JPS63500380A - 高脂血症の治療のための薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高脂血症の治療のための薬剤 本発明は脂質低下薬剤の製造のための公知オキシランカ、ｓｚｄン酸の新規使用 に関する。薬剤は高められたコレステリン−および／またはトリグリセリド−濃 度に因る疾患の予防および治療のために使用する。

従来の技術 ヨーロッパ特許出願公告第０４６５９０号明細書には糖尿病の治療のために使用 すべき、低血糖症および低ケトン血症作用性フェン（アルク）オキシ−置換オキ シランカルボン酸が記載されている。雑誌バイオケミ力ｙ　７７−−ｒ：ｒｏジ ー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒ−ｍａｃｏｌｏｇｙ　）　、　３３．４ ６５（１９８４年）には２−（５−（４−クロルフエニ／Ｉ／）−ペンチルツー オキシラフ　−２−ｔＪルゼン酸エチ〃エステルのコレステリン−およびトリグ リセリド−濃度低下特性が報告されヨーロッパ特許出願公開第００４６５９０号 明細書から公知のオキシランカルはン酸がコレステリン−およびトリグリセリド −濃度の明らかな低下を生じることが見出された。驚異的にもコレステリン−お よびトリグリセリド−濃度の低下の程屓は、２−（５−（４−クロルフェニル） −ペンチル〕−オキシランー２−カルボン酸エチルエステルのために出ちれたデ ータに基ライて期待されたものよりも署しく大きい。コレステリン−およびトリ グリセリド−濃度の低下の驚異的に強い作用は、ヨーロッパ峙許出願公開第０４ ６５９０号明細曹から公知のオキシランカルボン酸が、高められたコレステリン −および／またはトリグリセリド−濃度に因る、このような疾患の予防および治 療の際の使用のために適しているように見せる。

不発明の対象は従って式ｌ： 〔式中Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、１〜４Ｃアルキル基、１〜４Ｃアルコキ シ基、ニトロ基またはトリフルオルメチル基７！′表わし、 Ｒ２にＲ１と同じものン表わし、 Ｒ３は水素原子デたは１〜４Ｃアルキル基ン表わし、Ｙ　）Ｘ基　−〇−（ＣＨ ２）ｍ−ンにわし、ｍは０または１〜４の整数および ｎは２〜８の祭？ｙ、乞表わし、 七の際ｍおよびｎの総計は２〜８の整数でらる〕で示されるオキシランカルボン 酸および力Ａ−ボン醸の薬学的に認容性の塩の、萬められたコレステリン−およ び／またはトリグリセリド−濃度に因る、疾患の予防および／まｆｃは治療のた めの製剤の製造のための使用である。

１〜４０アルキル基として、１〜４の炭素原子ン有する直鎮または分枝アルキル 基がｌ妹である。直鎮アルキル基はたとえはメチル−、エテル−１ｎ−プロピル −およびｎ−エテル基で６９、七のうちメチル−およびエテル基が有利である。

分枝アルキル基はたとえはインプロピル−、インブナルー、ｓａｋ、−ブチル− およびｔ、−ブチル基でおる。１〜４Ｃ−アルコキシ基のアルキル基としてＭ＠ 低級アルキル基も分枝低級アルキル基も車装である。メトキシ基が１〜４ｃアル コキシ基として有利である。

ハロゲン原子はフッ素−１塩素−および臭素原子であり、七のうちフッ素、殊に 塩素が有利でめる。

フェニル環の置換基Ｒ工およびＲ２は有利にメクーまｆｃ）Ｘパラ−位で（アル ク）オキシアルキレンオキシランカルボン酸基に存在する。

塩として無機および有機塩基乞■する塩が１賛でおる。塩形取の閘イオンとして 特にアルカリ金塊、アルカリ土類金属または土類金属の陽イオンな使用する。

たとえはリナウム、ナトリタム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびア ルミニウムの塩が挙げられる。

高められたコレステリン−および／ま一７’Ｃはトリグリセリド濃度（脂肪血症 ）に因る疾患として第一に動脈硬化症の全ての形、殊に冠状動脈硬化症および集 合概念“冠状動脈疾＝”下にまとめられる、全てのこれに１連する病的な変化が 挙げられる。

前述の薬剤の製造のための式ｌの化合物の本発明による使用の際、式ｌの化合物 （−作用＠旬は七のようなものとして、Ｅ１工有利に好適な薬学助剤または担持 物質との組合せで、錠剤、糖衣錠、カプセル、生薬、エマルジョン、懸濁准また は溶液の形で使用し、七の際作用物質含量は有利に肌１〜９５％でらる。

所望の薬剤処方のためにどの助剤−ないしは担持物質が適しているかは、七の専 門知識に基りぎ当東者がよく矧っている。浴剤、デル形成剤、生薬基礎、錠剤助 剤および他の作用担持物質と同時に、たとえは酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消 泡剤、矯味剤、防腐剤、電解助剤、染料または殊に透過促進剤および錯形成剤（ たとえはシクロデキストリン）Ｔｔ使用する。

作用物質は経口または非経腸投与石れる。

作用物質ン経ロ投与の際豹０．１〜３０、特に０．６〜１５、殊Ｋ　Ｏ−６〜３ 　Ｗ／に９体ｌの１日配量で、場合によりいくつかの、特に１〜４の個々の投与 の形で、所望の結果の達成のために投与することが、一般に、医薬で有利でおる ことが示された。非経腸治保の際、同様のものないしは（殊に作用物質の静脈内 投与の除）大体においてより低い配量乞適用する。七のりと必賛力作用物質の最 適配量および適用種類の確定は各々の当莱者によりその専門知識に基づき容易に 行なわれる。

作用物質に上記疾患の治療のために使用丁べぎてらり、七ごで不発明による作用 物質の使用により得られた薬剤は一！た、ｐ−７ミノサリテル酸、Ｄ−チロキシ ン、ニコチン酸、サイトステリン、コレステルアミン、クロフィブレート、シプ ロフィプレート、フロプコール、コレステボール、ｒムフィプロジル、フェノフ ィプレートマタはベンズライプレートのような他の薬学活性化合物、殊に他のい わゆる脂質低下＠質１徨または数種も含有する。

本発明の他の対象は、高められたコレステリン−および／またはトリグリセリド 鏝夏に因る、疾患の予防および／または治療の際の式１の化合物の使用である。

本発明の形成はＲ１およびＲ２がバラ−位にあり、Ｒ１が水素原子、頓累原子、 メチル基、メトキシ基、ニトロ基またはトリフルオルメチル基であり、Ｒ２が水 素原子または塩素原子であり％　Ｒ３が水素原子または１〜４Ｃ−アルキル基で あり、Ｙ　ｄｉ基−〇−（ＣＨｚ）ｍ”であり、ｍが０または１およびｎが３〜 ７の整数を表わし、七の際ｍとｎの総計が３〜７の整数である、一般式ｌのオキ シランカルボン酸およびカルボン酸の薬学的に認容性の塩の、高められたコレス テリン−および／またはトリグリセリド−磯度に因る疾患の予防および／または 治療のための薬剤の製造のための治療である。

本発明の他の形成はＫ１がメクーまたはバラ−位であり、Ｒ１が水素原子、塩素 原子またはトリフルオルメチル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水素原子、メチル基 またはエチル基、Ｙが基−Ｑ−１ｎが４〜６の整数ン表わ丁、式Ｉのオキシラン カルボン酸の、高められたコレステリン−および／またはトリグリセリド−濃度 に因る疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造のための使用である。

本発明の有利な実施形は２−（４−（３−クロルフェノキシ）−ブチル〕−オキ シランー２−カルボン酸エテルエステル、２−（４−（３−トリフルオルメチＡ ７エ／キシ）−ブチル〕−オキシランー２−カルボン酸エテルエステル、２−Ｃ ６−（Ａ−（りｏルフェノキシ）−ヘキシル〕−オキシランー２−カルボン酸エ テルエステル、２−［５−（４−クロルフェノキシ）−ペンテル〕−オキシラン ー２−カルボンはエチルエステル、２−（６−（３，４−ジクロルフェノキシ） −ヘキシルツーオキシラン−２−カルボン酸エナルエステル、２−Ｃ６−ｔＡ− フルオルフェノキシ）−ヘキシル〕−オキシランー２−カルボン酸エテルエステ ルおよび２−（６−フニノキシヘキシル）−オキシラン−２−力に１＋ｅン酸エ チルエステルならびに相当するオキシラン−２−カルざン醗およびその薬学的に 認容性の塩から成る群から選択されたオキシランカルボン酸１種またに数種の、 高められたコレステリン−および／またはトリグリセリド−ｆｌｋ度に因る、疾 患の予防および／または治療のための薬剤の製造のための使用である。

本発明の特に有利な形ｇは、高められたコレステリン−および／ヱたはトリグリ セリド−濃度に因る、疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造のたメ （７）２−　（６−（４−クロルフェノキシ）ヘキシル〕−オキシランー２−カ ルボン酸エチルエステルの使用１ｏｏ１ｎ９の含量ｌ有了る軟ゼラチンカプセル ２−（６−（４−クロルフェノキシ）ヘキシル〕−オキシランー２−カルボン酸 エチルエステル５２５．！ｉ’をたとえは１：１６〜１６：１の比で乳化剤（７ ｔとえはクレモフオ−ｐ、　（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　）’　ＲＨ４０）および中 性油（たとえはミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ　）　８１２　）から成る混合＠ １７６４ｇと注意深く混合する。七のつと混合＠４３６９ヶ大きさ８の軟ゼラチ ンカプセルに充填する。

薬理学 七のコレステリン−およびトリグリセリド−濃度低重特性において、動物試験で 式ｌの化合物（殊に２−（６−（４−／ロルフエノキシ）へキシルツーオキシラ ン−２−カルざン歌エテルエステルー化合＠Ｂ）が２−（５（４−クロルフェニ ル）ヘンチル］−？＃シランー２−力／Ｉ−ボン酸エテルエステルー化会＠Ａよ りも、驚異的な方法で明らかに卓れているごとが示される。この優越性は、化合 ＠　０．０５　ｍモル／に９の１回のに口投与後、時間に依存して確定てれた、 空腹なラットの血清中のコレステリン侭下の対照から主じる（表１）。

衣　１ 薬学データの確定は次の方法により行なった：ルートピクスハーフエン）２！ｆ ｉｌｌｓの添加下の、Ａ水浴液ないしはＢ水性エマルジョン中の化合＠ｏ、ｏ　 ｓ　ｍモル／　ｋｇの１回の投与。投与容ｉは１０就／勾でおり、胃ゾンデン用 いて投与された。

Ｚ　試験動物 試験動物として２５５〜４４０ｇの体Ｊ［ン有する５ＰＦ−培養イバノバス（工 ｖａｎｏｖａａ　−）　（Ｋ１８ｅ　ｌｅｇｇ　）の雄のＢＤ−ラットｌ使用し た。ｔｇＪ鳴の保持は決まった昼／夜−リズム（７：００／１９：００）および ５５〜６０％の調節された比臣気水分で温屓調節嘔れた空間（２１〜２６°Ｃ） 中、マクロロンかと（Ｍａｋｒｏｌｏｎｋａｅｆｉｇ）　（２２Ｘ　３８　Ｃｇ ’　）９６４４匹の動物に慣用的に行った。動物は試験開始の２４時間罰まで、 保持ダイエツト　アルトロミンＬ　Ａ１℃ｒｏｍｉｎ　）社のアルトロミノ１３ ２４ン得た。動ｇｌは水ン自由に動＠ン任意に各々１２匹の動物のグループに分 けた。

対照グループは物質浴液の代Ｖりに水ｙａ’得た。試験は朝に前値測定のための 血液採取で開始した。丁ぐに引玖ぎ物質投与ン行いおよび表１に記載された時点 でコレステリン測定のためにさらに血液採取ｌリトロオービタＡ−（ｒｅｔｒｏ ｏｒｂｉｔａＬ　）に行ツ７ｊ。

４、確定方法 コレステリンの確定はヘパリン化された血液試料の遠心分離により得た、血しよ う中、ベーリンガー／マンハイム社（Ｆａ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　／　Ｍａｎ ｎｈｅｉｍ　）の試鋏１ｊｉｆＲ物、Ｂｅ５ｔ　ＸＮｒ−１８７３１３ン用いて 、トリンタ′−（Ｔｒｉｎａｅｒ　）、ＰによるＣＨＯＤ　−ＰＡＰ一方法；ア ン、クリン、バイオケム（Ａｎｎ−Ｃ１１ｎ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　）６．２４（ １９６９年）により行った。

５、評価 評価は、ジキンン（Ｄｉｘｏｎ　）、Ｗ−Ｊ　”、　バイオメトリックス（Ｂｉ ｏｍｅｔｒｉｃａ　）　９．７４　（１９５３年）の方法による極値の消去後、 平均値、標準偏差および対照グループに対するパーセント変化ン算出する、コン ピュータープログラム（”　Ｓａｒθｅｎｙ”）ン舶いて行った。後者は表１に 記載ちれている。

国際調葺報告 １□ＭＩＭｏＮ、ＰＣＴ／ＥＰ８６１００４５０ｋｍｎｖｔｍｔａｌ　Ａｌｐａ ｃａゎ−。ＰＣＴ／ＥＰ８６１００４５０Ａｈ’ＮＥＸＴｏ”＋：ＥＥＩＮＴＥ Ｒ，’；ＡＴ：Ｏ：；ＡＬＳＥＡ：’、Ｃ３ミξ、＝０：＜τＯＮ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式１： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子 、１〜４ｃ−アルキル基、１〜４ｃ−アルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオ ロメチル基を表わし、 Ｒ２はＲ１と同じものを表わし、 Ｒ３は水素原子または１〜４ｃ−アルキル基を表わし、Ｙは基−Ｏ−（ＣＨ２） ｍ−を表わし、ｍは０または１〜４の整数を表わし、 ｎは２〜８の整数を表わし、 その際ｍおよびｎの総計は２〜８の整数である〕で示されるオキシランカルボン 酸およびカルボン酸の薬学的に認容性の塩の、高められたコレステリン−および ／またはトリグリセリド−濃度に因る疾患の予防および／または治療用薬剤の製 造のための使用。
2. ２．Ｒ１およびＲ２がメタ−またはパラ−位にあり、Ｒ１が水素原子、塩素原子 、メチル基、メトキシ基、ニトロ基またはトリフルオルメチル基、Ｒ２が水素原 子または塩素原子、Ｒ３が水素原子または１〜４ｃ−アルキル基、Ｙが基−Ｏ− （ＣＨ２）ｍ−、ｍが０または１およびｎが３〜７の整数を表わし、その際ｍお よびｎの総計が３〜７の整数である、式Ｉのオキシランカルボン酸およびカルボ ン酸の薬学的に認容性の塩の、高められたコレステリン−および／またはトリグ リセリド−濃度に因る、疾患の予防および治療用薬剤の製造のための使用。
3. ３．Ｒ１がメタ−またはパラ−位にあり、Ｒ１が水素原子、塩素原子またはトリ フルオルメチル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水素原子、メチル基またはエチル基 、Ｙが基−Ｏ−、ｎが４〜６の整数を標わす、式Ｉのオキシランカルボン酸およ びカルボン酸の薬学的に認容性の塩の、高められたコレステリン−および／また はトリグリセリド−濃度に因る、疾患の予防および／または治療用薬剤の製造の ための使用。
4. ４．２−〔４−（３−クロルフエノキシ）−ブチル〕−オキシラン−２−カルボ ン酸エチルエステル、２−〔４−（３−トリフルオルメチルフエノキシ）−ブチ ル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエステル、２−〔６−（４−クロルフ エノキシ）−ヘキシル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエステル、２−〔 ５−（４−クロルフエノキシ）−ペンチル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチ ルエステル、２−〔６−〔３，４−ジクロルフエノキシ）−ヘキシル〕−オキシ ラン−２−カルボン酸エチルエステル、２−〔６−〔４−フルオルフエノキシ） −ヘキシル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエステルおよび２−（６−フ エノキシヘキシル）−オキシラン−２−カルボン酸エチルエステルならびに相当 するオキシラン−２−カルボン酸から成る群から選択されたオキシランカルボン 酸１種または数種およびその薬学的に認容性の塩の、高められたコレステリン− および／またはトリグリセリド−濃度に因る、疾患の予防および／または治療用 医薬の製造のための使用。
5. ５．高められたコレステリン−および／またはトリグリセリド−濃度に因る、疾 患の予防および治療用の薬剤の製造のための２−〔６−（４−クロルフエノキシ ）ヘキシル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエステルの使用。
6. ６．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、１ 〜４ｃ−アルキル基、１〜４ｃ−アルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオルメ チル基を表わし、 Ｒ２がＲ１のものを表わし、 Ｒ３が水素原子またに１〜４ｃ−アルキル基を表わし、Ｙが碁−Ｏ−（ＣＨ２） ｍ−を表わし、ｍが０または１〜４の整数を表わし、 ｎが２〜８の整数を表わし、 その際ｍおよびｎの総計が２〜８の整数である〕のオキシランカルボン酸および カルボン酸の薬学的に認容性の塩の、高められたコレステリン−および／または トリグリセリド−濃度に因る、疾患の予防および／または治療の際の使用。
7. ７．Ｒ１およびＲ２がメタ−またはパラ−位にあり、Ｒ１が水素原子、塩素原子 、メチル基、メトキシ基、ニトロ基またはトリフルオルメチル基、Ｒ２が水素原 子または塩素原子、Ｒ３が水素原子または１〜４ｃ−アルキル基、Ｙが基−Ｏ− （ＣＨ２）ｍ−、ｍが０または１およびｎが３〜７の整数を表わし、ｍおよびｎ の総計が３〜７の整数である、式Ｉのオキシランカルボン酸およびカルボン酸の 薬学的に認容性の塩の、高められたコレステリン−および／またはトリグリセリ ド−濃度に依る、疾患の予防および治療の際の使用。
8. ８．Ｒ１が水系原子、塩素原子またはトリフルオルメチル基、Ｒ２が水素原子、 Ｒ３か水素原子、メチル基またはエチル基、Ｙが基−Ｏ−、ｎが４〜６の整数を 表わす、式Ｉのオキシランカルボン酸およびカルボン酸の薬学的に認容性の塩の 、高められたコレステリン−および／またはトリグリセリド−濃度に因る疾患の 予防および／または治療の際の使用。
9. ９．２−〔４−（３−クロルフエノキシ）−ブチル〕−オキシラン−２−カルボ ン酸エチルエステル、２−〔４−（３−トリフルオルメチルフエノキシ）−ブチ ル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエステル、２−〔６−〔４−クロルフ エノキシ）−ヘキシル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエステル、２−〔 ５−（４−クロルフエノキシ）−ペンチル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチ ルエステル、２−〔６−（３，４−ジクロルフエノキシ）−ヘキシル〕−オキシ ラン−２−カルボン酸エチルエステル、２−〔６−（４−フルオルフエノキシ） −ヘキシル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエステルおよび２−（６−フ エノキシヘキシル）−オキシラン−２−カルボン酸エチルエステルならびに相当 するオキシラン−２−カルボン酸から選択されたオキシランカルボン酸１種また は数種およびその薬学的に認容性の塩の、高められたコレステリン−および／ま たはトリグリセリド−濃度に因る、疾患の予防および治療の際の使用。
10. １０．高められたコレステリン−および／またはトリグリセリド−濃度に依る、 疾患の予防および／または治療の際の２−〔６−（４−クロルフエノキシ）ヘキ シル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエステルの使用。