JPS6332071B2 - - Google Patents
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- JPS6332071B2 JPS6332071B2 JP14774179A JP14774179A JPS6332071B2 JP S6332071 B2 JPS6332071 B2 JP S6332071B2 JP 14774179 A JP14774179 A JP 14774179A JP 14774179 A JP14774179 A JP 14774179A JP S6332071 B2 JPS6332071 B2 JP S6332071B2
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- eicosapentaenoic acid
- present
- tocopherol
- acid
- ester
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は医薬として有用な５，８，11，14，17
―エイコサペンタエン酸α―トコフエロールエス
テルおよびその製造法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides pharmaceutically useful 5,8,11,14,17
-Relating to eicosapentaenoic acid α-tocopherol ester and its production method.
５，８，11，14，17―エイコサペンタエン酸は
1956年に南アフリカ産イワシ油より抽出、単離、
構造決定されている不飽和脂肪酸である。その後
この物質の生理作用についてはあまり注目されな
かつたが、プロスタグランデイン系の学問の発展
にともない、最近プロスタグランデインI3、トロ
ンボキサンA3、プロスタグランデインD3等の
PG3系の前駆物質であることが確認された。PG3
系すなわち５，８，11，14，17―エイコサペンタ
エン酸の代謝産物の研究はPG2系の研究に比べて
非常に遅れており、最近トロンボキサンA3はト
ロンボキサンA2と異なり、血小板凝集に対して
不活性であり、プロスタグランデインI3は血小板
凝集を阻害するとの報告がある程度である。従つ
て、５，８，11，14，17―エイコサペンタエン酸
の誘導体の研究報告はほとんどされていない。 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid is
Extracted and isolated from South African sardine oil in 1956,
It is an unsaturated fatty acid whose structure has been determined. After that, little attention was paid to the physiological effects of this substance, but with the development of prostaglandin science, recently prostaglandin I 3 , thromboxane A 3 , prostaglandin D 3 , etc.
It was confirmed that it is a PG 3 -based precursor. PG3
Research on metabolites of the PG2 system, namely 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid, has lagged far behind that of the PG2 system, and recently thromboxane A3 , unlike thromboxane A2 , has been found to have a significant effect on platelet aggregation. There are some reports that prostaglandin I3 inhibits platelet aggregation. Therefore, there have been few research reports on derivatives of 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid.
本発明者らは５，８，11，14，17―エイコサペ
ンタエン酸の誘導体を合成し、その薬理作用を検
討していたところ、５，８，11，14，17―エイコ
サペンタエン酸α―トコフエロールエステルが血
小板凝集抑制作用を有するとともに、５，８，
11，14，17―エイコサペンタエン酸と比較して安
定性に優れ、なおかつ吸収性にも優れていること
を見い出し本発明を完成した。 The present inventors synthesized a derivative of 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid and investigated its pharmacological action. Erol ester has an inhibitory effect on platelet aggregation, and 5,8,
The present invention was completed by discovering that it has superior stability and absorbability compared to 11,14,17-eicosapentaenoic acid.
従つて本発明の目的は優れた薬理作用を有する
新規な５，８，11，14，17―エイコサペンタエン
酸α―トコフエロールエステルを提供せんとする
にある。 Therefore, an object of the present invention is to provide a novel 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid α-tocopherol ester having excellent pharmacological effects.
他の目的は５，８，11，14，17―エイコサペン
タエン酸α―トコフエロールエステルを製造する
方法を提供せんとするにある。 Another object of the present invention is to provide a method for producing 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid α-tocopherol ester.
本発明の５，８，11，14，17―エイコサペンタ
エン酸α―トコフエロールエステルは、５，８，
11，14，17―エイコサペンタエン酸またはその反
応性誘導体とα―トコフエロールを反応させるこ
とにより製造される。 The 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid α-tocopherol ester of the present invention comprises 5,8,
It is produced by reacting 11,14,17-eicosapentaenoic acid or its reactive derivative with α-tocopherol.
５，８，11，14，17―エイコサペンタエン酸の
反応性誘導体としては、酸クロリド、酸ブロミド
等の酸ハライド、酸無水物等一般のエステル合成
に使用される反応性誘導体が適用可能である。 As the reactive derivative of 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid, reactive derivatives used in general ester synthesis such as acid halides such as acid chloride and acid bromide, and acid anhydrides can be applied. .
また、５，８，11，14，17―エイコサペンタエ
ン酸をそのまま使用する場合には、Ｎ，Ｎ―ジシ
クロヘキシルカルボジイミドや２―置換ピリジニ
ウム塩および塩基の存在下に行うのが好ましい。
２―置換ピリジニウム塩としては、２―クロロ―
１―メチルピリジニウムｐ―トルエンスルホン酸
塩、２―クロロ―１―メチルピリジニウムブロミ
ド、２―クロロ―１―メチルピリジニウムメチル
サルフエート等が挙げられる。塩基としては、ト
リエチルアミン、トリブチルアミンその他の有機
塩基あるいは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重
炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。 Furthermore, when 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid is used as it is, it is preferably carried out in the presence of N,N-dicyclohexylcarbodiimide, a 2-substituted pyridinium salt, and a base.
As the 2-substituted pyridinium salt, 2-chloro-
Examples include 1-methylpyridinium p-toluenesulfonate, 2-chloro-1-methylpyridinium bromide, and 2-chloro-1-methylpyridinium methylsulfate. Examples of the base include triethylamine, tributylamine and other organic bases, and inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium bicarbonate.
反応は水またはジクロルメタン、ジクロルエタ
ン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等の反
応に関与しない有機溶媒のうち各々の条件に最も
よい溶媒を選択し、通常室温から溶媒の還流温度
までの温度で１〜20時間反応させることにより行
われる。 For the reaction, the best solvent for each condition is selected from water or an organic solvent that does not participate in the reaction, such as dichloromethane, dichloroethane, acetonitrile, benzene, toluene, etc., and the reaction is usually carried out at a temperature from room temperature to the reflux temperature of the solvent for 1 to 20 hours. This is done by letting
以上の如くして製造される本発明の５，８，
11，14，17―エイコサペンタエン酸α―トコフエ
ロールエステルにはいくつかの異性体が存在する
が、シス―５，８，11，14，17―エイコサペンタ
エン酸dl―α―トコフエロールエステルまたはシ
ス―５，８，11，14，17―エイコサペンタエン酸
ｄ―α―トコフエロールエステルが特に好まし
い。 5, 8, of the present invention manufactured as described above.
There are several isomers of 11,14,17-eicosapentaenoic acid α-tocopherol ester, but cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid dl-α-tocopherol ester or -5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid d-α-tocopherol ester is particularly preferred.
本発明化合物は優れた血小板凝集抑制作用を有
するとともに、５，８，11，14，17―エイコサペ
ンタエン酸に比べて安定であり、さらに吸収性に
も優れている。 The compound of the present invention has excellent platelet aggregation inhibiting action, is more stable than 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid, and has excellent absorbability.
すなわち、ウサギに本発明化合物を投与してお
き、コラーゲン、アドレナリン、アデノシン二燐
酸などの血小板凝集誘起物質による血小板凝集に
対する抑制効果を検討した結果、コントロール群
に比べて本発明化合物が優れた抑制効果を示すこ
とを見い出した。また、試験管内においても本発
明化合物が直接血小板凝集抑制作用を有すること
を確認した。 That is, as a result of administering the compound of the present invention to rabbits and examining the inhibitory effect on platelet aggregation induced by platelet aggregation inducers such as collagen, adrenaline, and adenosine diphosphate, the compound of the present invention was found to have a superior inhibitory effect compared to the control group. We found that this shows that It was also confirmed that the compound of the present invention has a direct platelet aggregation inhibiting effect even in vitro.
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。 Next, the present invention will be explained in detail with reference to Examples.
実施例
ジクロルメタン500mlに５，８，11，14，17―
エイコサペンタエン酸40ｇ、２―クロル―１―メ
チルピリジニウムｐ―トルエンスルホン酸塩40ｇ
およびトリエチルアミン27ｇをこの順に加え溶解
した。この溶液に撹拌しながらdl―α―トコフエ
ロール57ｇのジクロルメタン100ml溶液を加え、
室温で16時間撹拌した。反応液を水200mlで２回、
ついで５％苛性ソーダおよび水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。このジクロルメタン溶
液を減圧濃縮して得た油状物をシリカゲルクロマ
トグラフイー（展開液ｎ―ヘキサン：エーテル＝
９：１）で精製し、５，８，11，14，17―エイコ
サペンタエン酸dl―α―トコフエロールエステル
17.0ｇを得た。Example 5, 8, 11, 14, 17 in 500 ml of dichloromethane
Eicosapentaenoic acid 40g, 2-chloro-1-methylpyridinium p-toluenesulfonate 40g
and 27 g of triethylamine were added and dissolved in this order. A solution of 57 g of dl-α-tocopherol in 100 ml of dichloromethane was added to this solution while stirring.
Stirred at room temperature for 16 hours. Add the reaction solution twice with 200ml of water,
It was then washed with 5% caustic soda and water, and dried over anhydrous sodium sulfate. This dichloromethane solution was concentrated under reduced pressure to obtain an oily substance, which was then subjected to silica gel chromatography (developing solution: n-hexane:ether=
9:1) to produce 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid dl-α-tocopherol ester.
17.0g was obtained.
性状：水、メタノールに難容。 Properties: Intolerant to water and methanol.
ベンゼン、ｎ―ヘキサン、クロロホル
ム、エーテル、酢酸エチルに易溶の油状
物。Oily substance easily soluble in benzene, n-hexane, chloroform, ether, and ethyl acetate.
UVλmax：284mμ（ｎ―ヘキサン中）
IRKBrmax cn-1：2940、1450、720（メチレン）
1750（カルボニル）
1255（エーテル）
MS ｍ／ｅ：715（M+）、430、205、165
NMR（CCl4）
δppm：5.14（10H、ｍ、オレフインプロト
ン）
2.70（8H、ｍ、オレフイン間メ
チレンプロトン）
2.42（2H、ｔ、ベンジルプロト
ン）
2.00、1.88、1.84（各3H、ｓ、
芳香族メチル）
2.24〜1.70（50H、上記以外のメ
チン、メチレン、メチル） UVλmax: 284 mμ (in n-hexane) IRKBr max cn-1 : 2940, 1450, 720 (methylene) 1750 (carbonyl) 1255 (ether) MS m/e: 715 (M + ), 430, 205, 165 NMR (CCl 4 ) δppm: 5.14 (10H, m, olefin proton) 2.70 (8H, m, interolefin methylene proton) 2.42 (2H, t, benzyl proton) 2.00, 1.88, 1.84 (each 3H, s,
aromatic methyl) 2.24-1.70 (50H, methine, methylene, methyl other than the above)
Claims (1)
α―トコフエロールエステル。 ２ ５，８，11，14，17―エイコサペンタエン酸
またはその反応性誘導体とα―トコフエロールを
反応させることを特徴とする、５，８，11，14，
17―エイコサペンタエン酸α―トコフエロールエ
ステルの製造法。[Claims] 1 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid α-tocopherol ester. 2 5,8,11,14, characterized by reacting 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid or a reactive derivative thereof with α-tocopherol;
A method for producing 17-eicosapentaenoic acid α-tocopherol ester.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14774179A JPS5671084A (en) | 1979-11-16 | 1979-11-16 | 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid alpha-tocopherol ester and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14774179A JPS5671084A (en) | 1979-11-16 | 1979-11-16 | 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid alpha-tocopherol ester and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5671084A JPS5671084A (en) | 1981-06-13 |
| JPS6332071B2 true JPS6332071B2 (en) | 1988-06-28 |
Family
ID=15437087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14774179A Granted JPS5671084A (en) | 1979-11-16 | 1979-11-16 | 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid alpha-tocopherol ester and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5671084A (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59222487A (en) * | 1983-06-02 | 1984-12-14 | Terumo Corp | Unsaturated fatty acid derivative |
| FR2825088A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-11-29 | Derma Dev | NOVEL TOCOPHEROL ESTERS, PROCESSES FOR OBTAINING SAME AND USES THEREOF |
-
1979
- 1979-11-16 JP JP14774179A patent/JPS5671084A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5671084A (en) | 1981-06-13 |
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