JPS6364428B2

JPS6364428B2 -

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Publication number: JPS6364428B2
Application number: JP54146728A
Authority: JP
Priority date: 1979-11-12
Filing date: 1979-11-12
Publication date: 1988-12-12
Also published as: DE3066205D1; JPS5671074A; IL61359A0; US4355040A; ATE5880T1; NO803388L; AU6412280A; ES8204724A1; ZA806832B; EP0028834B1; CA1152516A; ES496709A0; NO151966C; NO151966B; FI803508L; HU185389B; SU999966A3; FI803508A7; AR228957A1; PT72049B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、優れた薬理作用を有する新規イミダ
ゾール誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明
は、アンジオテンシン拮抗作用、血圧降下作用
を有し、血圧降下剤として有用な一般式〔式中、R¹は低級アルキル、シクロアルキル
またはフエニル基を示し、このフエニル基は任意
の位置にハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ低級ア
ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アル
キル、低級アルコキシル、ベンジルオキシルおよ
び／または水酸基を１〜３個有してもよく、X¹，
X²，X³は同一または異なつて水素、ハロゲン、
ニトロ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ
ル、ベンジルオキシルまたは水酸基を示し、Ｙは
ハロゲン原子、R²は水素原子または低級アルキ
ル基を示す。但しR¹としてのフエニル基が、無
置換のとき、およびハロゲン、ジ低級アルキルア
ミノ、低級アルキルおよび低級アルコキシル基か
らなる群から選ばれる置換基のみを有していると
きは、X¹はハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシル、ベンジルオキシルまたは水酸基を示
す〕で表わされる化合物またはその塩を提供する
ものである。前記一般式（）に関し、R¹としての低級ア
ルキル基は直鎖状、分枝状のいずれでも良く、た
とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが挙
げられ、とりわけ炭素数６以下のものが好まし
く、シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが
あげられ、とりわけ炭素数４〜６のものが好まし
い。R¹としてのフエニル基はその任意の位置に
置換基としてハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ低
級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
アルキル、低級アルコキシル、ベンジルオキシル
および／または水酸基を同一または異なつて１〜
３個有していてよい。この置換分としてのハロゲ
ン原子は塩素、臭素が好ましく、モノ低級アルキ
ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキル
および低級アルコキシル基の低級アルキル基は、
R¹としての低級アルキル基と同様のものが好ま
しい。 X¹，X²，X³としてのハロゲン原子は塩素、臭
素が好ましく、低級アルキル、低級アルコキシル
基の低級アルキルは直鎖状、分枝状のいずれでも
よく、とりわけ炭素数４以下のものが好ましい。上記した化合物（）のうちでも、そのR¹が
炭素数６以下の低級アルキル基、またはニトロ、
アミノもしくは水酸基を１個有するフエニル基、
またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
ル、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルア
ミノ、アミノ、ニトロおよび／もしくは水酸基を
２〜３個有するフエニル基であるものが好まし
い。またX¹，X²，X³のいずれか一つがハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシル、ベンジル
オキシルまたは水酸基であるものがとりわけ好ま
しい。上記した化合物（）は、たとえば一般式〔式中、R¹，X¹，X²，X³およびＹは前記と同
意義〕で表わされる化合物を加溶媒分解すること
により有利に製造できる。加溶媒分解としては、
加水分解、加アルコール分解のいずれを用いても
良い。加水分解した場合はR²が水素原子である
化合物（）が生成し、加アルコール分解した場
合はR²が低級アルキル基である化合物が得られ
る。加水分解は一般に酸またはアルカリの存在下
に行われる。酸としては硫酸または塩酸などの鉱
酸が好ましい。反応系における硫酸の濃度は約40
〜60％、塩酸の濃度は約10〜30％が好ましく、化
合物（）がこれらに溶けにくい場合には約30〜
50％の酢酸を共存させるのが有利である。アルカ
リとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どのアルカリ金属水酸化物が好ましく、溶媒とし
て含水メタノール、含水エタノールなどを用いる
のが有利である。本加水分解反応は加熱により進
行し、通常約50〜160℃で２〜10時間行うのが良
い。かくして得られるR²が水素の化合物（）
は、これをエステル化することによりR²として
低級アルキル基を有する化合物（）に導く事も
できる。このエステル化は、たとえばR²が水素
である化合物（）を所望のアルキル基に対応す
るアルコールを含む溶媒中、酸触媒（硫酸、塩化
水素、メタンスルホン酸など）の存在下に加熱す
る事により行われる。加アルコール分解は、一般に化合物（）を
R²としての低級アルキル基に対応するアルコー
ルまたは含水アルコール中で酸を加えて加熱し
て、またはその後必要に応じて中間体のイミノエ
ーテルを加水分解することにより行われる。酸と
しては、塩化水素、臭化水素などの無機酸、ｐ―
トルエンスルホン酸などの有機酸が好ましく、こ
れらは化合物（）の約１〜10倍モル使用するの
がよい。本反応は一般に約50〜100℃で１〜10時
間加熱するのが好ましい。かくして生成するR²
が低級アルキル基である化合物（）は、加水分
解によりR²が水素である化合物（）に導くこ
ともできる。本加水解は、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどのアルカリを用い、含水メタノ
ール、含水エタノールなどの溶媒中、20〜100℃
で５〜20時間反応させることが好ましい。前記化合物（）は、一般式〔式中、R¹，X¹，X²，X³およびＹは前記と同
意義〕で表わされる化合物を加溶媒分解すること
によつても製造できる。加溶媒分解としては、加
水分解、加アルコール分解のいずれを用いても良
い。加水分解は塩酸や硫酸を約10〜40％の濃度で
用いるのが好ましく、（）がこれらの溶媒に溶
けにくい場合には、酢酸や１，２―ジメトキシエ
タンを約30〜50％共存させるのが有利である。加
アルコール分解は一般に化合物（）をR²とし
ての低級アルキル基に対応するアルコール中、約
０〜30℃で塩化水素を通ずる事により容易に行わ
れる。化合物（）および（）の加溶媒分解の際
に、R¹としての置換フエニル基上の置換分が変
化することがある。たとえばR¹が４―ジメチル
アミノ―３，５―ジニトロフエニル基の化合物
（ａ）を塩酸中で加水分解すると、ニトリルが
カルボキシル基になると同時にジメチルアミノ基
が塩素原子に変つた化合物（ａ）も得られる。またR¹が４―アシルアミノフエニル基である
化合物（ｂ）からは、前記と同様に塩酸による
加水分解を行うと、４―アミノフエニル基を持つ
化合物（ｂ）が得られる。生成する化合物（）において、R¹としての
フエニル基上および／またはX¹，X²およびX³と
してニトロおよび／またはベンジルオキシル基が
ある場合にはこれを還元することにより、アミノ
基および／または水酸基を有する化合物（）に
導くことができる。この還元手段としては、通常
用いられる方法、たとえばスズ―塩酸、鉄―塩
酸、亜鉛―酢酸、接触還元などが挙げられ、接触
還元の触媒としては５〜10％パラジウム―炭素、
ラネー・ニツケル、白金などが好ましい。生成する化合物（）において、R¹としての
フエニル基上および／またはX¹，X²およびX³と
して、ベンジルオキシルまたは低級アルコキシル
基がある場合には、これを加水分解することによ
り水酸基を有する化合物（）に導くことができ
る。この加水分解としては、塩化水素飽和エタノ
ールまたは30〜50％臭化水素酸中、２〜６時間加
熱還流させることが好ましい。かくして生成する化合物（）は、反応液から
通常の分離精製手段、たとえば水による希釈、抽
出、濃縮、中和、再結晶などにより容易に単離す
ることができる。これらの化合物（）は常法に
より生理学的に許容しうる酸または塩基との塩と
して得ることができる。たとえば酸付加塩たとえ
ば無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）や置換
基により有機酸（酢酸、プロピオン酸、マレイン
酸、コハク酸、リンゴ酸）との塩、塩基との塩た
とえばアンモニウム塩、アルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属（たとえばナトリウム、カリウ
ム、カルシウムなど）との塩などが挙げられる。かくして製造される化合物（）およびその塩
は、低毒性でアンジオテンシンによる血管収縮
および血圧上昇作用を抑制し、動物とりわけ哺乳
動物（たとえば、イヌ、ウサギ、ラツト、ヒトな
ど）に対して優れた血圧降下作用を示し、高血圧
症の治療剤として有用である。かゝる医薬として
用いる場合、化合物（）およびその塩はそれ自
体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦
形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプ
セル剤、注射剤などの形で経口的または非経口的
に投与することができる。投与量は対象疾患、症
状、投与対象、投与方法などによつて異なるが、
成人の本態性高血圧症治療剤として投与する場
合、経口投与では１日量10〜100mg、静注では１
日量５〜50mgを２〜３回に分けて投与するのが好
ましい。本発明で用いる原料化合物（）は、特開昭54
―148788号（特願昭53―057912号）［U.S.Patent
No.4207324（U.S.Patent Application No.
36645）］の方法に準じて下記のルートで製造でき
る。〔上記式中、R¹，X¹，X²，X³，Ｙは前記と同
意義であり、Ｚはハロゲン原子を示す〕一方原料化合物（）は「テトラヘドロン・レ
ターズ」1383頁（1972年）に記載された方法に準
じて製造することができる。本化合物は特に精製
することなく、前記加溶媒分解に付すのが有利である。このように本発明にかかわる酢酸誘導体（）
は、対応するアルデヒド体（）から一般的な
有機化学的手段、たとえばジチアン法〔ジヤーナ
ル・オブ・メデイシナル・ケミストリー、15巻、
1297頁（1972年）〕、トスミツク法〔アンゲバン
テ・ヘミー・国際版、11巻、311頁（1972年）〕を
適用することによつても製造することができる。また中間体（）は以下のようなルートでも製
造できる。〔式中、各記号は前記と同意義である〕化合物（）はたとえば、「アーチーフ・デ
ル・フアルマチー」307巻、470頁（1974年）に記
載された方法で製造される。化合物（）のハ
ロゲン化はジオキサン、メチルセロソルブなどの
溶媒中、１〜２当量のＮ―ハロゲノコハク酸イミ
ドを用い、約40〜100℃で１〜10時間反応させる
事により行うのが好ましい。かくして得られる化
合物（）とハロゲン化ベンジルとの反応は脱
酸剤の存在下溶媒中で行われる。脱酸剤として
は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナト
リウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチ
ラートなどが用いられ、後三者の場合にはあらか
じめ（）と処理してナトリウム塩を形成させ
ておくのが良い。溶媒としてはジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドなどが好ましい。反
応は約20〜100℃で１〜10時間撹拌することが好
ましい。この反応において化合物（）の他に、
通常（′）で示される異性体も生成する。（）
と（′）との分離は通常の化学的手段、たとえば再結晶やクロマトグラフイ
ーなどにより行われる。化合物（）から化合物（）への酸化は、
テトラヒドロフラン中、無水クロム酸―シリカゲ
ルなどにより行われる。化合物（）は、たとえば「ジヤーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサエテイ」4225頁（1957年）に
記載された方法、化合物（）はたとえば「レ
クエイル」91巻、1385頁（1972年）に記載された
方法に準じて製造できる。かくして得られた（
）は（）のハロゲン化反応に準じてハロゲ
ン化し（）へ導くことができる。上記の種々の合成ルートに於て、R¹，X¹，X²
およびX³は原料から最終目的物まで不変という
わけではなく、中間段階で公知反応を用いて適当
に変化させ得るのは当然である。それらを具体的
に例示する。〔式中、Ｙは前記と同意義であり、Ｒは低級ア
ルキル基を、X¹′はハロゲンまたはニトロ基を示
す〕以下に本発明を実施例、実験例および参考例に
よりさらに具体的に説明するが、これらが本発明
を制限するものでないことは云うまでもない。実施例１１―ベンジル―４―クロロ―５―シアノメチル
―２―（４―ニトロフエニル）イミダゾール７ｇ
を6N―塩酸60ml中４時間煮沸した。反応液を水
150mlで希釈後析出した沈澱を90％エタノール50
mlに加熱溶解させ、水を少しずつ加えて白濁した
ところで放冷して析出した１―ベンジル―４―ク
ロロ―２―（４―ニトロフエニル）イミダゾール
―５―酢酸を黄色プリズム状結晶5.6ｇとして得
た。融点180―183℃。元素分析値：C₁₈H₁₄N₃O₄ClとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 計算値 58.15 3.79 11.30 9.54 実測値 58.29 3.77 11.11 9.77 実施例２１―（２―クロロ―５―ニトロベンジル）―４
―クロロ―５―シアノメチル―２―フエニルイミ
ダゾール1.9ｇを濃塩酸12mlと氷酢酸12mlの混液
中３時間煮沸した。反応液を減圧下に濃縮乾固
し、残渣に水50mlを加えると無色粉末が得られ
た。これを熱エタノール30mlに溶かし、水30mlを
加えて放冷すると１―（２―クロロ―５―ニトロ
ベンジル）―４―クロロ―２―フエニルイミダゾ
ール―５―酢酸の無色プリズム状結晶1.7ｇが得
られた。融点200−205℃。元素分析値：C₁₈H₁₃N₃O₄Cl₂としてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 計算値 53.22 3.23 10.34 17.44 実測値 53.32 3.03 10.44 17.44 実施例３１―（２，４―ジクロロベンジル）―４―クロ
ロ―２―フエニル―５―シアノメチルイミダゾー
ル3.8ｇを6N―塩酸40ml中11時間煮沸した。冷後
反応液から析出した結晶をアセトニトリルから再
結晶して、１―（２，４―ジクロロベンジル）―
４―クロロ―２―フエニルイミダゾール―５―酢
酸・塩酸塩の無色針状結晶3.5ｇを得た。融点209
―211℃ 元素分析値：C₁₈H₁₃N₂O₂Cl₃・HCl・H₂OとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 計算値 48.02 3.58 6.22 31.50 実測値 48.14 3.50 6.29 31.26 実施例４〜35 実施例１，２，３に準じて下記の化合物を得
た。

【表】

【表】実施例 31 ４―クロロ―１―（３―メトキシベンジル）―
２―フエニル―５―シアノメチルイミダゾール
1.7ｇをエタノール20mlと1N―水酸化ナトリウム
10mlとの混液中10時間煮沸した。反応液を減圧下
に蒸発乾固後残渣を水50mlに溶かし、クロロホル
ム50mlで洗つた後水層に1N―塩酸10mlを加える
と沈殿が析出した。これを90％エタノール20mlに
溶かし、水を少しずつ加えると４―クロロ―１―
（３―メトキシベンジル）―２―フエニルイミダ
ゾール―５―酢酸の無色針状結晶1.3ｇが得られ
た。融点135―138℃。元素分析値：C₁₉H₁₇N₂O₃ClとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 計算値 63.95 4.80 7.85 9.93 実測値 64.22 4.72 7.89 9.91 実施例 32〜41 実施例31に準じて下記の化合物を得た。

【表】

【表】実施例 42 ４―クロロ―１―（４―メチルベンジル）―２
―フエニルイミダゾール―５―酢酸1.8ｇをメタ
ノール100mlに溶かし、濃硫酸0.5mlを加えて２時
間煮沸した。反応液を減圧乾固し残渣に酢酸エチ
ルと10％炭酸水素ナトリウム水各50mlを加えて振
り混ぜ、酢酸エチル層を水洗後減圧乾固した。残
渣を少量のメタノールに溶かして放置して４―ク
ロロ―１―（４―メチルベンジル）―２―フエニ
ルイミダゾール―５―酢酸・メチルエステルの無
色プリズム状結晶1.5ｇを得た。融点92―95℃ 元素分析値：C₂₀H₁₉N₂O₂ClとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 計算値 67.70 5.39 7.89 9.99 実測値 67.34 5.56 7.41 6.61 実施例 43 １―ベンジル―２―ｎ―ブチル―４―クロロ―
５―シアノメチルイミダゾール１ｇを塩化水素１
ｇを含むエタノール20ml中、封管中で100℃２時
間加熱した。反応液に水0.5mlを加えて１時間煮
沸した後減圧下に濃縮乾固した。残渣を酢酸エチ
ル50mlに溶かし炭酸水素ナトリウム水で洗つた
後、酢酸エチル層を蒸発乾固し、シリカゲル30ｇ
のカラムに付した。カラムをベンゼン―酢酸エチ
ル（４：１）で溶出し、主分画を蒸発乾固した。
残渣を塩化水素飽和エタノール１mlに溶かし、石
油エーテルを加えると結晶化した。さらに酢酸エ
チルを加えて十分に結晶化させ、１―ベンジル―
２―ｎ―ブチル―４―クロロイミダゾール―５―
酢酸・エチルエステル・塩酸塩300mgを得た。融
点101―103℃。元素分析値：C₁₈H₂₃N₂O₂Cl・HCl・1/2H₂Oとし
てＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 56.85 6.62 7.36 実測値 57.02 6.42 7.40 実施例 44 ４―クロロ―１―（２―フルオロベンジル）―
２―フエニル―５―ホルミルイミダゾール1.5ｇ
をテトラヒドロフラン５mlに溶かし、撹拌、還流
した。ホルムアルデヒド・ジメチルチオアセター
ル・Ｓ―オキシド１mlと水酸化ベンジルトリメチ
ルアンモニウムの35％メタノール溶液１mlとをテ
トラヒドロフラン３mlに溶かし２時間にわたつて
前記溶液中へ滴下した。滴下終了後さらに５時間
煮沸した後反応液を減圧下に蒸発乾固した。残渣
にクロロホルムと水各50mlを加えて振り混ぜクロ
ロホルム層を蒸発乾固するとアメ状物質が得られ
た。これに濃塩酸５mlと氷酢酸５mlとを加えて、
100℃で５時間加熱した。反応液を減圧下に蒸発
乾固し、残渣にクロロホルムおよび10％炭酸ナト
リウム水各50mlを加えて振り混ぜた。水層に濃塩
酸を加えて酸性とし、クロロホルム50mlで抽出し
た。クロロホルム層を減圧乾固した後、残渣を含
水エタノールから再結して４―クロロ―１―（２
―フルオロベンジル）―２―フエニルイミダゾー
ル―５―酢酸の無色プリズム状結晶410mgを得た。
融点144―146℃。元素分析値：C₁₈H₁₄N₂O₂ClFとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 62.71 4.09 8.12 実測値 62.74 6.33 7.87 実施例 45 ４―クロロ―１―（２―メチルベンジル）―２
―フエニル―５―ホルミルイミダゾール4.5ｇを
テトラヒドロフラン30mlに溶かし、撹拌、還流さ
せた。ホルムアルデヒド・ジメチルチオアセター
ル・Ｓ―オキシド６mlと水酸化ベンジルトリメチ
ルアンモニウムの35％メタノール溶液６mlとをテ
トラヒドロフラン30mlに溶かし、12時間にわたつ
て前記溶液中へ滴下した。滴下終了後、さらに18
時間煮沸した後、反応液を減圧下に蒸発乾固し
た。残渣にクロロホルムと水各200mlを加えて振
り混ぜ、クロロホルム層を蒸発乾固するとアメ状
物質が得られた。これを塩化水素飽和メタノール
100mlに溶かし、室温で40時間放置した。反応液
を減圧乾固した後、残渣をシリカゲル80ｇのカラ
ムに付し、クロロホルムで溶出した。主分画を集
めて減圧乾固し、残渣をメタノールから結晶化さ
せ、４―クロロ―１―（２―メチルベンジル）―
２―フエニルイミダゾール―５―酢酸・メチルエ
ステル1.5ｇを得た。融点102―105℃ 元素分析値：C₂₀H₁₉N₂O₂ClとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 計算値 67.70 5.39 7.89 9.99 実測値 67.29 5.71 7.52 9.58 実施例 46 １―ベンジル―４―クロロ―２―（４―ジメチ
ルアミノ―３，５―ジニトロフエニル）―５―シ
アノメチルイミダゾール1.4ｇを濃塩酸30ml中、
70℃、40時間かきまぜた。析出した黄色結晶をろ
取して濃塩酸で２回、ついで水で十分洗つた後、
70％エタノールから２回再結晶して１―ベンジル
―４―クロロ―２―（４―クロロ―３，５―ジニ
トロフエニル）イミダゾール―５―酢酸の黄橙色
針状結晶0.9ｇを得た。融点100―105℃。元素分析値：C₁₈H₁₂N₄O₆Cl₂・C₂H₅OHとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 計算値 48.25 3.65 11.26 14.24 実測値 48.28 3.56 11.36 14.15 実施例 47 １―ベンジル―４―クロロ―２―（４―ｎ―ブ
チリルアミノフエニル）―５―シアノメチルイミ
ダゾール1.7ｇを濃塩酸、水および氷酢酸各９ml
の混液中120℃、５時間かきまぜた。反応液を減
圧乾固し、残渣を水20mlに溶かし、炭酸水素ナト
リウムでPH４とした。析出する沈殿を80％エタノ
ールから再結して１―ベンジル―４―クロロ―２
―（４―アミノフエニル）イミダゾール―５―酢
酸の無色針状結晶1.3ｇを得た。融点120―120℃。元素分析値：C₁₈H₁₆N₃O₂Cl・H₂OとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 計算値 60.09 5.04 11.66 9.85 実測値 60.00 5.05 11.76 9.66 実施例 48 １―ベンジル―４―クロロ―２―（２―ニトロ
フエニル）イミダゾール―５―酢酸1.8ｇを80％
エタノール100mlに溶かし、10％パラジウム―炭
素0.3ｇを加えて接触還元した。触媒を去し、
ろ液に1N―塩酸５mlを加えて減圧乾固し、１―
ベンジル―４―クロロ―２―（２―アミノフエニ
ル）イミダゾール―５―酢酸・塩酸塩の無色粉末
1.3ｇを得た。融点115―120℃。元素分析値：C₁₈H₁₆N₃O₂Cl・HClとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 計算値 57.15 4.53 11.11 18.74 実測値 56.85 4.66 10.97 18.66 実施例 49 １―ベンジル―４―クロロ―２―（４―ベンジ
ルオキシ―３―メトキシフエニル）―５―シアノ
メチルイミダゾール2.8ｇを6N―塩酸45mlと氷酢
酸10mlとの混液中、3.5時間煮沸した。反応液を
減圧乾固し、残渣を水30mlに溶かし、炭酸水素ナ
トリウムでPH３とすると１―ベンジル―４―クロ
ロ―２―（４―ヒドロキシ―３―メトキシフエニ
ル）イミダゾール―５―酢酸の無色プリズム状結
晶２ｇが析出し、これをろ取した。融点179―181
℃。元素分析値：C₁₉H₁₇N₂O₄ClとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 61.21 4.60 7.51 実測値 61.06 4.51 7.56 実施例 50 １―ベンジル―４―クロロ―２―（４―ｎ―ブ
トキシフエニル）イミダゾール―５―酢酸１ｇを
48％臭化水素酸14ml中２時間煮沸した。水15mlを
加えて放冷すると結晶が析出し、これを含水エタ
ノールから再結して１―ベンジル―４―クロロ―
２―（４―ヒドロキシフエニル）イミダゾール―
５―酢酸の無色プリズム状結晶0.5ｇを得た。融
点140―145℃。元素分析値：C₁₈H₁₅N₂O₃ClとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 計算値 63.10 4.38 8.17 10.34 実測値 62.76 4.61 8.01 9.77 実施例 51 １―ベンジル―４―クロロ―２―（３―メトキ
シフエニル）イミダゾール―５―酢酸１ｇを48％
臭化水素酸14ml中２時間煮沸した。反応液を減圧
乾固し、残渣に水を加えると白色粉末が析出し
た。これを熱エタノール10mlに溶かし、水を加え
て白濁したところで放冷して１―ベンジル―４―
クロロ―２―（３―ヒドロキシフエニル）イミダ
ゾール―５―酢酸の無色プリズム状結晶0.8ｇを
得た。融点220―222℃。元素分析値：C₁₈H₁₅N₂O₃ClとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 計算値 63.10 4.38 8.17 10.34 実測値 63.19 4.20 8.04 10.18 実施例 52〜54 実施例50，51に準じて下記の化合物を得た。

【表】実施例 55 １―（４―ベンジルオキシベンジル）―４―ク
ロロ―２―フエニルイミダゾール――酢酸1.3ｇ
を塩化水素飽和エタノール50ml中７時間煮沸し
た。反応液を減圧乾固し、残渣に５％炭酸ナトリ
ウム水と酢酸エチル各50mlとを加えて振り混ぜ、
酢酸エチル層を水洗後減圧乾固した。残渣をアセ
トニトリル10mlから再結して１―（４―ヒドロキ
シベンジル）―４―クロロ―２―フエニルイミダ
ゾール―５―酢酸・エチルエステルの無色結晶
140mgを得た。融点196―199℃。元素分析値：C₂₀H₁₉N₂O₃ClとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 64.77 5.16 7.56 実測値 64.95 5.28 7.31 実施例 56 ４―クロロ―２―フエニル―１―（４―メチル
ベンジル）イミダゾール―５―酢酸680mgをエタ
ノール５mlに溶かし、水酸化ナトリウム80mgを水
１mlに溶かして加えた。この混液を減圧乾固し、
残渣をエタノール５mlに溶かし、エーテル30mlを
加えると上記化合物のナトリウム塩0.5ｇが無色
結晶性粉末として得られた。融点287―290℃。実施例１〜56に準じて下記の化合物を合成する
ことができる。２―ブチル―４―クロロ―１―（２―メトキシ
ベンジル）イミダゾール―５―酢酸２―イソブチル―４―クロロ―１―（２―クロ
ロベンジル）イミダゾール―５―酢酸２―ブチル―４―クロロ―１―（２―エトキシ
ベンジル）イミダゾール―５―酢酸２―ブチル―４―クロロ―１―（２―プロポキ
シベンジル）イミダゾール―５―酢酸２―ブチル―４―クロロ―１―（２―ブトキシ
ベンジル）イミダゾール―５―酢酸２―ブチル―４―クロロ―１―（２―ブロモベ
ンジル）イミダゾール―５―酢酸２―フエニル―４―ブロモ―１―（２―メトキ
シベンジル）イミダゾール―酢酸実施例 65 本発明化合物（）をたとえば本態性高血圧症
治療剤として使用する場合、たとえば次の様な処
方によつて用いることができる。１錠剤 (1) １―ベンジル―２―ｎ―ブチル―４―クロロ
イミダゾール―５―酢酸 10mg (2) ラクトース 35mg (3) コーンスターチ 150mg (4) 微結晶セルロース 30mg (5) ステアリン酸マグネシウム５mg １錠 230mg (1)，(2)，(3)，(4)の2/3および(5)の1/2を混和後、
顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加え
て錠剤に加圧成型する。２カプセル剤 (1) １―（４―エトキシベンジル―２―フエニル
―５―クロロイミダゾール―５―酢酸 10mg (2) ラクトース 90mg (3) 微結晶セルロース 70mg (4) ステアリン酸マグネシウム 10mg １カプセル 180mg (1)，(2)，(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒
化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチン
カプセルに封入する。３注射剤 (1) １―（４―メチルベンジル）―２―フエニル
―５―クロロイミダゾール―５―酢酸・ナトリ
ウム塩 10mg (2) イノシツト 100mg (3) ベンジルアルコール 20mg １アンプル 130mg (1)，(2)，(3)を全量２mlになるように注射用蒸留
水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。参考例１２―フエニル―５―ヒドロキシメチルイミダゾ
ール5.2ｇとＮ―クロロコハク酸イミド4.43ｇと
をメチルセロソルブ40mlとジオキサン60mlの混液
中50℃で８時間かきまぜた。反応液にエーテル50
mlを加え析出する結晶をエタノール100mlから再
結して、２―フエニル―４―クロロ―５―ヒドロ
キシメチルイミダゾールの無色プリズム状結晶
4.6ｇを得た。融点190―195℃（分解）。元素分析値：C₁₀H₉N₂OClとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 計算値 57.52 4.35 13.42 16.98 実測値 57.89 4.30 13.39 16.98 参考例２―９参考例１に準じて下記の化合物を得た。

【表】

【表】参考例 10 ２―フエニル―４―クロロ―５―ヒドロキシメ
チルイミダゾール１ｇ、ｐ―メチルベンジルブロ
ミド70ml、炭酸カリウム３ｇをジメチルホルムア
ミド10ml中、30℃で２日間かきまぜた。反応液を
水100ml中に注ぎ析出した沈殿をシリカゲル30ｇ
のカラムに付し、クロロホルムで溶出した。初め
に溶出される分画を集めて含水メタノールから再
結すると２―フエニル―４―クロロ―５―ヒドロ
キシメチル―１―（４―メチルベンジル）イミダ
ゾールの無色針状結晶0.5ｇが得られた。融点173
―175℃。参考例 11 ナトリウム0.7ｇをメタノール15mlに溶かし、
２―シクロペンチル―４―クロロ―５―ヒドロキ
シメチルイミダゾール5.6ｇのメタノール溶液30
mlと合わせた。この混液を減圧乾固後、残渣をジ
メチルホルムアミド20mlに溶かし、ベンジルクロ
リド3.9ｇを加えて40―45℃で３時間かきまぜた。
反応液を水300ml中に注ぎ酢酸エチル100mlで２回
抽出した。酢酸エチル層を減圧乾固後、シリカゲ
ル200ｇのカラムに付し、酢酸エチル―ベンゼン
（１：３）で溶出した。初めに溶出される分画を
集めて減圧乾固し残渣をエーテルに溶かすと結晶
が析出した。石油エーテルを加えて取すること
により２―シクロペンチル―４―クロロ―５―ヒ
ドロキシメチル―１―ベンジルイミダゾールの淡
黄色プリズム状結晶２ｇを得た。融点102―103
℃。元素分析値：C₁₆H₁₉N₂OClとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 66.09 6.59 9.63 実測値 66.37 6.55 9.59 参考例 12 １―ベンジル―２―シクロヘキシル―５―ヒド
ロキシメチルイミダゾール5.8ｇとＮ―クロロコ
ハク酸イミド3.2ｇとをメチルセロソルブ58ml中、
40℃で１時間かきまぜた。反応液を水500mlに注
ぎ、エーテル200mlで２回抽出した。エーテル層
を減圧乾固後、シリカゲル200ｇのカラムに付し、
酢酸エチル―ベンゼン（１：４）で溶出した。目
的物の分画を集めて減圧乾固後、エーテルから再
結して１―ベンジル―４―クロロ―２―シクロヘ
キシル―５―ヒドロキシメチルイミダゾールの無
色針状結晶1.6ｇをた。融点160―161℃。元素分析値：C₁₇H₂₁N₂OClとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 66.99 6.95 9.19 実測値 66.90 6.87 9.25 参考例 13―23 参考例10，11，12に準じて下記の化合物を得
た。

【表】

【表】参考例 24 １―ベンジル―２―（４―ｎ―ブチリルアミノ
フエニル）―４―クロロ―５―ヒドロキシメチル
イミダゾール2.1ｇをテトラヒドロフラン50mlに
溶かし、水素化リチウムアルミニウム300mgを加
えて４時間煮沸する操作を２回くり返した。反応
液に水１mlと6N塩酸1.8mlを加えて良く振つた
後、不溶物を去した。液を減圧乾固し、残渣
をメタノール20mlに溶かし、水を少しずつ滴下し
析出した１―ベンジル―２―（４―ｎ―ブチルア
ミノフエニル）―４―クロロ――ヒドロキシメチ
ルイミダゾールの無色針状結晶1.5ｇを得た。融
点161―163℃。元素分析値：C₂₁H₂₄N₃OClとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 計算値 68.75 6.59 11.44 9.67 実測値 68.45 6.59 11.26 9.32 参考例 25 ４―クロロ―５―ホルミル―２―フエニルイミ
ダゾール10ｇを、発煙硝酸（比重1.52）と濃硫酸
各25mlの混液中へ少しずつ加える。加え終つてか
ら室温で１時間かきまぜ、氷水400ml中へ注いだ。
析出した沈殿をジメチルホルムアミド100mlから
再結して４―クロロ―５―ホルミル―２―（４―
ニトロフエニル）イミダゾールの淡黄色針状結晶
９ｇを得た。融点300℃以上。元素分析値：C₁₀H₆N₃O₃ClとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 計算値 47.73 2.40 16.70 14.08 実測値 47.44 2.57 16.90 13.91 参考例 26 １―ベンジル―４―クロロ―５―シアノメチル
―２―（４―ジメチルアミノフエニル）イミダゾ
ール3.5ｇを氷酢酸35mlに溶かし、水冷しながら
発煙硝酸（比重1.52）１mlを少しずつ滴下した。
室温で１時間かきまぜた後、氷水500ml中へ注い
だ。析出した沈殿をシリカゲル60ｇのカラムに付
し、クロロホルムで溶出した。目的物の分画を集
めて約５mlまで濃縮し、エタール10mlを加えると
１―ベンジル―４―クロロ―５―シアノメチル―
２―（４―ジメチルアミノ―３，５―ジニトロフ
エニル）イミダゾールの黄色プリズム状結晶1.7
ｇが得られた。融点173―175℃。元素分析値：C₂₀H₁₇N₆O₄ClとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 計算値 54.45 3.89 19.04 8.05 実測値 54.17 3.87 19.31 9.25 参考例 27 １―ベンジル―４―クロロ―５―シアノメチル
―２―（４―ジメチルアミノフエニル）イミダゾ
ール２ｇとＮ―クロロコハク酸イミド１ｇとを、
ジオキサン30ml中、50℃で２時間かきまぜた。反
応液を減圧乾固し、残渣をクロロホルム100mlに
溶かし、水で２回洗つた後減圧乾固し、残渣をメ
タノール20mlから２回再結して１―ベンジル―４
―クロロ―５―シアノメチル―２―（４―ジメチ
ルアミノ―３―クロロフエニル）イミダゾールの
淡黄色針状結晶1.4ｇを得た。融点142―143℃。元素分析値 C₂₀H₁₉N₃O₂Cl₂としてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 計算値 59.42 4.73 10.38 17.54 実測値 59.64 4.61 10.37 17.43 参考例 28 １―ベンジル―４―クロロ―２―（４―ニトロ
フエニル）―５―ヒドロキシメチルイミダゾール
8.2ｇをクロロホルム40mlに懸濁させ、塩化チオ
ニル3.7mlを少しずつ滴下した。滴下後、室温で
２時間放置し、反応液を減圧乾固した。残渣にト
ルエン50mlを加えて再び減圧乾固し、残渣をクロ
ロホルム80mlに溶かして氷冷した。シアン化ナト
リウム７ｇとテトラブチルアンモニウムブロミド
0.8ｇとを氷水25mlに溶かし、上記クロロホルム
液へ加え、０℃で２時間、さらに室温で５時間は
げしくかきまぜた。クロロホルム層を水50mlで洗
つた後、シリカゲル80ｇのカラムに付し、クロロ
ホルムで溶出した。目的物の分画を集めて減圧乾
固し、残渣をメタノール50mlに溶かして放冷、析
出した１―ベンジル―４―クロロ―２―（４―ニ
トロフエニル）―５―シアノメチルイミダゾール
の淡黄色針状結晶７ｇを得た。融点125―128℃。元素分析値：C₁₈H₁₃N₄O₂ClとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 計算値 61.29 3.71 15.87 10.05 実測値 61.14 3.65 15.74 9.95 参考例 29 １―ベンジル―４―クロロ―２―シクロペンチ
ル―５―ヒドロキシメチルイミダゾール1.8ｇを
クロロホルム18mlに溶かし、塩化チオニル2.2ml
を少しずつ滴下し、さらに室温で１時間かきまぜ
た。反応液を減圧乾固し、残渣にベンゼン20mlを
加えて減圧留去する操作を２回くり返した。残渣
をジメチルスルホキシド10mlに溶かし、この液を
乾燥シアン化ナトリウム1.8ｇのジメチルスルホ
キシド10ml懸濁液へ室温で撹拌下に少しずつ滴下
した。滴下後室温で１時間はげしくかきまぜた
後、水200mlに注ぎ、酢酸エチル100mlで２回抽出
した。酢酸エチル層を減圧乾固後、シリカゲル70
ｇのカラムに付し、ベンゼン―アセトン（20：
１）で溶出した。目的物の分画を集めて減圧乾固
し、残渣をエーテル50mlに溶かし、20％塩化水素
―エタノール1.5mlを加えて、析出した１―ベン
ジル―４―クロロ―シクロペンチル―５―シアノ
メチルイミダゾール・塩酸塩の無色板状結晶1.5
ｇを得た。融点124―132℃。元素分析値：C₁₇H₁₈N₃Cl・HClとしてＣ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 60.72 5.69 12.50 実測値 60.67 5.70 12.35 参考例 30―65 参考例28，29に準じて下記の化合物を得た。

【表】

【表】実験例１本発明化合物（）のアンジオテンシン（以
下Ａと略記）拮抗作用（ウサギ大動脈血管）血管調整法および反応条件は、「ヨーロツピア
ン・ジヤーナル・オブ・フアルマコロジー」18
巻、316頁（1972年）に記載された方法で行つた。
Ａは４×10^-9Mの濃度を用い、これによる血管
の等尺性張力変化と被検薬物で15分間処理後のそ
れとから、次式によつて抑制率を算出した。抑制率(%)＝薬物処理前のＡによる血管の等尺性張力
変化(ｇ)一薬物処理後の張力変化(ｇ)／薬物処理前のＡ
による血管の等尺性張力変化(ｇ)×100 結果は表７に示す。

【表】

【表】実験例２本発明化合物（）のＡによる血圧上昇抑制
作用（ラツト）体重250―300ｇの雄性SDラツトをペントバル
ビタール・ナトリウム（50mg／Kg、腹腔内投与）
で麻酔し、気管、頚静脈、大腿動脈へカニユーレ
挿入手術を行つた。麻酔を維持するために、ペン
トバルビタールを生理食塩水に溶かして、持続的
に静注した（350μｇ／Kg／分）。手術後約１時間
を経て血圧が安定してから、Ａを20nｇ／Kg／
分の速度で持続的に静注すると、30〜60分で血圧
が安定する。Ａ注入前と後で血圧の上昇度は
45.5±2.1mmＨｇ（例数75）であつた。次に被検
薬物（生理食塩水500μ／体重100ｇに溶解）を
静注し、10分後、30分後、90分後の血圧を測定し
た。薬物による抑制率は次式によつて算出した。抑制率(%)＝薬物投与後の血圧下降(mmHｇ)／Ａによる
血圧上昇(mmHｇ) ×100 結果は表８に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、R¹は低級アルキル、シクロアルキル
またはフエニル基を示し、このフエニル基は任意
の位置にハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ低級ア
ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アル
キル、低級アルコキシル、ベンジルオキシルおよ
び／または水酸基を１〜３個有してもよく、X¹，
X²，X³は同一または異なつて水素、ハロゲン、
ニトロ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ
ル、ベンジルオキシルまたは水酸基を示し、Ｙは
ハロゲン原子、R²は水素原子または低級アルキ
ル基を示す。但しR¹としてのフエニル基が、無
置換のとき、およびハロゲン、ジ低級アルキルア
ミノ、低級アルキルおよび低級アルコキシルから
なる群から選ばれる置換基のみを有しているとき
は、X¹はハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシル、ベンジルオキシルまたは水酸基を示す］
で表わされる化合物またはその塩。