JPS6320804B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、次の一般式 （式中ｎは７〜10の整数を示す） で表わされる補酵素Ｑを含有してなる前立腺肥大
症治療剤に関する。 補酵素Ｑは、1957年、ウイスコンシン大学のク
レーンによつて牛の心臓のミトコンドリアの指質
から発見されたものであつて、ユビキノンとも呼
ばれている。天然には、上記一般式において種々
のｎの数を有する補酵素Ｑが存在する。 補酵素Ｑの生体内における作用はいまだ完全に
は知られていないが、一般にミトコンドリア内の
電子伝達系に関与している補酵素と考えられ、細
胞呼吸を賦活し、それと共役的にATPの産生を
高め、生体各組織を活性化するために重要な役割
を果しているものと考えられる。 そこで、補酵素Ｑの医薬への応用について種々
検討されているが、現在のところ、補酵素Q₁₀
（一般式においてｎ＝10）が、うつ血性心不全の
治療剤として用いられている。 本発明者等は、補酵素Ｑの他の医薬への応用に
ついて鋭意検討してきたが、意外にも前立腺肥大
症の治療に有効であることを見い出し、本発明を
完成したものである。 前立腺肥大症は、前立腺の腺腫で主としてその
内腺から発生するもので、その腫瘤の増大によつ
て尿の排泄が因難となり、膀胱、尿管、賢臓など
に障害をきたすものである。50歳以上の男子に多
く、70歳代に至り最も高い頻度を示す。 前立腺肥大症の治療方法としては、薬物療法と
手術療法に大別されるが、上述の如く前立腺肥大
症は、前立腺の腺腫であるから、根治療法は、手
術療法により前立腺腺腫を摘除することである。
しかしながら、初期の前立腺肥大症においては、
薬物療法もとられている。薬物療法としては、例
えばエピプロスタツト、セルニルトンなどの生薬
製剤、パラプロストなどのアミノ酸製剤、ラベロ
ンなどの動物前立腺抽出液、男性ホルモン、女性
ホルモン剤などがあるが、まだ有効な薬物治療法
がないのが現状であつて、新しい薬物療剤の開発
が渇望されていたが本発明者等は、偶然にも補酵
素Ｑが有効であることを見い出したものである。 従つて、本発明の目的は、新規な前立腺肥大症
治療・予防剤を提供するにある。 本発明に用いる補酵素Ｑは、通常合成法によつ
て製造されるが、醗酵法によつても可能である。 本発明で用いる補酵素Q₁₀は、黄色若しくは橙
色で粉末で、クロロホルム、ベンゼン、四塩化炭
素、アセトン、エーテルには溶けるが、エタノー
ル、水、メタノールには溶けない。融点は約48℃
である。 次に、本発明で用いる補酵素Q₁₀の毒性試験の
結果を示す。 １ 急性毒性

【表】 ２ 慢性毒性 ウイスター系ラツト雌雄に補酵素Q₁₀、６、
60、600mg／Kg／日を連続26週間経口的に強制投
与し、26週間後、一般状態、血液検査、尿検査、
形態学的観察（肉眼的、組織学的）をおこなつた
結果、対照群との差は全く認められなかつた。 上述の如く、本発明で用いる補酵素Ｑは極めて
安全性の高い薬物であつて、前立腺肥大症治療・
予防剤として長期的に連続投与が可能である。こ
の際、補酵素Ｑの投与量は、前立腺肥大症の程度
により異なるが、通常成人１日あたり約５mg〜
500mgである。 本発明において補酵素Ｑを投与する際は、散
剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、坐剤、
バツカル剤などいずれの剤型でもよい。これらは
通常の賦形剤を用い、常法により製造することが
できる。 すなわち、散剤にする際は、炭酸マグネシウ
ム、無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、リン
酸カルシウム、乳糖、デンプン、微結晶セルロー
ズ、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルローズな
どの賦形薬に吸着させる。そして錠剤、カプセル
剤とする際は、上述の方法によつて製造された粉
末にもとづいて、常法により製造する。 また注射剤とする際は、常法により非イオン界
面活性剤によつて、水溶液とする。非イオン界面
活性剤としては、水素添加ヒマシ油エチレンオキ
サイド付加物（例えばニツコールHCOなど）、ソ
ルビタン脂肪酸エステルエチレンオキサイド付加
物（例えばツイーンなど）、アルキルフエノール
エチレンオキサイド付加物、脂肪酸エチレンオキ
サイド付加物、ソルビタン脂肪酸エステル（例え
ばスパンなど）などをあげることができる。この
際、プロピレングリコール、ブドウ糖など通常用
いられる補助剤も混合することができる。 次に、本発明の効果を説明するために、前立腺
肥大症患者について、実験をおこなつた結果を示
す。 実験例 前立腺肥大症患者より手術的に摘出した前立腺
組織を、蛋白分解酵素処理をおこなつてミトコン
ドリアを分離し、得られたミトコンドリアに対し
補酵素Q₁₀を添加し、NADHーチトクロームＣ酸
化還元活性の変動の変動をみることにより、前立
腺肥大症の前立腺織における補酵素Q₁₀の不足の
状態を観察した。以下、具体的に述べる。 (1)前立性ミトコンドリアの調整 61歳、72歳、70歳の３名（未治療）の前立腺肥
大症の患者から、手術的に摘出した前立腺組織の
それぞれ５ｇをただちにマンニトール溶液
（0.21Mマンニトール、0.07M蔗糖、10ｍＭトリ
スーcl緩衝液pH7.4）中で、すみやかに細切す
る。２回マンニトール溶液で洗浄し、できるだけ
血液を除去し、マンニトール溶液が、前立腺組織
の10倍になるようにする。これに蛋白分解酵素で
あるナガーゼ（Nagase）50mgを加え、約20分間
消化をおこなわせた後、ホモゲナイザーで約３分
間ホモゲナイズする。 上記ホモジネートを２本の50mlポリエチレン遠
心管に分注し、700×ｇ、10分遠心し、核を分離
する。この沈渣を再度マンニトール溶液20mlに懸
濁し、その上清をとり、最初に遠心した上清に加
える。この上清を8000×ｇ、10分間遠心分離す
る。この沈渣がミトコンドリアを主成分とする画
分である。上清を取り除き、約20c.c.のマンニトー
ル溶液を加え、駒込ピペツトでよく撹拌する。再
び8000×ｇで10分遠心し、得られる沈渣中の
flaffy layerを吸引除去し、10c.c.のマンニトール
溶液中に懸濁し、これを24時間、20℃に凍結乾燥
した。 (2)補酵素Q₁₀添加によるNADHーチトクロームＣ
酸化還元酵素活性の変化 上記の方法により調整された、凍結したミトコ
ンドリアを常温に融解し、NADHーチトクロー
ムＣ酸化還元酵素活性を測定した。反応系は、
HatefiおよびRieskeの方法にしたがつた
（Hatefi、Ｙ＆Rieske、J.S.：Methods in
Enzymology、Vol、XP235（1970））。 すなわち、1MK−リン酸緩衝液（pH8.0）0.12
ml、0.1Mアザイド（NaN₃）0.12ml、チトクロー
ムＣ（10mg／c.c.）0.2ml、上記方法によつて得られ
たミトコンドリア（3.5〜3.2mg蛋白／ml）0.2ml、
10％デオキシコール酸（PH8.0）0.01ml、水5.35
mlを試験管内に混和し、測定用のキユベツトに
各々３c.c.ずつ分注する。島津製作所製マルチパー
パス自己分光光度計（MPS−50型）を用い、対
照、試料それぞれにキユベツトを入れ、波長
550nｍに固定し、試料のほうにはこれに10ml
MNADH0.075mlを加えよく混和し、約３分間チ
トクロームとの環元を自記記録する。３分後補酵
素Q₁₀を100μｇ加え、同一試料についてチトクロ
ームと環元を追跡した。 (3)結果 ３例の前立腺肥大症患者のミトコンドリアにつ
いて、補酵素Q₁₀の添加によるNADH−チトクロ
ームＣ酸化還元酵素活性の変化について、その結
果を表２に示す。

【表】 上記の表から明らかなく如く、３例とも補酵素
Q₁₀の添加により、NADH−チトクロームＣ酸化
還元酵素活性は、第１例40％、第２例100％、第
３例43％の増加がみられた。 上記の実験例により、前立腺肥大症患者のミト
コンドリアを蛋白分解酵素処理により組織より分
離し、これに補酵素Ｑを添加することにより、
NADH−チトクロームＣ酸化還元酵素活性が増
加することが明らかとなつた。このことは前立腺
組織の肥大・老化には、補酵素Ｑの欠乏丈態が付
随しておこることを示すものである。補酵素Ｑの
欠乏の原因の一つには、過酸化脂質がもたらすも
のとされているが、上記の実験例により、前立腺
肥大症は、何らかの意味で脂質代謝に関連してい
るものと考えられる。 以上により、補酵素Ｑが、前立腺肥大症の治療
および予防に有効であることが確認された。 次に、本発明における実際の製剤例を示すが、
本発明がそれのみに限定されないことはいうまで
もない。 製造例 １ カプセル 補酵素Q₁₀ ５ｇ 微結晶セルローズ 80ｇ トウモロコシデンプン 20ｇ 乳 糖 22ｇポリビニルピロリドン ３ｇ 全 量 130ｇ 上記成分で常法により顆粒化したのち、ゼラチ
ン硬カプセルに充填した。 製剤例 ２ 散 剤 補酵素Q₁₀ 50ｇ 微結晶セルローズ 400ｇトウモロコシデンプン 550ｇ 全 量 1000ｇ 補酵素Q₁₀をアセトンに溶解し、次いで微結晶
セルローズに吸着した後、乾燥した。これをトウ
モロコシデンプンと混和し、常法により散剤とし
た。 製剤例 ３ 錠 剤 補酵素Q₁₀ ５ｇ トウモロコシデンプン 10ｇ 精製白糖 20ｇ カルボキシメチルセルローズカルシウム 10ｇ 微結晶セルローズ（アゼセル） 40ｇ ポリビニルピロリドン（Ｋ−30） ５ｇタルク 10ｇ 全 量 100ｇ 補酵素Q₁₀とアセトンに溶解し、次いでその溶
液を微結晶セルローズに吸着した後、乾燥した。
これにトウモロコシデンプン、精製白糖、カルボ
キシセルローズカルシウムを混合し、次いでポリ
ビニルピロリドンの水溶液を結合剤として加え
て、常法により顆粒化した。これに滑沢剤として
タルクを加えて混合した後、１錠100mgの錠剤に
打錠した。 製剤例 ４ 注射剤 補酵素Q₁₀ 10ｇ ニツコールHCO−60 37ｇ ゴマ油 ２ｇ 塩化ナトリウム ９ｇ プロピレングリコール 40ｇリン酸緩衝液（0.1M、pH6.0） 100ml 蒸留水で全量 1000ml 補酵素Q₁₀、ニツコールHCO−60、ゴマ油およ
び半量のプロピレングリコールを混合して約80℃
で加温溶解し、これにリン酸緩衝液および塩化ナ
トリウムとプロピレングリコールを予め溶解した
蒸留水を約80℃に加温して加え、全量1000mlの水
溶液とした。この水溶液を１mlのアンブルに分注
して熔閉した後、加熱減菌した。 製剤例 ５ 製剤例１において、補酵素Q₁₀のかわりに補酵
素Q₉を用いること以外に製剤例１と全く同様に
してカプセル剤を製造する。 製剤例 ６ 製剤例４において補酵素Q₁₀のかわりに補酵素
Q₇を用いること以外に、製造例４と全く同様に
して注射剤を製造する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中ｎは７〜10の整数を示す） で表わされる補酵素Ｑを含有してなる前立腺肥大
   症治療・予防剤。 ２ ｎが10である特許請求の範囲第１項記載の前
   立腺肥大症治療・予防剤。