JPS6322593A - 抗生物質の製造法ならびにその中間体 - Google Patents
抗生物質の製造法ならびにその中間体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
技術分野
本発明はフォスフォマイシンとして知られる抗生物質の
製造方法ならびに該方法で使用せられる新規中間体に関
するものである。 従来技術 フォスフォマイシン（メルクインデックス第１Ｏ版、６
０７頁、 Ｎｏ、４１３７）は、式で表わされる （
−）−（１Ｒ，２Ｓ）−（１，２−エポキシプロピル）
−ホスホン酸である。上記化合物は好ましくは塩の形で
人に対し、抗生物質として用いられている・フオスフオ
マイシンはストレプトマイセス株から単離された天然化
合物であるが、化学合成によりシス用＝プロペニルホス
ホン酸を合成し、エポキシ化し、得られた（ｌ、２−エ
ポキシプロピル）−ホスホン酸のラセミ混合物を分割し
て、工業生産されている０分割工程は光学活性塩基との
塩を作り実施されている。この方法は極めてコストが高
く、混合物からの所望製品の分離、塩基からの解放、塩
基の回収に多くの工程を必要とする。さらに不要異性体
のロスも欠点として挙げられる。 我々の知る限り実用化はされていないが、シス−プロペ
ニル−ホスホン酸から出発するフオスフォマイシンの立
体異性体の唯一の製法は、ある種のペニシリン株を用い
て実施せられる微生物学的な不斉エポキシ化である（ア
プライド マイクロバイオロジー、 ２２．５５． （
＋９７１））。従って、選択異性（ヒで所望異性体のフ
ォスフオマイシンを直接与える化学的方法が検討されて
いることは明らかである。 発明が解決しようとする問題点 そこで工業的有利な選択的異性化によるフォスフォマイ
シンの新規製法を提供することが本発明目的である。さ
らにまた該方法に用いられる新規なる一連の中間体を提
供することも発明目的である。 問題点を解決するための手段 本発明に従えば、上記目的が式 （式中、ＲとＲ，は夫々同一あるいは異なる基で、低級
アルコキシあるいは−Ｎ（Ｒ２）２基を表し；Ｒ２は共
に水素原子あるいは低級アルキルを表し、あるいは２つ
のＲ２と窒素原子と共に５〜６員複素環を作り：※印の
付された炭素原子群は共にＲまたはＳ配置をなす） で示される化合物をエポキシ化し、次いで加水分解に付
す方法により達成され、また上記式〔■〕の化合物を含
め、新規な各種中間体化合物を提供することにより達成
せられる。尚、本願明細書において「低級アルキル」
「低級アルコキシ」なる語は、好ましくは炭素数１〜４
のアルキルあるいはアルコキシ基を意図するものである
。これは実用的あるいは経済的な理由によるもので、化
学的なものではない。 式（［［）で示される化合物は不斉助剤を含み、それが
直接あるいは間接的にエポキシ化の立体化学に影響を及
ぼすため、後述の方法に従い立体選択的にエポキシ化せ
られる。我々の知る限りにおいて、基体に直結した不斉
助剤によりフォスフオマイシンの合成が行われたのは、
これが最初である。式（ＩＩ］の化合物は従って、光学
選択的にフォスフォマイシンを得る方法の実施において
必須の要素であり、本発明の第２の目的はこの化合物を
本発明方法に用いることである。 式〔■〕で示される化合物の製造は、下記の３方法によ
り実施せられる。 第１の方法は、シス−プロペニル−ホスホン酸〔１〕と
塩化チオニルの反応でシス−プロペニルホスホン酸ジク
ロライド〔２〕を得 これとジエステル或いはジアミド
の形の酒石酸誘導体〔３〕との縮合で（ｎ）の化合物を
得る方法である。 第２の方法は、ＰＣｌ３と、酒石酸の好ましくはジエス
テル〔３〕の反応で２−クロロ−４，５−ジアルコキシ
カｌレボニル−１，３，２−ジオキサホスホラン［４−
Ａ１を得、異性化と還元により（ヒ合物（Ｉｆ）にする
方法である。 〔６〕 〔６） −一一 （Ｉｌ） 第３の方法は、ｌ’ＣＩ３と、酒石酸あるいはその誘導
体〔３〕を水の存在下に縮合させて１，３．２−ジオキ
サホスホラン［４Ｊ］とし、これを適当な触媒、例えば
Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６１１５＞、１．ｉの存在下に（Ｘ）−１
−ブロモプロペンと縮合させる方法である。 上記方法により式ＣＩＩ）の化合物（ＲおよびＲ１は夫
々アルコキシあるいは置換されていてもよいアミン基）
が得られる。上記１．２および３の方法での反応にＬ（
＋）−酒石酸誘導体（エステルあるいはアミド）を用い
ると式（ｌｌ）の化合物で※印の付された炭素原子群が
いずれもＲ−配置の化合物が得られ、またＤ（−）−酒
石酸誘導体を用いると・４印の付された炭素原子群がＳ
−配置の化合物（ＩＩ）が得られる。 式（ＩＩ）の化合物から出発して、光学選択的にフォス
フォマイシンを得るに際しては、実験条件および選択反
応剤により一工程でジアステレオ選択的エポキシ化を行
うか、中間体へロヒドリンを経て二工程でジアステレオ
選択的エポキシ化を行い、次にフオスフォマイシンと酒
石酸誘導体にする加水分解工程を実施する。これらの反
応を以下説明する。尚、Ｒ，Ｒ，およびＲ２は式〔■〕
の化合物につき述べた通りである。 Ａ）直接エポキシ化 入−１＞非不斉エポキシ化剤を用いる方法式（Ｕ）の化
合物を過酸、例えば亀−クロロ−過安息香酸、過安息香
酸、過酢酸、過フタル酸などあるいは過酸化物、例えば
■２０２、ｔ−ブチル−ハイドロパーオキシドなどで、
任意的な接触、例えばタングステン酸ナトリウム、イソ
プロピル酸チタン、モリブデンヘキサカルボニルの存在
下に処理すると、式 のエポキシドが得られる。化合物〔７〕あるいは〔８〕
のいずれが主体の生成物となるかは（＋）あるいはく−
）酒石酸誘導体のどちらを使用するかによる。このエポ
キシ化反応は不活性溶剤、例えば水、アルコールあるい
はそれらの混合物、塩素化溶媒、芳香族炭化水素、例え
ばベンゼン、トルエンなどの中で選択酸化システムに応
じ、−２０℃〜８０℃の温度で実施される０式〔８〕の
化合物で２゜は反応混合物中に存在する求核剤の部分で
ある。 例えば、エポキシ化を水あるいはアルコール中で実施す
る場合、ｚｏがヒドロキシあるいはアルコキシの式〔８
〕の化合物が得られる。式〔７〕あるいは〔８〕のｆヒ
合物の加水分解は公知方法で実施され、後処理によりフ
ォスフォマイシンあるいはその塩と酒石酸あるいはその
誘導体が得られる。 上記直接エポキシ化法によると、式〔ＩＩ〕の化合物の
構造によっては、式〔７〕と〔８〕の化合物がジアステ
レオ選択的に得られる。 入−２）不斉エポキシ化剤を用いる方法エポキシ化反応
のジアステレオ選択性をより大ならしめることが要求さ
れる場合には、不斉エポキシ化触媒あるいは光学活性過
酸を用いることができる。不斉エポキシ化触媒としては
シャープレスエポキシ化（ニー プフェニンガー、シン
セシス、 ８９． （１９８６＞参照）に従い、チタニ
ウムアルコキサイドを用いることができる。光学活性過
酸としては、ディー アール ボイドらによりジャーナ
ル・オブ・オルガニック・ケミストリー Ｕ。 ３１７Ｑ （１９７０）に報告されているベルカンファ
ー酸を用いることができる６本願の場合、不斉エポキシ
化剤あるいは光学活性過酸により生ぜしめられるジアス
テレオ選択性は、基体自身く式■の化合物）に由来する
ジアステレオ選択性に正に作用する場合もあるが、また
逆に負に作用する場合もある。従ってエポキシ化につい
ての適当な不斉システムの選択あるいは適当な光学活性
過酸の選択に際しては幾分かの実験を必要とする。選択
原理のガイドはニス マサムネらによりアンゲバンド・
ゲミー・インターナショナル・エディジョン且。 １ 、０９１１５）に記載されている。 Ｂ）ハロヒドリンを経由する方法 式１）の化合物を出発物買としてフオスフオマイシンを
製造するにはまた、中間体ハロヒドリンを経由すること
もできる。この方法はハロヒドリンを水性雰囲気内で作
る方法（Ｉｔ−１） 、水以外の求核性雰囲気内で作る
方法（ト２）および水の不存在下、非求核性雰囲気内で
実施する方法（ト３）を区別する必要がある。 ト１）水性雰囲気内でのハロヒドリンを経由する方法 水性雰囲気内で式（Ｉｆ）の化合物をハロゲン化すると
、式 （式中、ＸはＣ１、ＯｒまたはＪ原子）で示されるハロ
ヒドリンが得られる。ハロゲン化は水性雰囲気内あるい
は水と有機溶剤の混合物中で適当なハロゲン化剤、例え
ばＮ−ブロモ、Ｎ−ヨードまたはトクロロサクシンイミ
ド、Ｎ−ブロモアセタミド、ヨードモノクロライト、四
級アンモニウムパークロライドあるいはパーブロマイド
、ナトリウムヒポクロライドを用いて実施せられる。 ト２）求核性雰囲気内でのハロヒドリンを経由する方法 水以外の求核剤と化合物〔■〕の反応でジオキサホスホ
ラン環が開環し、新しい不斉中心（Ｐ原子）ができる。 式（ｎ）の化合物と求核剤、例えばアルコール、アミン
、アミド、フェノール、チオアルコール、アルカリある
いはアンモニウム水酸化物、カルボン酸またはその塩、
過酸、有機ペルオキシドあるいは過酸化水素を適当な溶
媒（これは多くの場合、求核剤自身である）中で反応さ
せることにより、式（１０）の化合物が得られる。 υ （式中ＲおよびＲ１は式（ＩＩ）の化合物について定義
したものと同じであり、Ｚは求核部分を示す）従ってＺ
はアルコキシ、アミン、アシルアミノ、フェノキシ、ア
ルキルチオ、アシルオキシ基。 ０− Ｍ＋基（但しＭｌはアルカリあるいはアンモニウ
ムカチオン）、ペルオキシド基、例えば−〇−０−ＣＯ
−Ｒｇ〜０−０−Ｒ，、−０−０−Ｈ（但し、Ｒ３は求
核剤として用いられた有機過酸あるいはペルオキシドに
由来するアルキルあるいはアリール）でありうる。 式〔ｌＯ〕の化合物でＰ原子は不斉中心である。 従って、それらは２種のジアステレオマーの形で存在し
、常法、例えば分別結晶でそれらは分離せられる。ここ
で２つの不斉炭素原子は酒石酸に由来するので同じ一定
の配置を持つ、例えばＬ（＋）−酒石酸のエステルある
いはアミドからであればどちらもＲ−配置を持つ点に注
目すべきである。 化合物〔ｌＯ〕を水、水の存在下のジメチルアミド、カ
ルボン酸およびその塩の如き求核剤の存在下でハロゲン
化すると、式 （式中Ｒ，Ｒ１、Ｘおよび２は夫々前述せる通り：Ｒ４
は水素原子あるいは求核剤に由来する保護基）で示され
るハロヒドリンが得られる。 Ｂ−３）同じ化合物（１１）はまた、式の化合物から出
発して得ることもできる。 式〔１２〕の化合物は式ＣＩりの化合物を水で、場合に
よっては有機溶媒の存在下に処理して得られる。水下存
在下に化合物〔１２〕をハロゲン化し反応混合物を水あ
るいは他の求核システム、例えば水、カルボン酸あるい
はその塩の存在下でのジメチルアミドで処理すると、式
（１１）で２がヒドロキシの化合物が得られる。 ハロヒドリン
製造方法ならびに該方法で使用せられる新規中間体に関
するものである。 従来技術 フォスフォマイシン（メルクインデックス第１Ｏ版、６
０７頁、 Ｎｏ、４１３７）は、式で表わされる （
−）−（１Ｒ，２Ｓ）−（１，２−エポキシプロピル）
−ホスホン酸である。上記化合物は好ましくは塩の形で
人に対し、抗生物質として用いられている・フオスフオ
マイシンはストレプトマイセス株から単離された天然化
合物であるが、化学合成によりシス用＝プロペニルホス
ホン酸を合成し、エポキシ化し、得られた（ｌ、２−エ
ポキシプロピル）−ホスホン酸のラセミ混合物を分割し
て、工業生産されている０分割工程は光学活性塩基との
塩を作り実施されている。この方法は極めてコストが高
く、混合物からの所望製品の分離、塩基からの解放、塩
基の回収に多くの工程を必要とする。さらに不要異性体
のロスも欠点として挙げられる。 我々の知る限り実用化はされていないが、シス−プロペ
ニル−ホスホン酸から出発するフオスフォマイシンの立
体異性体の唯一の製法は、ある種のペニシリン株を用い
て実施せられる微生物学的な不斉エポキシ化である（ア
プライド マイクロバイオロジー、 ２２．５５． （
＋９７１））。従って、選択異性（ヒで所望異性体のフ
ォスフオマイシンを直接与える化学的方法が検討されて
いることは明らかである。 発明が解決しようとする問題点 そこで工業的有利な選択的異性化によるフォスフォマイ
シンの新規製法を提供することが本発明目的である。さ
らにまた該方法に用いられる新規なる一連の中間体を提
供することも発明目的である。 問題点を解決するための手段 本発明に従えば、上記目的が式 （式中、ＲとＲ，は夫々同一あるいは異なる基で、低級
アルコキシあるいは−Ｎ（Ｒ２）２基を表し；Ｒ２は共
に水素原子あるいは低級アルキルを表し、あるいは２つ
のＲ２と窒素原子と共に５〜６員複素環を作り：※印の
付された炭素原子群は共にＲまたはＳ配置をなす） で示される化合物をエポキシ化し、次いで加水分解に付
す方法により達成され、また上記式〔■〕の化合物を含
め、新規な各種中間体化合物を提供することにより達成
せられる。尚、本願明細書において「低級アルキル」
「低級アルコキシ」なる語は、好ましくは炭素数１〜４
のアルキルあるいはアルコキシ基を意図するものである
。これは実用的あるいは経済的な理由によるもので、化
学的なものではない。 式（［［）で示される化合物は不斉助剤を含み、それが
直接あるいは間接的にエポキシ化の立体化学に影響を及
ぼすため、後述の方法に従い立体選択的にエポキシ化せ
られる。我々の知る限りにおいて、基体に直結した不斉
助剤によりフォスフオマイシンの合成が行われたのは、
これが最初である。式（ＩＩ］の化合物は従って、光学
選択的にフォスフォマイシンを得る方法の実施において
必須の要素であり、本発明の第２の目的はこの化合物を
本発明方法に用いることである。 式〔■〕で示される化合物の製造は、下記の３方法によ
り実施せられる。 第１の方法は、シス−プロペニル−ホスホン酸〔１〕と
塩化チオニルの反応でシス−プロペニルホスホン酸ジク
ロライド〔２〕を得 これとジエステル或いはジアミド
の形の酒石酸誘導体〔３〕との縮合で（ｎ）の化合物を
得る方法である。 第２の方法は、ＰＣｌ３と、酒石酸の好ましくはジエス
テル〔３〕の反応で２−クロロ−４，５−ジアルコキシ
カｌレボニル−１，３，２−ジオキサホスホラン［４−
Ａ１を得、異性化と還元により（ヒ合物（Ｉｆ）にする
方法である。 〔６〕 〔６） −一一 （Ｉｌ） 第３の方法は、ｌ’ＣＩ３と、酒石酸あるいはその誘導
体〔３〕を水の存在下に縮合させて１，３．２−ジオキ
サホスホラン［４Ｊ］とし、これを適当な触媒、例えば
Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６１１５＞、１．ｉの存在下に（Ｘ）−１
−ブロモプロペンと縮合させる方法である。 上記方法により式ＣＩＩ）の化合物（ＲおよびＲ１は夫
々アルコキシあるいは置換されていてもよいアミン基）
が得られる。上記１．２および３の方法での反応にＬ（
＋）−酒石酸誘導体（エステルあるいはアミド）を用い
ると式（ｌｌ）の化合物で※印の付された炭素原子群が
いずれもＲ−配置の化合物が得られ、またＤ（−）−酒
石酸誘導体を用いると・４印の付された炭素原子群がＳ
−配置の化合物（ＩＩ）が得られる。 式（ＩＩ）の化合物から出発して、光学選択的にフォス
フォマイシンを得るに際しては、実験条件および選択反
応剤により一工程でジアステレオ選択的エポキシ化を行
うか、中間体へロヒドリンを経て二工程でジアステレオ
選択的エポキシ化を行い、次にフオスフォマイシンと酒
石酸誘導体にする加水分解工程を実施する。これらの反
応を以下説明する。尚、Ｒ，Ｒ，およびＲ２は式〔■〕
の化合物につき述べた通りである。 Ａ）直接エポキシ化 入−１＞非不斉エポキシ化剤を用いる方法式（Ｕ）の化
合物を過酸、例えば亀−クロロ−過安息香酸、過安息香
酸、過酢酸、過フタル酸などあるいは過酸化物、例えば
■２０２、ｔ−ブチル−ハイドロパーオキシドなどで、
任意的な接触、例えばタングステン酸ナトリウム、イソ
プロピル酸チタン、モリブデンヘキサカルボニルの存在
下に処理すると、式 のエポキシドが得られる。化合物〔７〕あるいは〔８〕
のいずれが主体の生成物となるかは（＋）あるいはく−
）酒石酸誘導体のどちらを使用するかによる。このエポ
キシ化反応は不活性溶剤、例えば水、アルコールあるい
はそれらの混合物、塩素化溶媒、芳香族炭化水素、例え
ばベンゼン、トルエンなどの中で選択酸化システムに応
じ、−２０℃〜８０℃の温度で実施される０式〔８〕の
化合物で２゜は反応混合物中に存在する求核剤の部分で
ある。 例えば、エポキシ化を水あるいはアルコール中で実施す
る場合、ｚｏがヒドロキシあるいはアルコキシの式〔８
〕の化合物が得られる。式〔７〕あるいは〔８〕のｆヒ
合物の加水分解は公知方法で実施され、後処理によりフ
ォスフォマイシンあるいはその塩と酒石酸あるいはその
誘導体が得られる。 上記直接エポキシ化法によると、式〔ＩＩ〕の化合物の
構造によっては、式〔７〕と〔８〕の化合物がジアステ
レオ選択的に得られる。 入−２）不斉エポキシ化剤を用いる方法エポキシ化反応
のジアステレオ選択性をより大ならしめることが要求さ
れる場合には、不斉エポキシ化触媒あるいは光学活性過
酸を用いることができる。不斉エポキシ化触媒としては
シャープレスエポキシ化（ニー プフェニンガー、シン
セシス、 ８９． （１９８６＞参照）に従い、チタニ
ウムアルコキサイドを用いることができる。光学活性過
酸としては、ディー アール ボイドらによりジャーナ
ル・オブ・オルガニック・ケミストリー Ｕ。 ３１７Ｑ （１９７０）に報告されているベルカンファ
ー酸を用いることができる６本願の場合、不斉エポキシ
化剤あるいは光学活性過酸により生ぜしめられるジアス
テレオ選択性は、基体自身く式■の化合物）に由来する
ジアステレオ選択性に正に作用する場合もあるが、また
逆に負に作用する場合もある。従ってエポキシ化につい
ての適当な不斉システムの選択あるいは適当な光学活性
過酸の選択に際しては幾分かの実験を必要とする。選択
原理のガイドはニス マサムネらによりアンゲバンド・
ゲミー・インターナショナル・エディジョン且。 １ 、０９１１５）に記載されている。 Ｂ）ハロヒドリンを経由する方法 式１）の化合物を出発物買としてフオスフオマイシンを
製造するにはまた、中間体ハロヒドリンを経由すること
もできる。この方法はハロヒドリンを水性雰囲気内で作
る方法（Ｉｔ−１） 、水以外の求核性雰囲気内で作る
方法（ト２）および水の不存在下、非求核性雰囲気内で
実施する方法（ト３）を区別する必要がある。 ト１）水性雰囲気内でのハロヒドリンを経由する方法 水性雰囲気内で式（Ｉｆ）の化合物をハロゲン化すると
、式 （式中、ＸはＣ１、ＯｒまたはＪ原子）で示されるハロ
ヒドリンが得られる。ハロゲン化は水性雰囲気内あるい
は水と有機溶剤の混合物中で適当なハロゲン化剤、例え
ばＮ−ブロモ、Ｎ−ヨードまたはトクロロサクシンイミ
ド、Ｎ−ブロモアセタミド、ヨードモノクロライト、四
級アンモニウムパークロライドあるいはパーブロマイド
、ナトリウムヒポクロライドを用いて実施せられる。 ト２）求核性雰囲気内でのハロヒドリンを経由する方法 水以外の求核剤と化合物〔■〕の反応でジオキサホスホ
ラン環が開環し、新しい不斉中心（Ｐ原子）ができる。 式（ｎ）の化合物と求核剤、例えばアルコール、アミン
、アミド、フェノール、チオアルコール、アルカリある
いはアンモニウム水酸化物、カルボン酸またはその塩、
過酸、有機ペルオキシドあるいは過酸化水素を適当な溶
媒（これは多くの場合、求核剤自身である）中で反応さ
せることにより、式（１０）の化合物が得られる。 υ （式中ＲおよびＲ１は式（ＩＩ）の化合物について定義
したものと同じであり、Ｚは求核部分を示す）従ってＺ
はアルコキシ、アミン、アシルアミノ、フェノキシ、ア
ルキルチオ、アシルオキシ基。 ０− Ｍ＋基（但しＭｌはアルカリあるいはアンモニウ
ムカチオン）、ペルオキシド基、例えば−〇−０−ＣＯ
−Ｒｇ〜０−０−Ｒ，、−０−０−Ｈ（但し、Ｒ３は求
核剤として用いられた有機過酸あるいはペルオキシドに
由来するアルキルあるいはアリール）でありうる。 式〔ｌＯ〕の化合物でＰ原子は不斉中心である。 従って、それらは２種のジアステレオマーの形で存在し
、常法、例えば分別結晶でそれらは分離せられる。ここ
で２つの不斉炭素原子は酒石酸に由来するので同じ一定
の配置を持つ、例えばＬ（＋）−酒石酸のエステルある
いはアミドからであればどちらもＲ−配置を持つ点に注
目すべきである。 化合物〔ｌＯ〕を水、水の存在下のジメチルアミド、カ
ルボン酸およびその塩の如き求核剤の存在下でハロゲン
化すると、式 （式中Ｒ，Ｒ１、Ｘおよび２は夫々前述せる通り：Ｒ４
は水素原子あるいは求核剤に由来する保護基）で示され
るハロヒドリンが得られる。 Ｂ−３）同じ化合物（１１）はまた、式の化合物から出
発して得ることもできる。 式〔１２〕の化合物は式ＣＩりの化合物を水で、場合に
よっては有機溶媒の存在下に処理して得られる。水下存
在下に化合物〔１２〕をハロゲン化し反応混合物を水あ
るいは他の求核システム、例えば水、カルボン酸あるい
はその塩の存在下でのジメチルアミドで処理すると、式
（１１）で２がヒドロキシの化合物が得られる。 ハロヒドリン
〔９〕或いはハロヒドリン〔１１〕からの
フォスフオマイシンの製造はエポキシ化工程と加水分解
工程からなり、該加水分解で２が０１１以外の場合、置
換分（ハロヒドリン
フォスフオマイシンの製造はエポキシ化工程と加水分解
工程からなり、該加水分解で２が０１１以外の場合、置
換分（ハロヒドリン
〔９〕の場合には酒石酸誘導体で、
ハロヒドリン〔１１〕の場合には酒石酸誘導体とＺ基）
を除きリン酸基を生成せしめる。ハロヒドリンのエポキ
シ化工程は、加水分解工程の前あるいは後のいずれであ
ってもよい０例えばハロヒドリン
ハロヒドリン〔１１〕の場合には酒石酸誘導体とＺ基）
を除きリン酸基を生成せしめる。ハロヒドリンのエポキ
シ化工程は、加水分解工程の前あるいは後のいずれであ
ってもよい０例えばハロヒドリン
〔９〕あるいは〔１１
〕を塩基で処理すると下記のエポキシドが得られる。 （式中２は前述せる通り、あるいは水酸基）このエポキ
シド〔１３〕から次に、フォスフオマイシンが得られる
。化合物〔１３〕はまた＾）で述べた方法に従い、化合
物〔ｌＯ〕の直接的エポキシ化によっても製造すること
ができる。反対にハロしドリノ
〕を塩基で処理すると下記のエポキシドが得られる。 （式中２は前述せる通り、あるいは水酸基）このエポキ
シド〔１３〕から次に、フォスフオマイシンが得られる
。化合物〔１３〕はまた＾）で述べた方法に従い、化合
物〔ｌＯ〕の直接的エポキシ化によっても製造すること
ができる。反対にハロしドリノ
〔９〕または〔１１〕を
加水分解に付すと、式〔１４〕のハロヒドリンが得られ
る。 この化合物〔１４〕を°塩基で処理するとフォスフオマ
イシンが得られる。この加水分解工程では酒石酸誘導体
も放出され、それは再使用せられる。 式〔７〕、〔８〕、
加水分解に付すと、式〔１４〕のハロヒドリンが得られ
る。 この化合物〔１４〕を°塩基で処理するとフォスフオマ
イシンが得られる。この加水分解工程では酒石酸誘導体
も放出され、それは再使用せられる。 式〔７〕、〔８〕、
〔９〕、〔ｌＯ〕、（１１）、〔１
２〕および〔１３〕の化合物はいずれも新規化合物であ
る。 （Ａ）と（Ｉｔ）にフォスフォマイシンを得る反応につ
いて説明してきた。しかし当業者は加水分解の最終工程
での条件によって、例えば水酸化ナトリウムを存在させ
アルカリ性雰囲気内で加水分解を実施すれば、モノナＩ
−リウムあるいはジナトリウム塩が得られるという具合
にフォスフオマイシン塩を得ることができることが容易
に理解されよう６目的がフオスフォマイシンの塩、例え
ばナトリウム塩を得ることにある場合、上記生成物をそ
れ以上処理する必要はない。しかしフォスフォマイシン
のフリーアシドが望まれる場合、得られた塩を常法に従
い強酸で処理する必要がある。 本発明方法の特徴は、フオスフオマイシンを立体選択的
に得られる点にあり、それは式（ＩＩ）の中間体あるい
はそれらから誘導される他の中間体の特異的構造に由来
するものである。 以下、実施例により本発明を説明する。 実施例１ ２−（シス−１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）
、５（Ｒ）−ジ−メトキシカルボニル−１，３，２−ジ
オキサホスホランの製造・ シスー！−プロペニルーホスホン酸ジクロライド（２０
ｇ： １２０ミリモル）のジクロロメタン（１２５１
）溶液に、トリエチルアミン（２６，３１ｇ ： ２
６０ミリモル）を窒素気流下Ｏ′Ｃで徐々に加えた０反
応混合物を０℃に保ち、（２Ｒ，３Ｒ）〜酒石酸ジメチ
ルエステル（２２，４ｇ ： １２０ミリモル）を何
回かに分けて加えた０反応混合物を０℃に３時間保ち、
トリエチルアミン塩酸塩の沈澱を濾別した。溶媒を減圧
で蒸発させ、残渣（３９ｇ）を得、蒸留で２−（シス−
１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）、５（Ｒ）−
ジメトキシカルボニル−１，３，２−ジオキサホスホラ
ン（２２ｇ；８４ミリモル；７０％収率）を得た。 沸点 １７０℃１０．５ｓｎＨｇ 〔α） ｏ ３２．１３′″ （Ｃ：２、クロロホル
ム）’ＩＲ（ＣＨＣＩｓ） ｃｒａ ’ １７７０：１
７９０（Ｃ・０）： １６５０（Ｃ＝Ｃ）；１２８０（
Ｐ＝０）。 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣＩＩ−ＴＭＳ）
デルタ （ｐｐｍ）： ２．＋６（ｄｄｄ、３Ｈ，
Ｊ −＝７．２Ｈｚ、Ｊ −１，８１１ｚ。 ＨＡ ＣＨｉ ＨｌＩＣＨｓ Ｊ ＝２ｊＨｚ）； ３．８２（ｓｊＨ）： ３．
８？（ｓ、３Ｈ）：Ｐ−ＣＨ。 ４．９３（ｄｄ、ＩＨ，に４，２Ｈｚ、 Ｊｐ−Ｈ１３
，８Ｈｚ）： ５．２０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ：４．２Ｈｚ
、Ｊｐ−ｕ＝１０−８Ｈｚ）： ５．６７（ｄｄｑ。 ＩＩｌ、 Ｊ １２．６Ｈｚ、 Ｊｃ、、−Ｈ８１
，８１（ｚ、 Ｊ、−、Ｂ＝Ａ−Ｈａ ２３）１ｚ）： ６．８０（ｄｄｑ、ＩＨｌＪ ＝
１２．６１１ｚ、ＪｃＨ３−ＨＡａ４Ａ ＝７．２Ｈｚ、 Ｊ、Ｈ＝５８．８ｆｌｚ）。 実施例２ ２−（シス−１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）
、５（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−
１，３，２−ジオキサホスホランの製造： シスー１−プロペニル−ホスホン酸ジクロライド（６６
，７ｇ： ４１９ミリモル） 、（２Ｒ，３Ｒ）−酒石
酸ジーＮ、Ｎ−ジメチルアミド（８５，７ｇ： ４１９
ミリモル）およびジクロロメタン（４００ｍ１）の混合
物にトリエチルアミン（８７ｇ： ８６０ミリモル）
を窒素気流下、−１０’Ｃで徐々に加えた０反応混合物
を一１０℃で３時間保ち、次いで濾過した。溶媒を真空
蒸発させ残渣（９３ｇ＞を得、これをエチルアセテート
で結晶化させ、２−（シス−１−プロペニル）−２−オ
キソ−４（Ｒ）、５（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルアミ
ノカルボニル−１，３，２−ジオキサホスホラン（９２
，７ｇ ： ３３５ミリモル；８０％収率）を得た。 融点 １４７〜１４９℃ 〔α） ｏ −６５，２° （Ｃ＝２、アセトニトリ
ル）’ＩＲ（ＣＩＩＣＩ３） Ｃ１ｌ’ １６８０（Ｃ
”０）；１６５０（Ｃ＝Ｃ）：１２８０（Ｐ＝Ｏ）；
１０３０（Ｐ−０−Ｃ）。 トＮＭＲ（３００Ｍ）ｌｚ）（ＣＤＣＩｓ−ＴＭＳ）
デルタ （ｐｐｍ）： ２．１６（ｄｄｄ、 ３Ｈ
，Ｊ ＝７．２Ｈｚ、 Ｊ １．４８Ｈｚ
。 ＨＡ−ＣＨ３ＨＢ−ＣＩ。 Ｊ、ｃＨ３＝３．８５Ｈｚ）； ２．９７（ｓ、３Ｈ）
： ３．００（ｓ、３Ｈ）：３．１？（ｓ、 ３Ｍ）：
３．２２（ｓ、 ３Ｈ）； ５．４１１（ｄｄ、 Ｉ
Ｈ。 Ｊ、−Ｈ：３．８５Ｈｚ、 Ｊ＝７．３３Ｈ２）： ５
．７６（ｄｔｌ、ＩＨ，Ｊ、、。 ”３．１ＩＨｚ、 Ｊ＝７ｊ３Ｈｚ）： ５．７６（ｄ
ｄｑ、ＩＨ，Ｊ、、Ａ−、、Ｂ：＝１３Ｈｚ、 ＪｃＨ
，−］、Ｂ１．４８１１ｚ、 Ｊ ＝２３Ｈｚ）：
６．７５−ＨＢ （ｄｄｑ、 ＩＨ，Ｊ １３Ｈｚ、Ｊ ニア
、２ｔｌｚ、ＪＰ−ＨＡ＝ＪＩＢ−ＨＡ Ｃｌｌ
３−ＨＡ ＝５８Ｈｚ）、 マス（イソブタン＞ （ｍ／ｅ）： ２９１（１００％
）、 ２６４（４％＞、 ２０５（５％）、 実施例３ メチル−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジメトキシカルボニル−
２−ヒドロキシーエナル シス−１−プロペニルホスホ
ネートのジアステレオマー混合物の製造：２−（シス−
１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）、５（Ｒ）−
ジメトキシカルボニル−１，３，２−ジオキサホスホラ
ン（４ｇ ： １５．２ミリモル）およびメタノール（
４０ｍｌ）の混合物を１５°Ｃに３時間保持した。メタ
ノールを真空蒸発させ、メチル−１（Ｒ）、２（Ｒ）−
ジメトキシカルボニル−２−ヒドロキシーエナル シス
−１−プロペニルホスホネートのジアステレオマーの１
：１混合物（４，３ｇ； １４．７ミリモル： ９５．
５％収率）を得た。 ’ＩＲ（ＣＩＩＣｈ） ｃｔｓ ’ ・１７７０．１７
９０（Ｃ：０）；１６５０（Ｃ＝Ｃ）：１２８０（Ｐ＝
０）： １０５０（Ｐ−０−Ｃ）。 Ｈ−ＮＭＲ（３１１０ＭｌｌＺ、 ０２０−ＤＳＳ）
デルタ （ｐｐｍ）： １．１６（２ｄｄｄ、
６Ｈ，Ｊ −＝７．２）１ｚ、 Ｊ −＝１．８１
１ｚ。 ＨＡ Ｃｌ１ｇ ｌｌａ ＣＨ３Ｊ、、＝２
．３Ｈｚ）： ２．６６（ｄ、３１１． ＪＰ−■”４
４１１ｚ）： ２８．５（ｄ、３Ｈ，ＪＰ−Ｈ１６１１
ｚ）；２Ａ、８（ｓ、３１１）：２．９１１（ｓｊｌｌ
）：２．９３（ｓ、 ３１１）； ２．９５（ｓ、
３１１）： ３．８２（ｄｄ、 ＩＬＪ、、、、
”１．８３Ｈｚ、 Ｊ、−、、”８．４５Ｈｚ）： ３
．８６（ｄｄ、 ＩＨ。 ＪＨ−Ｈ：２．１８１１ｚ、 Ｊ、−Ｈ＝７．２Ｈｚ）
：４．３６（ｄｄ、ｌｌｌ、ＪＨ−Ｈ：２．１８１１ｚ
、 Ｊ ＝５，１ｌｌｚ）； ４ｊ９（ｄｄ、
ＩＩＩ、 Ｊｕ−ｕニ−Ｈ ：ロ３Ｈｚ、 ＪＰ、＝５．４５１１Ｚ）：４．６６（
ｄｄｑ、ＩＨ，ＪＨＡ−■。 （ｄｄｑ、ＩＨ，ＪＨＡ、−■、、１２．５１１ｚ、Ｊ
、、Ｈ３−ＨＢ、”目Ｈｚ。 Ｊ ：２０１１ｚ）； ６ｊ６（ｄｄｑ、Ｉ
Ｈ，Ｊ １２．５１１ｚ。 Ｐ−Ｈｉｔ・ Ｈａ
−）ＩＡＪｃＨ３−ＨＡ”７．２Ｈｚ、 ＪＰ−ＨＡ＝
４８１１ｚ）： ６．４３（ｄｄｑ、ｌＩＩ。 ＪＨＢ、−ＨＡ、１２．５Ｈｚ、 ＪｃＨ３−ＨＡ、”
７．２Ｈｚ、 Ｊ、−■、＝４８Ｈｚ＞。 マス（イソブタン） （ｍ／ｅ）： ２９７（１００１
％）、 １７９（１２％）、 ＋６３＜６％）。 実施例４ シス−１−プロペニル−ホスホン酸 モノ−１（Ｒ）。 ２（Ｒ）−ジメトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−エ
チル エステルの製造： ２−（シス−１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）
、５（Ｒ）−ジメトキシカルボニル−１，３，２−ジオ
キサホスホラン（２，６３ｇ ’、 ＩＱミリモル）ア
セトン（３０ｍ１ ）および水（ｌｉｔ）の混合物を室
温に １．５間保持した。溶媒を真空蒸発させ、粗シス
ー１−プロペニルーホスホン酸 モノ−１（Ｒ）、２（
Ｒ）−ジメトキシカルボニル−２−ヒドロキエチル エ
ステル（２，８Ｈｇ；９．９６ミリモル： ９９．６％
収率）を得た。 融点 ７５〜７７°Ｃ 〔α〕τ ＋３．２° （Ｃ・２、クロロホルム）’Ｉ
Ｒ（ＣＨＣＬ３＞ ０１１１ ’・３５５０（０１１）
； １７７０（Ｃ・Ｏ）： １６５０（Ｃ＝Ｃ）： １
２８０（Ｐ＝Ｏ）； ９３５（Ｐ−０−Ｃ）。 Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、 ＣＤＣＣＤＣ１３−
Ｔ デルタ （ｐｐｍ）： ２．Ｑ６（ｄｄｄ、３
Ｈ，Ｊ −・７．２）１ｚ、Ｊ −１，８Ｈｚ。 ＨＡＣ）１３ １１８ Ｃｌ１３Ｊｐ−Ｈ；３．
９Ｈｚ）： ３．８６（ｓ、 ６１１）； ４−７’３
（ｔ’、 Ｉｌｌ、 Ｊ＝２．２Ｈｚ）： ５．１？（
ｄｄ、ｌＩｌ、 Ｊ＝２．２Ｈｚ、 Ｊ、Ｈ＝１１１１
ｚ）：５．６ｇ（ｄｄｑ、 ＩＨ，ＪｃＨ，−■、＝ロ
Ｈｚ、Ｊ ’１３．５Ａ−Ｈａ ）１ｚ、 Ｊ ：２１．５Ｈｚ）： ６．６１（ｄ
ｄｑ、 ＩＨ，Ｊｃｕ、−１１ＡＰ−）ＩＢ ＝７−２！！ｚ、 Ｊ １３．５Ｈｚ、 Ｊ、−■
、”５７１１ｚ）。 ）ＩＱ−）１＾ 実施例５ シス−１−プロペニル−ホスホン酸 モノ−１（Ｒ）。 ２（Ｒ）−ジーＮ。Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−２
−ヒドロキシ−エチル エステルの製造； ２−（シス−１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）
、５（Ｒ）−ジーＮ。Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−
１ｊ。２−ジオキサホスホラン（２，９ｇ ： １０ミ
リモル）、アセトン（３０ａｌ ）および水（１１）の
混合物を、室温に１．５間保持した。溶媒を真空蒸発さ
せ、粗シスー１−プロペニルーホスホン酸 モノ−１（
Ｒ）、２（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニ
ル−２−ヒドロキエチル エステル（２，９ｇ ：
９．４ミリモル：９４％収率）を得た、 ＩＲｃｍ’・３５５０（ＯＨ）； １６４１１（Ｃ・０
）。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３０ＯＭＨｚ、 ０２０−ＤＳＳ＝
３−（ｌ・リメチルシリル）−１−プロパンスルホン
酸 ナトダウ１．塩） デルタ （ｐｐｍ）：１．９３
（ｄｄｄ、３Ｈ。 Ｊ ニアＨｚ、Ｊ −１，８Ｈｚ、Ｊｐ−ｃｕ
、＝３．９Ｈｚ）：）ＩＡ−ＣＨ３Ｈｌｌ ＣＨ３ ２，９５（ｓ、 ６Ｈ）； ３．１１（ｓ、 ３
）１）： ３．１？（ｓ、 ３Ｈ）；４．８５（ｄ
、 Ｉｌｌ、 Ｊ＝７Ｈｚ）； ５．１５（ｄｄ
、 Ｉｌｌ、 ＪニアＨｚ。 ＪＰ−１（＝９Ｈｚ）： ５．６５（ｄｄｑ、 ｌＨ，
ＪｃＩ、−、、Ｂ＝１．．８Ｈｚ。 Ｊ １３Ｈｚ、 Ｊ、−ＨＢ＝２２Ｈｚ）：６．５
３（ｄｄｑ、 Ｉｌｌ。 ■よ−ＨＢ Ｊ ニア１１ｚ、Ｊ １３１１ｚ、 ＪＰ−
、Ａ”５２１１ｚ）。 ＣＨ３−ＨＡ Ｈａ−Ｈい実施例６ シスー１−プロペニル−ホスポン酸 モノ−１（Ｒ）。 ２（Ｒ）−ジーＮ。Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−２
−ヒドロキシ−エチル エステル モノナトリウム塩の
製造： 水酸化ナトリウムのＩＮ水溶？ｔｔ（１０＋ａｌ）を２
−（シス−１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）、
５（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１
，３，２−ジオキサホスホラン（２，９０ｇ＋ １０ミ
リモル）と水（３１Ｊｍｌ）の混合物に加えた。溶媒を
真空蒸発させ、アセトンから結晶化させ、粗シスー１−
プロペニルーホスホン酸 モノ−＋（Ｒ）、２（Ｒ）−
ジーＮ。Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−２−ヒドロキ
エチル エステル モノナトリウム塩（３，１５ｇ：
９．４８ミリモル： ９４．８％収率）を得た。 融点 １１４〜１１５°Ｃ 〔α） ｏ −５，８９° （Ｃ＝２、水）ＩＲ（ヌ
ジヲール マル）ｃｆｆｉ’ ： １６４０． １６
６０（Ｃ＝０）： １６５０（Ｃ＝Ｃ）： １２２０
（Ｐ＝Ｏ）。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ０２０−ＤＳＳ）
デルタ （ｐｐｍ）： ！、９６（＋Ｉｄｄ、 ３
Ｈ，Ｊ １．８Ｈｚ、 Ｊ ＝８Ｈｚ。 ＨＢ−ＣＨ３１１Ａ−Ｃｌ１３ Ｊ ・３．５Ｈｚ）： ２．９５（ｓ、 ３１１）；
２．９７（ｓ、 ３Ｈ）：Ｐ−Ｃ）ｌ。 ３．１８（ｓ、 ３）１）： ３．２５（ｓ、 ３Ｈ）
： ４．９０（ｄ、 ＩＩＩ、 ；＝７Ｈｚ）： ５．
１５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ・７Ｈｚ、 Ｊｐ４”９Ｈ２）：
５．６７（ｄｄｑ、 ＩＨ，ＪｃＨ，−ＨＢ：１．８
Ｈｚ、 Ｊ ＝１４Ｈｚ。 ＩＩ Ａ−１１Ｂ Ｊ １９．５）１ｚ）： ６．４６（ｄｄｑ、
ＩＨ，Ｊ １４１１ｚ。 Ｐ−ＨＢ ）
１１−ＨＡＪ ＪＨｚ、Ｊ ＝４９．５
Ｈｚ）。 ＣＨ３−ＨＡ Ｐ−ＨＡ 実施例７ メチル−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニル−２−ヒドロキシ−エチル シス−１−
プロペニル−ホスホネートのジアステレオマー混合物の
製造： ２−（シス−１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）
、５（Ｒ）−ジーＮ。Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−
１４，２−ジオキサホスホラン（２，９０ｇ； １０ミ
リモル）とメタノール（６０ｍ１ ）の混合物を１５°
Ｃで２４時間保持した。溶媒を真空蒸発させ、メチル−
１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−２−ヒドロキエチル シスー！−プロベニルー
ボスホネートのジアステレオマー７：３（Ｈ−ＮＭＲ３
００Ｍ）Ｉｚ）混合物（３，０２ｇ：９、δミリモル１
９８％収率）を得た。エチルアセテートで結晶化させて
、主ジアステレオマーを純品で得た。 融点 ５３℃ 〔α〕雀＋１７．１５° （Ｃ・２、ＣＩＣＩ） ）’
ＩＲ（ｅＨｃｈ） Ｃ１１’・１６７０（Ｃ・Ｏ）：
１６５０（Ｃ＝Ｃ）：１２６０（Ｐ・Ｏ）： １０３
０（１’−０−Ｃ）。 Ｈ−ＮＭＲ（３００帽１ｚ、 ０２０−ＤＳＳ）
デルタ （ｐｐｍ）： ２．０１（ｄｄｄ、 ３Ｈ，
Ｊ、、Ａ−ｃＨ，＝７Ｈｚ、 ＪＨＩ、−ｃＨ，１，６
Ｈｚ。 Ｊ ＝３．５Ｈｚ）： ２．９０（ｓ、 ３
Ｈ）： ２．９５（ｓ、 ３）１）：Ｐ−ＣＩ。 ３．１３（ｓ、 ３１１）： ３．２０（ｓ、
３Ｈ）： ３．７０（ｄ、 ３１１゜Ｊ、Ｈ＝１２
．山）： ４．９０（ｄ、ｌ）１． Ｊ＝７．ｌ’Ｊｚ
）； ５ｊｌ（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ、ＪＰ
、＝９Ｈｚ）： ５．７３（山。 １）１． Ｊ ＝１３１１ｚ、 ＪｃＨ，−■、＝
１．６Ｈｚ、 ＪＰ−、、Ｂ＝Ａ−Ｈａ ２３．５Ｈｚ）； ６．８？（ｄｄｑ、 ＩＨ，ＩＨ８
−ＨＡ：１３１１ｚ。 ’ＣＨ３−ＩＩ＾°７Ｈ２・Ｊ［’−１１４″５６Ｈｚ
＞・実施例８ エチル−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジーＮ。Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニル−２−ヒドロキシーエナル シス−１−
プロペニル−ホスホネートのジアステレオマー混合物の
製造： 実施例７と同様方法でメタノールの代わりにエタノール
を用い、２つの所望ジアステレオマーの７：３混合物を
９６％の収率で得た。 実施例９ イソプロピル−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジーＮ。Ｎ−ジメ
チルアミノカルボニル−２−ヒドロキシプロピル シス
−１−プロペニル−ホスホネートのジアステレオマー混
合物の製造： ２−（シス−１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）
、５（Ｒ）−ジーＮ。Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−
１，３，２−ジオキサホスホラン（２，９０ｇ； １０
ミリモル）、イソプロピルアルコール（６ｈｌ）および
メタノール（０，６ｍ１）の混合物を１５℃で４８時間
保持した。溶媒を真空蒸発させ、イソプロピル−１（Ｒ
）、２（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル
−２−ヒドロキエチル シス−１−プロペニル−ホスホ
ネートのジアステレオマーの７：３（’Ｉｔ−ＮＭＲ）
混合物を９４％の収率で得た。 実施例１０ シス−１−プロペニル−ホスホン酸 モノ−１（Ｒ）。 ２（Ｒ）−ジ−Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−２−ヒ
ドロキシ−エチル エステルの製造； ２−（シス−１−プロペニル）−ホスホン酸ジクロライ
ド（３０ｇ； １８８ミリモル） 、（２Ｒ，３Ｒ）
−酒石酸ジ−Ｎ−メチルアミド（３３，２ｇ、 １８
８ミリモル）、ジクロロメタン（１９ｈｌ）混合物にト
リエチルアミン（３９ｇ： ３８６ミリモル）を窒素
気流下、−１０℃で徐々に加えた。反応混合物を一１０
℃に３時間保持し、濾過した。溶媒を真空蒸発させ、残
渣を得、これをアセトン：水で処理した。溶媒を蒸発さ
せ、エタノールから結晶化させ、シス−１−プロペニル
−ホスホン酸 モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジ−Ｎ−ジ
チルアミノカルボニル−２−ヒドロキエチル エステル
（３？ｇ； １３１．６ミリモル；７０％収率）を得た
。 融点 １５４〜１５６℃ 〔α） ｏ ＋Ｉ０７．ピ （Ｃ・２、水）ＩＲ（メ
ジ３−ル マル）ｃｆｆｉ’ ・ ３４４０（ＮＨ）
： ３３４０（ＯＨ）：１６８０（Ｃ＝Ｏ）； １
６５０（Ｃ＝Ｃ）： １０００（Ｐ−０−）１）。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ０２０−ＤＳＳ）
デルタ （ｐｐｍ）： １．９２（ｄｄｄ、３Ｈ，
Ｊ ＝７．２Ｈｚ、ＪＨＢ−ｃＨ，１，７Ｈｚ。 ＨＡ−ＣＨ３ Ｊ ＝３．５Ｈｚ）； ２．７３（ｓ、３Ｈ
）； ２．８０（ｓ、３Ｈ）；Ｐ−ｅｌｆ。 ４．４８（ｄ、ＩＩｌ、Ｊ＝２Ｈｚ）： ４．♂７（
ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ。 Ｊ ：１０Ｈｚ）： ５．５２（ｄｄｑ、 ＩＨ，Ｊ
、Ａ−Ｈ８１２１Ｈｚ。 −Ｈ Ｊ １．７Ｈｚ、Ｊｐ−ｕＢ：２１）１ｚ）： ６
．４７（山、１）１゜ＣＩ、−Ｈ。 Ｊ １２Ｈｚ、 Ｊ ＝７．２Ｈｚ、 Ｊ、
−ＨＡ”５２）１ｚ）。 Ｈａ−ＨＡ Ｃ町１■＾ 実施例１！ ２−（シス−１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）
、５（Ｒ）−ジ−イソプロポキシカルボニル−１，３，
２−ジオキサホスホランの製造： 実施例１の方法に従い、（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸ジ−イ
ソプロピルエステルを用い、掲題化合物を得た。 （ａ ） ’： −１９，５７° （Ｃ＝２ 、りｏ
ｏｔルム）ＩＲ（ＣＨＣｈ） ｃｍ’ ” １７６０．
１７８０（Ｃ＝０）： １６５０（Ｃ＝Ｃ）： １２９
０（Ｉ’＝Ｏ）。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＩＩｚ、 ＣＤＣｌ、−ＴＭ
Ｓ） デルタ （ｐｐｍ）： １１２（ｄ、１２Ｈ
，Ｊ□６．６Ｈｚ）； １．９３（ｍ、２Ｈ，Ｊ＝６
．６Ｈｚ）：２．１９（ｄｄｄ、３Ｈ，Ｊ −＝７．
２Ｈｚ、Ｊ −＝１．８ＨＡＣＨｓ
ＩＩｓ Ｃ１１ｓＨｚ、Ｊ ＝３．６Ｈｚ）
： ５．０１（ｄｄ、 ＩＩＩ、Ｊ＝４．８Ｈｚ。 −ＣＨ５ Ｊ、−■”１３．５Ｈｚ）： ５．１３（ｄｄ、 ＩＩ
Ｉ、 Ｊ＝４．８１１Ｚ、 Ｊ、。 １０Ｈｚ）： ５．７０（ｄｄｑ、ＩＨ，Ｊ
１２．８Ｈｚ。 ＨＡ−ＨＢ Ｊ（、Ｈ３−Ｈ，”１．８Ｈｚ、 Ｊ、−■、＝２３Ｈ
ｚ）； ６．８０（ｄｄｑ、ＩＨ。 Ｊ ＝１２．８Ｈｚ、Ｊ ニア、２Ｈｚ、Ｊ
、−ＨＡ：５９Ｈｚ）。 ＨＢ−ｆｌＡ ＣＨ３−ＨＡ実施例１２ １″−ブロモ−２°−ヒドロキシプロピル−ホスホン酸
モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジーＮ。Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニル−２−ヒドロキシ−エチル エステルの
ジアステレオマー混合物の製造： ２−（シス−１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）
、５（Ｒ）−ジーＮ。Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−
１，３，２−ジオキサホスホラン（１，４５ｇ； ５ミ
リモル）の水（３０！ＩＩ ）溶液に１５℃でＮ−ブロ
モアセタミド＜ ０．６９１．５．ｏｓミリモル）を加
えた。反応混合物を１５℃に３０分間保ち、溶媒を真空
蒸発させ、１′−ブロモ−２′〜ヒドロキシ−１０ピル
−ホスホン酸 モノ−１（＋１＞、２（ｌｌ）−ジーＮ
、１ｉｔ−ジメチルアミノカルボニル−２＝ヒドロキエ
チル エステルの２つのジアステレオマー（１’Ｓ、２
°Ｒ）および（１’Ｒ，２°Ｓ）の６：４混合物（’Ｈ
−ＮＭＲ分析）を得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ０２０−ＤＳＳ）主ジ
アステレオマー： デルタ（ｐｐｍ）： １．２４（ｄ
。 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）； ２．♂８（ｓ、 ６Ｈ）： ３
．１０（！ｌ、 ３１１）；３．１８（ｓ、 ３１１）
； ３．９３（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ、−、＝３Ｈｚ、 Ｊ
、−■１１．７Ｈｚ）； ４．１３（ｍ、 ＩＬ Ｊ
ニアＨｚ、 Ｊ＋ｔ−ｏ＝３ＣＩ、−Ｈ Ｈｚ）： ４．８３（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
５．２６（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。 副ジアステレオマー−デルタ＜ｐｐ恒）： １．２４（
ｄ。 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ＞： ２．８ｇ＜ｓ、 ６Ｈ）： ３
．１０（ｓ、 ３Ｈ）：３．１８（ｓ、 ３Ｈ）： ３
．９３（ｄｄ、 ＩＩｌ、 ＪＨ−、＝３Ｈｚ、 Ｊ、
−。 ＝１１．２Ｈ２）： ４．＋１（ａｔ、 ＩＨ，Ｊ
＝７）１ｚ、 Ｊ、、、、＝３１？）ｌ、−）！ Ｈｚ）： ４．８４（ｄ、１８．Ｊ＝７．７１１ｚ）
： ５．３０（ｄ、Ｉｌｌ、Ｊ＝７．７）１ｚ）。 ”Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、０２０−３５％リ ン酸
） デルタ （ｐｐｍ）：主ジアステレオマー １５．
０９： 副ジアステレオマー １５．２６゜ 実施例１３ （＋）−シス−１，２−エポキシプロビル−ホスホン酸
の製造： １°−ブロモ−２°−ヒドロキシプロピル−ホスホン酸
モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニル−２−ヒドロキシ−エチル エステルの
ジアステレオマー（Ｉ’ｓ、 ２’Ｒ）と（１’Ｒ，２
’Ｓ）の３：２混合物（４０５ｍｇ ： １ミリモル）
（実施例１２で得られたものとＨｅｒ ４９％（３ａ
ｌ）の混合物を２４時間加熱還流させ、室温にまで冷却
し、溶媒を真空蒸発させた。得られた光学活性！−ブロ
モー２−ヒドロキシ−プロピル−ホスホン酸を公知のく
＋）−シス−１，２−エボキシブロピルーホスホン酸ジ
ナトリウム塩に変換した。 ’Ｈ−ＮＭＲ（９０Ｈｚ、 ０２０−ＤＳＳ） デ
ルタ （ｐｐｍ）： １．２７（ｄ。 ３Ｈ，ＪニアＨｚ＞： ３．９３（ｄｄ、 ＩＩｌ、
Ｊ）Ｉ−）ｌ”３Ｈｚ、 Ｊ、−、＝１０．５Ｈｚ）：
４．１３（ｍ、 ＩＮ、 Ｊ＝７Ｈｚ、 Ｊ
：３Ｈｚ）。 実施例１４ １′−ブロモ−２°−ホルミルオキシ−プロピル−ホス
ホン酸 モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメ
チルアミノカルボニル−２−ヒドロキシ−エチル エス
テルのジアステレオマー混合物の製造： 実施例７で得られたメチル−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジー
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−２−ヒドロキエチ
ルシスーｌ−プロペニル−ホスホネートの純ジアステレ
オマー（３２２ｍ１１ｇ； ｌミリモル）と水（３６１
ｇ）、ジメチルホルムアミド（３１）の混合物にＮ−ブ
ロモアセタミド＜ ２７６ｍｇ ： ２ミリモル）を
１５℃で加えた０反応混合物を１５℃に２４時間保ち、
溶媒を真空蒸発させ、１′−ブロモ−２°−ホルミルオ
キシ−プロピル−ホスホン酸 モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ
）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−２−ヒド
ロキエチルエステルの２つのジアステレオマー（１’Ｓ
、２’Ｒ）と（１’ｌ？、２’Ｓ）の７：３混合物（ｌ
（−ＮＭｌｉ分析）を得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＤＭＦ−ｄ？、 ＴＭ
ｓ）主ジアステレオマー： デルタ（ｐｐｍ）： １．
６２（ｄ。 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）： ３．０３（ｓ、 ６Ｈ）： ３
．３３（ｓ、 ３Ｈ）：３．４３（ｓ、 ３Ｈ）： ３
．９７（ｄ、 ３Ｈ，Ｊ ＩＩＨｚ）：Ｐ−ＯＣ
Ｈ。 ４．６０（１，ＩＨ）： ４．８９（ｄｄ、ＩＨ，ＪＨ
−、、＝３．３Ｈｚ、 ’ｐ−ｕ＝１４．６５Ｈｚ）：
５．０１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）： ５．６０
（ｄｄ。 ＩＨ，ＪＨ−、＝７．８Ｈｚ、 Ｊ、■＝６．６）１２
）： ７．３５（ｓ、ＩＨ）。 副ジアステレオマー： デルタ（ｐｐｍ）： １．６３
（ｄ。 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）； ３．０２（ｓ、 ６Ｈ）： ３
．３０（ｓ、 ３Ｈ）：３．４６（ｓ、 ３Ｈ）： ３
．９８（ｄ、 ３Ｈ，Ｊ、−ｏ、、、１ＩＨｚ）：４．
６０（ｍ、ＩＨ）； ４．８１（ｄｄ、Ｉｔ（、輸−、
＝３．５Ｈｚ、 Ｊ、−。 ・１４Ｈｚ）； ４．９７（ｄ、 Ｉｌ、Ｊ＝７Ｈｚ）
； ５．６９（ｄｄ、 ＩＨ。 ＪＨ−Ｈ＝７Ｈｚ、 Ｊ、−、”６．３Ｈｚ）； ７１
５（ｓ、 ＩＩＩ）。 実施例１５ ２−（１−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−
オキソ−４（Ｒ）、５（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニル−１，３，２−ジオキサホスホランの製
造・２−（シス−１−プロペニル）−２−オキソ−４（
Ｒ）、５（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニ
ル−１，３，２−ジオキサホスホラン（１，４５ｇ：
５ミリモル）と、水（０，１８ｍ１） 、アセトン（２
５ｍ１ ）の溶液にＮ−ブロモアセタミド（ｌｊ８ｇ；
１０ミリモル）を１５°Ｃで加え反応混合物を１５℃
（こ２４時間保持した。得られた固体を濾別し、真空乾
燥し、２−（１−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）
−２−オキソ−４（Ｒ）、５（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメ
チルアミノカルボニル−１，３，２−ジオキサホスホラ
ンの純ジアステレオマーを得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 Ｄ２０−ＤＳＳ）
デルタ （ｐｐｍ）： １．４０（ｄ、 ３Ｈ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ）： ２．９３（ｓ、 ３１１）： ３．
２０（ｓ。 ３Ｈ）； ３．２３（ｓ、 ３１１）： ４．２８（ｄ
＋Ｉ、 ＩＩＩ、 Ｊ＝２．３９Ｈｚ。 Ｊｌ、９Ｑ）Ｉｚ、 Ｊｐ−Ｈ＝１２ｊＨｚ）； ４．
３７（ｍ、ＩＬ Ｊ：６．４Ｈｚ、 Ｊ：１．９Ｈｚ、
Ｊ・２１９１１ｚ）： ５．２１（ＡＢｑ、 ｉｌｌ
、 Ｊ＝８．７９Ｈｚ、Δｖ １４．２ｇ）１ｚ）；
５．２４（ＡＢｑ、 ＩＨ，，１ｇ、９ｔｌｚ、Δｖ
＝２７．２８１１ｚ）。 マス（インブタン）＜ｍへ’）： ３＆９（９３，２３
％）。 ３ｇ？（１００％＞、３０９（２３，＋９χ）、１８７
（３４，１９％）。 実施例１６ ジメチル（Ｉｓ、２Ｒ）−シス−１，２−エポキシプロ
ピル−ホスホネートの製造： シス−ｌ−プロペニルホスホン酸 モノ−１（Ｒ）、２
（Ｒ）−ジ−Ｎ−メチルアミノカルボニル＝２−ヒドロ
キシエチル エステル（９３０ｍｇ ； ３３ｊミリモ
ル）とジクロロメタン（ｌｈｌ）の混合物にトブロモア
セタミド（９１９ｍｇ ： ６６．６ミリモル）を加え
、反応混合物を１５℃で２２時間保持した。溶媒を真空
蒸発させ残渣を得、これをエチルアセテートに懸濁させ
た。不溶物を濾取し、減圧で乾燥し、下記の分析値を有
する固体＜１．１ｇ＞を得た。 ”Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ０２０−ＤＳＳ）
デルタ （ｐｐｍ）＋ １．６６（ｄ、 ３）１．
Ｊ＝６．６１１ｚ）； ２．８３（ｓ、 ３１１）：
２．８５（Ｓ。 ３Ｈ）： ４．３５（ｄｄ、ｌＨ，Ｊ ＝６．１１
Ｈｚ、 Ｊ、、＝１１．３６Ｈｚ）： ５．４２（ｄｄ
ｑ。１Ｂ、 Ｊｃｌｌ、−、、＝６．６Ｈｚ、 ＪＨ−
、＝６．７７Ｈｚ、 Ｊｐ−ｎ；２６ｊ６１１ｚ）。 マス（イソブタン）ＩＩｌ／ｅ（％）： ３６１（３６
，１＞、 ３５９（３６，６）、 ３４ｇ（５０，８
）、 ３４６（５１，４）、 ３３０（３５・４）
。 ３２９（３４，９＞、１７７（８０，５＞、１４６（１
００）・元素分析（Ｘ）： Ｃ２８，＄２： Ｈ４，９
９，Ｎ ？、５３゜Ｂｒ ２３．Ｌ９： Ｐ １
１．２１上記生成物（１，１ｇ）を水（７ｍｌ＞に溶か
した溶液に４６％ＨＢｒ水溶液（７１）を加え、溶液を
１００℃に１６時間保った１反応混合物を減圧濃縮し
、乾固させた。残渣にアセトンを加え不溶分を濾過し除
去した。溶媒を減圧蒸発させ、（ＩＳ、２Ｒ）−１−ブ
ロモ−２−ヒドロキシ−プロピルホスホン酸を含む粗生
成物を得た。この粗生成物をメタノール（Ｉｏｌ）に溶
かし、ジアゾメタンの冷エーテル液を攪拌下に、色が残
存するまで加えた。溶媒を減圧で蒸発させ粗生成物を得
、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液ジ
クロロメタン／アセトン）に付し、油状の粗ジメチル（
１９，２Ｒ）−１−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル−
ホスホネートを得た。この粗ジメチル（Ｉｓ、２Ｒ）−
１−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル−ホスホネートの
メタノール（１５ｍｌ）溶液に炭酸カリ（９２０ｍｇ
： ６６．６ミリモル）を１５℃で撹拌下に加え、反応
混合物を１５℃に３時間保ち、次いでセライトにより濾
過した。溶媒を真空で除き、残渣にアセトンを加え不溶
分を濾過で除き、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲ
ルでのクロマトグラフィー（溶出液エチルエーテル／ｎ
−ヘキサン）で精製し純ジメチル（Ｉｓ、２Ｒ）−シス
−１，２−エポキシプロピル−ホスホネートを得た。 ｊ！像体比１（Ｓ）、１（Ｒ） ： １（Ｒ）、２（Ｓ
）は光学活性移動剤Ｅｕ（Ｌｆｃ）ｓユーロピウム（ｍ
）ｌ−リスＣ３−（）リフルオロメチル−ヒドロキシメ
チレン）−ｄ−カンホレート〕を用い、ＣＤＣｌ、中で
実施された’！１−ＮＭＲ分析に基づいて７０：３０で
あることが判った。 実施例１７ シスー１−プロペニルホスホン酸 モノ−１（Ｓ）、２
（Ｓ）−ジ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−２−ヒドロ
キシエチル エステルの製造； 実施例１０と同様方法を２（Ｒ）、３（Ｒ）−酒石酸ジ
−Ｎ−メチルアミドの代わりに２（Ｓ）ｊ（Ｓ）−酒石
酸ジーＮ−メチルアミドを用いて実施し、シス−１−プ
ロペニルホスホン酸 モノ−１（Ｓ）、２（ｓ＞−ジ−
Ｎ−メチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシエチル
エステルを得た。 実施例１８ ジメチル（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１，２−エポキシプロ
ピル−ホスホネートの製造： 実施例１６と同様方法をシス−１−プロペニルホスホン
酸 モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジ−Ｎ−メチルアミノ
カルボニル−２−ヒドロキシエチル エステルの代わり
にシス−１−プロペニルホスポン酸 モノ−１（Ｓ）、
２（Ｓ）−ジ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−キシエチ
ル エステルから出発して実施し、ジメチル（ １Ｒ，
２Ｓ）−シス−１．２−エポキシプロピル−ホスホネー
トを同じ異性体純度で得た。 実施例１９ ジメチル（ Ｉｓ，２Ｒ）−シス−１．２−エボキシプ
ロビルーホスホネ−１〜の製造： 水酸化ナトリウム（４．０ｇ； ０．１モル）、シス
−１＝プロペニル−ホスホン酸 モノ−１（Ｒ）、２（
Ｒ）−ジ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−２−ヒドロキ
シエチル エステル（２８．０ｇ． ０．１モル）およ
び水（６００１）の溶液に、Ｎ−ブロモアセタミド＜
１４ｇ； ０．１０モル）を１５℃で１０分間で滴下
し、反応混合物を１５℃に２４時間保った。減圧で溶媒
を蒸発させ、残渣（ ５１．２ｇ）を得た。この残渣
に室温でエチルアセテートを加え、混合物を２時間激し
く攪拌した。 白色固体を濾別し，ピーブロモ−２′−ヒドロキシプロ
ピル−ホスホン酸 モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジ−Ｎ
−メチルアミノカルボニル−２−ヒドロキエチルエステ
ルモノナトリウム塩の（ １’Ｓ，２°Ｒ）および（１
’Ｒ。 ２′Ｓ）ジアステレオマーの７５：２５混合物（Ｈおよ
び ”Ｐ−ＮＭＲ分析で決定） Ｎ６ｇ 、 ０．０
９モル、９０％収率）を得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， Ｄ２０， ＤＳＳ
）主ジアステレオマー： デルタ（ｐｐＩｎ）： １．
３２（ｄｄ。 ３Ｈ，Ｊ −６．６０，Ｊ １．１）： ２
．８２（ｓｊｌｌ）：ＨＡ−ＣＨ３ Ｐ−ＣＨ３ ２、８３（ｓ， ３１１）： ３．８０（ｄｄ， ＩＨ
， Ｊ ＝３．４８。 ）１Ｂ−ＨＡ Ｊ ＝１１．７２）： ４．１４（ｄｄｑ． １）１
， ＪＨＡ−、、８：３．４♂。 −ＨＡ ＪｃＨ，、Ｂ＝６．６０， Ｊ，、Ｂ＝９．７１）：
４．５１（ＩＩＩ， プトド９）： ４．９８（
ｄｄ， ＩＨ， Ｊ ＝１．８３． ＪＰ，＝９．３
６）。 −Ｈ 副ジアステレオマー： デルタ（ｐｐｍ）： １．３０
（ｄｄ。 ３Ｈ， Ｊ − ＝６．６０Ｈｚ． Ｊ ＝１
．２８Ｈｚ）： ２．８０ＨＡ Ｃｌ１３
Ｐ−ＣＨ３（ｓ， ３Ｈ）； ２．８２（ｓ， ３Ｈ）
： ３．８１（ｄｄ．ＩＨ． ＩＨ８−ＨＡ・２．９３
． Ｊ ＝ｌ！．７０）： ４．０？（ｄｄｑ，Ｉｌ
ｌ， ＪＨＡ−Ｈ。 ｉｌＡ ＝２．９３１（Ｚ， Ｊｏ，、−ＨＩｌ：１１．３５
Ｈｚ）： ４．５２，（ＩＨ， ブトドｓ）；
５．００（ｄｄ， ＩＩＩ，Ｊ ：２．００１１
ｚ，Ｊｐ−ｎ”９．４ＱＨ−）１ ）１ｚ）。 ”Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，０２０．８５％リン酸）
主ジアステレオマー： デルタ１５．１９（ｐｐｍ）；
副ジアステレオマ一二 デルタ１５．０６（ｐｐｍ＞。 ＩＲ（ヌジヲール マル）ｃｍ’ ： ３４００，
３３５０， １６７５． １６５０元素分析（
％）： Ｃ ２７．１３； Ｈ ４．３２． Ｎ ６．
８９；Ｂｒ ２０．４２； Ｐ １．６１： Ｎａ ５
．７３１′−ブロモ−２°−ヒドロキシプロピル−ホス
ホン酸 モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジ−Ｎ−メチルア
ミノカルボニル−２−ヒドロキエチルエステルモノナト
リウム塩の（１“Ｓ，２’Ｒ ）および（ビＲ，２°Ｓ
）ジアステレオマーの混合物（ ２０ｇ：０．０５モル
）の水（ １００ｍｌ）溶液に４６％ＨＢｒ水溶液（
１００ｍｌ＞を加え、 ＋ ０ ０ ’Ｃに１６時
間保った。溶媒を減圧蒸留で除き、残渣にアセトンを加
え、沈澱物（メチルアンモニウムブイロマイド）を濾別
した。溶媒を減圧で蒸発させ粗１ーブロモー２ーヒドロ
キシプロピル−ホスホン酸（ ２０．９ｇ）を得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ． ０２０， ＤＯＳ
＞ デルタ （ｐｐＬｌｌ）： ＩＩ４（ｄｄ．
３Ｈ， Ｊ ＝６． Ｈ ＝１．２）： ３．
９ｇ（ｄａ。 Ｈ−ＣＩｌ， Ｐ−ＣＨ３ ＩＨ， Ｊ ＝３．６， ＪＰ，＝１１．５）： ４
．２０（ｄｄｑ． ＩＨ。 ＋ｔ − ＩＩ Ｊ ＝３．６，Ｊ ＝６．０，ＪＰ，、Ｈ＝９
４）。 Ｈ−Ｈ ＣＨ，−Ｈ 粗１ーブロモー２ーヒドロキシプロピル−ホスホン酸（
３ｇ）をメタノール（ ３５ｍｌ ）に溶かし、次にジ
アゾメタンの冷エーテル液を色が残存する・まで加えた
。溶媒を減圧で蒸発させ、粗ジメチルｌ−ブロモー２−
ヒドロキシプロピル−ホスホネート（１，８ｇ）を得た
。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ、−ＴＭＳ
） デルタ （ｐｐｍ）：１ｊ２（ｄｄ、 ３Ｈ，Ｊ
：６．２Ｈｚ、 Ｊ １．４７１１ｚ）：Ｈ
−ｅｌｌ、 ｌ’−ＣＩ。 ３．８３（ｄ、 ３Ｈ，Ｊ ＝ｌＯＨｚ）： ３
．８８（ｄｄ、 ＩＨ。 Ｐ−ＯＣＨ５ Ｊ ＝２．２！ｌｚ、 Ｊ、、、、、＝１２Ｈｚ）；
４．１？（ｄｄｑ、 ＩＩＩ。 Ｈ−）Ｉ ＪｃＨ，、＝６．２． Ｊ ：２．２Ｈｚ、 Ｊ、−
、＝８．４１１ｚ）。 −Ｈ ”Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ５） デ
ルタ （ｐｐｍ）： ２１．８０３１３Ｃ−ＮＭＲ（
７５ＭＨｚ、 ＣＤＣ１３） デルタ（ｐｐｍ）：
２１ｊ８゜２１．５４（ＣＨ３，ＪＰ−Ｃ：１４−
２５Ｈｚ）： ４７．１９．４９−２４（ＣＩｌ−Ｏｒ
、 Ｊｐ−ｃ１５３．７５１１ｚ）： ５３．６２．５
３．７１゜５４．９７．５５．０６（ＯＣＨ３，Ｊ、−
６＝２６ｊ５１１Ｚ： ６５．５４（Ｃ）Ｉ−ＯＨ）。 マスくイソブタン） ｍ／ｅ（％）： ２４９（１θＱ
）、 ２４７（９８，７４）、 １６９（９２，６１
１）、 １５１＜８１．６９）。 この粗ジメチル１−ブロモー２−ヒドロキシプロピル−
ホスホネート（１，８ｇ ）の溶液に、炭酸カリ（９６
６Ｉｉｇ ： ７ミリモル）を１５°Ｃで攪拌下に加え
、反応混合物を１５℃に３時間保ち、次いでセライトで
濾過した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣にアセトンを加
えた。沈澱物（メチルアンモニウムブロマイド）を濾別
し、溶媒を真空で除去した。残渣（１，２ｇ ）をシリ
カゲルでのクロマトグラフィー（溶出液エチルエーテル
／ヘキサン）で精製し純ジメチル（ｉｓ、２Ｒ）−シス
−１，２−エポキシプロビル−ホスホネート（０，４８
ｇ）をオイルとして得た。 〔α） ｏ ＝−２，５９° （Ｃ＝５、メタノール）
〔α〕３６５・−３，００° （Ｃ＝１ 、クロロホル
ム）’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＴＭＳ−ＣＤＣ
ｌ３） デルタ （ｐｐｍ）： ｔ、５６（ｄｄ、
３Ｈ，Ｊ ；５．８６Ｈｚ、 Ｊ ＝０．７１
１ｚ）；ＩＩ −ＣＢ 、 Ｐ −ＣＩＩ
。 ２．９６（ａｄ、 １）１．輸−ｏｎ 、 ４１（ｚ、
Ｊ ｐ−ｕ・２７ 、５Ｈｚ） ：３．３０（ｄｄｑ
、 Ｊ ；４．４Ｈｚ、 Ｊ ”５．１１６
１１ｚ、ＪＰ−ＨＩＩ −Ｉ ＣＩＩ 、 −
）１＝ｌＩＩＩｚ）； ３．７９（ｄ、３Ｈ，ＪＰ、ｃ
Ｈ，＝１１．２Ｈｚ）： ３．８２（Ｌ ３１１． Ｊ
、、ｃ、、、＝１１．２１１２）。 １３Ｃ−ＮＭＲ（７５帽１ｚ、 ＣＤＣｈ） デル
タ （ｐｐｍ）： １４．１（ＣＨ３）： ４ｇ、Ｏ
ｓヨｖ５０．８＜ＣＩ、 Ｊｃ−ｐ・２０．５Ｈｚ）：
５３、ｌＬｓヨｙ５３ｊＯ（Ｃ■、 Ｊｃ−、”３７Ｈ
ｚ）： ７６．６．７７．０ｓより１１．５＜’ＯＣＨ
３，Ｊｃ−，１１，２５Ｈｚ）。 マス（イソブタン） ｍ／ｅ （％）： １６７（１
００）。 光学活性移動剤Ｅｕ（ｔｆｃ）３を用い、ＣＤＣｌ、中
で実施された’１１−ＮＭＲ分析に基づいて １（Ｓ）
、２（Ｒ）対１（Ｒ）、２（Ｓ）の異性体比は７０：３
０であることが判った。 実施例２０ ジメチル＜ １Ｒ，２Ｓ）−シス−１，２−エポキシプ
ロビル−ホスホネートの製造： 実施例１９と同様方法を、但しシス−１−プロペニル−
ホスホン酸 モノ−１（Ｓ）、２（Ｓ）−ジーＮ−メチ
ルアミノカルボニル−２−ヒドロキシエチル エステル
から出発して繰り返し、ジメチル（’ｌＲ２２Ｓ）−シ
ス−１，２−エポキシプロビル−ホスホネートを同じ異
性体純度で得た。 実施例２１ ジメチル（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１，２−エポキシプロ
ビル−ホスホネートの製造： 水酸化ナトリウム（４，０ｇ； ０．１モル）、シス
−１−プロペニル−ホスホン酸 モノ−１（Ｓ）、２（
Ｓ）−ジ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−２−ヒドロキ
シエチル エステル（２１１，０ｇ； ０．１モル）お
よび水（６００１）の溶液に、トブロモアセタミド（１
４ｇ： １．０１モル）を１５℃で１０分間で加えた６
反応混合物を１５℃に２４時間保持した後、溶媒を減圧
で蒸発し、残渣を得、これにエチルアセテートを加えた
。混合物を２時間激しく攪拌し、次いで白色固体を濾別
し、１′−ブロモ−２゛−ヒドロキシプロピル−ホスホ
ン酸モノ−１（Ｓ）、２（Ｓ）−ジ−Ｎ−メチルアミノ
カルボニル−２−ヒドロキエチルエステルモノナトリウ
ム塩の（１’Ｒ，２’Ｓ ）および（ビＳ、２’Ｒ）ジ
アステレオマーの７５：２５混合物（）ｌ−ＮＭＩ（お
よびＰ−ＮＭＲ分析で決定） Ｎ６ｇ 、 ０．０９
モル、９０％収率）を得た。 エタノールから結晶化し、純粋な主ジアステレオマーの
＜ １’Ｒ，２″Ｓ）−ビルブロモ−２゛−ヒドロキシ
プロピル−ホスホン酸 モノナトリウム塩を得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ０２０−ＤＳＳ）
デルタ （ｐｐｍ）： １．２７（ｄｄ、３Ｈ，Ｊ
−＝６．２５）１ｚ、 Ｊ ：１．１）：ＨＡ
ＣＨＩ Ｐ−ＣＨ３ ２，７８（６Ｈ，Ｎ−ＣＩ５）；３．７６（ｄｄ、 Ｉ
Ｈ，Ｊ ：３ｊ）１Ｂ−ＨＡ Ｈｚ、 Ｊ ｐ−Ａｌ１．５４Ｈｚ）： ４．０９（ｄ
ｄｑ、 ＩＨ，Ｊ、、Ａ−■。 ＝３ｊＨｚ、 ＪｃＨ，−、、Ｂ＝６．２５Ｈｚ、 Ｊ
Ｐ−Ｈ，＝６．０４Ｈｚ）：４．４７（ＩＨ，ブトド
ｓ）； ４．９４（ｄｄ、 Ｉｌｌ、 Ｊ、、、
＝１．８３Ｈｚ、 Ｊ、−■＝９．１６Ｈｚ＞。 上述の如くして得られた純粋なジアステレオマーから出
発し、実施例１９の如く加水分解、エステル化、閉環を
行い、純粋な（１Ｒ，２Ｓ）−ジメチルシス−１，２−
エポキシプロビル−ホスホネートが得られた。 実施例２２ （１Ｒ，２Ｓ）−シス−１，２−エポキシプロビル−ホ
スホン酸ジナトリウム塩の製造： （１″Ｒ，２”５）−１’−ブロモ−２°−ヒドロキシ
プロピル−ホスホン酸モノ−１（Ｓ）、２（ｓ）−ジル
Ｎ−メチルアミノカルボニル−２−ヒドロキエチルエス
テル モノナトリウム塩＜２ｇ：５０ミリモル）を水（
１０ｍｌ）に溶かした溶液に４６％Ｉ（Ｂｒ水溶液（Ｉ
Ｑｗ＋ｌ ）を加え、１００℃で１６時間反応させた。 減圧蒸留で溶媒を除去し、残渣にアセトンを加え沈澱物
を濾別した。 減圧下に溶媒を蒸発させ、粗（１Ｒ，２Ｓ）−１−ブロ
モ−２−ヒドロキシプロピル−ホスホンを得た。この粗
生成物をメタノールに溶かし、ナトリウムメトキサイド
（１，０ｇ ： ２０ミリモル）を窒素気流下１５°Ｃ
で加えた。 １２時間後、不溶分を除き、イソプロパツ
ールを加えた。沈澱物を濾取し、イン１０パノールで洗
い、乾燥させ、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１，２−エポキ
シプロビル−ホスホン酸ジナトリウム塩を得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ０２０−ＤＳＳ）
デルタ （ｐｐｍ）： １．５０（ｄ、 ３Ｈ，に
６Ｈｚ）： ２−８３（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ）Ｉ−■＝５
．４Ｈｚ。 Ｊ ＝１８Ｈｚ）： ３．２７（ｄｄｑ、 ＩＨ，Ｊ
ｃＨ３，：６Ｈｚ。 −Ｈ Ｊ 、、 −■＝ ５ 、４ ＨＺ ） 。 実施例２３ １°−ブロモ−２′−ヒドロキシプロピル−ホスホン酸
モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−２−ヒドロキシエチル エステルのジアステ
レオマー混合物の製造： シス−ｌ−プロペニル−ホスホン酸 モノ−１（Ｒ）、
２（Ｒ）−ジ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−２−ヒド
ロキシエチル エステル（２，８０ｇ： ０．１ミリモ
ル）の水（６００ｍ１）溶液にＮ−ブロモアセタミド（
１４ｇ：１０ミリモル）を１５℃で１０分間で加え、反
応混合物を１５℃に２４時間保った。減圧下に溶媒を蒸
発させ残渣（５１，２ｇ）を得、これにエチルアセテー
トを加えた。混合物を室温で２時間激しく攪拌し、白色
固体を濾別し、１′−ブロモ−２′−ヒドロキシプロピ
ル−ホスホン酸 モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジ−Ｎ−
メチルアミノカルボニル−２−ヒドロキエチルエステル
のく１°Ｓ、２’Ｒ’）および（１’Ｒ，２’ｓ ）ジ
アステレオマーの７０：３０混合物（’Ｈ−ＮＭＲおよ
び”Ｐ−ＮＭＲ分析による）を９０％の収率で得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 Ｄ２０−ＤＳＳ＞
デルタ （ｐｐｍ）：主ジアステレオマー： １．２
８（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．２１１ｚ）：２．７？（ｓ、
３）１）； ２．７８（ｓ、 ３Ｈ）； ３．７８（ｄ
ｄ、 ｌ）Ｉ。 Ｊ ：２．９Ｈｚ、Ｊ ＝１１．５３Ｈｚ）：
４．１０（ｄｄｑ。 ＨＡ−Ｈａ Ｐ−Ｈａ ＩＩｌ、 Ｊ ＝２−９１１ｚ、 Ｊ ：６
．２Ｈｚ、Ｊｐ−ｎＡ：）！Ｂ−ＨＡＣＨ，−ＨＡ ３．８Ｈｚ）： ４．４７（ｌｔｌ、 ７Ｉ７−ド
ｓ）： ４．９５（ｄｄ、 Ｉｌｌ。 Ｊ １．２８ｔｌｚ、 Ｊｐ−ｏ：８．４Ｈｚ）。 −Ｈ 副ジアステレオマー： １．２６（ｄ、 Ｊ ・
６．２Ｈ−ＣＩ。 Ｈｚ、 Ｊ ＝２ｊＨｚ）： ２．７５（ｓ）：
３．８０（ｄｄ。 Ｐ−ＣＩ。 Ｊ ：２．９１１ｚ、 Ｊｐ−Ｈ８１１，５３Ｈｚ）
； ３．９８（ｄｄｑ。 ＨＡ−Ｈａ Ｊ ＝２．９ｔｌｚ、 Ｊ ＝９．６６Ｈｚ、
Ｊ ＝６．２Ｈａ−ＨＡＰ−Ｈａ
Ｃ１１３−ＨａＨｚ）； ４．４ｇ（７υ−ド Ｓ）
： ４．９６（ｄｄ）。 ”Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、 ０２０． ８５χリ
ン酸） デルタ （ｐｐｍ＞主ジアステレオマー：
１５ｊ４： 副ジアステレオマー： １５．１６ ＩＲ（ヌジゴール マル）ｃｍ ’ ： ３４００
． １６６０元素分析（％）： Ｃ２Ｌ６５； Ｈ４，
８１： Ｎ ７．４１゜Ｂｒ ２１．２１； Ｐ ８．
２０ マス（イア）９ン＞ ｔｍ／ｅ ＜％Ｉ： ３７９（
４，７２＞。 ３７７（６，０１＞、 ３４ｇ（３，００）、 ３４６
（２，５８）、 ２７９（１２，４５）、 １７？（４
７，６４）、 １５９（２９，１８）、 １４６（５３
，２２）、 １４＋（１口０）。 実施例２４ １°−ブロモ−２°−ヒドロキシプロピル−ホスホン酸
モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−２−ヒドロキシエチルエステルトリエチルア
ンモニウム塩のジアステレオマー混合物の製造：実施例
２３と同様方法を、但しシス−１−プロペニル−ホスホ
ン酸 モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジーＮ−メチルアミ
ノカルボニル−２−ヒドロキシエチル エステル トリ
エチルアンモニウム塩を用い、１°−ブロモ−２″−ヒ
ドロキシプロピル−ホスホン酸 モノ−１（Ｒ）、２（
Ｒ）−ジ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−２−ヒドロキ
シエチル エステル トリエチルアンモニウム塩の（１
’５．２’Ｒ）および＜１’Ｒ，２°Ｓ）ジアステレオ
マーの８０：２０混合物（ＩＩ−ＮＭＲ分析）を得た。 このトリエチルアンモニウム塩を水溶液とし、１当景の
水酸化ナトリウムを加え、溶媒を減圧で蒸発させて、対
応するナトリウム塩に変えた。このナトリウム塩は実施
例１９で得られたものと同じ分光特性を示した。 特許出願代理人
２〕および〔１３〕の化合物はいずれも新規化合物であ
る。 （Ａ）と（Ｉｔ）にフォスフォマイシンを得る反応につ
いて説明してきた。しかし当業者は加水分解の最終工程
での条件によって、例えば水酸化ナトリウムを存在させ
アルカリ性雰囲気内で加水分解を実施すれば、モノナＩ
−リウムあるいはジナトリウム塩が得られるという具合
にフォスフオマイシン塩を得ることができることが容易
に理解されよう６目的がフオスフォマイシンの塩、例え
ばナトリウム塩を得ることにある場合、上記生成物をそ
れ以上処理する必要はない。しかしフォスフォマイシン
のフリーアシドが望まれる場合、得られた塩を常法に従
い強酸で処理する必要がある。 本発明方法の特徴は、フオスフオマイシンを立体選択的
に得られる点にあり、それは式（ＩＩ）の中間体あるい
はそれらから誘導される他の中間体の特異的構造に由来
するものである。 以下、実施例により本発明を説明する。 実施例１ ２−（シス−１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）
、５（Ｒ）−ジ−メトキシカルボニル−１，３，２−ジ
オキサホスホランの製造・ シスー！−プロペニルーホスホン酸ジクロライド（２０
ｇ： １２０ミリモル）のジクロロメタン（１２５１
）溶液に、トリエチルアミン（２６，３１ｇ ： ２
６０ミリモル）を窒素気流下Ｏ′Ｃで徐々に加えた０反
応混合物を０℃に保ち、（２Ｒ，３Ｒ）〜酒石酸ジメチ
ルエステル（２２，４ｇ ： １２０ミリモル）を何
回かに分けて加えた０反応混合物を０℃に３時間保ち、
トリエチルアミン塩酸塩の沈澱を濾別した。溶媒を減圧
で蒸発させ、残渣（３９ｇ）を得、蒸留で２−（シス−
１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）、５（Ｒ）−
ジメトキシカルボニル−１，３，２−ジオキサホスホラ
ン（２２ｇ；８４ミリモル；７０％収率）を得た。 沸点 １７０℃１０．５ｓｎＨｇ 〔α） ｏ ３２．１３′″ （Ｃ：２、クロロホル
ム）’ＩＲ（ＣＨＣＩｓ） ｃｒａ ’ １７７０：１
７９０（Ｃ・０）： １６５０（Ｃ＝Ｃ）；１２８０（
Ｐ＝０）。 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣＩＩ−ＴＭＳ）
デルタ （ｐｐｍ）： ２．＋６（ｄｄｄ、３Ｈ，
Ｊ −＝７．２Ｈｚ、Ｊ −１，８１１ｚ。 ＨＡ ＣＨｉ ＨｌＩＣＨｓ Ｊ ＝２ｊＨｚ）； ３．８２（ｓｊＨ）： ３．
８？（ｓ、３Ｈ）：Ｐ−ＣＨ。 ４．９３（ｄｄ、ＩＨ，に４，２Ｈｚ、 Ｊｐ−Ｈ１３
，８Ｈｚ）： ５．２０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ：４．２Ｈｚ
、Ｊｐ−ｕ＝１０−８Ｈｚ）： ５．６７（ｄｄｑ。 ＩＩｌ、 Ｊ １２．６Ｈｚ、 Ｊｃ、、−Ｈ８１
，８１（ｚ、 Ｊ、−、Ｂ＝Ａ−Ｈａ ２３）１ｚ）： ６．８０（ｄｄｑ、ＩＨｌＪ ＝
１２．６１１ｚ、ＪｃＨ３−ＨＡａ４Ａ ＝７．２Ｈｚ、 Ｊ、Ｈ＝５８．８ｆｌｚ）。 実施例２ ２−（シス−１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）
、５（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−
１，３，２−ジオキサホスホランの製造： シスー１−プロペニル−ホスホン酸ジクロライド（６６
，７ｇ： ４１９ミリモル） 、（２Ｒ，３Ｒ）−酒石
酸ジーＮ、Ｎ−ジメチルアミド（８５，７ｇ： ４１９
ミリモル）およびジクロロメタン（４００ｍ１）の混合
物にトリエチルアミン（８７ｇ： ８６０ミリモル）
を窒素気流下、−１０’Ｃで徐々に加えた０反応混合物
を一１０℃で３時間保ち、次いで濾過した。溶媒を真空
蒸発させ残渣（９３ｇ＞を得、これをエチルアセテート
で結晶化させ、２−（シス−１−プロペニル）−２−オ
キソ−４（Ｒ）、５（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルアミ
ノカルボニル−１，３，２−ジオキサホスホラン（９２
，７ｇ ： ３３５ミリモル；８０％収率）を得た。 融点 １４７〜１４９℃ 〔α） ｏ −６５，２° （Ｃ＝２、アセトニトリ
ル）’ＩＲ（ＣＩＩＣＩ３） Ｃ１ｌ’ １６８０（Ｃ
”０）；１６５０（Ｃ＝Ｃ）：１２８０（Ｐ＝Ｏ）；
１０３０（Ｐ−０−Ｃ）。 トＮＭＲ（３００Ｍ）ｌｚ）（ＣＤＣＩｓ−ＴＭＳ）
デルタ （ｐｐｍ）： ２．１６（ｄｄｄ、 ３Ｈ
，Ｊ ＝７．２Ｈｚ、 Ｊ １．４８Ｈｚ
。 ＨＡ−ＣＨ３ＨＢ−ＣＩ。 Ｊ、ｃＨ３＝３．８５Ｈｚ）； ２．９７（ｓ、３Ｈ）
： ３．００（ｓ、３Ｈ）：３．１？（ｓ、 ３Ｍ）：
３．２２（ｓ、 ３Ｈ）； ５．４１１（ｄｄ、 Ｉ
Ｈ。 Ｊ、−Ｈ：３．８５Ｈｚ、 Ｊ＝７．３３Ｈ２）： ５
．７６（ｄｔｌ、ＩＨ，Ｊ、、。 ”３．１ＩＨｚ、 Ｊ＝７ｊ３Ｈｚ）： ５．７６（ｄ
ｄｑ、ＩＨ，Ｊ、、Ａ−、、Ｂ：＝１３Ｈｚ、 ＪｃＨ
，−］、Ｂ１．４８１１ｚ、 Ｊ ＝２３Ｈｚ）：
６．７５−ＨＢ （ｄｄｑ、 ＩＨ，Ｊ １３Ｈｚ、Ｊ ニア
、２ｔｌｚ、ＪＰ−ＨＡ＝ＪＩＢ−ＨＡ Ｃｌｌ
３−ＨＡ ＝５８Ｈｚ）、 マス（イソブタン＞ （ｍ／ｅ）： ２９１（１００％
）、 ２６４（４％＞、 ２０５（５％）、 実施例３ メチル−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジメトキシカルボニル−
２−ヒドロキシーエナル シス−１−プロペニルホスホ
ネートのジアステレオマー混合物の製造：２−（シス−
１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）、５（Ｒ）−
ジメトキシカルボニル−１，３，２−ジオキサホスホラ
ン（４ｇ ： １５．２ミリモル）およびメタノール（
４０ｍｌ）の混合物を１５°Ｃに３時間保持した。メタ
ノールを真空蒸発させ、メチル−１（Ｒ）、２（Ｒ）−
ジメトキシカルボニル−２−ヒドロキシーエナル シス
−１−プロペニルホスホネートのジアステレオマーの１
：１混合物（４，３ｇ； １４．７ミリモル： ９５．
５％収率）を得た。 ’ＩＲ（ＣＩＩＣｈ） ｃｔｓ ’ ・１７７０．１７
９０（Ｃ：０）；１６５０（Ｃ＝Ｃ）：１２８０（Ｐ＝
０）： １０５０（Ｐ−０−Ｃ）。 Ｈ−ＮＭＲ（３１１０ＭｌｌＺ、 ０２０−ＤＳＳ）
デルタ （ｐｐｍ）： １．１６（２ｄｄｄ、
６Ｈ，Ｊ −＝７．２）１ｚ、 Ｊ −＝１．８１
１ｚ。 ＨＡ Ｃｌ１ｇ ｌｌａ ＣＨ３Ｊ、、＝２
．３Ｈｚ）： ２．６６（ｄ、３１１． ＪＰ−■”４
４１１ｚ）： ２８．５（ｄ、３Ｈ，ＪＰ−Ｈ１６１１
ｚ）；２Ａ、８（ｓ、３１１）：２．９１１（ｓｊｌｌ
）：２．９３（ｓ、 ３１１）； ２．９５（ｓ、
３１１）： ３．８２（ｄｄ、 ＩＬＪ、、、、
”１．８３Ｈｚ、 Ｊ、−、、”８．４５Ｈｚ）： ３
．８６（ｄｄ、 ＩＨ。 ＪＨ−Ｈ：２．１８１１ｚ、 Ｊ、−Ｈ＝７．２Ｈｚ）
：４．３６（ｄｄ、ｌｌｌ、ＪＨ−Ｈ：２．１８１１ｚ
、 Ｊ ＝５，１ｌｌｚ）； ４ｊ９（ｄｄ、
ＩＩＩ、 Ｊｕ−ｕニ−Ｈ ：ロ３Ｈｚ、 ＪＰ、＝５．４５１１Ｚ）：４．６６（
ｄｄｑ、ＩＨ，ＪＨＡ−■。 （ｄｄｑ、ＩＨ，ＪＨＡ、−■、、１２．５１１ｚ、Ｊ
、、Ｈ３−ＨＢ、”目Ｈｚ。 Ｊ ：２０１１ｚ）； ６ｊ６（ｄｄｑ、Ｉ
Ｈ，Ｊ １２．５１１ｚ。 Ｐ−Ｈｉｔ・ Ｈａ
−）ＩＡＪｃＨ３−ＨＡ”７．２Ｈｚ、 ＪＰ−ＨＡ＝
４８１１ｚ）： ６．４３（ｄｄｑ、ｌＩＩ。 ＪＨＢ、−ＨＡ、１２．５Ｈｚ、 ＪｃＨ３−ＨＡ、”
７．２Ｈｚ、 Ｊ、−■、＝４８Ｈｚ＞。 マス（イソブタン） （ｍ／ｅ）： ２９７（１００１
％）、 １７９（１２％）、 ＋６３＜６％）。 実施例４ シス−１−プロペニル−ホスホン酸 モノ−１（Ｒ）。 ２（Ｒ）−ジメトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−エ
チル エステルの製造： ２−（シス−１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）
、５（Ｒ）−ジメトキシカルボニル−１，３，２−ジオ
キサホスホラン（２，６３ｇ ’、 ＩＱミリモル）ア
セトン（３０ｍ１ ）および水（ｌｉｔ）の混合物を室
温に １．５間保持した。溶媒を真空蒸発させ、粗シス
ー１−プロペニルーホスホン酸 モノ−１（Ｒ）、２（
Ｒ）−ジメトキシカルボニル−２−ヒドロキエチル エ
ステル（２，８Ｈｇ；９．９６ミリモル： ９９．６％
収率）を得た。 融点 ７５〜７７°Ｃ 〔α〕τ ＋３．２° （Ｃ・２、クロロホルム）’Ｉ
Ｒ（ＣＨＣＬ３＞ ０１１１ ’・３５５０（０１１）
； １７７０（Ｃ・Ｏ）： １６５０（Ｃ＝Ｃ）： １
２８０（Ｐ＝Ｏ）； ９３５（Ｐ−０−Ｃ）。 Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、 ＣＤＣＣＤＣ１３−
Ｔ デルタ （ｐｐｍ）： ２．Ｑ６（ｄｄｄ、３
Ｈ，Ｊ −・７．２）１ｚ、Ｊ −１，８Ｈｚ。 ＨＡＣ）１３ １１８ Ｃｌ１３Ｊｐ−Ｈ；３．
９Ｈｚ）： ３．８６（ｓ、 ６１１）； ４−７’３
（ｔ’、 Ｉｌｌ、 Ｊ＝２．２Ｈｚ）： ５．１？（
ｄｄ、ｌＩｌ、 Ｊ＝２．２Ｈｚ、 Ｊ、Ｈ＝１１１１
ｚ）：５．６ｇ（ｄｄｑ、 ＩＨ，ＪｃＨ，−■、＝ロ
Ｈｚ、Ｊ ’１３．５Ａ−Ｈａ ）１ｚ、 Ｊ ：２１．５Ｈｚ）： ６．６１（ｄ
ｄｑ、 ＩＨ，Ｊｃｕ、−１１ＡＰ−）ＩＢ ＝７−２！！ｚ、 Ｊ １３．５Ｈｚ、 Ｊ、−■
、”５７１１ｚ）。 ）ＩＱ−）１＾ 実施例５ シス−１−プロペニル−ホスホン酸 モノ−１（Ｒ）。 ２（Ｒ）−ジーＮ。Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−２
−ヒドロキシ−エチル エステルの製造； ２−（シス−１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）
、５（Ｒ）−ジーＮ。Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−
１ｊ。２−ジオキサホスホラン（２，９ｇ ： １０ミ
リモル）、アセトン（３０ａｌ ）および水（１１）の
混合物を、室温に１．５間保持した。溶媒を真空蒸発さ
せ、粗シスー１−プロペニルーホスホン酸 モノ−１（
Ｒ）、２（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニ
ル−２−ヒドロキエチル エステル（２，９ｇ ：
９．４ミリモル：９４％収率）を得た、 ＩＲｃｍ’・３５５０（ＯＨ）； １６４１１（Ｃ・０
）。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３０ＯＭＨｚ、 ０２０−ＤＳＳ＝
３−（ｌ・リメチルシリル）−１−プロパンスルホン
酸 ナトダウ１．塩） デルタ （ｐｐｍ）：１．９３
（ｄｄｄ、３Ｈ。 Ｊ ニアＨｚ、Ｊ −１，８Ｈｚ、Ｊｐ−ｃｕ
、＝３．９Ｈｚ）：）ＩＡ−ＣＨ３Ｈｌｌ ＣＨ３ ２，９５（ｓ、 ６Ｈ）； ３．１１（ｓ、 ３
）１）： ３．１？（ｓ、 ３Ｈ）；４．８５（ｄ
、 Ｉｌｌ、 Ｊ＝７Ｈｚ）； ５．１５（ｄｄ
、 Ｉｌｌ、 ＪニアＨｚ。 ＪＰ−１（＝９Ｈｚ）： ５．６５（ｄｄｑ、 ｌＨ，
ＪｃＩ、−、、Ｂ＝１．．８Ｈｚ。 Ｊ １３Ｈｚ、 Ｊ、−ＨＢ＝２２Ｈｚ）：６．５
３（ｄｄｑ、 Ｉｌｌ。 ■よ−ＨＢ Ｊ ニア１１ｚ、Ｊ １３１１ｚ、 ＪＰ−
、Ａ”５２１１ｚ）。 ＣＨ３−ＨＡ Ｈａ−Ｈい実施例６ シスー１−プロペニル−ホスポン酸 モノ−１（Ｒ）。 ２（Ｒ）−ジーＮ。Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−２
−ヒドロキシ−エチル エステル モノナトリウム塩の
製造： 水酸化ナトリウムのＩＮ水溶？ｔｔ（１０＋ａｌ）を２
−（シス−１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）、
５（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１
，３，２−ジオキサホスホラン（２，９０ｇ＋ １０ミ
リモル）と水（３１Ｊｍｌ）の混合物に加えた。溶媒を
真空蒸発させ、アセトンから結晶化させ、粗シスー１−
プロペニルーホスホン酸 モノ−＋（Ｒ）、２（Ｒ）−
ジーＮ。Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−２−ヒドロキ
エチル エステル モノナトリウム塩（３，１５ｇ：
９．４８ミリモル： ９４．８％収率）を得た。 融点 １１４〜１１５°Ｃ 〔α） ｏ −５，８９° （Ｃ＝２、水）ＩＲ（ヌ
ジヲール マル）ｃｆｆｉ’ ： １６４０． １６
６０（Ｃ＝０）： １６５０（Ｃ＝Ｃ）： １２２０
（Ｐ＝Ｏ）。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ０２０−ＤＳＳ）
デルタ （ｐｐｍ）： ！、９６（＋Ｉｄｄ、 ３
Ｈ，Ｊ １．８Ｈｚ、 Ｊ ＝８Ｈｚ。 ＨＢ−ＣＨ３１１Ａ−Ｃｌ１３ Ｊ ・３．５Ｈｚ）： ２．９５（ｓ、 ３１１）；
２．９７（ｓ、 ３Ｈ）：Ｐ−Ｃ）ｌ。 ３．１８（ｓ、 ３）１）： ３．２５（ｓ、 ３Ｈ）
： ４．９０（ｄ、 ＩＩＩ、 ；＝７Ｈｚ）： ５．
１５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ・７Ｈｚ、 Ｊｐ４”９Ｈ２）：
５．６７（ｄｄｑ、 ＩＨ，ＪｃＨ，−ＨＢ：１．８
Ｈｚ、 Ｊ ＝１４Ｈｚ。 ＩＩ Ａ−１１Ｂ Ｊ １９．５）１ｚ）： ６．４６（ｄｄｑ、
ＩＨ，Ｊ １４１１ｚ。 Ｐ−ＨＢ ）
１１−ＨＡＪ ＪＨｚ、Ｊ ＝４９．５
Ｈｚ）。 ＣＨ３−ＨＡ Ｐ−ＨＡ 実施例７ メチル−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニル−２−ヒドロキシ−エチル シス−１−
プロペニル−ホスホネートのジアステレオマー混合物の
製造： ２−（シス−１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）
、５（Ｒ）−ジーＮ。Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−
１４，２−ジオキサホスホラン（２，９０ｇ； １０ミ
リモル）とメタノール（６０ｍ１ ）の混合物を１５°
Ｃで２４時間保持した。溶媒を真空蒸発させ、メチル−
１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−２−ヒドロキエチル シスー！−プロベニルー
ボスホネートのジアステレオマー７：３（Ｈ−ＮＭＲ３
００Ｍ）Ｉｚ）混合物（３，０２ｇ：９、δミリモル１
９８％収率）を得た。エチルアセテートで結晶化させて
、主ジアステレオマーを純品で得た。 融点 ５３℃ 〔α〕雀＋１７．１５° （Ｃ・２、ＣＩＣＩ） ）’
ＩＲ（ｅＨｃｈ） Ｃ１１’・１６７０（Ｃ・Ｏ）：
１６５０（Ｃ＝Ｃ）：１２６０（Ｐ・Ｏ）： １０３
０（１’−０−Ｃ）。 Ｈ−ＮＭＲ（３００帽１ｚ、 ０２０−ＤＳＳ）
デルタ （ｐｐｍ）： ２．０１（ｄｄｄ、 ３Ｈ，
Ｊ、、Ａ−ｃＨ，＝７Ｈｚ、 ＪＨＩ、−ｃＨ，１，６
Ｈｚ。 Ｊ ＝３．５Ｈｚ）： ２．９０（ｓ、 ３
Ｈ）： ２．９５（ｓ、 ３）１）：Ｐ−ＣＩ。 ３．１３（ｓ、 ３１１）： ３．２０（ｓ、
３Ｈ）： ３．７０（ｄ、 ３１１゜Ｊ、Ｈ＝１２
．山）： ４．９０（ｄ、ｌ）１． Ｊ＝７．ｌ’Ｊｚ
）； ５ｊｌ（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ、ＪＰ
、＝９Ｈｚ）： ５．７３（山。 １）１． Ｊ ＝１３１１ｚ、 ＪｃＨ，−■、＝
１．６Ｈｚ、 ＪＰ−、、Ｂ＝Ａ−Ｈａ ２３．５Ｈｚ）； ６．８？（ｄｄｑ、 ＩＨ，ＩＨ８
−ＨＡ：１３１１ｚ。 ’ＣＨ３−ＩＩ＾°７Ｈ２・Ｊ［’−１１４″５６Ｈｚ
＞・実施例８ エチル−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジーＮ。Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニル−２−ヒドロキシーエナル シス−１−
プロペニル−ホスホネートのジアステレオマー混合物の
製造： 実施例７と同様方法でメタノールの代わりにエタノール
を用い、２つの所望ジアステレオマーの７：３混合物を
９６％の収率で得た。 実施例９ イソプロピル−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジーＮ。Ｎ−ジメ
チルアミノカルボニル−２−ヒドロキシプロピル シス
−１−プロペニル−ホスホネートのジアステレオマー混
合物の製造： ２−（シス−１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）
、５（Ｒ）−ジーＮ。Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−
１，３，２−ジオキサホスホラン（２，９０ｇ； １０
ミリモル）、イソプロピルアルコール（６ｈｌ）および
メタノール（０，６ｍ１）の混合物を１５℃で４８時間
保持した。溶媒を真空蒸発させ、イソプロピル−１（Ｒ
）、２（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル
−２−ヒドロキエチル シス−１−プロペニル−ホスホ
ネートのジアステレオマーの７：３（’Ｉｔ−ＮＭＲ）
混合物を９４％の収率で得た。 実施例１０ シス−１−プロペニル−ホスホン酸 モノ−１（Ｒ）。 ２（Ｒ）−ジ−Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−２−ヒ
ドロキシ−エチル エステルの製造； ２−（シス−１−プロペニル）−ホスホン酸ジクロライ
ド（３０ｇ； １８８ミリモル） 、（２Ｒ，３Ｒ）
−酒石酸ジ−Ｎ−メチルアミド（３３，２ｇ、 １８
８ミリモル）、ジクロロメタン（１９ｈｌ）混合物にト
リエチルアミン（３９ｇ： ３８６ミリモル）を窒素
気流下、−１０℃で徐々に加えた。反応混合物を一１０
℃に３時間保持し、濾過した。溶媒を真空蒸発させ、残
渣を得、これをアセトン：水で処理した。溶媒を蒸発さ
せ、エタノールから結晶化させ、シス−１−プロペニル
−ホスホン酸 モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジ−Ｎ−ジ
チルアミノカルボニル−２−ヒドロキエチル エステル
（３？ｇ； １３１．６ミリモル；７０％収率）を得た
。 融点 １５４〜１５６℃ 〔α） ｏ ＋Ｉ０７．ピ （Ｃ・２、水）ＩＲ（メ
ジ３−ル マル）ｃｆｆｉ’ ・ ３４４０（ＮＨ）
： ３３４０（ＯＨ）：１６８０（Ｃ＝Ｏ）； １
６５０（Ｃ＝Ｃ）： １０００（Ｐ−０−）１）。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ０２０−ＤＳＳ）
デルタ （ｐｐｍ）： １．９２（ｄｄｄ、３Ｈ，
Ｊ ＝７．２Ｈｚ、ＪＨＢ−ｃＨ，１，７Ｈｚ。 ＨＡ−ＣＨ３ Ｊ ＝３．５Ｈｚ）； ２．７３（ｓ、３Ｈ
）； ２．８０（ｓ、３Ｈ）；Ｐ−ｅｌｆ。 ４．４８（ｄ、ＩＩｌ、Ｊ＝２Ｈｚ）： ４．♂７（
ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ。 Ｊ ：１０Ｈｚ）： ５．５２（ｄｄｑ、 ＩＨ，Ｊ
、Ａ−Ｈ８１２１Ｈｚ。 −Ｈ Ｊ １．７Ｈｚ、Ｊｐ−ｕＢ：２１）１ｚ）： ６
．４７（山、１）１゜ＣＩ、−Ｈ。 Ｊ １２Ｈｚ、 Ｊ ＝７．２Ｈｚ、 Ｊ、
−ＨＡ”５２）１ｚ）。 Ｈａ−ＨＡ Ｃ町１■＾ 実施例１！ ２−（シス−１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）
、５（Ｒ）−ジ−イソプロポキシカルボニル−１，３，
２−ジオキサホスホランの製造： 実施例１の方法に従い、（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸ジ−イ
ソプロピルエステルを用い、掲題化合物を得た。 （ａ ） ’： −１９，５７° （Ｃ＝２ 、りｏ
ｏｔルム）ＩＲ（ＣＨＣｈ） ｃｍ’ ” １７６０．
１７８０（Ｃ＝０）： １６５０（Ｃ＝Ｃ）： １２９
０（Ｉ’＝Ｏ）。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＩＩｚ、 ＣＤＣｌ、−ＴＭ
Ｓ） デルタ （ｐｐｍ）： １１２（ｄ、１２Ｈ
，Ｊ□６．６Ｈｚ）； １．９３（ｍ、２Ｈ，Ｊ＝６
．６Ｈｚ）：２．１９（ｄｄｄ、３Ｈ，Ｊ −＝７．
２Ｈｚ、Ｊ −＝１．８ＨＡＣＨｓ
ＩＩｓ Ｃ１１ｓＨｚ、Ｊ ＝３．６Ｈｚ）
： ５．０１（ｄｄ、 ＩＩＩ、Ｊ＝４．８Ｈｚ。 −ＣＨ５ Ｊ、−■”１３．５Ｈｚ）： ５．１３（ｄｄ、 ＩＩ
Ｉ、 Ｊ＝４．８１１Ｚ、 Ｊ、。 １０Ｈｚ）： ５．７０（ｄｄｑ、ＩＨ，Ｊ
１２．８Ｈｚ。 ＨＡ−ＨＢ Ｊ（、Ｈ３−Ｈ，”１．８Ｈｚ、 Ｊ、−■、＝２３Ｈ
ｚ）； ６．８０（ｄｄｑ、ＩＨ。 Ｊ ＝１２．８Ｈｚ、Ｊ ニア、２Ｈｚ、Ｊ
、−ＨＡ：５９Ｈｚ）。 ＨＢ−ｆｌＡ ＣＨ３−ＨＡ実施例１２ １″−ブロモ−２°−ヒドロキシプロピル−ホスホン酸
モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジーＮ。Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニル−２−ヒドロキシ−エチル エステルの
ジアステレオマー混合物の製造： ２−（シス−１−プロペニル）−２−オキソ−４（Ｒ）
、５（Ｒ）−ジーＮ。Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−
１，３，２−ジオキサホスホラン（１，４５ｇ； ５ミ
リモル）の水（３０！ＩＩ ）溶液に１５℃でＮ−ブロ
モアセタミド＜ ０．６９１．５．ｏｓミリモル）を加
えた。反応混合物を１５℃に３０分間保ち、溶媒を真空
蒸発させ、１′−ブロモ−２′〜ヒドロキシ−１０ピル
−ホスホン酸 モノ−１（＋１＞、２（ｌｌ）−ジーＮ
、１ｉｔ−ジメチルアミノカルボニル−２＝ヒドロキエ
チル エステルの２つのジアステレオマー（１’Ｓ、２
°Ｒ）および（１’Ｒ，２°Ｓ）の６：４混合物（’Ｈ
−ＮＭＲ分析）を得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ０２０−ＤＳＳ）主ジ
アステレオマー： デルタ（ｐｐｍ）： １．２４（ｄ
。 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）； ２．♂８（ｓ、 ６Ｈ）： ３
．１０（！ｌ、 ３１１）；３．１８（ｓ、 ３１１）
； ３．９３（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ、−、＝３Ｈｚ、 Ｊ
、−■１１．７Ｈｚ）； ４．１３（ｍ、 ＩＬ Ｊ
ニアＨｚ、 Ｊ＋ｔ−ｏ＝３ＣＩ、−Ｈ Ｈｚ）： ４．８３（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
５．２６（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。 副ジアステレオマー−デルタ＜ｐｐ恒）： １．２４（
ｄ。 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ＞： ２．８ｇ＜ｓ、 ６Ｈ）： ３
．１０（ｓ、 ３Ｈ）：３．１８（ｓ、 ３Ｈ）： ３
．９３（ｄｄ、 ＩＩｌ、 ＪＨ−、＝３Ｈｚ、 Ｊ、
−。 ＝１１．２Ｈ２）： ４．＋１（ａｔ、 ＩＨ，Ｊ
＝７）１ｚ、 Ｊ、、、、＝３１？）ｌ、−）！ Ｈｚ）： ４．８４（ｄ、１８．Ｊ＝７．７１１ｚ）
： ５．３０（ｄ、Ｉｌｌ、Ｊ＝７．７）１ｚ）。 ”Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、０２０−３５％リ ン酸
） デルタ （ｐｐｍ）：主ジアステレオマー １５．
０９： 副ジアステレオマー １５．２６゜ 実施例１３ （＋）−シス−１，２−エポキシプロビル−ホスホン酸
の製造： １°−ブロモ−２°−ヒドロキシプロピル−ホスホン酸
モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニル−２−ヒドロキシ−エチル エステルの
ジアステレオマー（Ｉ’ｓ、 ２’Ｒ）と（１’Ｒ，２
’Ｓ）の３：２混合物（４０５ｍｇ ： １ミリモル）
（実施例１２で得られたものとＨｅｒ ４９％（３ａ
ｌ）の混合物を２４時間加熱還流させ、室温にまで冷却
し、溶媒を真空蒸発させた。得られた光学活性！−ブロ
モー２−ヒドロキシ−プロピル−ホスホン酸を公知のく
＋）−シス−１，２−エボキシブロピルーホスホン酸ジ
ナトリウム塩に変換した。 ’Ｈ−ＮＭＲ（９０Ｈｚ、 ０２０−ＤＳＳ） デ
ルタ （ｐｐｍ）： １．２７（ｄ。 ３Ｈ，ＪニアＨｚ＞： ３．９３（ｄｄ、 ＩＩｌ、
Ｊ）Ｉ−）ｌ”３Ｈｚ、 Ｊ、−、＝１０．５Ｈｚ）：
４．１３（ｍ、 ＩＮ、 Ｊ＝７Ｈｚ、 Ｊ
：３Ｈｚ）。 実施例１４ １′−ブロモ−２°−ホルミルオキシ−プロピル−ホス
ホン酸 モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメ
チルアミノカルボニル−２−ヒドロキシ−エチル エス
テルのジアステレオマー混合物の製造： 実施例７で得られたメチル−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジー
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−２−ヒドロキエチ
ルシスーｌ−プロペニル−ホスホネートの純ジアステレ
オマー（３２２ｍ１１ｇ； ｌミリモル）と水（３６１
ｇ）、ジメチルホルムアミド（３１）の混合物にＮ−ブ
ロモアセタミド＜ ２７６ｍｇ ： ２ミリモル）を
１５℃で加えた０反応混合物を１５℃に２４時間保ち、
溶媒を真空蒸発させ、１′−ブロモ−２°−ホルミルオ
キシ−プロピル−ホスホン酸 モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ
）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−２−ヒド
ロキエチルエステルの２つのジアステレオマー（１’Ｓ
、２’Ｒ）と（１’ｌ？、２’Ｓ）の７：３混合物（ｌ
（−ＮＭｌｉ分析）を得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＤＭＦ−ｄ？、 ＴＭ
ｓ）主ジアステレオマー： デルタ（ｐｐｍ）： １．
６２（ｄ。 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）： ３．０３（ｓ、 ６Ｈ）： ３
．３３（ｓ、 ３Ｈ）：３．４３（ｓ、 ３Ｈ）： ３
．９７（ｄ、 ３Ｈ，Ｊ ＩＩＨｚ）：Ｐ−ＯＣ
Ｈ。 ４．６０（１，ＩＨ）： ４．８９（ｄｄ、ＩＨ，ＪＨ
−、、＝３．３Ｈｚ、 ’ｐ−ｕ＝１４．６５Ｈｚ）：
５．０１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）： ５．６０
（ｄｄ。 ＩＨ，ＪＨ−、＝７．８Ｈｚ、 Ｊ、■＝６．６）１２
）： ７．３５（ｓ、ＩＨ）。 副ジアステレオマー： デルタ（ｐｐｍ）： １．６３
（ｄ。 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）； ３．０２（ｓ、 ６Ｈ）： ３
．３０（ｓ、 ３Ｈ）：３．４６（ｓ、 ３Ｈ）： ３
．９８（ｄ、 ３Ｈ，Ｊ、−ｏ、、、１ＩＨｚ）：４．
６０（ｍ、ＩＨ）； ４．８１（ｄｄ、Ｉｔ（、輸−、
＝３．５Ｈｚ、 Ｊ、−。 ・１４Ｈｚ）； ４．９７（ｄ、 Ｉｌ、Ｊ＝７Ｈｚ）
； ５．６９（ｄｄ、 ＩＨ。 ＪＨ−Ｈ＝７Ｈｚ、 Ｊ、−、”６．３Ｈｚ）； ７１
５（ｓ、 ＩＩＩ）。 実施例１５ ２−（１−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−
オキソ−４（Ｒ）、５（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニル−１，３，２−ジオキサホスホランの製
造・２−（シス−１−プロペニル）−２−オキソ−４（
Ｒ）、５（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニ
ル−１，３，２−ジオキサホスホラン（１，４５ｇ：
５ミリモル）と、水（０，１８ｍ１） 、アセトン（２
５ｍ１ ）の溶液にＮ−ブロモアセタミド（ｌｊ８ｇ；
１０ミリモル）を１５°Ｃで加え反応混合物を１５℃
（こ２４時間保持した。得られた固体を濾別し、真空乾
燥し、２−（１−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）
−２−オキソ−４（Ｒ）、５（Ｒ）−ジーＮ、Ｎ−ジメ
チルアミノカルボニル−１，３，２−ジオキサホスホラ
ンの純ジアステレオマーを得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 Ｄ２０−ＤＳＳ）
デルタ （ｐｐｍ）： １．４０（ｄ、 ３Ｈ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ）： ２．９３（ｓ、 ３１１）： ３．
２０（ｓ。 ３Ｈ）； ３．２３（ｓ、 ３１１）： ４．２８（ｄ
＋Ｉ、 ＩＩＩ、 Ｊ＝２．３９Ｈｚ。 Ｊｌ、９Ｑ）Ｉｚ、 Ｊｐ−Ｈ＝１２ｊＨｚ）； ４．
３７（ｍ、ＩＬ Ｊ：６．４Ｈｚ、 Ｊ：１．９Ｈｚ、
Ｊ・２１９１１ｚ）： ５．２１（ＡＢｑ、 ｉｌｌ
、 Ｊ＝８．７９Ｈｚ、Δｖ １４．２ｇ）１ｚ）；
５．２４（ＡＢｑ、 ＩＨ，，１ｇ、９ｔｌｚ、Δｖ
＝２７．２８１１ｚ）。 マス（インブタン）＜ｍへ’）： ３＆９（９３，２３
％）。 ３ｇ？（１００％＞、３０９（２３，＋９χ）、１８７
（３４，１９％）。 実施例１６ ジメチル（Ｉｓ、２Ｒ）−シス−１，２−エポキシプロ
ピル−ホスホネートの製造： シス−ｌ−プロペニルホスホン酸 モノ−１（Ｒ）、２
（Ｒ）−ジ−Ｎ−メチルアミノカルボニル＝２−ヒドロ
キシエチル エステル（９３０ｍｇ ； ３３ｊミリモ
ル）とジクロロメタン（ｌｈｌ）の混合物にトブロモア
セタミド（９１９ｍｇ ： ６６．６ミリモル）を加え
、反応混合物を１５℃で２２時間保持した。溶媒を真空
蒸発させ残渣を得、これをエチルアセテートに懸濁させ
た。不溶物を濾取し、減圧で乾燥し、下記の分析値を有
する固体＜１．１ｇ＞を得た。 ”Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ０２０−ＤＳＳ）
デルタ （ｐｐｍ）＋ １．６６（ｄ、 ３）１．
Ｊ＝６．６１１ｚ）； ２．８３（ｓ、 ３１１）：
２．８５（Ｓ。 ３Ｈ）： ４．３５（ｄｄ、ｌＨ，Ｊ ＝６．１１
Ｈｚ、 Ｊ、、＝１１．３６Ｈｚ）： ５．４２（ｄｄ
ｑ。１Ｂ、 Ｊｃｌｌ、−、、＝６．６Ｈｚ、 ＪＨ−
、＝６．７７Ｈｚ、 Ｊｐ−ｎ；２６ｊ６１１ｚ）。 マス（イソブタン）ＩＩｌ／ｅ（％）： ３６１（３６
，１＞、 ３５９（３６，６）、 ３４ｇ（５０，８
）、 ３４６（５１，４）、 ３３０（３５・４）
。 ３２９（３４，９＞、１７７（８０，５＞、１４６（１
００）・元素分析（Ｘ）： Ｃ２８，＄２： Ｈ４，９
９，Ｎ ？、５３゜Ｂｒ ２３．Ｌ９： Ｐ １
１．２１上記生成物（１，１ｇ）を水（７ｍｌ＞に溶か
した溶液に４６％ＨＢｒ水溶液（７１）を加え、溶液を
１００℃に１６時間保った１反応混合物を減圧濃縮し
、乾固させた。残渣にアセトンを加え不溶分を濾過し除
去した。溶媒を減圧蒸発させ、（ＩＳ、２Ｒ）−１−ブ
ロモ−２−ヒドロキシ−プロピルホスホン酸を含む粗生
成物を得た。この粗生成物をメタノール（Ｉｏｌ）に溶
かし、ジアゾメタンの冷エーテル液を攪拌下に、色が残
存するまで加えた。溶媒を減圧で蒸発させ粗生成物を得
、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液ジ
クロロメタン／アセトン）に付し、油状の粗ジメチル（
１９，２Ｒ）−１−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル−
ホスホネートを得た。この粗ジメチル（Ｉｓ、２Ｒ）−
１−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル−ホスホネートの
メタノール（１５ｍｌ）溶液に炭酸カリ（９２０ｍｇ
： ６６．６ミリモル）を１５℃で撹拌下に加え、反応
混合物を１５℃に３時間保ち、次いでセライトにより濾
過した。溶媒を真空で除き、残渣にアセトンを加え不溶
分を濾過で除き、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲ
ルでのクロマトグラフィー（溶出液エチルエーテル／ｎ
−ヘキサン）で精製し純ジメチル（Ｉｓ、２Ｒ）−シス
−１，２−エポキシプロピル−ホスホネートを得た。 ｊ！像体比１（Ｓ）、１（Ｒ） ： １（Ｒ）、２（Ｓ
）は光学活性移動剤Ｅｕ（Ｌｆｃ）ｓユーロピウム（ｍ
）ｌ−リスＣ３−（）リフルオロメチル−ヒドロキシメ
チレン）−ｄ−カンホレート〕を用い、ＣＤＣｌ、中で
実施された’！１−ＮＭＲ分析に基づいて７０：３０で
あることが判った。 実施例１７ シスー１−プロペニルホスホン酸 モノ−１（Ｓ）、２
（Ｓ）−ジ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−２−ヒドロ
キシエチル エステルの製造； 実施例１０と同様方法を２（Ｒ）、３（Ｒ）−酒石酸ジ
−Ｎ−メチルアミドの代わりに２（Ｓ）ｊ（Ｓ）−酒石
酸ジーＮ−メチルアミドを用いて実施し、シス−１−プ
ロペニルホスホン酸 モノ−１（Ｓ）、２（ｓ＞−ジ−
Ｎ−メチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシエチル
エステルを得た。 実施例１８ ジメチル（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１，２−エポキシプロ
ピル−ホスホネートの製造： 実施例１６と同様方法をシス−１−プロペニルホスホン
酸 モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジ−Ｎ−メチルアミノ
カルボニル−２−ヒドロキシエチル エステルの代わり
にシス−１−プロペニルホスポン酸 モノ−１（Ｓ）、
２（Ｓ）−ジ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−キシエチ
ル エステルから出発して実施し、ジメチル（ １Ｒ，
２Ｓ）−シス−１．２−エポキシプロピル−ホスホネー
トを同じ異性体純度で得た。 実施例１９ ジメチル（ Ｉｓ，２Ｒ）−シス−１．２−エボキシプ
ロビルーホスホネ−１〜の製造： 水酸化ナトリウム（４．０ｇ； ０．１モル）、シス
−１＝プロペニル−ホスホン酸 モノ−１（Ｒ）、２（
Ｒ）−ジ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−２−ヒドロキ
シエチル エステル（２８．０ｇ． ０．１モル）およ
び水（６００１）の溶液に、Ｎ−ブロモアセタミド＜
１４ｇ； ０．１０モル）を１５℃で１０分間で滴下
し、反応混合物を１５℃に２４時間保った。減圧で溶媒
を蒸発させ、残渣（ ５１．２ｇ）を得た。この残渣
に室温でエチルアセテートを加え、混合物を２時間激し
く攪拌した。 白色固体を濾別し，ピーブロモ−２′−ヒドロキシプロ
ピル−ホスホン酸 モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジ−Ｎ
−メチルアミノカルボニル−２−ヒドロキエチルエステ
ルモノナトリウム塩の（ １’Ｓ，２°Ｒ）および（１
’Ｒ。 ２′Ｓ）ジアステレオマーの７５：２５混合物（Ｈおよ
び ”Ｐ−ＮＭＲ分析で決定） Ｎ６ｇ 、 ０．０
９モル、９０％収率）を得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， Ｄ２０， ＤＳＳ
）主ジアステレオマー： デルタ（ｐｐＩｎ）： １．
３２（ｄｄ。 ３Ｈ，Ｊ −６．６０，Ｊ １．１）： ２
．８２（ｓｊｌｌ）：ＨＡ−ＣＨ３ Ｐ−ＣＨ３ ２、８３（ｓ， ３１１）： ３．８０（ｄｄ， ＩＨ
， Ｊ ＝３．４８。 ）１Ｂ−ＨＡ Ｊ ＝１１．７２）： ４．１４（ｄｄｑ． １）１
， ＪＨＡ−、、８：３．４♂。 −ＨＡ ＪｃＨ，、Ｂ＝６．６０， Ｊ，、Ｂ＝９．７１）：
４．５１（ＩＩＩ， プトド９）： ４．９８（
ｄｄ， ＩＨ， Ｊ ＝１．８３． ＪＰ，＝９．３
６）。 −Ｈ 副ジアステレオマー： デルタ（ｐｐｍ）： １．３０
（ｄｄ。 ３Ｈ， Ｊ − ＝６．６０Ｈｚ． Ｊ ＝１
．２８Ｈｚ）： ２．８０ＨＡ Ｃｌ１３
Ｐ−ＣＨ３（ｓ， ３Ｈ）； ２．８２（ｓ， ３Ｈ）
： ３．８１（ｄｄ．ＩＨ． ＩＨ８−ＨＡ・２．９３
． Ｊ ＝ｌ！．７０）： ４．０？（ｄｄｑ，Ｉｌ
ｌ， ＪＨＡ−Ｈ。 ｉｌＡ ＝２．９３１（Ｚ， Ｊｏ，、−ＨＩｌ：１１．３５
Ｈｚ）： ４．５２，（ＩＨ， ブトドｓ）；
５．００（ｄｄ， ＩＩＩ，Ｊ ：２．００１１
ｚ，Ｊｐ−ｎ”９．４ＱＨ−）１ ）１ｚ）。 ”Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，０２０．８５％リン酸）
主ジアステレオマー： デルタ１５．１９（ｐｐｍ）；
副ジアステレオマ一二 デルタ１５．０６（ｐｐｍ＞。 ＩＲ（ヌジヲール マル）ｃｍ’ ： ３４００，
３３５０， １６７５． １６５０元素分析（
％）： Ｃ ２７．１３； Ｈ ４．３２． Ｎ ６．
８９；Ｂｒ ２０．４２； Ｐ １．６１： Ｎａ ５
．７３１′−ブロモ−２°−ヒドロキシプロピル−ホス
ホン酸 モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジ−Ｎ−メチルア
ミノカルボニル−２−ヒドロキエチルエステルモノナト
リウム塩の（１“Ｓ，２’Ｒ ）および（ビＲ，２°Ｓ
）ジアステレオマーの混合物（ ２０ｇ：０．０５モル
）の水（ １００ｍｌ）溶液に４６％ＨＢｒ水溶液（
１００ｍｌ＞を加え、 ＋ ０ ０ ’Ｃに１６時
間保った。溶媒を減圧蒸留で除き、残渣にアセトンを加
え、沈澱物（メチルアンモニウムブイロマイド）を濾別
した。溶媒を減圧で蒸発させ粗１ーブロモー２ーヒドロ
キシプロピル−ホスホン酸（ ２０．９ｇ）を得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ． ０２０， ＤＯＳ
＞ デルタ （ｐｐＬｌｌ）： ＩＩ４（ｄｄ．
３Ｈ， Ｊ ＝６． Ｈ ＝１．２）： ３．
９ｇ（ｄａ。 Ｈ−ＣＩｌ， Ｐ−ＣＨ３ ＩＨ， Ｊ ＝３．６， ＪＰ，＝１１．５）： ４
．２０（ｄｄｑ． ＩＨ。 ＋ｔ − ＩＩ Ｊ ＝３．６，Ｊ ＝６．０，ＪＰ，、Ｈ＝９
４）。 Ｈ−Ｈ ＣＨ，−Ｈ 粗１ーブロモー２ーヒドロキシプロピル−ホスホン酸（
３ｇ）をメタノール（ ３５ｍｌ ）に溶かし、次にジ
アゾメタンの冷エーテル液を色が残存する・まで加えた
。溶媒を減圧で蒸発させ、粗ジメチルｌ−ブロモー２−
ヒドロキシプロピル−ホスホネート（１，８ｇ）を得た
。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ、−ＴＭＳ
） デルタ （ｐｐｍ）：１ｊ２（ｄｄ、 ３Ｈ，Ｊ
：６．２Ｈｚ、 Ｊ １．４７１１ｚ）：Ｈ
−ｅｌｌ、 ｌ’−ＣＩ。 ３．８３（ｄ、 ３Ｈ，Ｊ ＝ｌＯＨｚ）： ３
．８８（ｄｄ、 ＩＨ。 Ｐ−ＯＣＨ５ Ｊ ＝２．２！ｌｚ、 Ｊ、、、、、＝１２Ｈｚ）；
４．１？（ｄｄｑ、 ＩＩＩ。 Ｈ−）Ｉ ＪｃＨ，、＝６．２． Ｊ ：２．２Ｈｚ、 Ｊ、−
、＝８．４１１ｚ）。 −Ｈ ”Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ５） デ
ルタ （ｐｐｍ）： ２１．８０３１３Ｃ−ＮＭＲ（
７５ＭＨｚ、 ＣＤＣ１３） デルタ（ｐｐｍ）：
２１ｊ８゜２１．５４（ＣＨ３，ＪＰ−Ｃ：１４−
２５Ｈｚ）： ４７．１９．４９−２４（ＣＩｌ−Ｏｒ
、 Ｊｐ−ｃ１５３．７５１１ｚ）： ５３．６２．５
３．７１゜５４．９７．５５．０６（ＯＣＨ３，Ｊ、−
６＝２６ｊ５１１Ｚ： ６５．５４（Ｃ）Ｉ−ＯＨ）。 マスくイソブタン） ｍ／ｅ（％）： ２４９（１θＱ
）、 ２４７（９８，７４）、 １６９（９２，６１
１）、 １５１＜８１．６９）。 この粗ジメチル１−ブロモー２−ヒドロキシプロピル−
ホスホネート（１，８ｇ ）の溶液に、炭酸カリ（９６
６Ｉｉｇ ： ７ミリモル）を１５°Ｃで攪拌下に加え
、反応混合物を１５℃に３時間保ち、次いでセライトで
濾過した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣にアセトンを加
えた。沈澱物（メチルアンモニウムブロマイド）を濾別
し、溶媒を真空で除去した。残渣（１，２ｇ ）をシリ
カゲルでのクロマトグラフィー（溶出液エチルエーテル
／ヘキサン）で精製し純ジメチル（ｉｓ、２Ｒ）−シス
−１，２−エポキシプロビル−ホスホネート（０，４８
ｇ）をオイルとして得た。 〔α） ｏ ＝−２，５９° （Ｃ＝５、メタノール）
〔α〕３６５・−３，００° （Ｃ＝１ 、クロロホル
ム）’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＴＭＳ−ＣＤＣ
ｌ３） デルタ （ｐｐｍ）： ｔ、５６（ｄｄ、
３Ｈ，Ｊ ；５．８６Ｈｚ、 Ｊ ＝０．７１
１ｚ）；ＩＩ −ＣＢ 、 Ｐ −ＣＩＩ
。 ２．９６（ａｄ、 １）１．輸−ｏｎ 、 ４１（ｚ、
Ｊ ｐ−ｕ・２７ 、５Ｈｚ） ：３．３０（ｄｄｑ
、 Ｊ ；４．４Ｈｚ、 Ｊ ”５．１１６
１１ｚ、ＪＰ−ＨＩＩ −Ｉ ＣＩＩ 、 −
）１＝ｌＩＩＩｚ）； ３．７９（ｄ、３Ｈ，ＪＰ、ｃ
Ｈ，＝１１．２Ｈｚ）： ３．８２（Ｌ ３１１． Ｊ
、、ｃ、、、＝１１．２１１２）。 １３Ｃ−ＮＭＲ（７５帽１ｚ、 ＣＤＣｈ） デル
タ （ｐｐｍ）： １４．１（ＣＨ３）： ４ｇ、Ｏ
ｓヨｖ５０．８＜ＣＩ、 Ｊｃ−ｐ・２０．５Ｈｚ）：
５３、ｌＬｓヨｙ５３ｊＯ（Ｃ■、 Ｊｃ−、”３７Ｈ
ｚ）： ７６．６．７７．０ｓより１１．５＜’ＯＣＨ
３，Ｊｃ−，１１，２５Ｈｚ）。 マス（イソブタン） ｍ／ｅ （％）： １６７（１
００）。 光学活性移動剤Ｅｕ（ｔｆｃ）３を用い、ＣＤＣｌ、中
で実施された’１１−ＮＭＲ分析に基づいて １（Ｓ）
、２（Ｒ）対１（Ｒ）、２（Ｓ）の異性体比は７０：３
０であることが判った。 実施例２０ ジメチル＜ １Ｒ，２Ｓ）−シス−１，２−エポキシプ
ロビル−ホスホネートの製造： 実施例１９と同様方法を、但しシス−１−プロペニル−
ホスホン酸 モノ−１（Ｓ）、２（Ｓ）−ジーＮ−メチ
ルアミノカルボニル−２−ヒドロキシエチル エステル
から出発して繰り返し、ジメチル（’ｌＲ２２Ｓ）−シ
ス−１，２−エポキシプロビル−ホスホネートを同じ異
性体純度で得た。 実施例２１ ジメチル（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１，２−エポキシプロ
ビル−ホスホネートの製造： 水酸化ナトリウム（４，０ｇ； ０．１モル）、シス
−１−プロペニル−ホスホン酸 モノ−１（Ｓ）、２（
Ｓ）−ジ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−２−ヒドロキ
シエチル エステル（２１１，０ｇ； ０．１モル）お
よび水（６００１）の溶液に、トブロモアセタミド（１
４ｇ： １．０１モル）を１５℃で１０分間で加えた６
反応混合物を１５℃に２４時間保持した後、溶媒を減圧
で蒸発し、残渣を得、これにエチルアセテートを加えた
。混合物を２時間激しく攪拌し、次いで白色固体を濾別
し、１′−ブロモ−２゛−ヒドロキシプロピル−ホスホ
ン酸モノ−１（Ｓ）、２（Ｓ）−ジ−Ｎ−メチルアミノ
カルボニル−２−ヒドロキエチルエステルモノナトリウ
ム塩の（１’Ｒ，２’Ｓ ）および（ビＳ、２’Ｒ）ジ
アステレオマーの７５：２５混合物（）ｌ−ＮＭＩ（お
よびＰ−ＮＭＲ分析で決定） Ｎ６ｇ 、 ０．０９
モル、９０％収率）を得た。 エタノールから結晶化し、純粋な主ジアステレオマーの
＜ １’Ｒ，２″Ｓ）−ビルブロモ−２゛−ヒドロキシ
プロピル−ホスホン酸 モノナトリウム塩を得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ０２０−ＤＳＳ）
デルタ （ｐｐｍ）： １．２７（ｄｄ、３Ｈ，Ｊ
−＝６．２５）１ｚ、 Ｊ ：１．１）：ＨＡ
ＣＨＩ Ｐ−ＣＨ３ ２，７８（６Ｈ，Ｎ−ＣＩ５）；３．７６（ｄｄ、 Ｉ
Ｈ，Ｊ ：３ｊ）１Ｂ−ＨＡ Ｈｚ、 Ｊ ｐ−Ａｌ１．５４Ｈｚ）： ４．０９（ｄ
ｄｑ、 ＩＨ，Ｊ、、Ａ−■。 ＝３ｊＨｚ、 ＪｃＨ，−、、Ｂ＝６．２５Ｈｚ、 Ｊ
Ｐ−Ｈ，＝６．０４Ｈｚ）：４．４７（ＩＨ，ブトド
ｓ）； ４．９４（ｄｄ、 Ｉｌｌ、 Ｊ、、、
＝１．８３Ｈｚ、 Ｊ、−■＝９．１６Ｈｚ＞。 上述の如くして得られた純粋なジアステレオマーから出
発し、実施例１９の如く加水分解、エステル化、閉環を
行い、純粋な（１Ｒ，２Ｓ）−ジメチルシス−１，２−
エポキシプロビル−ホスホネートが得られた。 実施例２２ （１Ｒ，２Ｓ）−シス−１，２−エポキシプロビル−ホ
スホン酸ジナトリウム塩の製造： （１″Ｒ，２”５）−１’−ブロモ−２°−ヒドロキシ
プロピル−ホスホン酸モノ−１（Ｓ）、２（ｓ）−ジル
Ｎ−メチルアミノカルボニル−２−ヒドロキエチルエス
テル モノナトリウム塩＜２ｇ：５０ミリモル）を水（
１０ｍｌ）に溶かした溶液に４６％Ｉ（Ｂｒ水溶液（Ｉ
Ｑｗ＋ｌ ）を加え、１００℃で１６時間反応させた。 減圧蒸留で溶媒を除去し、残渣にアセトンを加え沈澱物
を濾別した。 減圧下に溶媒を蒸発させ、粗（１Ｒ，２Ｓ）−１−ブロ
モ−２−ヒドロキシプロピル−ホスホンを得た。この粗
生成物をメタノールに溶かし、ナトリウムメトキサイド
（１，０ｇ ： ２０ミリモル）を窒素気流下１５°Ｃ
で加えた。 １２時間後、不溶分を除き、イソプロパツ
ールを加えた。沈澱物を濾取し、イン１０パノールで洗
い、乾燥させ、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１，２−エポキ
シプロビル−ホスホン酸ジナトリウム塩を得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ０２０−ＤＳＳ）
デルタ （ｐｐｍ）： １．５０（ｄ、 ３Ｈ，に
６Ｈｚ）： ２−８３（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ）Ｉ−■＝５
．４Ｈｚ。 Ｊ ＝１８Ｈｚ）： ３．２７（ｄｄｑ、 ＩＨ，Ｊ
ｃＨ３，：６Ｈｚ。 −Ｈ Ｊ 、、 −■＝ ５ 、４ ＨＺ ） 。 実施例２３ １°−ブロモ−２′−ヒドロキシプロピル−ホスホン酸
モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−２−ヒドロキシエチル エステルのジアステ
レオマー混合物の製造： シス−ｌ−プロペニル−ホスホン酸 モノ−１（Ｒ）、
２（Ｒ）−ジ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−２−ヒド
ロキシエチル エステル（２，８０ｇ： ０．１ミリモ
ル）の水（６００ｍ１）溶液にＮ−ブロモアセタミド（
１４ｇ：１０ミリモル）を１５℃で１０分間で加え、反
応混合物を１５℃に２４時間保った。減圧下に溶媒を蒸
発させ残渣（５１，２ｇ）を得、これにエチルアセテー
トを加えた。混合物を室温で２時間激しく攪拌し、白色
固体を濾別し、１′−ブロモ−２′−ヒドロキシプロピ
ル−ホスホン酸 モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジ−Ｎ−
メチルアミノカルボニル−２−ヒドロキエチルエステル
のく１°Ｓ、２’Ｒ’）および（１’Ｒ，２’ｓ ）ジ
アステレオマーの７０：３０混合物（’Ｈ−ＮＭＲおよ
び”Ｐ−ＮＭＲ分析による）を９０％の収率で得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 Ｄ２０−ＤＳＳ＞
デルタ （ｐｐｍ）：主ジアステレオマー： １．２
８（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．２１１ｚ）：２．７？（ｓ、
３）１）； ２．７８（ｓ、 ３Ｈ）； ３．７８（ｄ
ｄ、 ｌ）Ｉ。 Ｊ ：２．９Ｈｚ、Ｊ ＝１１．５３Ｈｚ）：
４．１０（ｄｄｑ。 ＨＡ−Ｈａ Ｐ−Ｈａ ＩＩｌ、 Ｊ ＝２−９１１ｚ、 Ｊ ：６
．２Ｈｚ、Ｊｐ−ｎＡ：）！Ｂ−ＨＡＣＨ，−ＨＡ ３．８Ｈｚ）： ４．４７（ｌｔｌ、 ７Ｉ７−ド
ｓ）： ４．９５（ｄｄ、 Ｉｌｌ。 Ｊ １．２８ｔｌｚ、 Ｊｐ−ｏ：８．４Ｈｚ）。 −Ｈ 副ジアステレオマー： １．２６（ｄ、 Ｊ ・
６．２Ｈ−ＣＩ。 Ｈｚ、 Ｊ ＝２ｊＨｚ）： ２．７５（ｓ）：
３．８０（ｄｄ。 Ｐ−ＣＩ。 Ｊ ：２．９１１ｚ、 Ｊｐ−Ｈ８１１，５３Ｈｚ）
； ３．９８（ｄｄｑ。 ＨＡ−Ｈａ Ｊ ＝２．９ｔｌｚ、 Ｊ ＝９．６６Ｈｚ、
Ｊ ＝６．２Ｈａ−ＨＡＰ−Ｈａ
Ｃ１１３−ＨａＨｚ）； ４．４ｇ（７υ−ド Ｓ）
： ４．９６（ｄｄ）。 ”Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、 ０２０． ８５χリ
ン酸） デルタ （ｐｐｍ＞主ジアステレオマー：
１５ｊ４： 副ジアステレオマー： １５．１６ ＩＲ（ヌジゴール マル）ｃｍ ’ ： ３４００
． １６６０元素分析（％）： Ｃ２Ｌ６５； Ｈ４，
８１： Ｎ ７．４１゜Ｂｒ ２１．２１； Ｐ ８．
２０ マス（イア）９ン＞ ｔｍ／ｅ ＜％Ｉ： ３７９（
４，７２＞。 ３７７（６，０１＞、 ３４ｇ（３，００）、 ３４６
（２，５８）、 ２７９（１２，４５）、 １７？（４
７，６４）、 １５９（２９，１８）、 １４６（５３
，２２）、 １４＋（１口０）。 実施例２４ １°−ブロモ−２°−ヒドロキシプロピル−ホスホン酸
モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−２−ヒドロキシエチルエステルトリエチルア
ンモニウム塩のジアステレオマー混合物の製造：実施例
２３と同様方法を、但しシス−１−プロペニル−ホスホ
ン酸 モノ−１（Ｒ）、２（Ｒ）−ジーＮ−メチルアミ
ノカルボニル−２−ヒドロキシエチル エステル トリ
エチルアンモニウム塩を用い、１°−ブロモ−２″−ヒ
ドロキシプロピル−ホスホン酸 モノ−１（Ｒ）、２（
Ｒ）−ジ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−２−ヒドロキ
シエチル エステル トリエチルアンモニウム塩の（１
’５．２’Ｒ）および＜１’Ｒ，２°Ｓ）ジアステレオ
マーの８０：２０混合物（ＩＩ−ＮＭＲ分析）を得た。 このトリエチルアンモニウム塩を水溶液とし、１当景の
水酸化ナトリウムを加え、溶媒を減圧で蒸発させて、対
応するナトリウム塩に変えた。このナトリウム塩は実施
例１９で得られたものと同じ分光特性を示した。 特許出願代理人
Claims (12)
- （１）式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （式中ＲおよびＲ＿１は夫々同一あるいは異なる基で低
級アルコキシあるいは −Ｎ（Ｒ＿２）２基を表し；Ｒ
＿２は夫々水素原子あるいは低級アルキルを表すか、あ
るいは両者が窒素原子と共に５〜６員複素環を作り：※
印の付された炭素原子群は共にＲまたはＳ配置をなす） で示される化合物をエポキシ化し、次いで加水分解に付
すことを特徴とする、（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−１，２
−エポキシプロピルホスホン酸またはその塩の製造方法
。 - （２）式〔II〕で示される化合物のエポキシ化が有機過
酸あるいは過酸化水素を用いる反応で一工程で実施せら
れる特許請求の範囲第１項記載の方法。 - （３）式〔II〕で示される化合物のエポキシ化が中間体
ハロヒドリンを作り、これを塩基で処理することにより
実施せられる特許請求の範囲第１項記載の方法。 - （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲおよびＲ＿１は夫々同一あるいは異なる基で低
級アルコキシあるいは −Ｎ（Ｒ＿２）＿２基を表し；
Ｒ＿２は夫々水素原子あるいは低級アルキルを表すか、
あるいは両者が窒素原子と共に５〜６員複素環を作り；
※印の付された炭素原子群は共にＲまたはＳ配置をなす
） で示される２−シスプロペニル−１，３，２−ジオキサ
ホスホラン化合物。 - （５）（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−エポキシプロ
ピルホスホン酸あるいはその塩の製造に中間体として用
いられる特許請求の範囲第４項記載の化合物。 - （６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔７〕 （式中ＲおよびＲ＿１は夫々同一あるいは異なる基で低
級アルコキシあるいは−Ｎ（Ｒ＿２）＿２基を表し；Ｒ
＿２は夫々水素原子あるいは低級アルキルを表すか、あ
るいは両者が窒素原子と共に５〜６員複素環を作り；※
印の付された炭素原子群は共にＲまたはＳ配置をなす） で示される化合物。 - （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔８〕 （式中Ｚ’はヒドロキシあるいはアルコキシ基；Ｒおよ
びＲ＿１は夫々同一あるいは異なる基で低級アルコキシ
あるいは−Ｎ（Ｒ＿２）＿２基を表し；Ｒ＿２は夫々水
素原子あるいは低級アルキルを表すか、あるいは両者が
窒素原子と共に５〜６員複素環を作り；※印の付された
炭素原子群は共にＲまたはＳ配置をなす） で表される化合物。 - （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔９〕 （式中Ｘは塩素、臭素あるいは沃素原子；ＲおよびＲ＿
１は夫々同一あるいは異なる基で低級アルコキシあるい
は−Ｎ（Ｒ＿２）＿２基を表し；Ｒ＿２は夫々水素原子
あるいは低級アルキルを表すか、あるいは両者が窒素原
子と共に５〜６員複素環を作り；※印の付された炭素原
子群は共にＲまたはＳ配置をなす）で表される化合物。 - （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔１０〕 （式中Ｚはアルコキシ、アミノ、アシルアミノ、フェノ
キシ、アルキルチオ、アシルオキシ基、０＾−Ｍ＾＋基
（但しＭ＾＋はアルカリあるいはアンモニウムカチオン
）、−Ｏ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ＿３、−Ｏ−Ｏ−Ｒ＿３、−Ｏ
−Ｏ−Ｈの如き過酸化物基（但しＲ＿３は求核剤として
用いる有機過酸あるいは過酸化物に由来するアルキルあ
るいはアリール）からなる群より選ばれた求核剤部分を
表し；ＲおよびＲ＿１はそれぞれ同一あるいは異なる基
で低級アルコキシあるいは−Ｎ（Ｒ＿２）＿２基を表し
；Ｒ＿２は夫々水素原子あるいは低級アルキルを表すか
あるいは両者が窒素原子と共に５〜６員複素環を作り；
※印の付された炭素原子群は共にＲまたはＳ配置をなす
） で示される化合物。 - （１０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔１１〕 （式中Ｘは塩素、臭素あるいは沃素原子；Ｚはアルコキ
シ、アミノ、アシルアミノ、フェノキシ、アルキルチオ
、アシルオキシ基、０＾−Ｍ＾＋基（但し、Ｍ＾＋はア
ルカリあるいはアンモニウムカチオン）、−Ｏ−Ｏ−Ｃ
Ｏ−Ｒ＿３、−Ｏ−Ｏ−Ｒ＿３、−Ｏ−Ｏ−Ｈの如き過
酸化物基（但し、Ｒ＿３は求核剤として用いる有機過酸
あるいは過酸化物に由来するアルキルあるいはアリール
）からなる群より選ばれた求核剤部分を表し；Ｒおよび
Ｒ＿１はそれぞれ同一あるいは異なる基で低級アルコキ
シあるいは−Ｎ（Ｒ＿２）＿２基を表し；Ｒ＿２は夫々
水素原子あるいは低級アルキルを表すかあるいは両者が
窒素原子と共に５〜６員複素環を作り；Ｒ＿４は水素原
子あるいは求核剤に由来する保護基を表し；※印の付さ
れた炭素原子群は共にＲまたはＳ配置をなす） で示される化合物。 - （１１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔１２〕 （式中ＲおよびＲ＿１はそれぞれ同一あるいは異なる基
で低級アルコキシあるいは −Ｎ（Ｒ＿２）＿２基を表
し；Ｒ＿２は夫々水素原子あるいは低級アルキルを表す
かあるいは両者が窒素原子と共に５〜６員複素環を作り
；※印の付された炭素原子群は共にＲまたはＳ配置をな
す） で示される化合物。 - （１２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔１３〕 （式中Ｚはアルコキシ、アミノ、アシルアミノ、フェノ
キシ、アルキルチオ、アシルオキシ基、０＾−Ｍ＾＋基
（但しＭ＾＋はアルカリあるいはアンモニウムカチオン
）、−Ｏ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ＿３、−Ｏ−Ｏ−Ｒ＿３、−Ｏ
−Ｏ−Ｈの如き過酸化物基（但しＲ＿３は求核剤として
用いる有機過酸あるいは過酸化物に由来するアルキルあ
るいはアリール）からなる群より選ばれた求核剤部分を
表し；ＲおよびＲ＿１はそれぞれ同一あるいは異なる基
で低級アルコキシあるいは−Ｎ（Ｒ＿２）＿２基を表し
；Ｒ＿２は夫々水素原子あるいは低級アルキルを表すか
、あるいは両者が窒素原子と共に５〜６員複素環を作り
；※印の付された炭素原子群は共にＲまたはＳ配置をな
す） で示される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21003/86A IT1196435B (it) | 1986-07-02 | 1986-07-02 | Processo per la preparazione di antibiotici |
| IT21003A/86 | 1986-07-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6322593A true JPS6322593A (ja) | 1988-01-30 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62165118A Pending JPS6322593A (ja) | 1986-07-02 | 1987-06-30 | 抗生物質の製造法ならびにその中間体 |
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| JP (1) | JPS6322593A (ja) |
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-
1986
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-
1987
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-
1992
- 1992-06-18 GR GR920401316T patent/GR3004981T3/el unknown
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| EP0251324A2 (en) | 1988-01-07 |
| DE3778765D1 (de) | 1992-06-11 |
| GR3004981T3 (ja) | 1993-04-28 |
| EP0251324B1 (en) | 1992-05-06 |
| IT8621003A0 (it) | 1986-07-02 |
| IT1196435B (it) | 1988-11-16 |
| EP0251324A3 (en) | 1989-04-26 |
| ES2031474T3 (es) | 1992-12-16 |
| ATE75747T1 (de) | 1992-05-15 |
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