JPS6317865A

JPS6317865A - イミダゾ−ル誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPS6317865A
Application number: JP61162434A
Authority: JP
Inventors: Isao Kawamoto; 勲川本; Rokuro Endo; 遠藤　六郎; Keiichi Matsuda; 啓一松田; Takeshi Oshima; 大島　武史
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1986-07-10
Filing date: 1986-07-10
Publication date: 1988-01-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、トロンボキサンＡ２に起因する循環器系疾患
の治療剤として有用な新規イミダゾール誘導体およびそ
の製法に関するものである。

血小板凝集の潜在的刺敏体であるトロンホキ産出され、
　ＴＸＡ２とＰＧ工２との産出のバランスは血栓形成に
おける制御因子であることが示唆されている。従って、
血栓ｂｍ症の処置または予防では、　　ＴＸＡ２合成を
選択的に抑制し、それによって抗血小板凝集作用を有す
るＰＧ工２の産出を促進させることが望ましい。

近年、こうしたＴＸＡ２生合成阻害活性を有する化合物
として、イミダゾールおよび１−メチルイミダゾールが
見い出さｎたが（ニードルマンら、プロスタグランジン
ズ、１３巻、６１）頁、１９７７年）、＠注等の面から
、末だ実用基ζ供さｎていない。

本発明者らは、永年に亘り、　　ＴＸＡ２生合成阻害活
性作用を有する化合物の合成亡桑理活注について鋭意研
死した結果、後記一般式（１）を有する化合物が１強力
な当該阻害活性作用を有することを認め、こｎより不発
明化合物（１）がＴＸＡ２に起因する＆２息の治療薬と
して有用であるこ七を見い出し、不発明を完底した。

発明の構成本発明の目的化合物は一般式を有するイミダゾール誘導体およびその薬理学的に許容
し得るエステル、アミドまたは塩である。

上記式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、＝＝
で表わされる記号は単結合または不飽和二ム結会を表わ
す。

ご＝が単結合を表わ丁場会、Ｒ２はアリール基。

アラルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアラルキ
ル基を示し、上記Ｒ２基はさらに低級アルキル基、低級
アルコキシ＆、、水酸基、シア゛ノ基、ニトロ基、アミ
ノ基、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子で置換
さγしてもよく。

Ｘ−Ａ基はＯまたはＮＨ−アリール、０またはＳ−アル
叶ル、０またはＳ−アラルキル、０またはＳ−アルケニ
ル、０またはＳ−アルキニル。

０またはＳ−シクロアルキル、０またはＳ−アルキルシ
クロアルキル、ＯまたはＳ−アルキルシクロアルケニル
、０またはＳ−へテロアリールおよび０またはＳ−ヘテ
ロアラルキル基よりなる群より選ばれ、Ａ基はさらに低
級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、
トリフルオロメチル基またはハロゲン原子で置換さｎて
もよい。

また、＝＝が不飽和二重結合を表わす場合、Ｒ２は水素
原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シク
ロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルア
ルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、
アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、ヘテ
ロアリール基またはヘテロアラルキル基を示し上記Ｒ２
基はさらに低級アルキル基、低級アルコキシ基、水敵基
、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、トリフルオロメチル
基またはハロゲン原子で置換されてもよ＜、Ｘ−Ａ基は
Ｓ−アルキル、　Ｓ　−７ラにキル、ｓ−フルケニル、
ｓ−フルキニル、Ｓ−シクロアルキル、ｓ−フルキルシ
クロアルキル、Ｓ−アルキルシクロアルケニル、Ｓ−シ
クロアルケニル、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−ヘテロアラ
ルキルおよびＳ−アリール基からなる群より遇ばｎ、Ａ
上の置換基は前述したもの上向意義を示す。

前記一般式（１）において、好適にはＲ１は水素原子ま
たはメチル基である。

＝：で表わされる記号が単結合を表わす場合。

Ｒ２は例えばフェニル、α−す７チル、β−ナフチルの
ような了り−ル基、例えばベンジル。

７エネチル、α−メチルベンジル、３−フエ二ルグロビ
ル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルのような
アルキル部分の炭素数が１乃至３個の７ラルキル基１例
えば２−フリル、３−フリル、２−チェニル、３−ｆエ
ニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、２−ピリジル
。

３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル。

１−メチルビロール−２−イルのような１個またはそ几
以上の改索、鼠累若しくは硫黄原子からなるヘテロ原子
を含有する５または６貝塚ヘテロアリール基、例えばフ
ルフリル、２−テニル、３−テニル、１−イミダゾリル
メチル、１゜２．４−トリアゾール−１−イルメチル、
２−ピリジルメチル、２−ピリミジルメチル、２−フリ
ルエチル、２−チェニルエチル、２−ピリジルエチル、
３−ピリジルエチル、４−ピリジルエチル、２−チアゾ
リルエチルのようなアルキはさらに例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チルのようｆＡＩＪｋ級アルキル基；例えばメトキシ、
エトキシ。

ｎ−プロポ犀シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ
ブトキシのような低級アルコキシ基；水酸基；シアノ基
：ニトロ基；アミノ基、トリフルオロメチル基：例えば
フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子で置換さｎて
もよい。

また、＝＝が不飽和二重結合の場合ｓＲ２は水素原子；
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イングロビル、
ｎ−ブチル、イソブチル、　５ｅａ−ブチル＆ｔｅｒｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、ネオペンチル
、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルのような炭素数１乃至６
個の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基；例えばビニ
ル、アリル、インプロペニル、２−ブテニルのような炭
素数２乃至４個のアルケニル基：例えばエチニル、２−
プロピニル、２−ブチニルノヨウな炭系数２乃至４個の
アルキニル基；例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル。

シクロヘキシルのような炭素数３乃至６個のシクロアル
キル基；例えば２−シクロヘキセニル。

３−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニル。

３−シクロペンテニルのようなシクロアルケニルｉ；例
えば２−シクロヘキセニルメチル、２−シクロペンテニ
ルメチルのようなシクロアルケニルアルキル基：例えば
シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、３−シクロ
ペンチルグロビル、シクロヘキシルメｆｋｈ２−シクロ
ヘキシルエチル、３−シクロヘキシルプロピルのような
環炭素数が３乃至６個で、アルキル部分の炭素数が１乃
至３個のシクロアルキルアルキル基：例えばフェニル、
α−ナフチル、β−ナフチルのような了り−ル基：例え
ばベンジル、フェネチル、α−メチルベンジル、３−フ
ェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルエ
チルのようなアルキル部分の炭素数が１乃至３個のアラ
ルキル基；例えばシンナミルのようなアラルケニル基；
例えば２−フリル。

３−フリル、２−チェニル、３−チェニル、２−チアゾ
リル、４−チアゾリル、２−ピリジル。

３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル。

１−メチルビロール−２−イルのような１個またはそｒ
Ｌ以上の酸素、窒素力しくは硫黄原子からなるヘテロ原
子を含有する５才たは６員環ヘテロアリール基；例えば
フルフリル、２−テニル、３−テニル、１−イミダゾリ
ルメチル、１２．４−トリアゾール−１−イルメチル、
２−ピリジルメチルｈ　２−ピリミジルメチル、２−フ
リルエチル、２−チェニルエチル、２−ビリシルエチル
、３−ピリジルエチル、４−ピリジルエチル、２−チア
ゾリルエチルのようなアルキル部分の炭素数が１乃至２
個の前記の５または６員環を有するヘテロアラルキル基
を示し、Ｒ２基はさらに例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、インプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルのよう
な低級アルキル基；例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、インプロポキシ、　ｎ　−ブトキシ、イソブ
トキシのような低級アルコキシ基：水叡基；シアノ基；
ニトロ基；アミノ基。

トリフルオロメチル基；例えばフッ素、塩素、臭素のよ
うなハロゲン原子で置換されてもよい。

＝＝が単結合を表わす場合、Ｘ−Ａ基はＯまたはＮＨ−
アリール、ＯまたはＳ−アルキル、０またはＳ−アラル
キル％０またはＳ−アルケニル、ＯまたはＳ−アルキニ
ル、０またはＳ−シクロアルキル、０またはＳ−アルキ
ルシクロアルキル％　ＯまたはＳ−アルキルシクロアル
ケニル、ｏまたはＳ−へテロアリールおよびＯまた＋２
８−ヘテロアラルキルよりなる群より選はｎ。

また、＝：が不飽和二重結合の場合はＳ−アルキに、Ｓ
−アラルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−
シクロアルキル、　ｓ−フル＊ルシクロアルキル、Ｓ−
アルキルシクロアルケニル、Ｓ−シクロアルケニル、Ｓ
−ヘテロアリール、Ｓ−ヘテロアラルキルおよびＳ−ア
リール基からなる群より選ばｎるが、ここでいうＡ基は
好適にはＲ２で定在ぎｎたアルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル基と同意義を示し、アルキルシ
クロアルキル基（！Ｒ２で足載さｌしたシクロアルキル
アルキル基の場合のアルキル基とシクロアルキル基が結
合様式が逆になったもの（Ｘ−Ａｍとして例えばケニル基の編付もＲ２で定状されたシクロアルケニルア
ルキル基のシクロアルケニル基とアルキル基の結合様式
が逆になったもので（、Ｘ−Ａロアリール、ヘテロアラ
ルキル、アリル基はＲ２で定義されたヘテロアリール、
ヘテロアラルキル、アリール基と同意義を示す。Ａ基は
さらに例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチルのような低級アルキル基
；かｊえはメトキシ、エトキシ、　ｎ　−プロポキシ、
インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、インブトキシのような
低級アルコキシ基；水酸基ニジアノ基；ニトロ基Ｊアミ
ノ基、トリフルオロメチル基；例えばフッ素、塩素、臭
素のようなハロゲン原子で置換さｎてもよい。

なお、前記一般式（１）を有する本発明の化合物Ｉζお
いては＆−−−−−−−が単結合の場合には不斉炭素原
子に基づく光学異性体が存在し、これらの異性体が単一
の式で示されているが、これによって本発明の記載の範
囲は限定されるものではなく％元学活注立体異性体およ
びそのラセミ混合物をも含有するものである。また、＝
が不能オロニ重結合の場合、Ｅ、Ｚの幾何異性体が存在
し、これらの異性体が単一の式で示されているが、こｎ
によって本発明の記載の範囲は限定されるものではなく
、１体、２体およびｘ、ｚＱ合物をも含有するものであ
る。

また本発明の目的化合物（１）は主体内で代謝活性化を
受け、しかも好ましい薬物動力学的性質を有するエステ
ル：例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソグロビ
ル、ｎ−ブチル、インブチルのような低級アルキル基１
例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
ピバロイルオキシメチルのような低級アルカノイルオキ
シアルキル基１例えば１−エトキシカルボニルオキシエ
チル、１−二一プロボキシカルポニルオキシエチル＆１
−インプロポキシカルボニルオキシエチルのようなＩＡ
＆Ａｍコキシカルボニルオキシアルキル基、ツメリジル
ｉｔｓしく。

基等の薬理上許容さｎるエステルまたはアミドの蚤にす
ることができる。

また、本発明の目的化合物＜１）は中性型で記述されて
いるが、必歿に応じて塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、
リン酸塩のような鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホンｒａｍ、　ｐ　−トルエンスルホン酸塩のよ
うなスルホン酸塩。

酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩。

クエン酸塩、マレイン酸塩、フマールば塩、乳酸塩、サ
ルチル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩のような有機塩等
の薬理上許容される酸付加塩の型にするこ七ができ、ま
た必債に応じて、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機金属の
塩アルいはアンモニウム塩、シクロヘキシルアンモニウ
ム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩。

トリエチルアンモニウム塩のようなアンモニウム塩、リ
ジン塩、アルギニン塩のような塩基性アミノ酸塩等の薬
理上許容される塩基付加塩の型に下ることができる。さ
らに生体内で代謝活性化を受け、し力）も好ましい薬物
動力学的性質を有するエステルおよびアミドの場合も前
述の酸付加塩の型にすることもできる。

本発明の前記一般式（１）を府下る化合物は以下に示す
方法によって製造するこさができる。

（■）　　　　　　　　　　　（Ａ乙ｌ；）（Ｉａ）（ＩＶ）　　　　　　　　　　　（Ｂ伝）Ｘ−Ａ−ｃｏ
ｏａ５（ｌｂ）上記式中ｈ　Ｒ１＋　Ｒ２＊　ＸおよびＡは前述したち
の上向意ムを表わし、Ｗは脱離基であり、例えば好遇薯
ζは水酸基、塩素、臭素、沃素のよう７ｊ　ハＯケンａ
子、　メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シのようなアルカンスルホニルオキシ基、）　’Ｊフル
オロメメンスルホニルオキシのようなトリハロゲノメタ
ンスルホニルオキシ基またはベンゼンスルホニルオキシ
、ｐ−トルエンスルホニルオキシのよウナアリールスル
ホニルオキシ基を表わし、Ｒ３は水累原子もしく（＝後
述するカルボキシ基の保画基を示す。

Ａ法は；＋発明の目的化合物である一般式（ｌａ、）を
有するイミダゾール錦尋体を製造する力抜で−；友式（
ＩＩ）を有する化付物に一役式（釦を有する化合１勿ま
た沼その塩を反応させることによって達成される。

本発明のＡ法を実施するに当って１反応は不活性υ剤中
で好遇壷ζ行わｒＬ６゜′反相ざ几る浴剤としてに不反
応に′ＩＡ与しなければ時に限定はなり、９すえはクロ
ロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンのようなハ
ロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンの
ようなケトン類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンノヨウナエーテル類、ベンゼン、トルエンのよう
な芳香族炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル
類、ギ酸エチル、酢酸エチルのよウナエステル類、例え
ばメタノール、エタノールのようなアルコールＭ、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドのようなアミド石、ジメチルスルホキサイド、ニト
ロメタンまたにこれらの有機浴剤の混曾浴剤基の場合に
は、ジ１Ｈｉｉ！＊塩散、只化水素煩のような鉱酸、ト
リフル、１口酢酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな有機酸、三弗化ホウ苑エーテレートのようなルイス
酸、アゾジカルボン酸ジエステルートリフェニルホスン
インのような紬合剤の存在下で、−服式（１）を有する
化合物と反応させることによりＭＫされる。

化合物（ｎ）のＷが水酸基以外の脱離基である場合には
、酸結合剤であるトリエチルアミン、どのアルカリ金属
重炭酸塩若しくは炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金槙水酸化物の存在下に行わγム、
好適には、あらかじめ一般式（１）を有する化合物を溶
媒の存在下通常の方法でアルカリ金属塩、または有機塩
基の塩にしてから反応させるのが望ましい。

反応温度ｉこは特に限定はないが、通常は一１０℃乃至
１００℃位で行わｎる。反応時間は主に反応温度、原料
化合物の種類などによって異なるが、数十分乃至１００
時間である。

反応終了後５本反応の目的化合物（、Ｉａ）は常法に従
って反応混合物から採取される。例えば反応混合物に水
と混和しない有機溶剤を加え、有機浴剤鳩を分離、水洗
後、浴剤を留去することによって侍らｒＬる。得られた
目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿ま
たはクロマトグラフィーなどｆζよって支に精製するこ
とができる。

Ｂ法は一般式（１Ｖ）を有する化合物に一般式（１）を
有する化合物を反応させることｉζよって、本発明の目
的化合物である一般式（Ｉｂ、ｌ　’Ｅ有するイミダゾ
ール誘導体を製造する方法である。

Ｂ法を実施するに当って１反応は不活性辱剤チタンハロ
ゲン化合物、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ紫エーテ
レート、塩化第二スズ等があげられ、特に好適には四塩
化チタンのようなチタンハロゲン化合物と塩化アルミニ
ウムがあケラ几る。さらに四塩化チタンのようなチタン
ハロゲン化−８−物の場合、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミンのような３級アミンの存在下に反
応を行うのが望ましい。反応は不活ａ溶剤中で行われる
が、使用される弓刑としては本反応に閑与しなければ特
に限定はな（。

クロロホルム、ジクロルメタン、シクロロエメンのよう
なハロゲン化炭化水素類、エーテル。

テトラヒドロフラン、ジオキサンのよウナエーテル類、
ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、アセト
ニトリルのようなニトリル類。

ヘキサン、シクロヘキサンのような炭化水素類。

二硫化炭素、ニトロメタンまたはこｎらの有機溶剤の混
合溶剤があげられる。

反応温度には特に限定はないが１通常は０℃乃至２００
℃位付近で行われる。反応時間は主ｌζ反応温度、原料
化合物の種類などｆζよって異なるカミ、数十分乃至１
００時間である。

反応終了後１本反応の目的化合物は常法に従って反応１
昆合物から採取される。例えば反応混合物ｉこ水と混和
しない有機浴剤を加え、有機浴剤ｊ−を分１ｉＪ１！、
水洗後、溶剤を留去することによって得らｎる。得られ
た目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿
またはクロマトグラフィーなどによって更に精製するこ
とができる。

（１）がＲ３にカルボキシル基の保護基を有している場
合、一般にこの分野の技術で知らｎている方法によって
除去さｎる。好適にはメチルエステル、エチルエステル
などの直鎖のアルキルエステルはアルカリ加水分解によ
り除去さ、ｎ、。

ｔｅｒｔ−ブチルエステルはトリフルオロ酢酸により除
去さｒＬる。カルボン酸の保護基がベンジル。

下で行わｒＬ１使用される溶剤としては本反応に関与し
ないものであｎば特に限定はないが、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類。

剤が好適である。反応温度は通常０’Ｃ乃至！ｌ付近で
あり１反応時間（＝原料化合物および≠−カ＝立ミ呂去
−−４邂元剤の種類によって異なるが。

通常は５分間乃至１２時間である。

反応終了債、カルボキシル基の保ａｓｈの除去反応の目
的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例
えば反応混合物より析出した不溶物を１去して後、有機
溶剤層を水洗、乾燥し溶剤蛋留去することによって得る
ことができる。

このようにして得られた目的化合物は、必要ならば常法
例えば再結晶法２分堰用薄湘クロマトグラフィー、カラ
ムクロマトグラフィーなどＩζよって精製することがで
きる。

さらにカルボン酸を有する化合物（１月；この分野で知
らｎている技術を用いて生体内で代謝活性化を受け、し
かも好ましい薬物動力学的性質を有する薬理上許容され
るエステルまたはアミド５ζ変換される。

本発明の前記一般式＜１）で表わさｒＬるイミダゾール
ル夛導体は、必要に応じて常法に従い６σ述した薬理上
許容される塩とすることができる。

本発明によって得らｎる前記一般式（１）を有する具体
的化合物として１例えば以下の表奢こ記載する化合物お
よびその薬理上許容されるエステル、アミドおよび塩が
あげられるが、こわらに限定されるものではない。

ＲフＸ　　−Ａ　−ＣＯＯＨ発明の効果本発明のＯｉＩ記一般式（１）で表わ畑れるイミダゾー
ル誌導体は文献禾記載の店規化合物であって、人を含む
唾乳動吻の血小板マイクロシームのトロンボキサンシン
セターゼを阻害し、強力かつ特異的なＴＸＡ２生合成阻
害作用を示す。すなわち、本発明の化合物、例えば実施
例１２の化合物は、１０−８モル１＃度でＴＸＡ２生合
成を５０％阻害するか、シクロオキシゲナーゼやプロス
タサイクリンシンセターゼ阻害は非盾に弱いものである
。またｉｎ　ｖｉｖｏ災験系においても、アラキドン酸
靜注によるウサギおよびマウスの栓塞致死に対し、本発
明化合物を経口投与することにより防止する効果が認め
られる。

従って、本発明のイミダゾール誘導体は’ｒｘＡ２に起
因する疾患、例えば炎症、高血圧、血栓症、脳出血、喘
息などりこ対する治療薬として有用であシ、特にヒトを
含む呵乳動物における血栓塞栓症の処置および（または
）予防に対して有用である。たとえば１本発明化合物は
心筋梗基、脳血管血栓症および虚血性末梢血管疾病の処
置および予防に；手術後血栓症の処置および予防に；な
らびに手術後の移植血管の開孔性の促進に有用である。

上記の疾患の治療または予防効果に必要な本発明の化合
物の投与鑓はその投与形態、年令および処置する症状の
種類等に工って異なるが、通常成人に対する経口投与型
は１日３回に分けて５０乃至１８００ｍ＋９である。

本発明の化合物はそのまま投与することができるが、通
常、医薬製剤として提供するのが好ましい。その製剤と
しては錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤などの経口
投与用剤形あるいは坐剤、皮下若しくは静脈注射剤など
の非経口投与用剤形をあげることができる。

次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明する。

実施例１４−メルカプト酪酸メチル（９７４Ｑ）を乾燥Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（７，８ｍ／）に浴解し、水冷下
、５５％水素化ナトｌ］ウム（３１６ｉ＋９．４５チミ
ネラルオイル）を加えた後、室温で３０分攪拌した。こ
の溶液に１−（２−クロロ−２−フェニルエチル）イミ
ダゾール（１，５＆　）　を乾ＯＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（９ｒｒ、ｔ）に俗所した浴液を加え、Ｓｏ　
−６０℃で８時間加熱した。反応後１反応液を食塩水に
江ぎ、エーテル油出、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し絡剤を留去した。残渣をシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィー（展開剤、酢酸エチル：ヘキサン−
４：１）で精製すると、油状の目的化合物（１，３９９
）が得られた。

Ｎｅａｔ　　　−＋　　。

赤外線吸収スペクトル　シｍａＸＣｍ４１７３０　　、
　１６００　　、　１５１０核磁気共鳴スペクトル＜ｃ
Ｄｃｔ５）δｐｐｍ　：１．４８〜！、０４　（２Ｈ、
ｍ　）　、　２．１８〜２．５５　（４Ｈ。

ｍ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、３．８７〜４．４８（３
Ｈ。

ｍ　）　、　６．７５　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）　、　６．９
８　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）。

７．１８〜７．４０　　（６：ｌ　　、　　ｓ　　）実
施例２４−〔１−フェニル−２−（イミダゾール−１−イルノ
エチルチオ〕酪酸メチル（１，３５！’　）をメタノー
ル（１８ｍｌ）に浴解し、ＩＮ−水酸化ナトリウム（１
８ゴ〕を加え、室温で３時間攪拌した。溶剤を留去し、
残渣にＩＮ水ば化ナトリウム（９−）を加え、クロロホ
ルムで抽出シ、水層を６Ｎ塩酸を用いて酸性（ｐＨ２〜
３）にした。

クロロホルム抽出し、水７Ｎを命；アンモニア水を用イ
テｐＨ６，０にした。クロロホルム抽出シ、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶剤を留去し、インプロピルエー
テルで結晶化し、生成した結晶をｒ取すると、目的化合
物（１，０２＆　）が得られたｏ　ｒＱｐ１２４−１２
８℃ 赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ　　＋１　・Ｃス　　
　　。

ｍａＸ３４５０　　、　１７１０　　、　１５１５　　、　１
５００核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ４）δｐｐ
ｒＱ：１．４６〜１．９０　（２Ｈ、ｒｎ　）　　、　
　２．００〜２．６２　（４Ｈ。

ｍ）、４．００〜４．６０（３Ｈ，ｍ）、６．７８（Ｉ
Ｈ。

ｓ　）　　、　　７．０７　　（Ｉ　　Ｈ、ｓ　　）　
　、　　７．３３　　（Ｓ　Ｈ、ｓ　）　。

７．４８　　（Ｉ　　Ｈ、ａ　　）実施例３３−メルカ７゛トフ゛ロビオン酸メチル（８７２Ｒ９）
を乾ｋＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７，８ｍ１）に
溶解し、水冷下、５５％水素化ナトリウム（３１６ｘｙ
、４５％ミネラルオイル〕を加えた後、室温で３０分攪
拌した。この溶液にｔ−＜２−クロロ−２−フェニルエ
チル）イミダゾール（１，５Ｌ）ｔ−ｉ燥Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（９−）に溶解した溶液を加え、５０
−６０　’Ｃで５時間加熱した。反毛後、実施例１と同
様に処理、精製すると、油状の目的化合物（１，１５，
９）が得られた。

赤外線吸収スペクトル　νＮｅａｔ　　＋１　。

ｍａＸ　　“　・１７３０　　、　１６００　　、　１５８０　　、　１
５００核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｔｓ）δｐｐｍ　
：２．２６〜２７９　（４Ｈ、ｍ　）　、　３．６６　
（３Ｈ、ｓ　）　。

３、！１３　〜４．５０　　　（３Ｈ、ｍ　　）　　　
、　　６．７６　　（Ｉ　　　Ｈ、ｓ　　　）　　　。

６．９８　（１’Ｈ、ｓ　）　、　７．３０　（６Ｈ、
ｓ　）実地例４３−〔１−７二二ルー２−（イミダゾール−１−イルノ
エチルチオ〕プロピオン酸メチル（１，ＩＪＩ）をメタ
ノール（１５ｍ）に溶解し、１Ｎ−水酸化す）　ＩＪウ
ム（Ｉｓ　ｍ／）　’に加え、室温で２時間攪拌した。

反応後、実施例２と同様に処理、Ｍ製すると、目的化合
物（ｓｓａ＋＊ｇ）が得られた。

コｐ　　ＩＩＱ−Ｈ７°Ｃ赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ　　−＋　・工ａｘ　
　“　・３４２０　　、　１，６９０　　、　１５２５　．１４
９５核磁気共鳴スペクトｋ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐ
ｍ　：２．２２〜２−７０　（−４Ｈ、ｍ　）　、　４
．２３〜５．２０　（３［（。

ｍ　）　、　６．８０　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）　、　７．０
６　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）。

７．３１　　　（５Ｈ、ｓ　　）　　　、　　　γ、４
９　　　（Ｉ　　　Ｈ、ｓ　　）実施例５４−アセチルチオクロトン酸メチル（１，０、ｌｉ’　
）を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０＊）＋１
溶解し、水冷下、１Ｍナトリウムメトキシドのメタノー
ル浴液（５，８ゴ］と１−（２−クロロ−２−フェニル
エチル）イミダゾール（１，０１）のＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド溶液をほぼ同時シζ加え、室温で１．５時
間攪拌した。さらに約６８℃で４時間加熱した。反応後
、実施例１と同僚に処理、精製すると、油状の目的化合
物（ＩＴ３η）が得られた。

１７３０　、１６７０　、１６５５　、１６０５　、１
５０５実施例６４−〔１−フェニル−２−（イミダゾール−１−イル）
エチルチオフクロトン酸メチル（１７゜真９）をメタノ
ール（１，１−）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム（
１，１ｍ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応′ｆＬ
を減圧でメタノールを留去し、残った浴ｇをローバーカ
ラム（メルク社、リクロプレツプ■ＲＰ−８、サイズＢ
）に付し、１０％メタノール水で溶出される部分から、
無色粉末状の目的化合物（吸湿性、８９　ｍ＋９　）が
得られた。

核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）σｐｐｍ　：１３６〜
３．７８　（２Ｈ、ｍ　）　、　４．６０〜５．２５　
（３Ｈ。

ｍ　）　　、　　　６．２０　〜６．６０　　　（Ｉ　
　　Ｈ、ｍ　　）　　　、　　７．３０　〜８．０８（
９Ｈ）実施例Ｔ２−メルカプトチアゾール−４−カルボン酸エチル（４
９８Ｑ）’ｊｒ乾燥乾燥Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｐ！Ｌｔ）に溶解し、氷冷下、５５多水紫化ナトリウム
（１）６ｍ＋９．４５％ミ不ラルうイルフを加えた後、
室温で３０分攪拌した。この溶液に１−（２−１０ロー
２−フェニルエチルクイミダゾール（５００１，９）を
乾燥Ｎ　、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３−）に溶解し
た浴液を加え、６０−１０℃で４時間加熱した。反応後
、実弛例１と同僚に処理、精製すると、油状の目的化合
物（４６５１）９）が得られた。

赤外線吸収スペクトル　νゝＪｅａｔ　　−＋　。

Ｃｍ　　　　。

ａｘ１７２０　　、　１６００　　、　１５０５核磁気共鳴
スペクトル（ＣＤＣＪ！５　）δｐｐｍ　：１．４３　
　（３Ｈ、ｔ　　、　　Ｊ　　＝　７．０　　Ｈｚ　　
）　　、　　４．０５〜５．２８（５Ｈ、ｍ　）　　、
　　６．９６　　（２Ｈ、ｓ　　）　　、　　７．０５
〜７、’５０　　（６Ｈ、ｍ　　）　　、　　８．１０
　　（Ｉ　　Ｈ、ｓ　　）実施例８ボン酸２−〔１−フェニル−２−（イミダゾール−１−イル）
エチルチオクチアゾール−４−カルボン酸エチル（４４
６１）ｇ）をメタノール（５−〕に浴解し、ＩＮ−水酸
化ナトリウム（５−）を加え、室温で３時間攪拌した。

溶剤を留去し、残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍ）ｅ
加え、クロロホルムで抽出し、水層を６Ｎ塩酸を用いて
酸性（ｐＨ２〜３）にした。次いで礎アンモニア水を用
いてｐＨ’６．５にした。クロロホルム抽出し、無水ｖ
ｔ酸マグネシウムで乾探し、浴剤を留去すると、結晶状
の目的化合物（７２Ｑ）が得られた。

ｍｐ　　２（Ｎ　−２０４°Ｃ赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ　　＋ｌ。

Ｃ７１）゜ａｘ３４００　　、　１７１０　　、　１６１０　　、　１
４９５核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ａ　
ｐｐｍ　：４．７０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５
．１６（１）ｉ。

ｔ　　、Ｊ　　−７，０Ｈｚ　　）　　、　　６．８５
　　（Ｉ　　Ｅｌ　　、　　ｓ　　）　　、　　乙１２
（Ｉ　　　Ｈ、ｓ　　　）　　　、　　　７．２５　〜
７．６６　　　（６［（、ｍ　　）　　　。

＆２７　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）　、　８．３１　（Ｉ　Ｈ、
ｓ　）実施例９４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１，８ｇ）７ｉｌ−乾
燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍ）にｌｔＪＭ
し、水冷下、５５％水素化ナトリウム（５０６Ｑ　。

４５チミネラルオイル）を加えた後、室温で４０分攪拌
した。このｆｉｔに１−（２−クロロ−２−フェニルエ
チル〕、イミダゾール（２ＪｉＭ’ｉｌ−乾燥Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１３ｒｎｔ）に溶解した浴数を
加え、４０−５０℃で５時ｒ＝＋加熱した。

反応後１反応ｉを貢塩水に注ぎ、エーテル迫出水洗、無
水億酸マグネシウムで乾燥し浴剤を留去した０残渣をシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（展開剤、
酢酸エチル：メタノール−３０：　１　）で精製すると
、油状の４−〔１−フェニル−２−（イミダソール−１
−イル）エトキシ〕安息香酸メチル（３６７扉！？　）
が得られた。

核磁気共鳴スペクトルＣ，ＣＤＣ１５）δｐｐｍ　：３
．８３　（３Ｈ、ｓ　）　、　４．３５　（２Ｈ、ｄ　
、　Ｊ　＝６．０　　　Ｈｚ　　　ン　　、　　　５．
３６　　　（Ｉ　　　Ｈ、ｔ　　　、　　　Ｊ　　＝　
　　６．０　　　Ｈｚ　　　）　　　。

６．９２　（Ｉ　Ｈ、ａ　）　、　７．０１　（Ｉ　Ｈ
、ａ　）　、　７．３２（５Ｈ、ｓ　）　、　７．４４
　（１［（、ｓ　）　、　６．８０　。

７．８７　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２　、　Ｊ　＝　９．０　Ｈ
ｚ　）実施例１０４−〔１−フェニル−２−（イミダゾール−１−イル）
エトキシ〕安息香酸メチル（３２８１）９つをメタノー
ル（４，１ｄ）に溶解し、ＩＮ−水酸化す）　ｌラム（
４，１ｍ　）を加え、室温で２．５時間攪拌し、さらに
−夜装置した。溶剤を留去し、残渣に１Ｎ水酸化ナトリ
ウム（２−）を加え、クロロホルム抽出し、水層を６Ｎ
塩酸を用いて酸性（ｐｈ２〜３）にし、生成した結晶を
Ｐ取、少量の冷水で水洗すると、目的物（ｌ１８ｍ９）
が得られたｏ　　　ｍｐ１４７−１５１°Ｃ３４５０、
１６９０、１６０５、１５８５、１５７０。

１５４０　　、　１５１０゛　核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−４４）δｐｐｍ
　：４．７６　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ
　）　、　６．０２　（Ｉ　Ｈ。

ｔ　、　Ｊ　−６，０Ｈｚ　）　、　１．４３　（５Ｈ
、ａ　）　、　７．６７（Ｉ　Ｈ、８）　、　７．００
．７．８４　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２　。

Ｊ　＝　９．０　　Ｈｚ　　）　　、　　７．８６　　
（Ｉ　　Ｈ、ｓ　　）　　、　　９．２６　　（１Ｈ、
ｓ　）実施例１）酸メチル４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２！１）４−）リフル
オロ酢酸（３０ｍｉ）に溶解し、水冷下、１−〔２−ヒ
ドロキシ−２−（２−メトキシフェニルフエチル〕イミ
ダゾール（２，９）ｔ−約２０分かかつて加え、同温度
で１．５時間、さらに室温で−孜攪拌した。溶剤を留去
し、残渣に酢酸エチルを加え、炭酸水素す）　ｌラム水
、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ木シウムで乾燥した。

溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィー（展開剤、酢酸エチル：メタノール−３０
：１）で精製すると、油状の目的化合物（６０３８ｇ　
）が得られた。

赤外嶽吸収スペクトル　シ？Ｊｅａ′−１　。

α　　　　。

ａｘ１７１０　　、　１６０５　　、　１５９０　　、　１
５１０　、　１４９０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ
５　）δｐｐｍ　：３．８４　（３Ｈ、ｅ　）　、より
５　（３Ｈ、ａ　）　、　４．３３（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ
　−６，０Ｈｚ　）　、５．ａｌ　（Ｉ　Ｈ。

ｔ　、　Ｊ＝６．０　Ｈｚ　）　、　６．８６〜７．５
６　（７Ｈ０ｍ）。

６．７１　、７．９０　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２　、　ｊ　−
９，０Ｈｚ　）実施例１２」（４−［１−（７−メドキシフエニル）−２−（イミダゾ
ール−１−イル）エトキシ〕安息香酸メチル（５７９ｍ
？　）をメタノール（６，６ｍ　）に溶解し、１Ｎ−水
酸化ナトリウム（６，６ｍ）’ｅ加え、室温で７時間、
さらに−夜装置した。浴剤を留去し、残渣に１Ｎ水酸化
ナトリウム（３，３ｍ／）−ｉ加え、クロロホルム抽出
し、水層を６Ｎ塩酸を用いて酸性（ｐ）１２−３）にし
、さらに濃アンモニア水を用いてｐＨ６，８にした。ク
ロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
剤を留去し、得られる結晶をエタノール−イソプロピル
エーテルで再沈澱すると、目的化合物（２１）１９）が
得られた。　　ｍｐ　　１７３−１７８℃赤外線吸収ス
ペクトル　νＫＢｒ　　−＋　。

Ｃπ　　　　。

５ＬＸ３４２０　　、　１６９０　　、　１６１０　　、１５
９０　　、　１５１５核磁気共鳴スペクトル（Ｄｌ（Ｓ
ｏ−ｃｉ６）　ａ　ｐｐｍ　：３．９３　　（３Ｈ、ｓ
　　）　　、　　４．４８　　（２Ｈ、ｄ　　、　　Ｊ
　＝６．０　　Ｈｚ　　）　　、　　　５．１５　　（
Ｉ　　　Ｈ、ｂｒ　　）　　　、　　　５．８５　　（
Ｉ　　　Ｈ。

ｚ　　、　　Ｊ　−６，０Ｈｚ　　）　　、　　６．７
７〜７，９２　　（１）Ｈ，ｍ）実施例１３４−アミノ安息香酸エチル（４，８ｇ）を乾燥Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｎＬＩ！）に溶解し、
’Ｍａテ１−　（２−クロロ−２−フェニルエチル）イ
ミダゾール（２ｙ）を乾７３　Ｎ　、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドに溶層した磐液を加え、１）Ｑ　−１２０℃で
１５．５時間加熱した。

反応後、反応液を食塩水に注ぎ、エーテル抽出、水洗、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶剤を留去した。洗清を
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（展開剤
、酢酸エチル−メタノール、、＝ＩＱ：１）で精製する
と、油状の目的化合物（２２９１９）が得られた。

赤外線吸収スペクトル　νＮｅａｔ　　−＋　。

Ｃｌ１）゜ａＸ３３５０　．３２５０　　、　１６９Ｇ　　、１６０５
　．１５３０　　、　１５１０ｖ；、磁気共鳴スペクト
ル（ＣＤＣｌ３　）δｐｐｍ　？１．３１　（３Ｈ、ｚ
　、　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ　）　、　４．０６〜４．
９０（６Ｈ、ｍ　）　、　６．８０　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）
　、　７．０５　（ＩＨ、ｓ　）　、　７．３１　（５
Ｈ、ｓ　）　、　６．５４　、７．８４　（４Ｈ、Ａ２
Ｂ２　、　Ｊ　＝　９．ＯＨｚ　）実施例１４４−（ｊ−７二二ルー２−（イミダゾール−１−イル）
エチルアミノ〕安息香酸エチル（２１３ｍｙ　）をメタ
ノール（２，５ｄ）Ｋ俗解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム
（２，５ｄ　）を」えて、室温で２時間、５０℃で４時
間加熱した。俗剤を留去し、残渣にＩＮ水酸化ナトリワ
ム（１，３ゴ）を加え、クロロホルム抽出し、水層を６
Ｎ塩酸を用いて酸性（ｐＨ２）にし、生成した結晶をｔ
５取、少量の冷水で洗浄、乾燥後、エタノール−イソプ
ロピルエーテルで褥沈澱すると、目的化合物（１２Ｓ、
１ｍｙ）が得られた。　　ｍ９１４１〜１４６°Ｃ赤外
線吸収スペクトル　シＫＢｒ−１゜ロ　　　　− ａｘ３３５０　　、　３２５０　　、１６９０　　、　１６
（Ｉ５　　、１５３０　　、　１５１０　　。

核−気共鳴スベクトル（ＤＭＳｕ−ｄ６）δｐｐｍ　：
４．３２〜５．３３　　（３Ｈ、ｔｕ　　）　　、　　
６．６５　　（２Ｈ、ｄ　　。

Ｊ　　＝　９．０　　Ｈｚ　　）　　、　　７．１８〜
７．８０　　（８Ｈ、ｍ　　）　　。

７．９３　　（Ｉ　　Ｈ、ｓ　　）　　、　　９．３０
　　（Ｉ　　Ｈ、ｓ　　）実施例１５４−アミノ安息４ｒｍエチル（４，２，９）を乾燥Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍ）に疹解し、ｇ温−
ｃ’１−　（２−クロロ−２−フェニルエチルライミダ
ゾール（２ｇ）を乾ｍＮ、Ｎ−ジメチルボルムアミドに
俗解しｔｃ溶液を加え、ＩＱＱ　−１）Ｑ℃で８時間加
熱した。反応後、実施例１３と同様に処理、積層すると
、油状の目的化合′ｖ！Ｊ（２１７Ｍ＋９）が得られた
。

赤外線吸収スペクトル　νＮｅａｔ　　−＋　。

Ｃｌ　　　　。

ａｘ３３５０　　、　３２５０　　、　１６９５　　、　１
６Ｇ５　　、　１５３０　　。

１５１Ｑ　　、　　１４９０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ０ｔ５）δｐｐｍ　：１．
３０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ。

ｓ　　）　　、　　４．０７〜５．２２　　（６Ｈ、ｍ
　　）　　、　　６．７０〜７．５０（７Ｈ、ｍ　　）
　　、　　６．５０　　、　７．１）２　　（Ｊ　　Ｈ
、Ａ２Ｂ２　　。

Ｊ　−９，０Ｈｚン実施例１６Ｊ−（１−（７−メドキシフエニル）−２−（イミダゾ
ール−１−イルノエチルアミノ〕安息香酸エチル（１）
６１９）メタノール（１，３ｍｊ　）に溶解し、ＩＮ−
水酸化ナトリウム（１，３ｍ）を加え、室温で４時間、
４０℃で４．５時間加熱した。

反応後、実施例１４と同様に処理、精製すると、目的化
合物（８２Ｑ）が得られた。

ｍｐ　　１４５−１５０°Ｃ赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ　　−＋゛Ｃｍ　　　
　。

ａｘ３４００　　、　３２７Ｇ　　、　　１６９０　　、　
１６０５　　、　１５３０　　、　１４９５核磁気共鳴
スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　：３．８９　
（３Ｈ、ｓ　）　、　４．３０〜５．３５　（３Ｈ、ｍ
　）　。

６．５９　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ　）
　、　６．８０〜１２３（８Ｈ、ｍ　）　、　９．２２
　（Ｉ　Ｈ、Ｓ　）実施例１）２−（イミダゾール−１−イル）アセトフェノン（ｓｏ
ｎ　１９　）を乾燥テトラヒドロフラン（３３−）に溶
解し、水冷下、四塩化チタン（８８３μｔ）を加え、室
温にもどし、４−メルカプト安息香酸メチル（ａｓ２ｍ
９）とトリエチルアミン（２゜３−）を乾燥テトラヒド
ロフラン（ｌｌｒｎｔ）に俗解した溶液を５５分かかつ
て繰下し友。繰下後、約４０℃で６時間、６０℃で７時
間加熱した。反応液を冷ヰした炭酸水系ナトリウム水に
注ぎエーテル抽出し、エーテル属を食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。浴剤を留去し残渣をシ
リカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（展開剤、
酢酸エチル−メタノール−３０：１）で精製すると、油
状の目的化合物＜６０ｚｑ）を得た。

赤外巌吸収スペクトル　νＮｅａ　ｚＣＩ＋１−＋　：
ａｘ１７２０　．１６９０　．１５９５　．１５８０　．１
５６０　．１５１０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１Ｓ
）　Ｌｊ　ｐＩ）ｍ　：３．９３　（３Ｈ、ｓ　）　、
　６．１３０　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）　、　７．０２．８．
１３　（１２Ｈ、ｍ　）実施例１８４−〔１−フェニル−２−（イミダゾール−１−イル〕
エチニルチオ〕安息香酸メチル（１）５Ｎ　）をメタノ
ール（１，４ｍｊ）に溶解し、ＩＮ−水酸化ナトＩＪウ
ム（１，４−〇を加え、室温で５時間攪拌した。反応後
、反応液を１Ｎ塩酸（１，４ｍ　）で中相し、溶剤を減
圧留去した。残漬をメタノールに溶解し、不溶部をＰ別
し、母液をローバーカラム（メルク社　、ｌＪクロブレ
ツブ■ＲＰ−８、サイズＢ）に付し、５０％メタノール
水で溶出される部分から、粉末状の目的化合句（１２Ｒ
９）を得た。

核磁気共鳴スペクトル（２７ｔｌｉａａｚ　、　ｃＤｒ
：ｔｓ）δｐｐ＋ｎ　：６６０〜７．９８　（１３、Ｈ
０ｍ　）実施例１９香酸メチル２−（イミダゾール−１−イル〕−７−メチルアセトフ
ェノン（２ｇ）ｅ１床テトラヒドロフラン（１２２ｍ　
）に浴解し、水冷下、四塩化チタン（２，２ｉ　）をＷ
え、同温度で４−メルカプト安息香酸メチル（１，７，
９）と）　＋７エチルアミン（５６−）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（４１ｍ）に溶解した溶液を１．５時間か刀
１つて滴下した。同温度で１時間、室温で４．５時間、
４０〜５０℃で８時間加熱した。実施例１７と同様に処
理、精製すると、油状の目的化合物（１４１ｘｇ　）が
得られた。

核磁気共鳴スペクトル＜ｃＤｃｔｓ）δｐｐｍ　：２．
５０　（３Ｈ、ａ　）　、　３．９１　（３Ｈ、ａ　）
　、　６．６７（ＩＨ，ｓ）、６．９０〜８．０６（Ｉ
ＩＨ，ｚ）実施例２０有酸４−［１−（７−メチルフェニル）−２−（イミダゾー
ル−１−イル）エチニルチオ〕安息香酸メチル（１３９
ｘｙ）ｅメタノール（１，６ｍ）に溶解し、ＩＮ−水酸
化ナトリウム（１，６ｔＩＬｔ）を加え、室温で一夜攪
拌した。反応後、実施例１８と同様に処理、精製すると
、目的化合物（４１貫９）が得られた。　ｍｐ　　１６
０−１６５℃ＫＢｒ−＋。

赤外線吸収スペクトル　νｍａｘｃＴｎ。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は水素原子またはメチル基を示し、■で
表わされる記号は単結合または不飽和二重結合を表わす
。 ■が単結合を表わす場合、Ｒ＿２はアリール基、アラル
キル基、ヘテロアリール基またはヘテロアラルキル基を
示し、上記Ｒ＿２基はさらに低級アルキル基、低級アル
コキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ト
リフルオロメチル基またはハロゲン原子で置換されてい
てもよく、Ｘ−Ａ基はＯまたはＮＨ−アリール、Ｏまた
はＳ−アルキル、ＯまたはＳ−アラルキル、ＯまたはＳ
−アルケニル、ＯまたはＳ−アルキニル、ＯまたはＳ−
シクロアルキル、ＯまたはＳ−アルキルシクロアルキル
、ＯまたはＳ−アルキルシクロアルケニル、ＯまたはＳ
−ヘテロアリールおよびＯまたはＳ−ヘテロアラルキル
基よりなる群より選ばれ、Ａ基はさらに低級アルキル基
、低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、トリフルオロ
メチル基またはハロゲン原子で置換されてもよい。また、■が不飽和二重結合を表わす場合、Ｒ＿２は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シク
ロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、
アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキ
ニル基、ヘテロアリール基またはヘテロアラルキル基を
示し、上記Ｒ＿２基はさらに低級アルキル基、低級アル
コキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ト
リフルオロメチル基またはハロゲン原子で置換されても
よく、Ｘ−Ａ基はＳ−アルキル、Ｓ−アラルキル、Ｓ−
アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ
−アルキルシクロアルキル、Ｓ−アルキルシクロアルケ
ニル、Ｓ−シクロアルケニル、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ
−ヘテロアラルキルおよびＳ−アリール基からなる群よ
り選ばれ、Ａ上の置換基は前述したものと同意義を示す
。）で表わされるイミダゾール誘導体およびその薬理学
的に許容し得るエステル、アミドまたは塩。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ＿
２はアリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基また
はヘテロアラルキル基を示し、上記Ｒ＿２はさらに低級
アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニ
トロ基、アミノ基、トリフルオロメチル基またはハロゲ
ン原子で置換されてもよく、Ｗは脱離基を示す。）で表
わされる化合物に、一般式ＨＸ−Ａ−ＣＯＯＲ＿３（式中、Ｘ−Ａ基はＯまたはＮＨ−アリール、Ｏまたは
Ｓ−アルキル、ＯまたはＳ−アラルキル、ＯまたはＳ−
アルケニル、ＯまたはＳ−アルキニル、ＯまたはＳ−シ
クロアルキル、ＯまたはＳ−アルキルシクロアルキル、
ＯまたはＳ−アルキルシクロアルケニル、ＯまたはＳ−
ヘテロアリールおよびＯまたはＳ−ヘテロアラルキル基
からなる群より選ばれ、Ａ基はさらに低級アルキル基、
低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、トリフルオロメ
チル基またはハロゲン原子で置換されてもよく、Ｒ＿３
は水素原子もしくはカルボキシ基の保護基を示す。）で
表わされる化合物またはその塩を反応させ、次いで所望
に応じて得られた化合物をカルボキシル基の保護基Ｒ＿
３の除去反応に付すことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ＸおよびＡは前述したものと
同意義を示す。）で表わされるイミダゾール誘導体およ
びその薬理学的に許容し得るエステル、アミドまたは塩
の製造法。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ＿
２は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロア
ルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリ
ール基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル
基、ヘテロアリール基またはヘテロアラルキル基を示し
、上記Ｒ＿２基はさらに低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、トリフ
ルオロメチル基またはハロゲン原子で置換されてもよい
。）で表わされる化合物に、一般式ＨＸ−Ａ−ＣＯＯＲ＿３（式中、Ｘ−Ａ基はＳ−アルキル、Ｓ−アラルキル、Ｓ
−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−シクロアルキル、
Ｓ−アルキルシクロアルキル、Ｓ−アルキルシクロアル
ケニル、Ｓ−シクロアルケニル、Ｓ−ヘテロアリール、
Ｓ−ヘテロアラルキルおよびＳ−アリール基からなる群
より選ばれ、Ａ基はさらに低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基また
はハロゲン原子で置換されてもよく、Ｒ＿３は水素原子
もしくはカルボキシ基の保護基を示す。）で表わされる
化合物を反応させ、次いで所望に応じて得られた化合物
をカルボキシル基の保護基Ｒ＿３の除去反応に付すこと
を特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ＸおよびＡは前述したものと
同意義を示す。）で表わされるイミダゾール誘導体およ
びその薬理学的に許容し得るエステル、アミドまたは塩
の製造法。