KR980009260A - 오시란카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 새로운 옥시란 카르복실산 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, CPT I에 대한 억제작용 기전에 근거를 두면서 혈당 강하 작용이 우수하여 항당뇨 활성이 탁월하고 부작용이 적어 당뇨병 치료제로서 유용하다.
Description
본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 옥시란 카르복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 당뇨병 치료제에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 A는 하기 (ⅰ), (ⅱ), (ⅲ) 또는 (ⅳ)로 표시되는 라디칼중에서 선택되며, R1은 저급알킬기를 나타낸다.
(이때, R2∼R13은 수소, 할로겐, 알콕시기, 저급알킬기, 히드록시기, 알케닐기, 알키닐기, 시아노기 또는 아미노기이며, B는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이며, X는 산소 또는 황이고, n은 0, 1, 2의 값을 갖는다.)
당뇨병 환자의 말초조직에서는 글루코오스(glucose)의 유입이 방해되고 해당작용(glycolysis)이 억제되며 지방산의 β-산화가 증가되어 당이 아닌 지방을 생체내 에너지원으로 이용하게 되어, 고혈당(hyperg-lycemia), 고지질혈증(hyperlipidemia), 고케톤혈증(hyperketonemia)이 된다.
당뇨병 환자에서 지방의 β-산화는 미토콘드리아의 기질에서 일어나는데, 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라아제 I(carnitine palmitoyl transferase I ; CPT I)이 고급 지방산을 세포질로부터 미토콘드리아 기질에로 이동시켜주는 효소로, β-산화에 율속단계로 작용하는 매우 중요한 효소이다.
따라서 CPT I의 억제물질은 고급 지방산의 β-산화를 억제하여 글루코오스의 이용을 증가시켜, 저혈당(hypoglycemic), 저지질혈증(hypolipidemic) 및 저케톤혈증(hypoketonemic)의 효과를 나타내므로 효과적인 당뇨병 치료제가 된다.
이와 같은 CPT I의 억제물질로 대표적인 화합물에는 팔목시레이트, 크로목시르(POCA) 및 에토목시르가 있으며, 이들 화합물들은 모두 활성 중요자리로 옥시란 카르복실산의 구조를 가진다는 특징이 있다.
이들 옥시란 카르복실산 유도체들의 CPT I에 대한 억제작용에 대한 정확한 기전은 현재 보고되어 있지 않으나, 세포질에서 CPT I의 활성 자리와 안정한 공유결합을 형성하여 CPT I의 활성을 억제하기 때문에 당뇨병 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
따라서 가능한 작용 기전으로는 CPT I의 활성 자리에 있는 친핵물질이 옥시란 카르복실산 유도체의 에폭사이드 고리 구조를 공격하여 에폭사이드 고리가 열리면서 히드록실 그룹이 새로이 생성됨과 동시에 CPT I자 옥시란 카르복실산 유도체와의 공유 결합이 형성됨으로써 CPT I의 활성을 억제하게 된다.
그러나 에토목시르는 장기 복용시 심장 비대 및 간에 대한 독성 문제로 인하여 임상 시험 2단계에서 시험이 중단되었으며, 현재까지 그 부작용의 원인은 밝혀지지 않고 있다.
본 발명자들은 상기 옥시란 카르복실산 유도체의 CPT I에 대한 억제작용 기전에 근거를 두면서 혈당 강하 작용이 우수하여 항당뇨 활성이 탁월하고 부작용이 적은 화합물을 개발하기 위하여, 옥시란 카르복실산의 활성 중요자리 구조를 기본으로 하는 다양한 유도체에 관한 연구를 거듭한 결과, 상기 화학식 1로 표시되는 옥시란 카르복실산의 유도체가 항당뇨 활성이 우수한 뿐만 아니라 부작용이 적다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 하기의 화학식 1로 표시되는 옥시란 카르복실산 유도체를 제공하는데 있다.
상기 화학식 1에서 A는 하기 (ⅰ),(ⅱ),(ⅲ) 또는 (ⅳ)로 표시되는 라디칼 중에서 선택되며, R1은 저급알킬기를 나타낸다.
이 때, R2∼Rl3 은 각각 독림적으로 수소, 할로겐, 알콕시기, 저급알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 히드록시기, 시아노기 또는 아미노기를 나타내며, 특별하게는 R2의 경우 수소, 브름 또는 염소, R3는 수소, 메틸, n-부틸, 염소 또는 메톡시기, R4는 수소 또는 메톡시기, R5는 수소 또는 브롬, R6, R7, R9, Rl2는 수소, R8은 수소, 메틸, 염소 또는 메톡시, R10은 수소 또는 염소, R11, R13은 메틸이 바람직하며, B는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이며, X는 산소 또는 황이고, n은 0, 1, 2의 값을 갖는다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 옥시란 카르복실산 유도체의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 옥시란 카르복실산 유도체를 함유하는 당뇨병 치료제를 제공하는데 있다.
본 발명의 화학식 1의 옥시란 카르복실산 유도체는 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
(식중, A 및 R1은 상기 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 1을 설명하면 다음과 같다.
공지물질인 구조식 2의 1,6-헥산디올을 출발물질로, 수소화나트륨을 염기로 사용하여 벤질환을 치환시킨 구조식 3의 6-벤질옥시-1-헥산올을 합성하고, 이것을 토실화 반응을 하여 구조식 4를 얻고, 디말로네이트와 반응시켜 일반식 5의 디알킬-6-벤족시헥실말로네이트를 합성하며, 이를 수산화 칼륨을 사용하여 가수분해하여 일반식 6의 화합물을 얻는다. 이것을 에센모제르염을 사용해 일반식 7의 α, β-불포화 에스테르를 합성하고, 오스뮴 테트록사이드를 촉매로 사용해 디알콜화반응을 시켜 일반식 8의 화합물을 얻고, 이를 토실화 반응을 거척 일반식 9의 알킬-2-히드록시-3-(4-메틸벤젠술폭시)-2-(6-벤족시)헥실프로피온산을 합성하고, 탄산칼륨을 염기로 사용하여 분자내 고리화 반응을 거쳐 일반식 10의 알킬-2-(6-벤족시)헥실-옥시란-2-카르복실산을 얻고, 수소화반응을 하여 벤질기를 탈보호시킨 일반식 11의 화합물을 얻은 후 DCC, DMAP 및 이염화메탄을 이용하여 일반식 AH와 에스테르반응, 에테르반응 또는 아미드반응을시켜 목적화합물인 화학식 1의 옥시란 카르복실산 유도체를 합성할 수 있다.
한편 최종 반응 공정인 (가)의 치환기인 A가 라디칼 (ⅰ) 또는 (ⅱ)의 경우는 최종 생성물의 에스테르 결합이 비교적 반응성이 강하므로 수율을 증가시키기 위해 분자내 고리화 반응 이후에 치환시키는 것이 바람직하지만, 라디칼 (ⅲ) 또는 (ⅳ)의 경우는 최종생성물의 결합이 에테르 결합 또는 아미드 결합을 형성하여 비교적 안정하므로 분자내 고리화 반응 이전에 치환시키는 방법도 가능하다. 이를 상세히 설명하면 하기 반응식 2와 같다.
[반응식 2]
(식중, A'는 상기 정의한 라디칼 (ⅲ) 또는 (ⅳ)이고, R1은 상기 정의한 바와 같으며, L은 브름, 메실레이트이다.)
상기 반응식 2에서, 치환 공정 (나)는 라디칼 A'이 치환되는 반응으로서 구조식 12를 출발물질로 하여 수소화나트륨 및 염기의 존재하에 A'H와 반응시켜 화합물 13을 얻게 된다. 여기서 출발 물질인 화합물 12는 치환반응이 용이하도륵 말단기에 이탈기가 붙은 형태이며, 이탈기가 메실레이트인 경우는 1,6-헥산디올을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 얻을 수 있다.
이와 같이 얻어진 화합물 13은 반응식 1에 나타낸 것과 마찬가지로 디말로네이트와 반응을 거친 후 분자내 고리화 반응을 거쳐 최종생성물인 화학식 1의 옥시란 카르복실산 유도체를 얻게 된다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 당뇨병 치료제로 사용될 수 있다. 이때 화학식 1의 화합물의 유효량은 성인에게 10∼100 ㎎/kg 이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 혈당 강하 효과가 우수하고 LD50 같이 안정하다.
본 발명의 화학식 1의 화합물을 주성분으로 하는 당뇨병 치료제의 투여방법은 정제. 주사제, 캡슐제 등 통상의 투여방법에 의할 수 있다
이하 본 발명을 실시예를 들어 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
에틸-2-[6-(4-클로로페닐카르복실)헥실]-옥시란-2-카르복실산
1) 500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 60% 수소화나트륨 6.84g(170.92mmol)을 넣고 내부 공기를 아르곤 기체로 치환한 후 무수 테트라하이드로 푸란 200㎖를 적가하여 현탁하였다. 0℃로 냉각시키고 1,6-헥산디올 20g(169.23mmol)의 무수 테트라하이드로 푸란 200㎖중 용액을 천천히 적가한 다음 실온에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 벤질브로마이드 20.25㎖(170.25mmol)를 적가하고 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 테트라하이드로 푸란을 제거하고 남은 잔사를 에틸아세테이트 400㎖와 물 50㎖로 희석하였다. 이 용액을 물(500㎖×2), 포화식염수(500㎖×2)로 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감암 농축시켰다. 남은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트: n-헥산=1 : 3)하여 19.47g의 화합물을 무색 오일로서 수득차였다. (55%)
IR(neat) 3400(알코올) ㎝-1
Mass(EI) 208(M+-1)
1H-NMR (80㎒, CDC13) β
7.43(s, 5H), 4.53(s,2H), 3.66(t,2H), 3.50(t, 2H), 1.81-1.20(m, 8H)
2) 250㎖ 둥근바닥 플라스크에 화합물 6-벤질옥시-1-헥산올 14.2g(67.87mmol)과 파라톨루엔설포닐 클로라이드 14.23g(74.66mmol)을 넣고 내부 공기를 아르곤 기체로 치환한 후 무수 클로로폼 120㎖를 적가하였다. 여기에 무수피리딘 16.47를 주가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 클로로폼을 제거하고 남은 잔사를 에틸아세테이트 400㎖에 희석하였다. 이 용액을 염산수용액(20㎖×2), H2O(30㎖×2), 포화식염수(30㎖×2)로 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압농축시켰다. 남은 잔사를 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 10)하여 24g의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(97%).
Mass(EI) 362(M+-1)
1H-NMR (400㎒, CDC13) β
7.63(d, 2H), 7.15(s, 7H), 4.33(s, 2H), 3.86(t, 2H), 3.27(t, 2H), 2.29(s, 3H), 1.52-1.11(m, 8H)
3) 디에틸말로네이트 (1.85㎖, 12.19mmol, 1.leq)를 무수 테트라하이드로푸란 (25㎖)에 녹이고 0℃로 냉각하여 수소화나트륨(95%) (308㎎, 12.19mmol, 1.leq)를 가한 후 0℃에서 약 10분 동안 교반하였다. 상온에서 6-벤족시-1-(4-메틸벤젠설폭시)-헥산 (3.24g, 11.08mmol)의 테트라하이드로푸란 용액 (20㎖)을 혼합액에 천천히 적가하고 잠시 교반한 후, 16시간 동안 환류하였다. 반응액을 감압 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하고, 남은 잔사를 에틸아세테이트 (150㎖)로 희석하고 증류수 (120㎖), IN-염산 수용액(120㎖×2), 5% 탄산수소나트륨 (120㎖×2), 포화 식염수 (80㎖)로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과, 감압 농축하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥산=1 : 5)하여 담황색의 투명 오일의 디에틸 6-벤족시 헥실 말로네이트 (3.5g, 88.6%)을 얻었다.
1H-NMR (300 ㎒, CDC13) β
7.28(q, 1H), 7.0-6.95(m, 2H), 4.65(s, 2H), 4.2(q, 4H), 3.46(t, 2H), 3.3(t, 1H), 1.9(m, 2H), 1.6(t, 2H), 1.32(m, 6H), 1.27(t, 6H)
4) 디에틸 6-벤족시 헥실 말로네이트 (3.5g, 9.82㎖)을 무수 에탄올(30㎖)에 녹이고 수산화칼륨(85%) (694㎎, 10.51㎖no1, 1.0℃eq)을 가한 후, 상온에서 약 4∼5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 에탄올을 제거하고 남은 잔사를 증류수 (150㎖)로 희석한 후, 에틸아세테이트 (50㎖×2)로 유기 불순물을 세척하였다. 물층을 IN-염산 수용액으로 산성화하여 pH를 2∼3으로 하고, 에틸아세테이트 (50㎖×3)로 추출하고 IN-염산 수용액 (100㎖), 포화 식염수 (80㎖)로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하여 담황색 투명 오일의 6-벤족시 헥실 말론산 에틸 에스테르 (2.42g, 75%)를 얻었다.
1H-NMR (300 ㎒, CDC13) β
7.28(q, 1H), 7.0-6.95(m, 2H), 4.66(sd, 2H), 4.22(q, 2H), 3.46(t, 2H), 3.36(t, 1H), 1.9(m, 2H), 1.6(m, 2H), 1.34(m, 6H), 1.28(1, 3H)
5) 6-벤족시 헥실 말론산 에틸 에스테르 (2.42g, 7.37㎖)를 무수 테트라하이드로푸란 (70㎖)에 녹이고, 0℃에서 수소화나트륨 (335㎎, 13.27mmol, 1.8eq)를 가한 후, 실온에서 20∼30분간 교반하였으며 수소화나트륨이 거의 녹았을 때 에센모제르 염 (1.64g, 8.84mmol, 1.2eq)을 고체 상태로 가하고 잠시 교반한 뒤, 16시간 동안 환류하였다. 반응액을 감압 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하고, 남은 잔사를 에틸아세테이트 (150㎖)로 희석하여 증류수 (120㎖)와 IN-염산 수용액 (120㎖×2), 5% 탄산수소나트륨 (120㎖×2), 포화 식염수 (80㎖)로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축한 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥산=1 : 10)로 정제하여 담황색의 투명오일의 에틸 2-(6-벤족시)헥실-2-엔 프로피온산 (1.82g, 83%)를 얻었다.
1H-NMR (300 ㎒, CDC13) β
7.28(q, 1H), 7.0-6.95(m, 2H), 6.12(d, 1H), 5.50(d, 1H), 4.65(sd, 2H), 4.20(q, 2H), 3.47(t, 2H), 2.29(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.35(m, 4H), 1.30(t, 3H)
6) 증류수 (32㎖), NMO(60wt%) (1.17㎖, 6.75mmol, 1.leq), 아세톤 (28㎖)의 혼합액에 2.5% 오스뮴테트록사이드 3급 부탄올용액(0.1M sol'n) (3.07㎖, 0.307mmol, 0.05eq), 3급 부탄올 (10㎖)을 가하여 교반하고, 이 혼합액을 에틸 2-(6-벤족시)헥실-2-엔 프로피온산 (1.82g, 6.14mmo1)에 가한 후 상온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 이 혼합액에 Na2S2O4 약 2g을 가하여 반응을 멈추고, 반응액을 감압 농축하여 아세톤을 제거한 후 남은 잔사를 에틸아세테이트 (150㎖)로 희석하고 증류수 (120㎖×3), 포화 식염수 (80㎖)로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축한 후 칼럼 크로마토피래피 (에틸아세테이트/n-헥산=1 : 2)로 정제하여 무색의 투명 오일의 에틸 2,3-디히드록시-2-(6-벤족시)헥실 프로피온산 (2.02g)를 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (300 ㎒, COC13) β
7.28(q, 1H), 7.0-6.95(m, 2H), 4.65(s, 2H), 4.27(d1-dq, 2H), 3.78 (t, 1H), 3.58(dd, 1H), 3.55(s, 1H), 3.46(t, 2H), 2.19(dd, 1H), 1.7-1.5(m, 3H), 1.4-1.0(m, 5H, t, 3H)
7) 에틸 2,3-디히드록시-2-(6-벤족시)헥실 프로피온산 (2.02g, 6.11mmol)을 피리딘 (30㎖)에 잘 녹이고, 파라톨루엔설포닐 크로라이드 (11.65g, 61.1mmol, 10eq)를 가하여, 약 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 (150㎖)를 가하여 희석하고, IN-염산 수용액 (120㎖×3), 5% 탄산수소나트륨 (120㎖×2), 증류수 (120㎖), 포화 식염수 (80㎖)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥산 = 1 : 5)로 정제하여 백색 고체의 에틸 2-히드록시-3-(4-메틸벤젠설폭시)-2-[6-(벤족시)헥실]프로피온산 (2.55 g, 86.5%)를 얻었다.
1H-NMR (300 ㎒, CDC13) β
7.77(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.28(s. 1H), 6.97(s, br, 2H), 4.63(s, 2H), 4.22(m, 3H), 3.08(d. 1H). 3.43(1, 2H), 3.35(s, 1H), 2.45(s, 3H), 1.7-1.4(m, 4H), 1.4-1.15(m, 5H, t, 3H), 1.1(m, 1H)
8) 50㎖ 둥근 바닥 플라스트에 에틸 2-히드록시-3-(4-메틸벤젠설폭시)-2-[7-(벤족시)헥실]프로피온산, 250㎎(0.52mmol)와 무수 탄산칼륨 71.86㎎(0.52mmol)을 넣고 무수 에탄올 10㎖를 주가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트: n-헥산=1 : 2)하여 160㎎을 무색 오일로 수득하였다(98%).
Mass(EI) 306(M+)
IR 1740(에스테르 카르보닐)
1H-NMR (500㎒, CDC13) β
7.33(s, 5H), 4.48(s, 2H), 4.22-4.20(m, 2H), 3.44(t, 2H), 3.01(d, 1H), 2.75(d, 1H), 1.54-1.29(m, 10H), 1.26(t, 3H)
9) Parr bottle에 에틸 2-[6-(벤족시)헥실]-2-옥시란 카르복실산, 528㎎(1.725mmol)과 10% Pd/C을 촉매량 넣고 무수 에탄올을 주가하였다. 40-50 파스칼(psi) 수소기류하에서 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압여과하고 감압농축하여 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산)하여 350㎎을 무색 오일로서 수득하였다(96%).
Mass(EI) 218(M++2)
IR 1740(에스테르 카르보닉) 3400(알코올)
1H-NMR (500㎒, CBC13) β
4.23-4.20(m, 2H), 3.63(t, 2H), 3.01(d, 1H), 2.76(d, 1H), 1.58-1.36(m, 10H), 1.28(t, 3H)
10) 7㎖ 둥근바닥 플라스크에 에틸론-(히드록시)헥실-옥시란-2-카르복실산 173㎎(0.80mmol), 4-클로로 벤조일카르복실산 137㎎(0.88mmol), 디사이클로헥실카보디이미드 181.57㎎(0.88mmol)과 디메틸아미노피리딘 9.77㎎(0.08mmol)을 넣고 내부공기를 아르곤 기체로 치환하고 무수 염화메틸렌 5㎖를 주가하였다. 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압여과하고 감압농축하여 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 10)하여 280㎎을 무색오일로 수득하였다(98%).
MASS(EI) 354(M+)
IR 1740(에스테로 카르보닉)
1H-NMR(500㎒, CDC13) δ
7.79(d, 2H), 7.41(d, 2H), 4.30(t, 2H), 4.23-4.18(m, 2H), 3.02(d, 1H), 2.78(d, 1H), 1.77-1.29(m, 10H), 1.28(t, 3H)
[실시예 2]
에틸-2-[7-(5-메틸-2-피라진카르복실)헥실]-옥시란-2-카르복실산의 합성
실시예 1-10)에서 4-클로로 벤조일카르복실산 대신에 5-메틸-2-피라진카르복실산을 사용한 것 외에는 실시예 1-1)∼1-10)에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
IR(neat) 1740(에스테르 카르보닐)
MASS(EI) 371(M++1)
1H NMR(500㎒, CDC13) δ
9.16(d, 1H), 8.57(d, 1H), 4.42(t, 2H), 4.22-4.20(m, 2H), 3.01(d, 1H), 2.75(d, 1H), 2.66(s, 3H), 1.83-1.33(m, 10H), 1.28(t, 3H)
[실시예 3]
에틸-2-[6-(5-브로모-3-피리딘카르복실)헥실]-옥시란-2-카르복실산의 합성
실시예 1-10)에서 4-클로로 벤조일카르복실산 대신에 5-브로모-3-피리딘카르복실산을 사용한 것 외에는 실시예 1-1)∼1-10)에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
IR(neat) 1740(에스테르 카르보닐)
MASS(EI) 400(M+)
1H NMR(500㎒, CDC13)δ
9.11(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.41(s, 1H), 4.35(t, 2H), 4.23-4.20(m, 2H), 3.02(d, 1H), 2.76(d, 1H, 1.79-1.41(m, 10H), 1.28(t, 3H)
[실시예 4]
에틸-2-[6-(2, 6-디메톡시-5-피리딘카르복실)헥실]-옥시란-2-카르복실산의 합성
실시예 1-10)에서 4-클로로 벤조일카르복실산 대신에 2, 6-디메톡시-5-피리딘카르복실산을 사용한 것 외에는 실시예 1-1)∼1-10)에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
IR(neat) 1740(아스테르 카르보닐)
MAS(EI) 381(M+)
1H NMR(500㎒, CDC13) δ
8.11(d, 1H), 6.31(d, 1H), 4.24(t, 2H), 4.23-4.21(m, 2H), 4.03(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.01(d, 1H), 2.76(d, 1H), 1.74-1.39(m, 10H), 1.28(t, 3H)
[실시예 5]
에틸-2-l6-(2-티오펜카르복실)헥실1-옥시란-2-카르복실산의 합성
실시예 1-10)에서 4-클로로 벤조일카르복실산 대신에 2-티오펜카르복실산을 사용한 것 외에는 실시예 1-1)~1-10)에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
IR(neat) 1740(에스테르 카르보닐)
MASS(EI) 326(M+)
1H NMR(500㎒, CDC13) δ
7.79(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.12-7.08(M, 1H), 4.28(t, 2H), 4.23-4.19(M, 2H), 3.01(d, 1H), 2.76(d, 1H), 1.76-1.40(m, 10H), 1.28(t, 3H)
13C NMR (75 ㎒, CDC13)
170.35, 162.26,1 134.0, 133.21, 132.15, 127.66, 65.07, 61.54, 56.93, 51.79, 31.11, 29.08, 28.50, 25.71, 24.63, 14.08
[실시예 6]
에틸-2-[6-(2-피라진카르복실)헥실]-옥시란-2-카르복실산의 합성
실시예 1-lH)에서 4-클로로 벤조일카르복실산 대신에 2-피라진카르복실산을 사용한 것 외에는 실시예 1-1)∼1-10)에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
IR(neat) 1740(에스테르 카르보닐)
MASS(EI) 322(M+)
1H NMR(500㎒, CDC13) δ
9.30(s, 1H), 8.78(d, 1H), 8.75(d, 1H), 4.44(t, 2H). 4.22-4.21(m, 2H), 3.01(d, 1H), 2.16(d, 1H), 1.84-1.41 (m, 10H), 1.28(t, 3H)
[실시예 7]
에틸-2-[6-(2-티오펜아세틸)헥실]-옥시란-2-카르복실산의 합성
실시예 1-10)에서 4-클로로 벤조일카르복실산 대신에 2-티오펜아세틸산을 사용한 것 이외는 실시예 1-1)∼1-10)에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDC13) δ
7.22(1H, dd, J=4.81 ㎐, J=1.44 ㎐. 티오펜 H5), 6.96 (2H, m, 티오펜 H3. H4), 4.22 (2h, m, CO2CH2CH3), 4.11 (2H, t, J=6.63 ㎐, CO2CH2-), 3.83 (2H. s. Ar-CH2CO2-), 3.03 (1H, d. J=5.88 ㎐. 옥시란의 1H), 2.77 (1H, d, J=5.91 ㎐, 옥시란의 1H), 2.08 (1H, m, 지방성 H), 1.64 (3H, m, aliphatic H), 1.45∼1.35 (6H, m, 지방성 H), 1.29 (3H, t, J=7.12 ㎐. CO2CH2CH3)
13C NMR (75 ㎒, CDC13) β
170.48, 170.36, 135.17, 126.72 (2 C's), 124.96, 65.14, 61.54, 56.93. 51.79, 35.50, 31.09, 29.02, 28.33. 25.59, 24.59, 14.08
[실시예 8]
에틸-2-[7-(3-티오펜카르복실)헥실]-옥시란-2-카르복실산의 합성
실시예 1-10)에서 4-클로로 벤조일카르복실산 대신에 3-티오펜카르복실산을 사용한 것 이외는 실시예 1-1)∼1-10)에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDC13) δ
8.10(1H, dd, J=2.9 ㎐, J=0.8 ㎐, 티오펜 H2), 7.53 (1H, dd, J=5.0 ㎐, J=0.71 ㎐, 티오펜 H4). 7.31(1H, dd, J=5.06 ㎐, J=3.07 ㎐. 티오펜 H5), 4.24 (4H. m. CO2CH2CH3, CO2CH2-), 3.03 (1H, d. J=5.91 ㎐, 옥시란의 1H), 2.78 (1H, d, J=5.87 ㎐, 옥시란의 1H), 2.11 (1H, m, 지방성 H), 1.70 (3H, m. 지방성 H), 1.45 (6H, m, 지방성 H), 1.29 (3H, t, J=7.14 ㎐, CO2CH2CH3)
13C NMR (75 ㎒, CDC13) β
170.41, 162.87, 133.90, 132.52, 127.90, 125.95, 64.67, 61.70, 56.98, 51.86, 31.16, 29.15, 28.58, 25.82, 24.68, 14.12
[실시예 9]
에틸-2-[6-(3-티오펜아세틸)헥실]-옥시란-2-카르복실산의 합성
실시예 1-10)에서 4-클로로 벤조일카르복실산 대신에 3-티오펜아세틸산을 사용한 것 이외는 실시예 1-1)∼1-10)에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDC13) β
7.29(1H, dd, .1=4.87 ㎐, J=3.02 ㎐, 티오펜 H5), 7.15 (1H, m, 티오펜 H2), 7.04 (1H, dd, J=4.87 ㎐, J=0.71 ㎐, 티오펜 H4), 4.23 (2H, m, CO2CH2CH3), 4.09 (2H, t, J=6.64 ㎐, CO2CH2-), 3.65 (2H, s, Ar-CH2CO2-), 3.03 (1H, d, J=5.87 ㎐, 옥시란의 1H), 2.78 (1H, d, J=5.87 ㎐, 옥시란의 1H), 2.09 (1H, m, 지방성 H), 1.68∼1.27 (9H, m. 지방성 H), 1.29 (3H, t, J=7.15 ㎐, CO2CH2CH3)
13C NMR (75 ㎒, CDC13) δ
171.20, 170.39, 133.70, 128.46, 125.66, 122.77, 64.89, 61.59, 56.96, 51.84. 35.92, 31.11, 29.05, 28.38. 25.63, 24.62, 14.11
[실시예 10]
에틸-2-[6-(5-니트로-2-퓨란카르복실)헥실]-옥시란-2-카르복실산의 합성
실시예 1-10)에서 4-클로로 벤조일카르복실산 대신에 5-니트로-2-퓨란카르복실산을 사용한 것 이외는 실시예 1-1)∼1-10)에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDC13) δ
7.36 (1H, d, J=3.65 ㎐, 퓨란 H), 7.39 (1H, d, J=3.69 ㎐, 퓨란 H), 4.37 (2H, t, J=6.52 ㎐, CO2CH2-), 4.22 (2H, m, CO2CH2CH3), 3.04 (1H, d, J=5.76 ㎐, 옥시란의 1H), 2.79 (1H, d, J=5.77 ㎐, 옥시란의 1H), 2.11 (1H, m, 지방성 H). 1.57 (3H, m, 지방성 H), 1.43 (6H, m, 지방성 H), 1.29 (3H, t, J=7.06 ㎐, CO2CH2CH3)
13C NMR (75 M㎐, CDC13) δ
170.34 (2 C's), 157.02, 144.98, 118.66, 111.48, 66.26, 61.57, 56.90, 51.81, 31.07, 28.98, 28.29, 25.56, 24.58, 14.07
[실시예 11]
에털-2-[6-(2-티 오펜메톡시)헥실]-옥시란-2-카르복실산의 합성
1) 1,6-헥산디올 (5g, 42.31mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 (70㎖)에 녹이고,0℃에서 메탄술포닐클로라이드 (7.2㎖, 93.08mmol, 2.2eq)와 트리에틸아민 (14.74㎖, 105.78mmol, 2.5eq)을 주사기로 가한 후, 0℃에서 약 1시간 3간분 동안 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄 (250㎖)을 가하여 희석하고, 증류수 (200㎖×2), IN-염산수용액 (200㎖×2), 5% 탄산수소나트륨 수용액 (200㎖×2), 포화 식염수(100㎖)로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축한 잔사를 에틸아세테이트/n-헥산으로 재결정하여 침상의 백색 결정인 화합물 1, 6-헥실-메실레이트(10.67g, 91.9%)를 얻었다.
1H-NMR (300 ㎒, CDC13) δ
4.24(t, 4H), 3.02(s, 6H), 1.8(m, 4H), 1.5(m, 4H)
2) 2-티오펜메탄올 (2.0g, 17.52mmol)을 테트라하이드로푸란 (100㎖)에 녹이고 수소화나트륨(95%)(442㎎, 17.52mmol, 1.0eq)을 0℃에서 가한 후, 0℃에서 10분 동안 교반하다가 1,6-디메탄설폭시-헥산(5.77g, 21.02mmol, 1.2eq)을 혼합액에 넣고, 16시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 테트라하이드로푸란를 제거하고, 남은 잔사를 헤틸아세테이트 (200㎖)로 희석한 후 증류수 (180㎖), IN-염산 수용액(180㎖×2), 5% 탄산수소나트륨 (180㎖×2), 포화 식염수 (100㎖)로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥산 = 1 : 5)하여 담황색 오일상의 6-메탄술폭시-1-(2-티오펜메톡시)헥산(3.24g, 63.2%)를 얻었다.
1H-NMR (300 ㎒, CDC13) δ
7.28(q, 1H), 7.0-6.95(m, 2H), 4.66(sd, 2H), 4.22(t, 2H), 3.48(t, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.75(m, 2H), 1.6(m, 2H), 1.4(m, 4H)
3) 디에틸말로네이트 (1.85㎖, 12.19mmol,1.leq)를 무수 테트라하이드로푸란 (25㎖)에 녹이고 0℃로 냉각하여 수소화나트륨(95%) (308㎎, 12.19mmol, 1.leq)를 가한 후 0℃에서 약 10분 동안 교반하였다. 상온에서 6-메탄술폭시-1-(2-티오펜메톡시)헥산 (3.24g, 11.08mmol)의 테트라하이드로푸란 용액 (20㎖)을 혼합액에 천천히 적가하고 잠시 교반한 후, 16시간 동안 환류하였다. 반응액을 감압 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하고, 남은 잔사를 에틸아세테이트 (150㎖)로 희석하고 증류수 (120㎖), IN-염산 수용액(120㎖×2), 5% 탄산수소나트륨 (120㎖×2), 포화 식염수 (80㎖)로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과, 감압 농축하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥산=1 : 5)하여 담황색의 투명 오일의 디에틸-6-(2-티오펜메톡시)헥실 말로네이트 (3.5g. 88.6%)를 얻었다
1H-NMR (300 ㎒, CDC13) δ
7.28(q, 1H), 7.0-6.95(m, 2H), 4.65(s. 2H), 4.2(q, 4H), 3.46(t, 2H), 3.3(t, 1H), 1.9(m. 2H), 1.6(m, 2H), 1.32(m, 6H), 1.27(t, 6H)
4) 디에틸-6-(2-티오펜메톡시)헥실 말로네이트(3.5g, 9.82㎖)를 무수 에탄올 (30㎖)에 녹이고 수산화칼륨(85%) (694㎎, 10.51mmol, 1.07eq)을 가한 후, 상온에서 파 4∼5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 에탄올을 제거하고 남은 잔사를 증류수 (150㎖)로 희석한 후, 에틸아세테이트 (50㎖×2)로 유기 불순물을 세척하였다. 물층을 IN-염산 수용액으로 산성화하여 pH를 2∼3으로 하고, 에틸아세테이트 (50㎖×3)로 추출하고 IN-염산 수용액 (100㎖). 포화 식염수 (80㎖)로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하여 담황색 투명 오일의 6-(2-티오펜메톡시)헥실 말론산 에틸 에스테르 (2.42g, 75%)를 얻었다.
1H-NMR (300 ㎒, CDC13) δ
7.28(q, 1H), 7.0-6.95(m, 2H), 4.66(sd, 2H), 4.22(q, 2H), 3.46(t. 2H), 3.36(t, 1H). 1.9(m, 2H), 1.6(m, 2H), 1.34(m, 6H), 1.28(t, 3H)
5) 6-(2-티오펜메톡시)헥실 말론산 에틸 에스테르 (2.42g, 7.37㎖)를 무수 테트라히드로푸란 (70㎖)에 녹이고, 0℃에서 수소화나트륨 (335㎎, 13.27mmol, 1.8eq)를 가한 후, 실온에서 20∼30분간 교반하였으며 수소화나트륨이 거의 녹았을 때 에센모제르 염 (1.64g, 8.84mmol, 1.2eq)을 고체 상태로 가하고 잠시 교반한 뒤, 15시간 동안 환류하였다. 반응액을 감압 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하고, 남은 잔사를 에틸아세테이트(150㎖)로 희석하여 증류수 (120㎖)와 IN-염산 수용액 (120㎖×2). 5% 탄산수소나트륨 (120㎖×2), 포화 식염수 (80㎖)로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축한 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥산=1 : 10)로 정제하여 담황색의 투명오일의 에틸-2-[6-(2-치오펜메톡시)헥실-2-엔-프로피온산](1.82g, 83%)를 얻었다.
1H-NMR (300 ㎒, CDC13) δ
7.28(q, 1H), 7.0-6.95(m, 2H), 6.12(d, 1H), 5.50(d, 1H), 4.65(sd. 2H), 4.20(q, 2H), 3.47(t, 2H). 2.29(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.35(m. 4H), 1.30(t, 3H)
6) 증류수 (32㎖), NMO(60wt%) (1.17㎖, 6.75mmol, 1.1eq), 아세톤 (28㎖)의 혼합액에 2.5% 오스뮴테트록사이드 3급 부탄올용액(0.1M sol'n) (3.07㎖, 0.307mmol, 0.05eq), 3급 부탄을 (10㎖)을 가하여 교반하고, 이 혼합액을 에틸-2-[6-(2-티오펜메톡시)헥실]-2-en-프로피온산 (1.82g, 6.14mmol)에 가한 후 상온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 이 혼합액에 Na2S2O4약 2g을 가하여 반응을 멈추고, 반응액을 감압 농축하여 아세톤을 제거한 후 남은 잔사를 에틸아세테이트 (150㎖)로 희석하고 증류수 (120㎖×3), 포화 식염수(80㎖)로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥산=1 ; 2)로 정제하여 무색의 투명 오일 에틸-2, 3-디히드록시-2-[6-(2-티오펜메톡식)헥실]프로퍼온산 (2.02g)을 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (300㎒, CDC13) δ
7.28(q, 1H), 7.0-6.95(m, 2H), 4.65(s. 2H), 4.27(dq-dq. 2H). 3.78(t. 1H), 3.58(dd, 1H), 3.55(s, 1H), 3.46(t. 2H), 2.19(dd, 1H), 1.7-1.5(m, 3H), 1.4-1.0(m, 5H. t. 3H)
7) 에틸-2,3-디히드록시-2-[6-(2-티오펜메톡시)헥실프로피온산(2.02g, 6.11 mmol)을 피리딘 (30㎖)에 잘 녹이고, 파라톨루엔설포닐 크로라이드 (11.65g, 61.1mmol, 10eq)를 가하여, 약 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 (150㎖)를 가하여 희석하고, IN-염산 수용액 (120㎖×3), 5% 탄산수소나트륨(120㎖×2), 증류수 (120㎖), 포화 식염수 (80㎖)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 칼럼 크로마토그래퍼 (에틸아세테이트/n-헥산=1 : 5 )로 정제하여 백색 고체의 에틸-2-히드록시-3-(4-메톡시벤젠술폭시)-2-[6(2-티오펜메톡시)헥실]프로피온산(2.56g, 85.5%)를 얻었다.
1H-NMR (300 ㎒, CDC13) δ
7.77(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.28(s, 1H), 6.97(s, br, 2H), 4.63,(s, 2H), 4.22(m, 3H), 3.08(d, 1H), 3.43(t, 2H), 3.35(s, 1H), 2.45(s, 3H), 1.7-1.4(m, 4H), 1.4-1.15(m, 5H, t, 3H), 1.1(m, 1H)
8) 에틸-2-히드록시-3-(4-메톡시벤젠술폭시 )-2-[6(2-티오펜메톡시)헥실]프로피온산 (2.56g, 5.28mmol)를 무수 에탄올 (100㎖)에 녹이고, 탄산칼륨 (7.3g, 52.8mmol, 10eq)을 가하여 상온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 여과하여 과량의 탄산칼륨을 제거하고, 감압 농축하여 에탄올을 제거한 후 남은 잔사를 에틸아세테이트 (150㎖)로 화석하고 증류수 (120㎖×2), 5% 구연산 수용액 (120㎖×2), 포화 식염수 (100㎖)로 세척하였다 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥산=1 : 5)로 정제하여 무색투명의 오일의 에틸-2-[6-(2-티오펜메톡시)헥실]옥시란-2-카르복실산 (1.41g, 85.5%)을 얻었다.
1H-NMR (300 ㎒, CDC13) δ
7.28(q, 1H), 7.0-6.95(m, 2H), 4.65(s, 2H), 4.22(dq-dq, 2H), 3.46(t, 2H), 3.02(d, 1H), 2.78(d, 1H), 2.08(m, 1H), 1.6(m, 3H), 1.5-1.3(m, 6H), 1.29(t, 3H)
13C-NMR (75 ㎒, CBC13) δ
170.45, 141.45, 126.58, 126.15, 125.63, 70.0, 67.31, 61.59, 57.04, 51.84, 31.17, 29.50, 29.32, 25.93, 24.72, 14.13
[실시예 12]
에틸-2-[6-(3, 5-디메틸-피라졸)헥실]-옥시란-2-카르복실산의 합성
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 60% 수소화나트륨 158.4㎎(3.96mmol)을 넣고 내부 공기를 아르곤 기체로 치환하고 무수 테르라하이드로 푸란 5㎖를 적가하여 현탁하였다. 0℃로 냉각시키고 3, 5-디메틸피라졸-1-메탄을 500㎎(3.96mmol)의 무수 테트라하이드로 푸란 3㎖중 용액을 적가였다. 여기에 1, 6-디브로모헥산 0.55㎖(3.6mmol)를 천천히 적가하고 16시간 환류시켰다. 반응액을 감압 농축하여 그 잔사를 에틸아세테이트 150㎖와 물 10㎖로 희석하였다. 이 용액을 물(5㎖×2), 포화식염수(5㎖×2)로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감암 농축시켰다. 그 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)하여 340㎎의 화합물을 무색 오일로서 6-(3,5-디메틸피라졸)-1-브로모-헥산올을 수득하였다(33%).
Mass(EI) 260(M+)
1H NMR (80M, CDC13) δ
5.80(s, 1H), 3.98(t, 2H), 3.38(t, 2H), 2.25(s, 6H), 1.92-1.42(m, 8H)
이 이하는 실시예 11과 동일한 방법에 의해 최종생성물인 에틸-2-[6-(3,5-디메틸-피라졸)헥실]-옥시란-2-카르복실산을 높은 수율로 얻었다.
[실시예 13]
에틸-2-[6-(5-메톡시-2-티오펜메톡시)헥실]-옥시란-2-카르복실산의 합성
실시예 11-2)에서 2-티오펜메탄을 대신에 5-메톡시-2-티오펜-메탄올을 사용한 것 이외는 실시예 11-1)∼11-8)에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR (370㎒, CDC13) δ
6.5(d, 1H), 6.03(d, 1H), 4.48(s, 2H), 4.21(dq-dq,2H), 3.87(s, 3H), 3.42(t, 2H), 3.72(d, 1H), 2.77(d, 1H), 2.07(m, 1), 1.7-1.5(m, 3H), 1.5-1.3(m, 6H), 1.29(t, 3H)
13C NMR (75㎒, CDC13) β
170.4, 166.68, 127.40, 124.09, 102.83, 69.54, 68.01, 61.52, 60.15, 56.99, 51.77, 31.14, 29.46, 29.29, 25.91, 24.68, 14.08
[실시예 14]
에틸-2-[6-(5-메틸-2-티오펜메톡시)헥실]-옥시란-2-카르복실산의 합성
실시예 11-2)에서 2-티오펜메탄을 대신에 5-메틸-2-티오펜-메탄올을 사용한 것 이외는 실시예 11-1)~11-8)에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR (300㎒, CDC13) δ
6.76(d, 1H), 5.60(m, 1H), 4.56(s, 2H), 4.22(dq-dq, 2H), 3.44(t, 2H), 3.02(d, 1H), 2.78(d, 1H), 2.46(sd, 3H), 2.08(m, 1H), 1.7-1.5(m, 3H), 1.5-1.3(m, 6H), 1.29(t, 3H)
[실시예 15]
에틸-2-[6-(5-메틸-2-퓨란메톡시)헥실]-옥시란-2-카르복실산의 합성
실시예 11-2)에서 2-티오펜메탄올 대신에 5-메틸-2-푸란-메탄올을 사용한 것 이외는 실시예 11-1) ∼11-8)에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR(370 ㎒, CDCH) δ
6.17(d, 1H), 5.90(d, 1H), 4.36(s, 2H), 4.21(dq-dq, 2H), 3.44(t 2H), 3.02(d, 1H), 2.77(d, 1H), 2.28(s, 3H), 2.07(m, 1H), 1.6(m, 3H), 1.5-1.3(m, 6H), 1.29(t 3H)
13C NMR (75㎒, CDC13) β
170.28, 152.31, 150.01, 109.90, 105.98, 69.93, 65.92, 64.68, 61.41, 56.87, 51.67, 31.03, 29.32, 29.18, 25.77, 24.58, 15.11, 13.98, 13.50
[실시예 16]
에틸-2-[6-(2-티오펜에톡시)헥실]-옥시란-2-카르복실산의 합성
실시예 11-2)에서 2-티오펜메탄올 대신에 2-티오펜-에탄올을 사용한 것 이외는 실시예 11-1)∼11-8)에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR (300㎒, CDC13) δ
7.13(dd, 1H), 6.92(dd, 1H), 6.84(dd, 1H), 4.21(dq-dq, 2H), 3.64(t, 2H), 3.44(t, 2H), 3.08(t, 2H), 3.02(d, 1H), 2.77(d, 1H), 2.08(m, 1H), 1.7-1.3(m, 9H), 1.29(t, 3H)
13C NMR (75㎒, CDC13) δ
170.31, 141.29, 126.49, 124.90, 123.46, 71.25, 70.83, 61.45, 56.91, 51.71, 31.05, 30.36, 29.42, 29.21, 25.84, 24.62, 14.01
[실시예 17]
에틸-2-[6-(5-클로로-2-티오펜메톡시 )헥실]-옥시란-2-카르복실산의 합성
실시예 11-2)에서 2-티오펜메탄을 대신에 5-플로로-2-티오펜-메탄올을 사용한 것 이외는 실시예11-1)∼11-8)에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR (300㎒, CDC13) δ
6.77(d, 1H), 6.74(d, 1H), 4.54(s, 2H), 4.22(dq-dq, 2H), 3.45(t, 2H), 3.02(d, 1H), 2.77(d, 1H). 2.08(m, 1H), 1.7-1.5(m, 3H), 1.5-1.3(m, 6H), 1.29(t, 3H)
13C NMR (15㎒, CDC13)
170.40, 140.48, 129.91, 125.52, 125.27, 70.07, 67.53, 61.54, 56.99, 51.79, 31.14, 29.44, 29.27, 25.88, 24.68, 14.10
[실시예 18]
에틸-2-[6-(3-클로로-2-티오펜메톡시)헥실]-옥시란-2-카르복실산의 합성
실시예 11-2)에서 2-티오펜메탄을 대신에 3-클로로-2-티오펜-메탄올을 사용한 것 이외는 실시예 11-1)∼11-8)에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR (300㎒, CDC13) δ
7.26(d, 1H), 6.89(d, 1H), 4.63(s, 2H), 4.22(dq-dq, 2H), 3.49(t, 2H), 3.02(d, 1H), 2.77(d, 1H), 2.08(m, 1H), 1.6(m, 3H), 1.5-1.4(m, 6H), 1.29(t, 3H)
13C NMR (75 M㎐, CDC13) δ
170.37, 134.10, 127.46, 124.67, 123.41, 70.34, 64.87, 61.53, 56.97, 51.77, 31.14, 29.41, 27.25, 25.85, 24.68, 14.09
[실시예 19]
에틸-2-[6-(4-메톡시-2-티오펜메톡시)헥실]-옥시란-2-카르복실산의 합성
실시예 11-2)에서 2-티오펜메탄을 대신에 4-메톡시-2-티오펜-메탄올을 사용한 것 이외는 실시예 11-1)∼11-8)에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDC13) δ
6.65 (1H, s, 티오펜 H), 6.17 (1H, s, 티오펜 H), 4.54 (2H, s, Ar-CH2O-), 4.22 (2H, m, CO2CH2CH3), 3.78 (3H, s, -OCH3), 3.45 (2H, t, J=6.43 ㎐, ArCH2O-CH2-), 3.02 (1H, d, J=5.84 ㎐, 옥시란의 1H), 2.77 (1H, d, J=5.83 ㎐, 옥시란의 1H), 2.07 (1H, m, 지방성 H), 1.7∼1.57 (3H, m, 지방성 H), 1.44∼1.31 (6H, m, 지방성 H), 1.29 (3H, t, J=7.13 ㎐, CO2CH2CH3)
13C NMR (75 ㎒, CDC13) δ
170.37, 157.54, 140.54, 118.25, 96.45, 70.03, 67.63, 61.50, 57.09, 56.97, 51.74, 31.11, 29.43, 29.25, 25.85, 24.66, 14.06
[실시예 20]
에틸-2-[6-(3-티오펜메톡시)헥실]-옥시란-2-카르복실산의 합성
실시예 11-2)에서 2-티오펜메탄올 대신에 3-티오펜-메탄올을 사용한 것 이외는 실시예 11-1)∼11-8)에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDC13) δ
7.30 (1H, d, J=4.82 ㎐, J=2.97 ㎐, 티오펜 H5), 7.20 (1H, sd, 티오펜 H2), 7.07 (1H, d(br), J=4.39 ㎐, 티오펜 H4), 4.50 (2H, s, Ar-CH2O-), 4.21 (2H, m, CO2CH2CH3), 3.44 (2H, t, J=6.55 ㎐, ArCH2O-CH2-), 3.02 (1H, d, J=5.71 ㎐, 옥시란의 1H), 2.77 (1H, d, J=5.88 ㎐, 옥시란의 1H), 2.06 (1H, m, 지방성 H), 1.6 (3H, m, 지방성 H), 1.36 (6H, m, 지방성 H), 1.29 (3H, t, J=7.13 ㎐, CO2CH2CH3)
13C NMR (75 ㎒, CDC13) δ
177.37, 139.74, 127.24, 125.81, 122.46, 70.19, 68.04. 61.50, 56.96, 51.75, 31.11, 29.51, 29.27, 25.92. 24.66, 14.06
[실시예 21]
에틸-2-[6-(3-티오펜에톡시)헥실]-옥시란-2-카르복실산의 합성
실시예 11-2)에서 2-티오펜메탄을 대신에 3-티오펜-에탄올을 사용한 것 이외는 실시예 11-1)∼11-8)에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDC13) δ
7.26 (1H, dd, J=4.89 ㎐, J=2.99 ㎐, 티오펜 H5), 7.02 (1H, m, 티오펜 H2), 6.98 (1H, dd, J=4.9 ㎐, J=1.34 ㎐, 티오펜 H4), 4.22 (2H, m, CO2CH2CH3), 3.62 (2H. t, J=7.09 ㎐, Ar-CH2CH2O-), 3.43 (2H, t, J=6.59 ㎐, ArCH2CH2O-CH2-), 3.03 (1H, d, J=5.87 ㎐, 옥시란의 1H), 2.91 (2H, t. J=7.16 ㎐, Ar-CH2CH2O-), 2.18 (1H, d, J=5.92 ㎐, 옥시란의 1H), 2.1 (1H, m, 지방성 H), 1.7∼1.3 (9H, m, 지방성 H), 1.29 (3H, t, J=7.16 ㎐, CO2CH2CH3)
13C NMR (75 ㎒, CDC13) β
170.34, 139.24, 128.39, 125.04, 120.91, 70.86, 70.80, 61.48, 56.93, 51.73, 31.07, 30.63, 29.45, 29.23, 25.87, 24.62, 14.02
[실시예 22]
에틸-2-[6-(2-티오펜옥시)헥실]-옥시란-2-카르복실산의 합성
실시예 11-2)에서 2-티오펜메탄을 대신에 2(5H)-티오페논을 사용한 것 이외는 실시예 11-1)∼11-8)에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDC13) β
6.71 (1H, dd, J=3.76 ㎐, J=5.75 ㎐, 티오펜 H4), 6.53 (1H, dd, J=5.77 ㎐. J=1.45 ㎐, 티오펜 H5), 6.19 (1H, dd, J=3.75 ㎐, J=1.44 ㎐, 티오펜 H3), 4.20 (2H, m, CO2CH2CH3) 4.02 (2H. t, J=6.44 ㎐, ArO-CH2-), 3.03 (1H, d, J=5.86 ㎐, 옥시란의 1H), 2.78 (1H. d, J=5.91 ㎐, 옥시란의 1H), 2.11 (1H. m, 지방성 H), 1.77 (3H, m, 지방성 H), 1.45 (6H, m, 지방성 H), 1.29 (3H, t, J=7.13㎐, CO2CH2CH3)
13C NMR (75 ㎒, CDC13) β
170.39. 165.72, 124.65, 111.67, 104.50, 73.74, 61.58. 56.97, 51.83, 31.12. 29.13, 28.99, 25.65, 24.65, 14.10
[실험예 1]
실시예 1∼6, 11∼18 의 화합물의 혈당 감소 효과
본 발명에 사용된 실험동물은 당뇨병이 유발된 스프라그-달리(Sprague-Dawley)계 웅성 래트 250g 전후인 것으로, 4-5마리를 1군으로 하였다. 이때 1일간 절식시킨 래트에 0.1M 시트르산염 완충액(Citrate buffer, pH 4.5, 0-4℃)에 용해시킨 스트렙토조토신(Streptoozotocin; STZ) 45㎎/㎏을 꼬리정맥에 주사하고, 7일 후 혈중 포도당 농도를 측정하여 이중 혈중 포도당 농도가 350㎎/㎗ 이상인 래트를 당뇨병 래트로하여 사용하였다. 정맥 주사량은 1㎖/㎏을 기준으로 하였으며, 정상 대조군은 0.1M 시트르산염 완충액을 동일 량으로 주사하였다.
스트렙토조토신 처치 7일 후, 당뇨병 유발 래트에 실시예 1-6, 11-18의 화합물 50㎖/㎏을 경구투여하고, 90분, 120분, 180분 후에 혈중 포도당 농도를 측정하여 가장 작은 값을 취하였다. 이때 실시예 1-6의 화합물의 농도는 2㎖/㎏가 되도록 30% 에탄올에 녹여 사용하였으며. 대조군은 30% 에탄올을 동량으로 경구 투여하였다.
유의성 검정으로 아노바 검정(ANOVA test)을, 포스트 호크 검정(post hoc test)으로 뉴만-켈스 검정(Newman-Keuls test)를 사용하여 통계처리하였다.
실험결과는 표 1에 나타낸 바와 같다.
[표 1] 실시예 1~6, 11~18의 혈당 감소 효과
표1에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물들은 당뇨병 래트의 혈당 감소효과가 우수하였다.
[실험예 2]
독성 시험
실시예 11의 화합물에 대하여 급성독성 시험을 행하였다. 즉 200~250g의 성숙한 래트에 에틸 아세테이트에 녹인 실시예 1의 화합물을 농도를 점차 증가시켜가면서 경구투여하고 치사한 동물의 수를 조사하여 그 결과를 표 2에 기재하였으며, LD50은 487.1㎎/㎏이었다.
[표 2] 독성시험결과
본 발명은 새로운 옥시란 카르복실산 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로 CPT I에 대한 억제작용 기전에 근거를 두면서 혈당 강하 작용이 우수하여 항당뇨 활성이 탁월하고 부작용이 적어 당뇨병 치료에 큰 효과가 있다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염;상기 화학식 1에서 A는 하기 (ⅰ), (ⅱ), (ⅲ) 또는 (ⅳ)로 표시되는 라디칼 중에서 선택되며, R1은 저급알킬기를 나타낸다.(이때, R2∼Rl3 은 수소, 할로겐, 알콕시기, 저급알킬기, 히드록시기, 알케닐기, 알키닐기, 시아노기 또는 아미노기이며, 또는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이며, X는 산소 또는 황이고, n은 0, 1, 2의 값을 갖는다.)
- 제1항에 있어서, R2는 수소, 브롬 또는 염소, R3는 수소, 메틸, n-부틸, 염소 또는 메톡시기, R4는 수소 또는 메톡시기인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R5는 수소 또는 브롬, R6, R7은 수소인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R8은 수소, 메틸, 염소 또는 메톡시기, R9는 수소, R10은 수소 또는 염소인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R11, R13은 메틸, R12는 수소인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R1이 에틸기인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, n=0인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, n=1인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 하기 구조식 2의 1,6-헥산디올을 출발물질로, 수소화나트륨을 염기로 사용하여 벤질환을 치환시킨 하기 구조식 3의 6-벤질옥시-1-헥산올을 합성하고, 이것을 토실화 반응을 하여 하기 구조식 4를 얻고, 디말로네이트와 반응시켜 하기 일반식 5의 디알킬곰-벤족시헥실말로네이트를 합성하며, 이를 수산화 칼륨을 사용하여 가수분해하여 하기 일반식 6의 화합물을 얻은 후, 이것을 에센모제르염을 사용해 하기 일반식 7의 α, β-불포화 에스테르를 합성하고, 오스뮴 테트록사이드를 촉매로 사용해 디알콜화반응을 시켜 하기 일반식 8의 화합물을 얻고, 이를 토실화 반응을 거쳐 하기 일반식 9의 알킬-2-히드록시-3-(4-메틸벤젠술폭시)-2-(6-벤족시)헥실프로피온산을 합성하고, 탄산칼륨을 염기로 사용하여 분자내 고리화 반응을 거쳐 하기 일반식 10의 알킬-2-(6-벤족시)헥실-옥시란-2-카르복실산을 얻고, 수소화반응을 하여 벤질기를 탈보호시킨 하기 일반식 11의 화합물을 얻은 후, 이를 DCC, DMAP 및 이염화메탄을 이용하여 일반식 AH와 에스테르반응, 에테르반응 또는 아미드반응을 시켜 얻는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 제조방법. (이때 A는 상기 정의한 바와 같다.)
- 제1항의 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 당뇨병 치료제.※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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Patent event date: 20041220 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20040809 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |