプラスミノーゲンから成る群より選択される請求項４０に記載
    の方法。
  44. 【請求項４４】 プラスミノーゲンアクチベーターが、組織プラスミノーゲ
    ンアクチベーター（ＴＰＡ）、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼから成る
    群より選択される請求項４３に記載の方法。
  45. 【請求項４５】 薬剤を、選択的外科手術の前に投与する請求項２３に記載
    の方法。
  46. 【請求項４６】 薬剤を非経口経路によって投与する請求項１に記載の方法
    。
  47. 【請求項４７】 薬剤を経腸経路によって投与する請求項１に記載の方法。
  48. 【請求項４８】 薬剤を徐放性装置中で投与する請求項１に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 薬剤を、原発性血管閉塞性イベント後に投与する請求項２
    １に記載の方法。
  50. 【請求項５０】 対象の血小板計数を減少させる薬剤を含む徐放性装置であ
    って、該薬剤を少なくとも７日間放出する徐放性装置。
  51. 【請求項５１】 血管疾患または合併症を処置する薬剤を更に含む請求項５
    ０に記載の徐放性装置。
  52. 【請求項５２】 血管疾患または合併症を処置する薬剤が、抗凝固薬、フィ
    ブリン溶解薬および血小板機能阻害剤から成る群より選択される請求項５０に記
    載の徐放性装置。
  53. 【請求項５３】 薬剤を、対象の血小板計数を標準未満のレベルまで減少さ
    せる有効量で放出する請求項５０に記載の徐放性装置。
  54. 【請求項５４】 薬剤が、アナグレリドまたはその誘導体である請求項５０
    に記載の徐放性装置。
  55. 【請求項５５】 薬剤を、３０μｇ／ｋｇ／日〜１５０μｇ／ｋｇ／日の速
    度で放出する請求項５０に記載の徐放性装置。
  56. 【請求項５６】 薬剤を、１μｇ／ｋｇ／日〜１５０μｇ／ｋｇ／日の速度
    で放出する請求項５０に記載の徐放性装置。
  57. 【請求項５７】 薬剤を少なくとも３０日間放出する請求項５０に記載の徐
    放性装置。
  58. 【請求項５８】 薬剤を少なくとも６ヶ月間放出する請求項５０に記載の徐
    放性装置。
  59. 【請求項５９】 薬剤を少なくとも１年間放出する請求項５０に記載の徐放
    性装置。
  60. 【請求項６０】 薬剤を少なくとも５年間放出する請求項５０に記載の徐放
    性装置。
  61. 【請求項６１】 薬剤を、血小板機能に影響を与えない有効量で放出する請
    求項５０に記載の徐放性装置。
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