JPS63198695A

JPS63198695A - レベカマイシン類似体

Info

Publication number: JPS63198695A
Application number: JP62293854A
Authority: JP
Inventors: タクシ　カネコ; ヘンリ　エス　ウォン; ジェイコブ　ジェイ　ウッツィグ
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1986-11-21
Filing date: 1987-11-20
Publication date: 1988-08-17
Also published as: IL84515A0; KR880006246A; FI86189C; NO874857D0; AU614068B2; EP0269025A2; NO874857L; HU201773B; JPH05400B2; PT86188A; HK49093A; CN1019806B; IE873152L; NO167741B; ATE84539T1; SG25193G; KR910000897B1; ES2053510T3; CN87107928A; CA1287349C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景発明の分野本発明は抗腫瘍性を有する新規化合物、その製造、実験
動物系中の腫瘍の成長の抑制に有効である量の本発明に
よる少くとも１種の化合物を含む薬剤組成物、および実
験動物系中の腫瘍成長の抑制に有効な量の本発明による
少くとも１種の化合物を投与することにより実験動物を
治療処置する方法に関する。

背景技術米国特許第４．４８７．９２５号および第４．５５２．
８４２号はレベカマイシン（ｒｅｂｅｃｃａｍｙｃｉｎ
）と称される抗腫瘍薬並びにその５’−Ｎ−メチルおよ
び５’、２’。

３’、６’−四酢酸塩誘導体、並びにノヵルジアψ工ロ
コロニゲネス（Ｎｏｃａｒｄｉａ　ａｅｒｏｃｏｌｏｎ
ｉｇｅｎｅｓ）、好ましくはノカルジア・エロコロニケ
ネス（Ｎｏｃａｒｄｉａ　ａｅｒｏｃｏｌｏｎｉｇｅｎ
ｅｓ）ＡＴＣＣ３９２４３のレベカマイシン産生株また
はそのレベカマイシン産生変異体を、炭素および窒素の
同化性源を含む水性栄養培地中で液内好気性条件下に実
質量のレベカマイシンが生成されるまで培養することに
より同薬剤を生成させる方法を開示している。

発明の概要本発明には、初めにレベカマイシンを強塩基と反応させ
て反応中間体を得、次いで反応性中間体をハロゲン化ア
ミノアルキルと反応させることにより製造されるレベカ
マイシン（式Ｉ）：ＣＨ３と称される抗腫瘍薬の類似体が含まれる。レベカマイシ
ンのモル当Ｎ量の多少過剰、例えば約１０％過剰量の強
塩基の使用、次いで生じた中間体とレベカマイシンを基
にしてアルキル化剤としての少くとも１モル当量のハロ
ゲン化アミノアルキルとの反応により相当する６−アミ
ツアルキルレベカマイシンＨＵ体が得られる。レヘカマ
イシンのモル当量量の２倍の多少過剰、例えばレベカマ
イシンのモル当量量の２倍より約２０％過剰、の量の強
塩基の使用、次いで生じた中間体とアルキル化剤として
の約１モル当量のハロゲン化アミノアルキルとの反応に
より相当する１３−アミノアルキルレベカマイシン類似
体が得られる。

発明の詳細な説明一般的観点の１つにおいて、本発明は式■および■：（ＣＨ２）、ｌＮＲ’Ｒ” 式■ および式■ 〔式中、ｎは１〜６の整数であり、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、非置換および置換０１
〜Ｃ６アルキル、アルキル部分中に１〜３個の炭素原子
を有し、アリール部分中に非置換フェニルまたは１〜３
個のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、カルボ
キシル、アルコキシカルボニル、アミノ並びにモノ−お
よびジー低級アルキルアミノ基で置換されたフェニルを
有するアラルキル並びに、非置換フェニル並びに１〜３
個のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ
、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ニトロ、カルボキ
シル、アルコキシカルボニル並びにシアノ基で置換され
たフェニルから選ばれるアリールから選ばれるが、Ｒ１
およびＲ２のそれぞれがともにアリールであることはな
く、また−緒にしたときにＲ１およびＲ２が−（ＣＨｚ
）４−および −（ＣＨ２）２−Ｒ′３−（ｃＨｚ）ｚ−（式中、Ｒ３
はＣＨ，、ＮＨｌｏおよびＳから選ばれる）から選ばれ
てＮ原子とともに５員または６員環を形成することがで
き、ＸはＨ，Ｆ−Ｃ１，Ｂｒｓ　Ｃ１”Ｃａｌアルキル、Ｏ
Ｈ、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよびアルコ
キシ（ただし、アルキル部分はＣＩ〜Ｃ，アルキルであ
る）、ベンジルオキシ、アミノ並びにモノ−およびジ−
アルキルアミノから選ばれ、Ｒ４はＨおよびＣＨｓから選ばれる〕を有する化合物からなる群から選ばれる化合物、並びに
その薬学的に許容できる酸付加塩および塩基塩である。

好ましくは弐■および■の１つを有する本発明による化
合物は、ｎが１〜６の整数であり、Ｒ１およびＲＺが独
立に、非置換または置換ＣＩ〜Ｃ６アルキルから選ばれ
、−緒にとったときにＲ１およびＲ２が−（ＣＨｚ）４
−および（ＣＨｚ）ｚ　　Ｒ３−（ＣＨ２）２　　（式
中、Ｒ３はＣＨ，、ＮＨ，ＯおよびＳから選ばれる）か
ら選ばれてＮ原子とともに５員または６員環を形成する
ことができ、またＲ４がＨまたはＣＨ３であり、ＸがＨ
Ｘ　Ｃ１１Ｂｒ、、０Ｈ１ＯＣＨ，およびＯＣＨ２Ｃ，
Ｈ，から選ばれるものである。

式■および■の１つを有する本発明による一層好ましい
化合物は、ｎが整数１．２および３から選ばれ、Ｒ１お
よびＲ２が独立にＨ，Ｃ，−Ｃ。

アルキルおよび−（ＣＨ２）４−から選ばれ、Ｒ４がＨ
またはＣＨ３であり、Ｘが）（、Ｃｊ２．Ｂｒ、ＯＨ。

ＯＣＨ３およびＯＣＨｚＣｉ、Ｈｓから選ばれる化合物
である。

式■および■の１つを有する本発明による最も好ましい
化合物は、ｎが２および３から選ばれる整数であり、Ｘ
が環系の１−位および１１−位のそれぞれにあるＣ１で
あり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＣｚ　Ｈｓであり、Ｒ
４がＨまたはＣＨ３である化合物である。

表１はＸ、ｎ、ＲＩ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の規定内の
多くの基の代表的組合せを与え、そのような基の多くの
他の組合せは当業者に容易に明らかになろう。基ｎｓＲ
’およびＲ２をもつアミノアルキル基Ａがレベカマイシ
ンの６−位および１３−位（Ａ６およびＡＩ３で示され
る）のいずれかまたは両方に置換できることを理解すべ
きである。

もちろんＡ６またはＡ１３０１つのみがアミノアルキル
であるときに他はＨである。

＝：！：　　％　　％　　＼　）　＝　１　＼　＝　＼
　１　＼　１　＝菅＋１賽、＼　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　】ト″−＼“（へへ」」１＼＼１−さ」−＼−）
＋＋、〕〜−Ｘ：＞：：〜−：＼゛、〕−−〕１−７＼
−〕＼１−〕＼ｌＩ　　ロ　　ｊ　　１　　車　　１１
１１１１　　　ロ　　１　　ロ他の観点において、本発
明は本発明による化合物の少くとも１種を含む薬剤組成
物、および本発明による少くとも１種の化合物を腫瘍成
長抑制量で投与することにより、通常薬剤組成物の形態
で化合物を投与することにより、悪性腫瘍に冒された哺
乳動物宿主、例えば実験動物、を治療処置する方法であ
る。

「０１〜Ｃ６アルキル」、より特定的には非置換Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、という語により合計６個までの炭素原子
を有する直鎖または枝分れ鎖あるいは環状アルキル基が
意味される。適当な直鎖アルキル基の例にはメチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基が
含まれる。適当な枝分れ鎖アルキル基の例にはイソプロ
ピル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、２−メチルブチル、２
−ペンチル、３−ペンチルなどの基が含まれる。

適当な環状アルキル基の例にはシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が含ま
れる。アルキル基は一般に１個または２個の置換基で、
ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−および
ジ−アルキルアミン、ニトロ、カルボキシル、アルコキ
シ力ルボニノベ並びにシアノ基から選ばれる置換基で置
換されることができる。「アラルキル」という語により
フェニル部分が置換されていることができるベンジル、
フェネチル（フェニルエチル）およびフェニルプロピル
基が意味される。「アリール」という語によりフェニル
が意味される。アラルキルまたはアリール基は、置換基
が１〜３個のアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ
、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ニトロ、
カルボキシル、アルコキシカルボニル、並びにシアノ基
であることができる置換フェニルを含むことができる。

用いた「ハロ」という語は普通の意味でＦ、Ｃ１、Ｂｒ
およびＩを含むことを意味する。

アルコキシ、アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−
アルキルアミノという僑を用いるとき、これ等の悟は通
常１〜３個の炭素原子を有するアルキル部分を含むこと
を意味する。

上記のようにＲ１およびＲ２はそれぞれがアリールであ
ることはない。またＲ１およびＲ２は一般にそれぞれが
立体的に大きいＣＩ−Ｃ６アルキルおよびアラルキル基
から選ばれない。好ましくはＲ１およびＲ２がそれぞれ
アルキルであるとき、それらはそれぞれＣ６〜Ｃ３アル
キル基から選ばれる。

前記のようにレベカマイシンは米国特許第４．４８７，
５２５号および第４，５５２，８４２号に開示された既
知抗腫傷薬である。レベカマイシンに対するケミカル・
アガストラクッの命名は次のとおりである：５１］−イ
ンドロ（２，３−ａ）ピロロ［３，４−ｃ）カルバゾー
ル−５，７（６Ｈ）ジオン、１，１１−ジクロロ−１２
，１３−ジヒドロ−１２−（４−○−メチルーβ−Ｄ−
グルコピラノシル）。しかし、「レベカマイシン」とい
う名称が節華なために全体に使用され、しかしケミカル
・アガストラクツの位置番号系を用いてレベカマイシン
環系中の種々の位置を示す。

本発明による最も好ましい化合物に対する出発物質はレ
ベカマイシンそのものである。レベカマイシン、式Ｉ、
は米国特許第４，４８７，９２５号および第４，５５２
．８４２号に記載されたようにノカルジア・エロコロニ
ゲネス（Ｎｏｃａｒｄｉａａｅｒｏｃｏ　ｔｏｎ　ｉ　
ｇｅｎｅｓ）のレベカマイシン産生株、好ましくはノカ
ルジア・エロコロニゲネス（Ｎｏｃａｒｄｉａａｅｒｏ
ｃｏｌｏｎｉｇｅｎｅｓ）株Ｃ３８，３８３−ＲＫ２（
ＡＴＣＣ３９２４３）の特徴を有する株またはその変異
体を液内好気性条件下に水性栄養培地中で培養すること
により生成させることができる。

１．１１−ジクロロ置換基の代りにレベカマイシン環系
上を置換した種々の基を有するレベカマイシンの誘導体
をレベカマイシンの代りに出発物質として用いて本発明
による広い定義、好ましい態様およびより好ましい態様
内の化合物を得ることができる。例えば、ジデクロロレ
ベカマイシンはレベカマイシンを水素化分解することに
より製造することができ、生じた中間体を強塩基を用い
、次いで強塩基処理から得た中間体を適当なハロゲン化
アルキルと反応させることによりアルキル化することが
できる。レベカマイシン環系上に種々の置換基を有する
レベカマイシンの他のクロモホル（ｃｈｒｏｍｏｐｈｏ
ｒｅ）　　はカネＤ　（Ｔ、　Ｋａｎｅｋｏ）ほか、テ
トラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ）　、２６．４０１５　　（１９８５）に
より開示された方法を用いて製造することができる。例
えば、それは開示された操作を用いることにより式■を
有する化合物が製造された：］ｌＸ＝ＣＡＸ＝ＯＣＲ３Ｘ＝ＯＣＨ２Ｐｈ次に理系上にＣ１基の代りに種々の置換基を有するレベ
カマイシンの類似体またはクロモホルの典型的な合成を
より特定的に記載する。置換インドールをメチルマグネ
シウムテトラヒドロフランで処理するとインドールグリ
ニヤール（Ｖｌ）の溶液が生ずる。この溶液２当量およ
びＮ−ベンジルオキシメチル３，４−ジブロモ−マレイ
ミド１当量が式■の付加物を生ずる。これは少量の１２
を含むベンゼン溶液中の３００ｎｍの照射により光化学
的に環化するかまたはＡｇ２Ｏの存在下に付加物のベン
ゼン中の溶液を還流することにより熱環化することがで
きる。そのように調製された中間体（■）を次いでＡｇ
ｚ　Ｏの存在下に０−アシル化１−ハロ糖と結合させる
とＮ−グリコシド（ＩＸ＞が得られる。接触水素化する
とＮ６保護基が除去され、糖Ｏ−アシル基を塩基加水分
解すると所望の生成物（Ｘ）が得られる。この製造に使
用できる置換インドールの例は表２にあげられる。

×　　ヱ２：　ロ　イン′−ル５−アミノインドール６−アミノインドール５−ヘンシルオキシインドール４−クロロインドール５−クロロインドール４−ヒドロキシインドール５−ヒドロキシインドールインドール４−メトキシインドール５−メトキシインドール４−メチルインドール５−メチルインドール６−メチルインドールインドール−５−カルボン酸式■により示される３クロモホルの任意の１つまたは式
Ｘにより示されるクロモホルを適当なハロゲン化グリコ
ジルとの反応によりグリコシド化するとレベカマイシン
＝ｉ体が得られる。またレベカマイシン誘導体を初めに
強塩基次いでハロゲン化アミノアルキルと反応させると
式■または■の１つを有する本発明によるレベカマイシ
ンの誘導体が得られる。

レベカマイシンあるいはレベカマイシン誘導体またはク
ロモホルを得た後、この出発物質を初めに適当な不活性
溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）または他の無水非プロトン性溶媒に溶解し、次
いで不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気
中、で強塩基と反応させる。出発物質および溶媒と相容
性である任意の強塩基例えばＫＮＨ，またはＫＨあるい
はＮａＮＨｚまたばＮａＨあるいはリチウムジイソプロ
ピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウムへキサメチルジサ
ラジドあるいはＫＯｔＢｕまたはグリニヤール試薬例え
ばＭｅＭｇＢｒあるいはＮａ　ＨＮ　ＨｚまたはＮａＨ
あるいは等価の塩基を使用できるけれども、ＮａＨを有
利に使用できる。

出発物質の量のモル当量の多少過剰の量で、例えば約５
〜約１５％、好ましくは約１０％（９〜１１％）ｉｆＡ
剰の範囲内の量で強塩基例えばＮａＨを用い、次いでレ
ベカマイシン出発物質を基にして少くとも１モル当量の
適当なアミノアルキル化合物で処理することによりレベ
カマイシン環系の６−位中のＮ原子上にアミノアルキル
置換基を有する本発明による化合物を得ることができる
ことが見出された。

さらに、出発物質の量のモル当量の２倍の多少過剰の世
、例えば約１５〜約２５％、好ましくは約２０％（１８
〜２２％）過剰の範囲内のような比較的大過剰量の強塩
基例えばＮａＨを用い、次いで出発物質のほぼモル当■
の量の適当なアミノアルキル化合物で処理することによ
り、レヘカマイシン環系の１３−位中のＮ原子上にアミ
ノアルキル置換基を有する本発明による化合物を得るこ
とができることが見出された。

２当量以上の塩基を用いるとＮ６およびＮ１３でジアニ
オンが形成される。Ｎ１３アニオンがＮ６アニオンより
反応性であるので、単に１当量のハロゲン化アミノアル
キルを用いるとＮ１３アミノアルキル誘導体が得られる
。２当量のハロゲン化アミノアルキルを用いるとＮ６．
Ｎ１３−ジアミノアルキル誘導体を得ることができる。

出発物質と強塩基との反応後、生じた反応性中間体をそ
の場で、出発物質および強塩基並びにその中間体反応生
成物の不活性媒質中の混合物にアミノアルキル化合物を
添加することにより適当な反応性アミノアルキル化合物
と反応させる。出発物質および生成物並びに溶媒と相容
性である任意のアミノアルキル化合物、例えば式Ｌ−（
ＣＨ２）。

−ＮＲ’Ｒ２（式中、ｎ、　Ｒ’およびＲ２は前に示し
たとおりであり、Ｌは脱離例えばハライドあるいはメタ
ンスルホナートまたはｐ〜トルエンスルホナートである
）により示されるアミノアルキルハライドまたはスルホ
ナートなどを用いることができる。一般にハロゲン化ア
ミノアルキル、例えば塩化ジエチルアミノエチルおよび
塩化ジエチルアミノプロビルを有利に用いることができ
る。

一般に、強塩基と出発物質との反応はおよそ室温、すな
わち約１８〜約２２℃、で有利に行なうことができる。

出発物質と強塩基との混合物は一般に数分〜数時間かく
はんすることができるが、しかし反応は通常約２０〜３
０分で終る。

次いで不活性溶媒中の出発物質および強塩基並びに生じ
たその反応性中間体反応生成物のかくはん混合物に適当
なアミノアルキル化合物が添加され、生じた混合物を室
温で約２０〜２４時間、または約４℃でより短時間例え
ば６時間、反応性中間体とアミノアルキル化合物との反
応が終るまでかくはんすることができる。

本発明による式■および■の化合物は、アニオンまたは
カチオンが塩の毒性に有意に寄与せず、また塩が、標準
的かつ普通の薬剤担体並びに経口または非経口投与に適
応させる薬剤組成物の製造に普通に使用される他の普通
の補助剤および賦形剤と相容性であれば、薬学的に許容
できる酸付加および塩基塩として提供することができる
。酸付加塩は式■および■の化合物と鉱酸または有機カ
ルボン酸およびスルホン酸との反応を含む常法により形
成される。適当な鉱酸の例には塩酸、リン酸などが含ま
れる。適当な有機酸には酢酸、クエン酸、マレイン酸、
コハク酸、安息香酸、酒石酸、アスコルビン酸、メタン
スルホン酸、ｐ−＋−ルエンスルホン酸などが含まれる
。

塩基塩は式■および■の化合物とアルカリ（Ｎａ、Ｋ）
およびアルカリキン土類（Ｃａ、　Ｚｎ、　Ｂａ、　Ｍ
ｇおよびＭｎ）金属塩基、より好ましくはアルカリ金属
塩基との反応を含む常法、およびアミンとの反応により
形成される。適当な塩基には上記金属の水酸化物、炭酸
塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムおよびカリウム
の水酸化物、ナトリウムおよびカリウムの炭酸塩、並び
にナトリウムおよびカリウムの炭酸水素塩、並びに相当
するカルシウムおよび亜鉛の塩が含まれる。他の適当な
塩基にはアンモニウム塩、弐■および弐■の化合物とト
リエチルアミン、ジヘンジルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベン
ジルエチレンジアミン、プロカ１゛ン、および等価のア
ミンとの反応により形成されるものが含まれる。

薬剤担体は固体または液体組成物を与える固体または液
体であることができる。経口投与に適する固体形態組成
物には粉体、錠剤、カプセル、カブレノド、分散性顆粒
およびカシェ剤が含まれる。

適当な固体担体には華に担体として機能できるかまたは
さらに希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、
結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル化剤などのような他の機
能に役立つことができる少くとも１種の担体物質が含ま
れる。不活性固体担体には単に多少の名をあげるとマグ
ネシウム炭酸塩およびステアリン酸塩、タルク、糖、ラ
クトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチ
ン、セルロース性物質などが含まれる。本発明による化
合物は、溶液並びに懸濁液および乳濁液を含め無菌可溶
性配合物または組成物として提供することができ、無菌
水あるいは経口投与または非経口投与のための他の液体
媒質に溶解することができる。経口投与に適する液体担
体の例には水、アルコール、ポリプロピレングリコール
、ポリエチレングリコールおよび上記の２種またはそれ
以上の混合物が含まれる。非経口用に適する液体担体の
例には注射用水、生理食塩液および他の適当な無菌注射
媒質が含まれる。一般に適当な緩衝等張液の提供に液体
担体とともに使用するのに適する緩衝剤には単に多少の
代表的緩衝剤をあげると正リン酸三ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカ
ミン、Ｌ（＋）−リシンおよびＬ（＋）−アルギニンが
含まれる。

薬剤組成物は用いる特定化合物の個々の適用、形態、力
価、および組成物中の化合物の所望濃度により広（変更
または調整できる量の活性成分、すなわち式■または■
の化合物、あるいはそれらの混合物を含む。一般に活性
成分の量は組成物の全量を基にして約０．５〜９０重量
％の範囲内である。

悪性腫瘍に冒されだ哺乳動物宿主、例えば実験動物宿主
の処置に対する治療的使用において、本発明の化合物は
腫瘍の成長の抑制に有効な量、すなわち腫瘍抑制量の用
量で投与される。一般に、腫瘍抑制量は約０．１〜約１
５ｍｇ／動物体重ｋｇ／日の範囲内にある。化合物の実
際の好ましい用量が処置される動物の条件、処置される
個々の動物宿主および位置並びに疾患、使用される組成
物、並びに投与の経路に広範に依存することを理解すべ
きである。抗腫傷薬の作用を変性する多くの因子が、例
えば動物宿主の年令、体重および性、食事、投与の時間
、排泄の速度、宿主の状態、疾患の状態などを含めて本
発明に関連する当業者により考慮される。投与は最大許
容用量内で同時にまたは周期的に行なうことができる。

所定の組の条件に対する最適投与（適用）速度は普通の
用量決定試験を用いて当業者により容易に確認すること
ができる。

次の実施例は本発明の単に多少の代表的態様の例示のた
めに与えられ、範囲の限定と解釈すべきではない。部お
よび百分率はすべて重量により、温度は他に示さなけれ
ばすべてセルシラス度である。

本発明によるレベカマイシン類似体を、カンサー・ケモ
セラピー・レポート（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ。

Ｒｐｔｓ、）、主、１〜１０３　　（１９７２）に報告
されたゲラン（Ｇｅｒａｎ）ほかの操作により移植マウ
ス白血病Ｐ−３８８に対する抗腫瘍活性について試験し
た。白血病マウスの生存の延長を６〜１００ｍｇ／体重
ｋｇ／日の範囲内の数用量水準で観察した。

試験の結果は表３に示される。標準比較薬剤はオリポマ
イシンおよびマイトマイシンＣから選ばれる。これらの
結果は本発明によるレベカマイシン類似体が有用な抗腫
瘍活性を有することを示す。

実施例１６−（２−ジエチルアミノエチル）レベカマイ
シンレベカマイシン（９９０ｍｇ、１．７４ミリモル）とＮ
ａＨ（４６ｎ＋ｇ、１．９１ミリモル）との混合物にア
ルゴン下にＤＭＦ　（１００ｍｊｌ’）を加えた。室温
で２０分間かくはんした後塩化２−ジエチルアミノエチ
ル（５２４ｍｇ、　３．８６ミリモル）を加えた。生じ
た混合物を２４時間かくはんし、次いで１％ＨＣｌ水溶
液の添加により反応をクエンチした。反応混合物を飽和
Ｎａ　ＨＣＯ３溶液の添加により塩基性になし、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。

有機層を捕集し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥した。溶媒の蒸発により得られた残留物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフ（Ｅｔ　ＯＡｃで溶離）にかける
と表題化合物７７０ｍｇ（６６％）が得られた：融点〉
２５０℃；ＮＭＩ？　（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　６１０．６８（ｓ、
　ＬＨ）、　９．２６（ｄ、　ＬＨ。

Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　　９．０８（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ）、　　７．７３（ｄ。

ＩＩＩ、　Ｊ＝８．９Ｈｚ）、　　７．７０（ｄ、　Ｉ
ｌｌ、　Ｊ＝８．９Ｈｚ）、　　７．４５（ｔ、　２）
１．　Ｊ＝７．８１１ｚ）、　　６．９４（ｄ、　ＩＨ
，Ｊ＝９．１Ｈｚ）。

５．４３（ｄ、　１．Ｈ，Ｊ＝５．６１１ｚ）、　　５
．３１（ｂｓ、　１Ｂ）、　　５．０３（ｄ、　ＩＩＩ
、　Ｊ＝５．７Ｈｚ）、　　３９５　（ｓ、　２１ｔ）
、　　３．８２（ｍ。

２ｔＤ、　　３．７０−３．４８（ｍ、　７Ｈ）、　２
．７２（ｍ、　２１０．　２．５３（ｍ、　４１１）、
　　０．９４（ｔ、　６１１．　Ｊ＝７．０ｉｌｚ）　
；　　ＩＲ（ＫＢｒ）３３４３、１６９２．１３８Ｌ　
１０７０，７６０　ｃｍ　＝　；　　ＦＡＢＭＳ６６９
　（Ｍ＋１）、　４９３．２１７　ｍ／ｅ。

実施例２６−（２−ジエチルアミノエチル）レベカマイ
シン塩酸塩６−（２−ジエチルアミノエチル）レベカマイシン（７
７０ｍｇ、　１．１５ミリモル）のＴＨＦ３０ｍｐ、中
の溶液に０℃で５．６Ｍエタノール性Ｈ１溶液１当量を
加えた。０℃で３時間かくはんした後生じた沈殿を濾過
により捕集し、ジエチルエーテルで洗浄すると表題の化
合物７２８ｍｇ（９０％）が得られた：融点〉２５０℃；　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ］、
０．７（ｓ、　ＩＨ）。

１０．１６（ｓ、　ＩＨ）、　　９．２３（ｄ、　Ｌｆ
ｌ、　Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　　９．０５（ｄ、　１ｔＬ
　Ｊ＝８．０１１ｚ）、　　７．７４（ｄ、　ＬＨ，Ｊ
＝８．５）。

７．７２（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、　７．４６
（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝８．１１１ｚ）。

６．９４（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、　　５．４
７（ｂｓ、　、１１１）、　　５．３６（ｂｓ、　ＩＨ
）、　　５．．０８（ｂｄ、　ｉｌｌ、　Ｊ＝３．８１
１ｚ）、　　４．１１（ｔ。

２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ＞、　　３．９７（ｂｓ、　１ｔ
ｌ）、　　３．８５（ｄ、　ＬＨ。

Ｊ＝９．５Ｈｚ）、　　３．６６−３．５７（ｍ、　７
＋１）、　　３．４９−３．２０（ｉｌｌ。

刊）＋　　１．２６（ｔ、　６ｆｌ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ
）　：　　ＴＲ（ＫＢｒ）３３３６、１６９９．１４１
６．１３８Ｌ　１０８４．７６０　ｃｍ−’　；ＦＡＢ
ＭＳ　６６９　（Ｍ＋１）、　６３５．４９３　ｍ／ｅ
。

実施例３６−（３−ジエチルアミノプロピル）レベカマ
イシンレベカマイシン（１６２ｍｇ、　０．２８ミリモル）と
ＮａＨ（７，５ｍｇ１０．３１ミリモル）との混合物に
アルゴン下にＤＭＦ（２０ｍｌ）を加えた。この溶液に
塩化３−ジエチルアミンプロピル１１０ｍｇ（０，７８
ミＩＪモル）を加えた。生じた溶液をかくはんし、４０
℃に６時間加熱した。実施例１と同様に処理すると表題
の化合物５５ｍｇ（２８％）が得られた：　　　“ Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｓ　）　　δ　９．
２ｇ　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）　。

９．１０’（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　７．７
３（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）。

７．７０（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、　７．４５
（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

６．９４（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、　５．４２
（ｂｄ、　ＬＨ，、ｈ５．８Ｈｚ）。

５．３Ｈｂｓ、　ＬＨ）、　　　　５．０３（ｂｓ、　
ＬＨ）、　　３．９５（ｂｓ。

２Ｈ）、　　３゜８２−３．５９（［１１，９Ｈ）、　
　２．４４（ｍ、　６Ｈ）、　　１．８１（ｍ、　２８
）、　　０．９０（ｔ、　６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）　；
　　［Ｒ（ＫＢｒ）３３２８、１６９１．　１３７６．
１０５２．７５５　ｃｍ−’；　ＭＳ　６ｇ２（！、１
）。

６５３、４０３．３９３　ｍｌｅ。

ｌｉ例４６−（３−ジエチルアミノプロピル）レベカマ
イシン塩酸塩実施例３の生成物をエタノール性ＨＣｌで実施例２と同
様に処理すると表題の化合物が８９％収率で得られた：融点〉２５０℃；　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯＪｓ）δ１０．
７０（ｓ、　　１ｔ（）。

９．８１（ｂｓ、　ＬＨ）、　　９．２６（ｄ、　ＬＨ
，Ｊ＝７．ＩＨｚ）、　　９．０９（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ：）、　　７．７３（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１１
．４Ｈｚ）。

７．７２（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、　７．４
３（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。

６．９４（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、　　５．４
６（ｂｓ、　１ｆｌ）、　　５．３４（ｂｓ、　ＩＨ）
、　５．０６（ｂｓ、　１）１）、３．９５（ｂｓ、　
２Ｈ）、　　３．８３（ｍ、　２Ｈ）、　　３．６６−
３．５４（ｍ、　５Ｈ）、　　３．２０（ｍ、　２Ｈ）
。

３．１０（ｍ、　４Ｈ）、　　２．１２（ｍ、　２Ｈ）
、　　１．１８（ｔ、　６Ｈ。

Ｊ＝７．２ｔｌｚ）　；　　ＩＲ（ＫＢｒ）　　３３４
３．１６９２．１４５２゜１０７０、７６０　ａｍ−’
　；　　ＦＡＢＭＳ　６８３　（Ｍ＋１）、　５０７゜
４０６　ｍｌｅ。

実施例５　１３−（３−ジエチルアミノプロピル）レベ
カマイシンレベカマイシン（１８８ｍｇ、　０．３３ミリモル）と
ＮａＨ（１７ｍｇ、０．７３ミリモル）との混合物にＤ
ＭＦ　（２５ｍｌ）をアルゴン下に加えた。室温で数分
間かくはんした後塩化３−ジエチルアミノプロビル（５
４ｍｇ、０．３６ミリモル）を加え、生じた溶液を室温
で２２時間かくはんした。水中１０％ＨＣ［溶液の添加
により反応をクエンチした。

飽和ＮａＨＣＯ，溶液を加えて溶液を塩基性になし、生
成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を捕集し、ブライ
ンで洗浄し、Ｍｇ５Ｃ１ａ上で乾燥した。溶媒のｗ発後
に得られた残留物を中性アルミナ上で（１０％ＭｅＯＨ
−アセトン）クロマトグラフにかけると表題の化合物７
６ｍｇ（３４％）が得られた：融点２０３−２０４℃、
　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）δ１０．６７（ｓ。

ＬＨ）、　　９．２８（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．１１１ｚ
）、　　９．１０（ｄ、　ＩＨ。

Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　　７．７３（ｄ、　１）１．　Ｊ
＝１０．９Ｈｚ）、　　７．７１（ｄ。

ＬＨ，Ｊ＝１１．６１１ｚ）、　　７．４５（ｔ、　２
１＋、　Ｊ＝８．１１１ｚ）。

６．９４（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、　５．４３
（ｄ、　ＩＨ，Ｊ・５．８Ｈｚ）　。

５．３２（ｔ、　ＬＨ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、　５．０３
（Ｄ、　ＩＩＩ、　Ｊ＝５．５１１ｚ）。

３．９６（ｍ、　２ｔｌ）　、　　３．８５−３．７９
（ｍ、　３Ｂ）　、　　３．９１−３．５３（ｍ、　５
１１）、　　２．７１（ｍ、　　４ｔｌ）、　　１．９
５（ｍ、　２Ｈ）、　１．１３（ｍ、　６１１）；　　
ＩＲ（ＫＢｒ）３３４３．１６９６．１３８８．１０８
５゜７６０　ｃ＋ｙｒ’　　；　　ＭＳ　６８３（Ｍ＋
１）、　　６５４．　５０６　ｍｌｅ。

表３：Ｐ３８８白血病に対するレベカマイシン類似体の
効果手続補正書（方式）６３．３．−２昭和　　年　　月　　日１、事件の表示　　　昭和６２年特許願第２９３８５４
号２、発明の名称　　　レベカマイシン類似体３、補正
をする者事件との関係　　出願人名称フリストルーマイアーズ　コムバニー４、代理人

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物並びにその薬学的に許容できる酸付加塩
および塩基塩。ただし式中、ｎは１〜６の整数であり、Ａ＾６およびＡ＾１＾３はＨおよび−（ＣＨ＿２）＿ｎ
ＮＲ＾１Ｒ＾２から選ばれ、Ａ＾６およびＡ＾１＾３の
少くとも１つが−（ＣＨ＿２）＿ｎＮＲ＾１Ｒ＾２であ
り、Ｒ＾１およびＲ＾２は独立に、水素、非置換および
置換Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、アルキル部分中に１〜３
個の炭素原子を有し、アリール部分中に非置換フェニル
または１〜３個のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、
ハロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノ並
びにモノ−およびジ−低級アルキルアミノ基で置換され
たフェニルを有するアラルキル並びに、非置換フェニル
並びに１〜３個のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、
ハロ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル並びにシアノ
基で置換されたフェニルから選ばれるアリールから選ば
れるが、Ｒ＾１およびＲ＾２のそれぞれがともにアリー
ルであることはなく、また一緒にしたときにＲ＾１およ
びＲ＾２が−（ＣＨ＿２）＿４−および −（ＣＨ＿２）＿２−Ｒ＾３−（ＣＨ＿２）＿２−（式
中、Ｒ＾３はＣＨ＿２、ＮＨ、ＯおよびＳから選ばれる
）から選ばれてＮ原子とともに５員または６員環を形成
することができ、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｏ
Ｈ、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよびアルコ
キシ（ただし、アルキル部分はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル
である）、ベンジルオキシ、アミノ並びにモノ−および
ジ−アルキルアミノから選ばれ、Ｒ＾４はＨおよびＣＨ＿３から選ばれる。
（２）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する特許請求の範囲第（１）項記載の化合物並びに
その薬学的に許容できる酸付加塩および塩基塩。ただし式中、ｎは１〜６の整数であり、Ｒ＾１およびＲ＾２は独立に、水素、非置換および置換
Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、アルキル部分中に１〜３個の
炭素原子を有し、アリール部分中に非置換フェニルまた
は１〜３個のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノ並びに
モノ−およびジ−低級アルキルアミノ基で置換されたフ
ェニルを有するアラルキル並びに、非置換フェニル並び
に１〜３個のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ニトロ、
カルボキシル、アルコキシカルボニル並びにシアノ基で
置換されたフェニルから選ばれるアリールから選ばれる
が、Ｒ＾１およびＲ＾２のそれぞれがともにアリールで
あることはなく、また一緒にしたときにＲ＾１およびＲ
＾２が−（ＣＨ＿２）＿４−および −（ＣＨ＿２）＿２−Ｒ＾３−（ＣＨ＿２）＿２−（式
中、Ｒ＾３はＣＨ＿２、ＮＨ、ＯおよびＳから選ばれる
）から選ばれてＮ原子とともに５員または６員環を形成
することができ、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｏ
Ｈ、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよびアルコ
キシ（ただし、アルキル部分はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル
である）、ベンジルオキシ、アミノ並びにモノ−および
ジ−アルキルアミノから選ばれ、Ｒ＾４はＨおよびＣＨ＿３から選ばれる。
（３）Ｘが、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ＿３および
ＯＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５から選ばれる、特許請求の範囲
第（２）項記載の化合物。
（４）ｎが整数１、２および３から選ばれ、Ｒ＾１およ
びＲ＾２が独立にＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルおよび−
（ＣＨ＿２）＿４−から選ばれる、特許請求の範囲第（
３）項記載の化合物。
（５）Ｘが１−および１１−位それぞれ中のＣｌである
、特許請求の範囲第（４）項記載の化合物。
（６）ｎが整数２および３から選ばれ、Ｒ＾１およびＲ
＾２がそれぞれＣ＿２Ｈ＿５である、特許請求の範囲第
（５）項記載の化合物。
（７）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物並びにその薬学的に許容できる酸付加塩
および塩基塩。ただし式中、ｎは１〜６の整数であり、Ｒ＾１およびＲ＾２は独立に、水素、非置換および置換
Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、アルキル部分中に１〜３個の
炭素原子を有し、アリール部分中に非置換フェニルまた
は１〜３個のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノ並びに
モノ−およびジ−低級アルキルアミノ基で置換されたフ
ェニルを有するアラルキル並びに、非置換フェニル並び
に１〜３個のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ニトロ、
カルボキシル、アルコキシカルボニル並びにシアノ基で
置換されたフェニルから選ばれるアリールから選ばれる
が、Ｒ＾１およびＲ＾２のそれぞれがともにアリールで
あることはなく、また一緒にしたときにＲ＾１およびＲ
＾２が−（ＣＨ＿２）＿４−および −（ＣＨ＿２）＿２−Ｒ＾３−（ＣＨ＿２）＿２−（式
中、Ｒ＾３はＣＨ＿２、ＮＨ、ＯおよびＳから選ばれる
）から選ばれてＮ原子とともに５員または６員環を形成
することができ、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｏ
Ｈ、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよびアルコ
キシ（ただし、アルキル部分はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル
である）、ベンジルオキシ、アミノ並びにモノ−および
ジ−アルキルアミノから選ばれ、Ｒ＾４はＨおよびＣＨ＿３から選ばれる。
（８）Ｒ＾４がＣＨ＿３であり、Ｘが環系の１−および
１１−位それぞれ中のＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ＿３、
およびＯＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５から選ばれる、特許請求
の範囲第（７）項記載の化合物。
（９）ｎが整数１、２および３から選ばれ、Ｒ＾１およ
びＲ＾２が独立にＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルおよび−
（ＣＨ＿２）＿４−から選ばれる、特許請求の範囲第（
８）項記載の化合物。
（１０）Ｘが１−および１１−位それぞれ中のＣｌであ
る、特許請求の範囲第（９）項記載の化合物。
（１１）ｎが２および３から選ばれる整数であり、Ｒ＾
１およびＲ＾２がそれぞれＣ＿２Ｈ＿５である、特許請
求の範囲第（１０）項記載の化合物。
（１２）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式II および ▲数式、化学式、表等があります▼ 式III 〔式中、ｎは１〜６の整数であり、Ｒ＾１およびＲ＾２は独立に、水素、非置換および置換
Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、アルキル部分中に１〜３個の
炭素原子を有し、アリール部分中に非置換フェニルまた
は１〜３個のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノ並びに
モノ−およびジ−低級アルキルアミノ基で置換されたフ
ェニル基を有するアラルキル並びに、非置換フェニル並
びに１〜３個のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ニトロ
、カルボキシル、アルコキシカルボニル並びにシアノ基
で置換されたフェニルから選ばれるアリールから選ばれ
るが、Ｒ＾１およびＲ＾２のそれぞれがともにアリール
であることはなく、また一緒にしたときにＲ＾１および
Ｒ＾２が−（ＣＨ＿２）＿４−および −（ＣＨ＿２）＿２−Ｒ＾３−（ＣＨ＿２）＿２−（式
中、Ｒ＾３はＣＨ＿２、ＮＨ、ＯおよびＳから選ばれる
）から選ばれてＮ原子とともに５員または６員環を形成
することができ、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｏ
Ｈ、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよびアルコ
キシ（ただし、アルキル部分はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル
である）、およびベンジルオキシから選ばれ、Ｒ＾４はＨおよびＣＨ＿３から選ばれる〕を有する化合物並びにその薬学的に許容できる酸付加塩
および塩基塩の群から選ばれる少くとも１種の化合物の
腫瘍成長抑制量および薬学的に許容できる担体を含む薬
剤組成物。
（１３）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物の腫瘍
成長抑制量を宿主に投与することを含む、悪性腫瘍に冒
された、レベカマイシン並びにその誘導体および類似体
に感受性の哺乳動物宿主を治療処置する方法。
（１４）特許請求の範囲第（１２）項記載の薬剤組成物
を腫瘍成長の抑制を生ずる十分な量で宿主に投与するこ
とを含む、悪性腫瘍に冒された、レベカマイシン並びに
その誘導体および類似体に感受性の哺乳動物宿主を治療
処置する方法。
（１５）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する特許請求の範囲第（１）項記載の化合物を製造
する方法であって、（ａ）出発物質としてレベカマイシンまたはその誘導体
の１つを準備する段階、（ｂ）適当な不活性溶媒に溶解し、不活性雰囲気中に保
持した段階（ａ）の出発物質を、（ｉ）６−位に陰電荷
を有するレベカマイシンアニオン、（ｉｉ）１３−位に
陰電荷を有するレベカマイシンアニオン、および（ｉｉ
ｉ）６−位および１３−位の両方に陰電荷を有するレベ
カマイシンアニオンから選ばれる反応性中間体を得るた
めに有効な量の強塩基と反応させる段階、（ｃ）段階（ｂ）の反応性中間体を式、Ｌ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＲ＾１Ｒ＾２（式中、Ｌは化学説離基であり、ｎ、Ｒ＾１およびＲ＾
２は前記のとおりである）により示されるアミノアルキル化合物と反応させる段階
、および（ｄ）段階（ｃ）の混合物から生じたレベカマイシンの
アミノアルキル化誘導体を回収する段階、を含む方法。