JPH07500108A - 抗アレルギー、抗炎症および腫瘍壊死因子抑制活性を有するシクロペンタンおよびシクロペンテン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗アレルギー、抗炎症および腫瘍壊死因子抑制活性を有する／クロベンクンおよ びシクロペンテン誘導体 本発明は新規なシクロペンクンおよびシクロペンテン誘導体、これらの化合物を 含有する医薬組成物ならびにアレルギーおよび炎症疾患の治療における、および 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成を抑制するためのそれらの使用に関する。

気管支喘息は、気道可逆的狭窄および外部刺激に対する気道の過敏反応性により 特徴付けられる複合性多因子疾、密である。

今日、慢性喘息の症状は、３種の別個のプロセス・１）抗原に対する初期応答、 ２）抗原に対する遅延または末期応答、および３）慢性炎症および気道過敏反応 性の現れであると考えられている。コツククロフト（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ）　、 アナルス・オブ・アレルギー（＾ｎｎ＾ｌｌｅｒｇｙ）５５：８５７８６２．１ ９８５；ラーセン（Ｌａｒｓｅｎ）　、ホスブ・プラクティス（ｌＩｏｓｐ、Ｐ ｒａｃｔｉｃｅ）　２２　：１１３−１２７゜１９８７゜ 一般に入手しうる薬剤（β−アドレノセプターアゴニスト、ステロイド、メチル キサンチン、クロモリン二ナトリウム）は該疾患を調節するのに不適当であり、 該試薬のいずれも喘息の３段階を何ら修飾せず、そのほとんどに限定された副作 用が課せられる。最も重要なことには、ステロイド以外、該試薬は何ら慢性喘息 の進行を変化させないことである。

喘息用の新規治療薬の同定は、複数のメディエータ−が該疾患の発達に関与して いるという事実により困難とされる。かくして、単一のメディエータ−の効果を 排除することて、慢性喘、密の３構成プロセスのすべてに対する実質的な効果を 得ることはありそうにないと思われる。「メディエータ−・アプローチ」に対す る別法として、該疾轡の病理生理学に関与する細胞の活性を制御することがある 。

かかる−の方法が、ｃＡＭＰ（アデノノン・サイクリック３’、　５’−モノホ スフェート）のレベルを上昇させることによるものである。サイクリックＡＭＰ は広範なホルモン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介する第 二メツセンツヤ−であるが明らかにされている［ロビソン（Ｒｏｂｉｓｏｎ）ら 、サイクリックＡＭＰ　（Ｃｙｃｌｉｃ　ＡＭＰ）　、アカデミツク・プレス、 ニューヨーク、１７〜４７頁、１９７１：クレブス（Ｋｒｅｂｓ）　、Ｅｎｄｏ ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　４ｔｈＩｎｔｅ ｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄｉｃａ）　 、１７〜２０頁、１９７３］、適当なアゴニストが特定の細胞表面レセプターに 結合すると、アデニレート・／クラー七が活性化され、加速度的にＭｇ２’−Ａ ＴＰをｃＡＭＰに変形させる。ｃＡＭＰの作用はサイクリック・ヌクレオチド・ ホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ）によって終了し、３°−ホスホジエステル結合 を加水分解して５°−ＡＭＰ、不活性な代謝物を形成させる。

サイクリックＡＭＰは外因性（アレルギー性）喘息の病理生理学に寄与する細胞 の、すべてではないが、大部分の活性を調整している。ｃＡＭＰの高度化は、そ れ自身が、１）気道平滑筋弛緩、２）肥満細胞メディエータ−放出の抑制、３） 好中球分解の抑制、４）好塩基球分解の抑制、および５）単球およびマクロファ ージ活性の抑制を包含する効能を生じさせる。かくして、アデニレート・ンクラ ーゼを活性化するかまたはＰＤＥを抑制する化合物は気道平滑筋および広範な炎 症細胞の不適当な活性化を抑制するのに効果的であろう。ｃＡＭＰの不活性化に ついての主たる細胞機構は、サイクリック・ヌクレオチド・ホスホノエステラー ゼ（ＰＤＥ）と称される１またはそれ以上の一群のイソチームが３°−ホスホジ エステル体を加水分解することにある。

現今、別個のサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ）イ ソチーム、ＰＤＥ　ＴＶが気道平滑筋および炎症細胞におけるサイクリックＡＭ Ｐの衰弱に関与していることが明らかにされている。トルフィー（Ｔｏｒｐｈｙ ）　、二ニー・ドラッグ・フォー・アス７　（Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ　ｆｏｒ　Ａ ｓｔｈｍａ）の−ＰｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅＩｓｏｚｙｍｅｓ　：　 Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　Ｔａｒｇｅｔｓ　ｆｏｒ　Ｎｏｖｅｌ　Ａｎｔｉａｓｔｈ ｍａｔｉｃ　Ａｇｅｎｔｓ”　、ハ[ネス （Ｂａｒｎｅｓ）　ｆｌｉ、Ｉ　Ｂ　Ｃ・テクニカル・サービス・リミテッド（ ＩＢＳ　ＴｅｃｈｎｉｃａｌＳｅｒｖｉｃｅｓ　Ｌｔｄ、　）。研究は、この酵 素の抑制が気道平滑筋弛緩をもたらすだけでなく、単球および好中球の活性化を 抑制すると共に肥満細胞、好塩基球および好中球の分解を抑制することを示唆す る。さらにその上、ＰＤＥ　ＴＶインヒビターの効果的な作用は、ｉｎ　ｖｊｖ ｏでのケースであるが、標的細胞のアデニレート・ツクラーゼ活性が適当なホル モンまたはオータコイドにより向上させられた場合に著しく強化される。か（し て、ＰＤＥ　ｒＶインヒビターは、プロスタグランジンＥ２およびプロスタサイ クリン（アデニレート・／クラーゼのアクチベーター）のレベルが高い場合の喘 息の肺にて効果的である。かかる化合物は気管支喘息の病理生理学に対して唯一 の解決法を提供するものであり、現在市場にある薬剤よりも有意な治療効果を有 する。

本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）　、血清糖蛋白質の生成を抑制 する。過剰なまたは非制御ＴＮＦ生成は、リウマチ様関節炎、リウマチ様を椎炎 、変形性関節炎、通風性関節炎および他の関節炎症状：セブンス、敗血性ショッ ク、エンドトキンンノヨンク、グラム陰性セプノス、トキンンノヨック症候群、 成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎疾患、珪肺症、肺サクロイドシス 、骨吸収疾患、再潅流損傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、インフル エンザのような感染症による発熱および筋肉痛、感染に従属的な悪液質または悪 性疾を、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に従属的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲ Ｃ（ＡＩＤＳ関連合併症）、ケロイド形成、廠痕組織形成、クローン病、潰瘍性 大腸炎または胸焼けを包含する多くの疾患を媒介しまたは悪化させることに関連 している。

ＴＮＦはヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）と種々の役割において関与して いる。ＡＩＤＳは１９２８球のヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感染に由 来する。今日、モノカイン、特にＴＮＦが、１９２８球の活性を維持する役割を 果たすことによって、１９２８球のＨＩＶによる感染に関与していることが判明 した。さらには、一旦、活性Ｔリンパ球がＨＩＶに感染すると、１９２８球は活 性状態にて維持され、ＨｒＶ遺伝子発現および／またはＨＩＶ？ＪＩ製を続ける 。

さらに、モノカイン、特にＴＮＦが、Ｔリンパ球活性の維持において役割を果た すことにより活性Ｔ細胞介在のＨ１〜′蛋白質発現および／またはウィルス複製 に関係していることが判明した。したが、て、ＨＩＶｇ染患者にて、モノカイン 生成、特にＴＮＦを抑制することによるようなモノカイン活性の妨害は、Ｔ細胞 活性の維持の制限を助成し、それによって感染前の非感染細胞にまでＨＩＶｇ染 の進行を減少させ、その結果、ＨＩＶ感染により引き起こされる免疫不全の進行 が遅延または排除される。単球、マクロファージおよびクツパーおよびダリア細 胞のような関連細胞もまたＨｒＶ感染の維持に関係している。これらのＴ細胞様 細胞はウィルス複製についての標的であり、ウィルス複製のレベルは該細胞の活 性状態に依存する。［ローゼンバーグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）ら、アトパンセス ・イン・イムノロジー（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ＩｍＩＩｌｕｎｏｌｏｇｙ） 　、第５７巻、（１９８９）。

”　Ｔｈｅ　Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ＦｔＩＶ　Ｉｎｆ ｅｃｔｉｏｎ”参照コ。ＴＮＦのようなモノカインは単球および／またはマクロ ファージにてＨＩＶ複製を活性化することが判明し［ポリ（Ｐｏｌｉ）ら、プロ ン−ディンゲス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシス（Ｐｒｏ ｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、）　、８７　：　７８２〜７８４　（１９９ ０）参照］、シたがって、モノカイン生成または活性の抑制はＴ細胞について前 記したようにＨＩＶ進行の制限を助成する。

今日、モノカインが悪液質および筋肉退化のようなある疾患に付随する問題に関 係していることが判明した。したがって、ＨＩＶ感染の患者にて、ＴＮＦ生成を 抑制するようなモノカイン活性の妨害は、悪液質および筋肉退化のようなモノカ イン介在疾患に付随する問題の重篤度を軽減することにより、ＨＩＶ感染患者の 寿命を伸ばすことを助成することとなる。

ＴＮＦはまた酵母および真菌感染と関連している。特に、カンジダ・アルビカン ス（Ｃａｎｄｉｄａ＾１ｂｉｃａｎｓ）がヒト・モノカインおよびナチュラルキ ラー細胞にてｉｎ　ｖｊｔｒｏにてＴＮＦ生成を誘発することが明らかにされた 。［リイピ（Ｒｉｉｐｉ）ら、インフェクション・アンド・イムニティ−（Ｉｎ ｆｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ＩＩＩｌｍｕｎｉｔｙ）　、第５８巻、Ｎｏ、９．２ ７５０〜５４頁（１９９０）：およびジャファリ（Ｊａｆａｒｉ）ら、ジャーナ ル・オブ・インフェクシャス・ディノーズ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｆｅｃ ｔｉｏυｓ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ）　、第１６４巻、３８９〜９５頁（１９９１） 参照。さらに、ワサン（ｌｌａｓａｎ）らのアンチミクロバイアル・エージェン ッ・アンド・ケモセラピ−（＾ｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎ ｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）　、第３５巻、Ｎｏ、１０．２０４６〜４８頁 （１９９１）およびルケ（Ｌｕｋｅ）らのジャーナル・オブ・インフェクシャス ・ディノーズ。第１６２巻、２１１〜２１４頁（１９９０）参照］。

ＴＮＦの生成を抑制する一連の化合物を見いだすことは、過剰または非制御なＴ ＮＦ生成が関連する疾患についての治療学的解決法を提供するものである。

本発明の化合物は、式（１） ｃ式中、 Ｒ，は置換されていないかまたは１個またはそれ以上のハロゲンで置換されてい るＣ１−１１アルキル；置換されていないかまたは１〜３ｍのメチル基または１ 個のエチル基により置換されているＣ３−６ｍ状アルキル：１または２個の不飽 和結合を有するＣイー、シクロアルキル＋Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、（Ｃ Ｒｕ４Ｒ＋＜）ｎＣ（０）−〇−（ＣＲｕ＜Ｒｕ＜）Ｉｌｌ−Ｒｌｏ、　（ＣＲ ｕ４Ｒ＋４）ｎＣ（○）−〇−（ＣＲｕ４Ｒ＋４）ｒ　ｌ’＜１１、−（ＣＲ１ ４Ｒｕ４）ＸＯＨ，（ＣＲ１４Ｒ１１）Ｓｏ−（ＣＲｕ４Ｒ＋４）Ｉｎ　Ｒｌｏ 、−（ＣＲｕ４Ｒ＋４）ｓｏ（ＣＲ＋＋Ｒ＋４）ｒ−Ｒ＋＋、（ＣＲ１４Ｒ＋４ ）ｎ　（Ｃ（○）ＮＲｕ４）　（ＣＲ１４Ｒ１４）ＩＩＩ　ＲＩＧ、−（ＣＲ， ４Ｒ，４）ｎ−（Ｃ（０）ＮＲｕ４）（ＣＲ１４Ｒ＋４）ｒ　Ｒｕ、　（ＣＲ１ ４Ｒ＋４）Ｙ　Ｒ＋＋または（ＣＲ１４Ｒｕ４）Ｚ　Ｒｌｏてあり、Ｘ２はＯま たはＮ　Ｒ＋　４であり、 Ｘ、は水素またはＸであり、 ＸはＹＲ２、ハロゲン、ニトロ、ＮＲＩ　Ｉ　Ｒｌ　４またはホルムアミドであ り。

Ｙは０またはＳ（０）ｍであり、 Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、その各々は置換されていないかま たは１〜５個のフッ素によって置換されており、Ａは・ Ｂは＞Ｃ＝ＺまたはＣ＝Ｓであり、 Ｒ３は水素、ハロゲン、ＣＮ　、　Ｃ＋　−４アルキル、ハロ置換Ｃ３−４アル キル、置換されていないかまたはＲ９によって置換されているシクロプロピル、 ＯＲ５、ＣＨ２０Ｒａ、−Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　＊、−ＣＨ２Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　＠、 −Ｃ（○）ＯＲ５、Ｃ（０）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｇ、−ＣＨ＝ＣＨ，Ｒ，、−Ｃ ミＣＲ，または−Ｃ（Ｚ’）Ｈであり、Ｒ３゛は水素、ハロゲン、Ｃ，、アルキ ル、ハロ置換Ｃ０−４アルキル、置換されていないかまたはＲｏにより置換され ているシクロプロピル、−ＣＮ、−ＣＨ２０Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ＠Ｒ＋ｓ、−Ｃ（ ○）ＯＲ５、Ｃ（０）ＮＲａＲｕｓまたは−Ｃ（Ｚ）Ｈであり、Ｚは０ＳＮＲｓ ’、Ｎ０Ｒ８、ＮＣＮ、ＮＮＲｓＲ＋ｅ、Ｃ（ＣＮ）ｚ、ＣＲ，ＮＯ２、ＣＲｓ 　Ｃ（０）　ＯＲｓ、ＣＲ５Ｃ（０）ＮＲａＲｕｓ、Ｃ（ＣＮ）ＮＯｚ、Ｃ（Ｃ Ｎ）Ｃ（０）−ＯＲ＋２ｔたはＣ（ＣＮ）Ｃ（０）ＮＲａＲｕｓであり、Ｚ′は ０ＳＮＲ，、、、Ｎ０Ｒ５、ＮＣＮ、Ｃ（ＣＮ）２、ＣＲｓ　Ｎ　Ｏ２、ＣＩＲ ，Ｃ（０）−ＯＲ５、ＣＲ５Ｃ（○）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒｓ、Ｃ（ＣＮ）Ｎｏ２、Ｃ （ＣＮ　）　Ｃ（０）　ＯＲ＋　２またはＣ（ＣＮ）Ｃ（０）ＮＲｓＲ５であり 、Ｒ４はＥまたはＱであり、 ＥはＯＲａ、ＱＣ（０）Ｒ８、ＱＣ（０）ＮＲ５Ｒ，，０５（０）２ＮＲｓＲｓ 、０３（０）２−Ｒ８゛、ＳＲ，、Ｓ（０）ｍ’Ｒｉ°、５（０）ｚＮＲｓＲ＋ ａ、ＮＲａＲｕｓ、ＮＲ，Ｃ（○）Ｒ３、ＮＲ１６Ｃ（Ｙ’）Ｒｓ、ＮＲｕ５Ｃ （０）ＯＲｓ’、ＮＲｕ５Ｃ（Ｙ’）ＮＲｓＲｌｓ、Ｎ　Ｒ＋　ｓ　Ｓ　−（○ ｈＮＲｓＲ＋ｓ、Ｎ　Ｒ＋　ｓ　Ｃ（Ｎ　ＣＮ　）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｉ、ＮＲ Ｉ＠５（０）ｚＲａ’、ＮＲ宣ｓ　Ｃ（ＣＲｓ　Ｎ　Ｏ２）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　 ｓ　、　ＮＲ，。Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ＋　□、ＮＲ＋ａＣ（ＣＲｓＮＯｚ）ＳＲｕ 、”Ｒ＋５Ｃ（ＮＲＩ。）Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ａ、ＮＲ＋ｇＣ（０）Ｃ（０）−Ｎ 　Ｒｓ　Ｒ、ｓ、Ｎ　Ｒｌｓ　Ｃ（０）　Ｃ（０）　ＯＲｓまたはＮ　ＲＩ　＠ 　Ｃ（０）　Ｎ　Ｒ＋　＊　Ｓ　（０）　２　（４−メチルフェニル）であり、 ＱはＣ（Ｙ’）Ｒｅ、Ｃ（０）ＯＲｓ、Ｃ（Ｙ’）ＮＲｓＲ＋ｅ、Ｃ（ＣＲｓ　 Ｎ　Ｏ２）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｓ、Ｃ（ＣＲｓＮＯｚ）Ｓ　Ｒ＋２、Ｃ（Ｎ　Ｒ ｇ　）Ｎ　Ｒａ　Ｒ＋　６、ＣＮ５Ｃ（ＮＯＲｓ）Ｒｓ、Ｃ（ＮＯＲａ）Ｒｓ、 Ｃ（ＮＲｓ）ＮＲａＲ＋ａ、Ｃ（Ｎ　Ｒｓ　）Ｎ　Ｒｓ　Ｒｓ、Ｃ（ＮＣＮ）Ｎ Ｒｓ−Ｒ１６、Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ，□、（２−１４−または５−イミダゾリル） 、（３−１４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１， ２，３］）、（３−または５−トリアゾリル［１，２，４］）、（５−テトラゾ リル）、（２−，４−または５−オキサシリル）、（３−１４−または５−イソ キサゾリル）、（３−または５−オキサジアゾリル［１，２，４］）、（２−オ キサジアゾリル［１，３，４］）、（２−チアジアゾリル［１，３，４］）、（ ２−１４−または５−チアゾリル）、（２−１４−または５−オキサゾリジニル ）、（２−１４−または５−チアゾリンニル）または（２−１４−または５−イ ミダゾリノニル）であり、その複素環系１よすべで、所望により、可能ならば１ またはそれ以上の回数Ｒ８゛により置換されていてもよ（、 ＹｏはＯまたはＳであり、 Ｒ５は、独立して、水素または置換されていないかまたは１〜３個の）・ノ素に より置換されているＣ１−４アルキルてあり、Ｒ６はＲ５、−Ｃ（０）Ｒｓ、− Ｃ（０）Ｃ（０）Ｒ？、　Ｃ（０）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｓ、Ｓ（０）ｍＲ＋２、 　Ｃ（ＮＣＮ）Ｓ（Ｒ＋２）または−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲｓＲ＋ａであり、Ｒ７は ＯＲ５、−Ｎ　Ｒｓ　ＲｌａまたはＲ１□てあり、Ｒ，は水素またはＲ８°であ り、 Ｒ８°は−（ＣＲ，、Ｒ１４）ｍ−Ｄであり、ＤはＣ１−６アルキル、フェニル 、（２−１３−または４−ピリノル）、４−モルホリニル、４−ピペリノニル、 （１−１２−１４−または５−イミダゾ１ノル）、（２−または３−チェニル） 、（２−または５−ピリミジル）または（４−または５−チアゾリル）、トリア ゾリル、キノリニルまたはナフチルであり、そのすべては置換されていないかま たは１個またはそれ以上の：　Ｂｒ、Ｆ、ＣＩ、Ｎ　Ｒｓ　ＲＩ　ｇ、Ｎ　Ｒａ 　ＲＩａ、Ｎ０２、−ＣＯＲ，、−３（０）ｌＩＲ＋ｚ、ＣＮ５ＯＲ５、ＯＣ（ ０）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒｌ　６、（１−または１−（Ｒ，）−２−イミダゾリル）、 Ｃ（Ｎ　Ｒ＋　ｓ　）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｅ、−Ｃ（ＮＲｓ）ＳＲ＋ｚ、−ＱＣ （○）Ｒｓ、−Ｃ（ＮＣＮ）Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｓ、−Ｃ（Ｓ　）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ ＋　ａ、−Ｎ　Ｒ＋　ｓ　Ｃ（０）　Ｒ＋　ｓ、オキサシリル、チアゾリル、ピ ラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルにより置換されていてもよ（、また はＲ５とＲ４がＮＲ，Ｒ，、のような場合、それらはその窒素原子と一緒になっ て所望によりＯＳＮまたはＳより選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原 子を含有する５〜７員の環を形成していてもよく、Ｒ３は水素、ＦまたはＲ，＋ 　２であり、亀。は水素、メチル、ヒドロキシ、アリール、ハロ、置換されたア リール、アリールオキシＣ１−、アルキル、ハロ置換のアリールオキシＣ１−３ アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ７−Ｉ＋ポリシクロアルキル、フラニル 、ピラニル、チェニル、チオピラニル、（３−または４−テトラヒドロチオピラ ニル）、３−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロチェニル、Ｃ３−８シク ロアルキルまたは１あるいは２個の不飽和結合を有するＣ４−６シクロアルキル であり、そのうちシクロアルキルおよび複素環基は置換されいないかまたは１〜 ３個のメチル基によりまたは１個のエチル基により置換されていてもよく、Ｒｌ Ｉは２−テトラヒドロピラニルまたは２−テトラヒドロチオピラニル、２−テト ラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチェニルであり、それらは置換されい ないかまたは１〜３個のメチル基または１個のエチル基により置換されており、 ＲＩ２は置換されいないかまたは１〜３個のフッ素により置換されているＣ１− ４アルキルであり、 Ｒ１４は、独立して、水素または置換されいないかまたはフッ素により置換され ているＣ１−２アルキルであり、 Ｒ１５は、置換されいないかまたは１個またはそれ以上のハロゲンにより置換さ れている一Ｃ（０）ＣＩ−４アルキル、オキサゾリジニル、オキサシリル、チア ゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリ ジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル 、モルホリニル、ピペリノニル、ピペラジニルまたはピロリルであり、その複素 環は各々、置換されいないかまたは１または２個のＣ１−２アルキル基により置 換されていてもよく、 ＲｌｇはＯＲ５またはＲ６であるか、またはＲ８およびＲ１６がＮ　Ｒｓ　Ｒ＋ 　ｓのような場合、それらはその窒素原子と一緒になって、所望によりＯ，Ｎま たはＳより選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を有する５〜７員の 環を形成してもよく、 Ｒ３７はＲ５またはＱであり、 Ｒ１８はＱ、Ｓ（０）２Ｒｇ°、ＯＲ，°、ＯＣ（０）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｓま たはＮＲ，Ｒ，、であり、Ｒ１９は、各々独立して、水素、ハロケン、ＣＮ５Ｃ １−４アルキル、ノ＼ロ置換のＣ１−４アルキル、置換されいないかまたはＲ９ により置換されているシクロプロピル、ＯＲ５、−ＣＨ２０Ｒｓ、−Ｎ　Ｒｓ　 Ｒ＋　ａ、−ＣＨ２０ＲｓＲ，６、−Ｃ（０）ＯＲ５、Ｃ（０）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ ＋　ｓ、−ＣＨ＝ＣＲ，Ｒ，、−Ｃ１／４　ＣＲ，または−Ｃ（Ｚ）Ｈであり、 ｍは０〜２の整数てあり、 ｎは１〜４の整数であり、 ｑは０〜１の整数てあり、 ｒは１〜２の整数であり、 Ｓは２〜４の整数であり、 Ｘは２〜６の整数であり、 ｙは１〜６の整数であり、 Ｚは０〜６の整数を意味する。

ただし、 １）　（ＣＲ＋＜Ｒｚ）ｎ　Ｃ（０）Ｏ（ＣＲ１４Ｒ１４）ｌ　Ｒｈｏ、　（Ｃ Ｒｌ　４　Ｒｌ　４　）ｎ（Ｃ（０）ＮＨ＋４）（ＣＲ１４Ｒ１４）ｍ　Ｒｈｏ または−Ｃ（Ｒ，、Ｒ１４）ｓｏ（ＣＲ，、Ｒ，４）ｍ−Ｒ，ｏにおいて、ＲＩ ＧがＯＨである場合、ｍは２であり、２）Ｘ２がＯであり、Ｒ３が水素であり、 Ｂが＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｓである場合、への式（ａ）中の２個のＲｌＩ基の１ 個は水素以外の基であり、３）Ｘ２がＯであり、Ｒ３が水素であり、Ｂが＞Ｃ＝ Ｏまたは＞Ｃ＝Ｓである場合、Ａの式（ｂ）中のＲ３′またはＲ１，のいずれか は水素以外の基であり、４）Ｘ２がＯてあり、Ａの式（Ｃ）中、Ｒ１□が水素で あり、ｑなる数が共に０であり、Ｒ４が０ＨＳＯＣＩ−６アルキルまたはＳＣ＋ −ａアルキルである場合、Ｒ３は水素以外の基であり、 ５）Ａが式（Ｃ）であり、ＱがＣＮであって、ｑなる数が共にＯである場合、Ｒ １はＯＨ，ＳＨまたはＮ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｓ以外の基である］で示される化合物ま たはその医薬上許容される塩である。

本発明はさらには式Ｉの化合物の新規な組成物を提供する。

式■の下位群である、式１ａの化合物は、ＰＤＥ　ＴＶインヒビターとしての活 性を有する。したがって、本発明は、式（Ｉａ）：［式中、 Ｒ１は置換されていないかまたは１個またはそれ以上のフッ素で置換されている フェニル、ベンノルまたはＣ１−２アルキル＋ＣＪ−６７クロアルキル、ＣＨＩ −シクロペンチル、ＣＨ２−ノクロプロピル、Ｃ？−Ｉ＋ポリンクロアルキル、 ３−テトラヒドロフラニル、ノクロベンテニル、　（ＣＨ２）ｎＣ（○）Ｏ（Ｃ Ｈ２）ｍ−ＣＨ，、−（ＣＨ２）、−、ＯＨ，−（ＣＨ２）Ｓｏ（ＣＨ，）ＩＩ −ＣＨｓ、　（ＣＨｚ）ｎ−（Ｃ（０）ＮＲ１４）（ＣＨ２）ＩＩＩ　ＣＨ３、 そのすべては１〜３個のメチル基または１個のエチル基により置換されていても よく、Ｘ３は水素またはＸであり、 ＸはＹＦ３、ハロゲン、ニドｏ、ＮＲ１４Ｒ＋４またはホルムアミドであり、Ｙ は０またはＳ（０）Ｉｍであり、 Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、その各々は置換されていないかま たは１〜５個のフン素によって置換されていてもよく、Ａは式（１）の記載と同 意義であり、 Ｂは＞Ｃ＝ＺまたはＣ＝Ｓであり、 Ｒ３は水素、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ、、ＣＦ３Ｉ、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、−ＣＨ２０Ｒｓ 　１−Ｃ（０）ＯＲ，、−Ｃ（○）ＮＲ５Ｒ５、−ｃ＝ｃＲｅまたは−Ｃ（０） Ｈであり、Ｒ３゛は水素、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２ＨＳＣＨ２Ｆ、− ＣＮ、ＣＨ２０Ｒｓ、−ＣＨ２Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｅ、−Ｃ（０）ＯＲｓ、−Ｃ＜ ○）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ１ｇまたは−Ｃ（０）Ｈであり、 ＺはＯ，ＮＲ，°、ＮＯＲ，、Ｎ　Ｎ　Ｒａ　Ｒ＋　ｓ、Ｃ（ＣＮ）２、ＣＲｓ Ｃ（０）ＯＲｓ、ＣＲｓＣ（０）ＮＲｓＲ＋６またはＣ（ＣＮ）Ｃ（０）ＮＲ８ Ｒ，６であり、ｚ’はｏＳＮＲ１２またはＮＯＲｓ　テあり、Ｒ４はＥまたはＱ であり、 ＥはＯＲ，、Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ａ、ＮＲ＋５Ｃ（０）Ｒａ、ＮＲ，、Ｃ（○）Ｏ Ｒ，ｌ’、Ｎ　Ｒ＋　ａ　Ｃ（０）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｅ、ＮＲ，６Ｓ（０）２ ＮＲ８Ｒ１６、Ｎ　Ｒ１ａ　Ｃ（Ｎ　ＣＮ　）　Ｎ　Ｒａ　Ｒ＋　ｓ、ＮＲ，、 Ｃ（ＣＲ，Ｎｏ□）　Ｎ　Ｒ８Ｒｌｅ、ＮＲｕＣ（ＮＲｕ）ＮＲｓＲ＋ｓ、Ｎ　 Ｒ＋　ｉ　Ｃ（０）　Ｃ（０）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒｌｅ、ＮＲ１６Ｃ（○）Ｃ（０） ＯＲｓまたはＮＲ１６Ｃ（０）ＮＲＩ６５（０）２（４−メチルフェニル）てあ り、ＱはＣ（０）　Ｒｓ　、　Ｃ（０）ＯＲ８、Ｃ（０）ＮＲｓＲ＋ａ、Ｃ（Ｃ Ｒ５Ｎｏ２）ＮＲ８ＲＩ６、ＣＮ、Ｃ（ＮＲｓ）ＲａＲ＋ａ、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ ８Ｒ＋６、（２−１４−または５−イミダゾリル）、（３−１４−まｔ：は５− ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１，２，３コ）、（３−または ５−トリアゾリル［１，２，４］）、（５−テトラゾリル）、（２−１４−また は５−オキサシリル）、（３−１４−または５−イソキサゾリル）、（３−また は５−オキサノアゾリル［１，２，４］）、（２−オキサノアゾリル［１，３， ４］）、（２−チア／アゾリル［１，３，４コ）、（２−１４−または５−チア ゾリル）、（２−１４−または５−オキサゾリンニル）、（２−１４−または５ −チアゾリンニル）または（２−１４−または５−イミダゾリジニル）であり、 その複素環系はすべて置換されていないかまたは１個のＲ８゛により置換されて いてもよ（、 Ｒ５は、独立して、水素または置換されていないかまたは１〜３個のフッ素によ り置換されているＣ１−２アルキルであり、ＲｇはＲ５、Ｃ（０）Ｒｓ、−Ｃ（ ０）Ｃ（０）Ｒ，、−Ｃ（０）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｓ、５（０）ＩＲ１２、−Ｃ （ＮＣＮ）Ｓ（Ｒ１２）または−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲｓＲ＋ｓであり、Ｒ７はＯＨ または−Ｎ　Ｒ、ＲＩｓであり、Ｒ８は水素またはＲ６゛であり、 Ｒｓｏは−（ＣＨａ）ｌＩ　Ｄであり、Ｄはフェニル、（２−１３−または４− ピリジル）、４−モルホリニル、４−ピペリジニル、（１−または２−イミダゾ リル）、（４−または５−チアゾリル）または（２−または３−チェニル）であ り、そのすべては置換されていないかまたは１個またはそれ以上の　Ｂｒ５Ｆ、 Ｃ１、Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｉ、Ｎ　Ｒｓ　Ｒｌｓ、ＮＯ２、−ＣＯＲ７、Ｓ（０） ｍＲＢ、ＣＮ、ＯＲ，、−ＱＣ（○）ＮＲｓＲ＋ｓ、１または２−イミダゾリル 、−Ｃ（Ｎ　Ｒ＋　ｓ　）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｉｌ、　Ｃ（ＮＲｓ）　ＳＲｕ、 −０Ｃ（０）　Ｒｓ、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲｓＲ＋ｓ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｓＲ４ｓ、 　Ｎ　Ｒｌｅ　Ｃ（０）　Ｒ＋　ｓ、オキサシリル、チアゾリル、ピラゾリル、 トリアゾリルまたはテトラゾリルにより置換されていてもよく、またはＲ３とＲ １６がＮ　Ｒｓ　Ｒ＋　ａのような場合、それらはその窒素と一緒になって所望 によりＯ，ＮまたはＳより選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含 有する５〜７員の環を形成していてもよく、Ｒ１はＲ５であり、 Ｒ１２は置換されいないかまたは１〜３個のフッ素により置換されているＣ１− ４アルキルであり、 Ｒ１１は水素または置換されいないかまたはフッ素により置換されているＣ１． ２アルキルであり、 Ｒ１４は置換されていないかまたは１個またはそれ以上のハロゲンにより置換さ れている一Ｃ（０）Ｃ，、アルキル、オキサゾリジニル、オキサシリル、チアゾ リル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリノ ニル、チアシリノニル、イソキサゾリル、オキサンアゾリル、チアノアゾリルで あり、その後素環は、各々、置換されいないかまたは１または２個のＣ１−２ア ルキル基により置換されていてもよく、 Ｒ１６はＯＲ，またはＲ５であるか、またはＲ８とＲ１６がＮ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｍ のような場合、それらはその窒素と一緒になって、所望によりＯ，ＮまたはＳよ り選択されろ少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を有する５〜７員の環を形成 してもよく、Ｒ１７はＲ５またはＱてあり、 ＲＩＭはＱ、０ＲａｏまたはＮ　Ｒｓ　Ｒ＋　６であり、Ｒ１９は、独立して、 水素、ＦＳＣ，−３アルキル、ＣＦ３、ＣＦ３Ｉ、ＣＨ２Ｆ。

−ＣＮ、ＣＨ２０Ｒｓ、−Ｃ（０）ＯＲｓ、−Ｃ（０）ＮＲ５Ｒ５、−ＣＩ／４ ＣＲ，または−Ｃ（０）Ｈであり、 ｍは０〜２の整数であり、 ｎは１〜４の整数であり、 ｑは０〜１の整数てあり、 ｒは１〜２の整数であり、 Ｓは２〜４の整数であり、 Ｘは２〜６の整数であり、 ｙは１〜６の整数てあり、 ｚｌ；！Ｑ〜６の整数を意味する。

ただし、 １）Ｒ３が水素て、Ｂが＞Ｃ＝Ｏまたは＞ｃ＝ｓである場合、Ａの式（ａ）中の ２個のＲ１９基の１個は水素以外の基であり、２）Ｒ３が水素て、Ｂが＞Ｃ＝Ｏ または＞Ｃ＝Ｓである場合１．への式（ｂ）中のＲ３゛またはＲ１，のいずれか は水素以外の基であり、３）Ａの式（Ｃ）中、Ｒ１７が水素で、ｑなる数が共に Ｏてあって、Ｒ４がＯＨまたはＯＣ＋−ａアルキルである場合、Ｒ３は水素以外 の基てあり、４）Ａが式（Ｃ）てあり、ＱがＣＮてあって、ｑなる数が共に０で ある場合、Ｒ４はＯＨ，ＳＨまたはＮ　Ｒ＠Ｒｌ＠以外の基であり、５）Ａが式 （Ｃ）であり、Ｒ４またはＲ１□の一方が水素である場合、他方は水素以外の基 である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、ＰＤＥ　ｒＶの抑制を必要 とする対象に投与することからなるＰＤＥ　ＩＶの抑制法を提供する。

ホスホ／エステラーゼ■インヒビターは、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚 炎、専麻疹、アレルギー鼻炎、アレルギー結膜炎、春季結膜炎、好酸球性肉芽腫 、乾癖、リウマチ様関節炎、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋 層および脳の再潅流損傷、慢性糸球体腎炎、エンドトキシンショックおよび成人 呼吸窮迫症候群を包含する、種々のアレルギーおよび炎症疾患の治療に有用であ る。加えて、ＰＤＥ　ＩＶインヒヒターは、尿崩症（キドニー・インターナショ ナル（Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ、）　３７　：　３６２．１９９０　：キドニー・ インターナショナル。

３５・４９４．１９８９）ならびにｔ病および多梗塞性痴呆症のような中枢神経 系障害の治療に有用である。

これらの化合物はまた、有効なＴＮＦ抑制量の式（１）の化合物を後記のヒトに 投与することからなる、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、ＡＩＤＳ関連合併症 （ＡＲＣ）またはＨＩＶ感染に付随する他のいずれの疾患をも患っているヒトを 治療するのに用いることができる。

本発明はまた、有効量の式■の化合物を予防的に投与することによってヒトを包 含する動物におけるＴＮＦ介在疾患の予防法を提供するものである。

本発明の化合物はまた、ウィルスがＴＮＦによるアップレギュレーションに感受 性てあり、ｉｎ　ｖｉｖｏにてＴＮＦ生成を誘発する付加的ウィルス感染の治療 において有用である。本発明で治療を意図するウィルスは、式（＋）のＴＮＦ抑 制剤によって直接的または間接的に複製が減少するような、抑制に感受的なウィ ルスである。このようなウィルスは、限定されるものではな（１が、ＨＩＶ−１ 、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）　、インフル エンザ、アデノウィルスおよび帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスのようなヘルペ ス群のウィルスを包含する。

式（１）の化合物はまた、酵母および真菌がＴＮＦによるアップレギュレーンヨ ンに対して感受性であるか、またはｉｎ　ｖｉｖｏにおけるＴＮＦ生成を誘発す るそのような酵母および真菌感染の治療において有用である。加えて、式（１） の化合物は、同時にまたは連続的投与にて、全身性酵母および真菌感染の治療用 に選択される他の薬剤と組み合わせて投与してもよい。真菌感染について選択さ れる薬剤は、限定されるものではないが、ポリマインンＢ　（Ｐｏｌｙｍｙｃｉ ｎ　Ｂ）のようなポリミキシンと称される化合物、クロトリマゾール、エコナゾ ール、ミコナゾールおよびケトコナゾールのようなイミダゾールと称される化合 物、フルコナゾールおよびイミダゾールのようなトリアゾールと称される化合物 、およびアンホテリンン、特にアンホテリシンＢおよびリポソーム・アンホテリ シンＢと称される化合物を包含する。

治療するのに好ましい微生物はカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）菌である。式（１） の化合物は抗ウィルス剤または抗菌剤と同様の方法にて共同投与してもよい。

式（１）の化合物はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物を治療を必要とする動物に 投与することにより抗真菌、抗菌または抗ウィルス剤の毒性を抑制および／また は減少させるのに用いることができる。好ましくは、式（１）の化合物をアンホ テリシン種の化合物、特にアンホテリシンＢの毒性を抑制または減少させるため に投与する。

式（１）の化合物はまた動物を治療するのに用いることができる。ＴＮＦ介在疾 患は、特にウィルス感染に関して、商業上重要な家畜およびペット集団を包含す る動物に存在する。かかるウィルスの例はウシ免疫不全ウィルス（Ｆ　Ｉ　Ｖ） および他のレトロウィルス、例えばウマ伝染性貧血ウィルス、ヤギ関節炎ウィル ス、ビスナウィルス、マエジウイルスおよび他のレンチウィルスを包含する。

さらなる態様において、本発明は式■の化合物を担体と混合してなる組成物に関 する。式Ｉの化合物と医薬上許容される担体とからなる組成物が特に有用である 。

発明の詳説 記載するすべてのアルキル基はｔ！［または分岐鎖とすることができる。本発明 の化合物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を有していてもよく、ラセミ体およ び光学的に活性な形態にて存在してもよい。これらの化合物はすべて、本発明の 範囲内にあると考えられる。

「ハロゲン」なる語はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味するのに用 いる。

本明細書中で用いる「シクロアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロプロ ピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような３〜６個の炭素原子 の群を包含する。

本明細書中で用いる「アリール」または「アラルキル」なる語は、特に限定しな い限り、フェニル、ペンフル、フェネチルまたはナフチルのような炭素数６〜１ ０の芳香族環または環系を意味する。好ましくは、アリールは単環式、すなわち 、フェニルである。

Ｃ７−１１ポリシクロアルキルの例はビンクロ［２，２，１］ヘプチル、ビンク ロ［２゜２．２］オクチル、ビンクロ［３，２，１］オクチル、トリシクロ［５ ，２，１，０”°６］デンルなどであり、その付加的な例示が、出展明示により 本明細書の一部とする、サッカマノ（Ｓａｃｃａｍａｎｏ＞らのＷＯ８７１０６ ５７６（１９８７年１１月５日公開）に記載されている。

Ｎ　Ｒｓ　ＲＩ　６基にてＲ５およびＲ８６がそれらが結合する窒素と一緒にな って、所望により、Ｏ，ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のさらなるヘ テロ原子を含有していてもよい５〜７員の環を形成する環の例は、限定されるも のではないが、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−ト リアゾリル、テトラゾリル、２−テトラゾイル、モルホリニル、ビペラ／ニルま たはピロリル環を包含する。

好ましい化合物は、Ｒ１がシクロペンチル、ＣＨＦ２、ＣＨ，シクロプロピルお よび／クロペンチルであり、Ｘ３が水素であり、Ｒ３がＣＨＦ２またはＣＨ，で あり、Ａが（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）であり、Ｂが＞Ｃ＝Ｚ であり、Ｒ３がＨｌ−ＣＮまたはＣミＣＨであり、Ｒ３′およびＲ１，が、独立 して、−ＣＮ。

Ｃ＋−３フルキル、　Ｃ（０）ＯＲｓｔＶ：は−Ｃ（０）ＮＲｓＲ＋ｓであり、 ｚがｏ、ＣＲ３Ｃ（０）ＯＲ１、ＮＯＲ，またはＮ　Ｎ　Ｒ８Ｒ＋　６　テあり 、ｚ’がｏ−ｃあり、ＥがＯＲ，、Ｎ　ＨＣ（０）　Ｒｓ、ＮＨＣ（０）ＮＨ２ 、ＮＨＣ（ＮＣＮ）ＮＨ２、ＮＨＣ（０）Ｃ（０）ＮＨｚ＊ｔ：はＮＲ５ＣＣ０ ）ＮＲ５ＣＣ０＞２Ｃ４Ｊ’ｆｈフエ二ｋ）であり、Ｑが０００Ｒ６、Ｃ０ＮＲ ５Ｒ５、テトラゾール−５−イルまたはｃＮであり、ｑｆＪ＜Ｏまたはｌであり 、ＲｌＢがＱまたはＯＲ，’であり、Ｄがフェニルまたは（２−１３−または４ −ピリジル）である化合物である。

特に以下の化合物が好ましい ３−（３−フクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）−１−フクロペラメ ン−１−カルボン酸メチル： ４−（３−ノクロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）−１−シクロペラメ ン−１−カルボン酸メチル。

３−（３−／クロペンチルオキ／−４−メトキンフェニル）−１−７クロペンテ ンー１−カルボン酸； ４−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）−１−シクロペンテ ン−１−カルボン酸： ３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）シクロペラメン−１ −カルボン酸メチル； Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３−フクロペンチｌレオキシ−４−メトキノフェニル ）−１〜ノタロペンテン−１−カルボキンアミド。

Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキノフェニル） ＝１−７クロペンテンー１−カルボキンアミド：Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３− シクロペンチルオキシー４−メトキノフェニル）フクロペンクン−１，１−フカ ルボキシレート：３−（３−ノクロペンチルオキシー４−メトキノフェニル）− １−フクロペンテン−１−カルポキ／アミド： ４−（３−ノクロペンチルオキシー４−メトキノフェニル）−１−７クロペンテ ンー１−カルボキノアミド； ３−（３−シクロペンチルオキ／−４−メトキンフェニル）／クロペンクンー１ −カルボキンアミド。

３−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）シクロペンクン−１ −カルボン酸； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキノフェニル）シクロペンクン−１ ゜ｌ−ノカルポンＭ； ３−（３−フクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）シクロペンクン−１ ゜１−ジカルボキンアミド： ３−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）シクロペンクンカル ボニトリル。

５−［３−（３−ノクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）シクロペンチ ルコテトラゾール。

３−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）シクロペンチルアミ ３−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキノフェニル）−２−メチシンクロ ベント−２−エン−１−オン： ３−（３−シクロペンチルオキ／−４−メトキンフェニル）−２−メチシンクロ ペンクン−１−オン。

４−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキ／フェニル）フクロベント−３− エン−２−オンカルボン酸メチル。

３−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）シクロベンクン−１ −カルボン酸メチル。

３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−カルボン酸。

３−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）シクロペンクンカル ボニトリル。

５−［３−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）シクロペンチ ルコテトラゾール。

４−（３−７クロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）フクロベント−３− エン−２−オンカルボン酸メチル。

［３−（３−シクロペンチルオキ／−４−メトキンフェニル）フクロペンタン− １−イリジン］酢酸メチル： １−アセトアミド−３−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキンフェニル） シクロペンタン。

Ｎ−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキノフェニル）シクロペンクンカルボキシアミド；Ｎ−（アセチルアミノベ ンジル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−シクロ ペンクンカルボキシアミド。

３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−ピリジ ニルメチル）シクロペンタン−１−カルボキシアミド。

１−アミノ−３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）シクロ ペンクン−１−カルボキシレート： ンスー３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−［（４ −メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノコノクロペンクン−１− カルボン酸メチル： シス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）−１−［（４ −メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノコノクロペンクン−１− カルボン酸ニ ドランス−３ニ（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−［ （４−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノコノクロペンクン− １−カルボン酸メチル；および　− トランス−３−（３−／クロペンチルオキソー４−メトキシフェニル）−１−［ （４−゛メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノコノクロペンクン −１−カルボン酸。

・　・　゛一般合成 本発明の式（１）の化合物は、式（ＩＩ）［式中、ＸｌおよびＸｌは式（Ｉ）に ついての記載と同意義であるか、またはＸに変換可能な基であり、ＲＩ“は式（ １）について記載されているＲ１であるか、またはそれに変換可能な基であり、 Ｍ３は対イオンを意味する］で示される化合物を、式（■）： ［式中、○Ｒｘは離脱基を意味する］ で示される化合物と反応させて式（■）：で示される化合物を得、その後、任意 の順序で１またはそれ以上の次の＝（ｉ）基Ｘ１をＸに、および／またはＲげを Ｒ３に変換し、（Ｕ）式（１）の化合物を得るために、適宜、式（ｒＶ）の化合 物のシクロペンテノン環の官能性を操作する 工程に付すことによって製造される。対イオンＭ゛の適当な供給源はブチルリチ ウムのようなアルカリ金属化合物であり、所望により亜鉛（２゛）およびパラジ ウム（０）のような他の金属イオンの添加により修飾されていてもよい。この対 イオン供給源を、順次、適当なアリールハライド、例えばプロミドと反応させて 式（ｎ）の化合物を得る。式（ＩＩ）の化合物の生成および反応は、典型的には 、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、外界温度以下の温度で、不活性雰 囲気下で行われる。Ｘ（Ｉ［＋）の化合物の適当な離脱基ＯＲｘは、例えば、Ｍ ゛がリチウムである場合、エトキシまたはオソブロビルオキシであり、さらに亜 鉛（２゛）ぢよびパラジウム（０）′が存在する場合にはトリフルオロメチルス ルホニルである。　、゛パ　□ 式（Ｉ）の化合物を薄るための式（■）の化合物のシクロベンテノン環の官能基 の操作は常套手段またはその修ｉ法により行われ、その幾つかを実施例に記載す る。　・− ”ヒトおよび他の動物の治療′に式（’Ｔ）の化合物またはその医薬上許容され る塩を用いるために、通常、該化合′物を、医薬組成物としての標準製薬慣習に 従って処方する。′ 式（ｒ　＞　’（７３化合物およｆ゛その医薬上許容される塩は、指示された疾 患の治療についての標準技法、゛例えば、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、吸 入を介して、塩“はシロ□ソ゛ブ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方で きる。シロップ処方は、一般に、化合物まｔＥは塩の液体担体°、例えばフレー バー剤または着色剤を配合した主タノール、落花生油、芽す一ブ油、グリセリン または水中懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤形である場合、固体処方を 製造するのに慣用的に用いられるいずれの医薬担体を用いそもよい。このような 担体の例は、ステアリン汗ｉモある場合、−１えば、前記′の担体を硬ゼラチン カプセル殻に用いるいずれの慣用的カテセル化操作も適当である＝組成物が軟ゼ ラチン殻のカプセル形である場合、努散液まｔ白坪濁門を製造するのに慣用的に 用いられるいずれの医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、ノリケートまたは 油を考慮してもよく、軟ゼラチンカプセル殻中に配合される。

典型的シよ非経口組成物は、該化合物または塩の、所望により非経口的に許容さ れる油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落 花生油またはゴマ油を含有してもよい滅菌の水性または非水性担体中溶液または 懸濁液からなる。

典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末としてまたはジクロロジフルオロメタンまた はトリクロロフルオロメタンのような通常の噴射剤を用いてエアロゾルの形態に て投与できる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。

典型的な四則処方は、この方法にて投与した場合に活性である式（’Ｉ）の化合 物またはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑沢剤、例えばポリ マーグリコール、セラチン、カカオ詣または他の低融点植物脂あるいはその合成 アナログとからなる。

典型的な経皮処方は、慣用的水性または非水性ビヒクル、例えばクリーム、軟膏 、ローノヨンまたはペーストからなり、薬用プラスター、バッチまたは膜の形態 である。

好ましくは、該組成物は、患者が一人で単一用量にて投与できるように、単位投 与形、例えば錠剤、カプセルまたは計量エアロゾル用量である。

経口投与用の各投与単位は、適当には、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ま しくは１ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの、非経口投与用の各投与単位は、適当には、０ ．０１〜１００ｍｇの式（Ｉ）あるいは（Ｉａ）の化合物または遊離塩基として 換算したその医薬上許容される塩を含有する。経鼻投与用の各投与単位は、適当 には１〜４００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇ／ヒトを含有する。局所処方 は、適当には０．０１〜１．０％の式（Ｌ）または（Ｉａ）の化合物を含有する 。

直腸投与用の各投与単位は、適当には０．ｘ０１ｍｇ〜１００ｍｇの式（１）ま たは（Ｉａ）の化合物を含有する。

経口投与用の一日の用量は、適当には約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの 式（１）あるいは（Ｉａ）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬上許 容される塩である。非経口投与用の一日の用量は、適当には約０．００１ｍｇ／ ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．００１ｍｇ／ｋｇ　〜４０ｍｇ／ｋｇの式 （Ｉ）あるいは（Ｉａ）の化合物または遊離塩基として換算されるその医薬上許 容される塩である。経鼻投与および経口吸入用の一日の用量は、適当には約１０ 〜約１２００ｍｇ／ヒトである。活性成分を、抗炎症活性を示すに十分なように 一日に１〜６回投与してもよく、またはＴＮＦインヒビターとして用いるならば 、活性成分を、正常または正常以下のレベルが得られ、疾患を改善するかまたは 予防するに十分であるように、ＴＮＦ生成を抑制するに十分な量にて投与する。

ＰＤＥ　ＴＶインヒビターとしての式（Ｉａ）の化合物の生物学的活性を以下の 試験にて測定する。

化合物のホスホジェステラーゼ抑制活性および選択性を一群５種類のＰＤＥイソ チームを用いて測定する。これらのＰＤＥの特性を表１に示す。種々のイソチー ムの供給源として用いる組織は以下のとおりである：　１）ＰＤＥ　Ｉ　ａ、イ ヌ気管筋：２）ＰＤＥ　Ｉｂ、ブタ大動脈；　３）ＰＤＥ　Ｉ　ｃ、モルモット 心臓：４）ＰＤＥ　Ｉ［［、モルモット心臓：および５）　ＰＤＥ　ｒＶ、ヒト 単球。ＰＤＥＩａ。

Ｉｂ、Ｉｃおよびｍは、標準クロマトグラフィー技法を用いて部分精製される（ トーフィーおよびノエスリンスキー（ＴｏｒｐｈｙおよびＣ３ｅｓｌｉｎｓｋｉ ）　、モレキュラー・ファ−７　：ｌ　ロジー（Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）　３７　：　２０６〜２１４．１９９０）　。ＰＤＥＩＶを、アニオン交換法 、つづいてヘパリン−セファ０−ス・クロマトグラフィーを連続的に用いて速度 的に均質なまで精製する（ホワイト（ｔｈｉｔｅ）ら、ＦＡＳＥＢ　Ｊ、４：Ａ １９８７．１９９０）。

表１ ＰＤＥイソチームの特性 ピークイソチーム　Ｋｍ（ｍＭ） ｃＡＭＰ　ｃＧＭＰ Ｉａ　ｃＧＭＰ−特異的　１３５　４ Ｉ　ｂ　Ｃａ”７カルモジユリン刺激　５０　５Ｉ　ｃ　Ｃａ’７カルモジユリ ン刺激　１２ｃ　Ｇ　Ｍ　Ｐ−抑制　０，４８ ＴＶ　Ｒｏ２０−１７２４−抑制　４　３８ａ：データは前掲のトーフィーおよ びシエスリンスキーに基づく。

ｂ、命名はビーボ（Ｂｅａｖｏ）　、Ａｄｖ、　５ｅｃｏｎｄ　Ｍｅｓｓｅｎｇ ｅｒ　ＰｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎＲｅｓ、２２：１−３８．１９８８１ニー 基づく。

１１、ＰＤＥ検定 ホスホジェステラーセ活性をトーフィーおよびシエスリンスキー、モレキュラー ・ファーマコロン−３７：２２０６−２１４．１９９０の記載に従って検定する 。反応を次の成分（最終濃度）含有の標準混合物０．１ｍｌ中で行う：５０ｍＭ トリスーＨＣ１緩衝液（ｐ）４７．５）　、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、担体としてが っ生成物の回収率を測定するための５０ｍＭ　０４Ｃ］−５°ＡＭＰ　（約４０ ０ｄｐｍ／ｎｍｏｌｅ）　、１ｍＭ　［３Ｈコ−ｃＡＭＰ（約２０００　ｄ　ｐ ｍ／ｐｍｏｌｅ）　、酵素、およびビヒクルまたは種々の濃度の試験化合物。反 応を酵素または基質と一緒に開始させ、３０℃で行う。反応容器を１分間１００ ℃の加熱ブロックに置（ことにより反応を停止させる。５°−ヌクレオチド生成 物から環状ヌクレオチド基質を分離するために、０．５ｍｌの０１Ｍへペス（Ｈ ｅｐｅｓ）　＠新液（ｐＨ８，５）（０，１Ｍ　ＮａＣ１含有）をまず各試料に 加える。ついで、全試料を０．１Ｍへペス１０．ＩＭ　ＮａＣ１１１衝液（ｐＨ ８，５）で平衡にしたポリアクリルアミド−ボロネート・ゲルカラム（０，７ｘ ｌＯｃｍのバイオランド（登録商標）　（Ｂｉｏｒａｄ）エコノーカラム（ｅｃ ｏｎｏ−ｃｏｌｕｍｎ）中のバイオラッド・アッフィゲル（登録商標）（Ｂｉｏ ｒａｄ　Ａｆｆｉ−ｇｅｌ）　６０１　（０，５ｇ）　）に加える。未反応環状 ヌクレオチドが８ｍｌの平衡緩衝液で溶出する。

５゛−モノホスフェート生成物を１０ｍ１の０．２５Ｍ酢酸で１０ｍ１のシンチ レーションカクテル含有のノンチレーンヨンバイアル中に溶出する。

［１４Ｃ］５°−ＡＭＰ担体で測定した［３Ｈ］５’−ＡＭＰの回収率は８０〜 ９０％である。検定はすべて、反応で２０％以下の初期基質が加水分解されるよ うな線状範囲にて行う。サイクリックＧＭＰ加水分解を、基質として［３Ｈ］ｃ ＧＭＰで前記と同一のプロトコルを用いて検定するｃ　［３Ｈ］ｃＧＭＰをＰＤ ＥＩａ。

１ｂおよびＩＣについての基質として用いる。［３Ｈ］ｃＡＭＰをＰＤＥ　Ｉ［ Ｉおよび■についての基質として用いる。本発明の化合物についてのＩｃ５ｅは １０５ｍＭ〜４０ｍＭの範囲にある。

１［［、Ｌ’−９３７細胞中のｃ、ＡＭＰ蓄積完全な組織中、選択されたＰＤＥ 　■インヒビターのｃＡＭＰ蓄積増大能を、Ｕ−９３７細胞、多量のＰＤＥ　ｒ ￥を含むことが分かっているヒト単球細胞株を用いて評価する。容量１００ｍ１ 中、約２ｘｌＯ’細胞を３７℃で以下の成分（ｍＭ）を含有するクレブス−リン ガ−（入ｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ）緩衝液（ｐＨ７，５）にてインキュベートす る：ＣａＣｌ２．　ｌ　；ヘベス、５ニゲルコース、１．１　；ＮａＣ１゜１１ ８　：　ＫＣｌ、４．６　：　ＮａＨＣＯｓ、２４．９　；ＫＨ２ＰＯ４，１： 　ＢＳＡ、０．２ｍｇ／ｍ＋、閾値ａｒｘのＰＧＥ２　（０，１ｍＭ）を加える 前に、細胞を種々の濃度の試験化合物（ＰＤＥインヒビター）で１分間処理する 。ＰＧＥ２を添加した４分後、反応を１７５％ＨＣＩＯｄ００ｍｌて停止させ、 ついでＩＭ　Ｋ２Ｃ０゜１５０ｍ１で中和する。ついで酢酸ナトリウム緩衝液（ ｐＨ６，８）（５５０ｍｌ）を該中和溶液に加える。浸透細胞および細胞残骸を 遠心分離（１８００ｘｇ、５分間）により可溶性フラクションから取り出す。つ いで、上澄液を、市場にて入手可能なキット（マサチューセッツ州、ケンブリッ ジ、デュポン／ニューイングランド・ヌクレアー（Ｄｕｐｏｎｔ／Ｎｅｗ　Ｅｎ ｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ）　）を用いてラジオイムノアッセイを介してｃＡ ＭＰについて検定する。試験化合物の効果を、すべての実験で標品として用いる 、ラセミ化合物のロリブラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）の効果と比較する。データを 、ｌＱｍＭの試験化合物により得られる、ロリブラムに対する最大応答のパーセ ントとして、ｃ、ＡＭＰ蓄積の増大についてのＥＣＭ。とじて表す。本発明の化 合物についてのＥＣ５ｅは０．３ｍＭ〜＞１０ｍＭの範囲にある。

ヒト単球によるｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるＴＮＦ生成に対する式（Ｉ）の化合物 の抑制効果 セクション■：　検定構成 ヒト単球によるＴＮＦｃ）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ生成に対する式（１）の化合物の効 果を以下のプロトコルを用いて試験した。

ヒト末梢血管単球を単離し、コロツタ・アール（Ｃｏｌｏｔｔａ、　Ｒ）ら、ジ エイ・イオルムノール（Ｊ、Ｉｏｌｍｍｕｎｏｌ、）　、１３２　（２）　：　 ９３６　（１９８４）の操作に従って、血液銀行バッフイーコートまたは血小板 フェレーシス残渣のいずれかより精製した。単球を１ｘｌＯ’細胞／ｍｌ培地／ ウェルの密度で２４−ウェルのマルチ皿に置いた。上澄液をアスピレートした後 、細胞を１時間付着させ、１％子ウシ血清およびペニシリンおよびストレプトマ イシンを１ｅ単位／ｍｌで含有する新鮮な培地（ＲＰＭＩ−１６４０、カリフォ ルニア州、ホイッティヵー、ホイッティカー・バイオメディカル・プロダクツ（ ｆｈｉｔａｋｅｒ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）　）１ｍｌを加 えた。細胞を、１ｎＭ〜１０ｕｍの用量範囲での試験化合物の存在または不在下 にて４５分間インキュベートした（培養培地中の最終溶媒濃度が０゜５％ツメチ ルスルホキ／ド１０．５％エタノールであるように、化合物をジメチルスルホキ ッド／エタノールに溶かした）。ついで、細菌性リボ多糖類（イー・コリ０５， ５　：　Ｂ５　［ＬＰＳ］　、シグマ・ケミカルス・コーホレイン３ン（Ｓｉｇ ■ａＣｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｃｏ、　）　）を、１０ｍ１のリン酸塩緩衝セイライ ン（ＰＢＳ）中、１１００ｎ／ｍ！で加え、培養株を、５％ＣＯ２インキュベー ター中、３７℃で１６〜１８時間インキュベートした。インキュベート期間の終 わりに、培養上澄液を細胞より分離し、３０００回転／分（ｒｐｍ）で遠心分離 に付して細胞残骸を取り除き、後記のラジオイムノアッセイを用いてＴＮＦ活性 について上澄液０．０５ｍ１を検定した。

セクション■：　ＴＮＦ活性についてのラジオイムノアッセイ操作検定緩衝液は 、ｐＨ７，４で０．０１Ｍ　ＮａＰＯ３，０，１５Ｍ　ＮａＣ１，０，０２５Ｍ ＥＤＴＡおよび０．１％ナトリウムアジドを含有した。チェノ（Ｃｈｅｎ）ら、 ネイチャー（とりこ）、３３０：５８１〜５８３　（１９８７）の操作を用いて 得られたヒト組換えＴＮＦ　（ｒｈＴＮＦ）を、後記セクション■に記載の修飾 クロルアミン−Ｔ法によりヨウ素化した。試料（５０ｍｌの培養上澄液）または ｒｈＴＮＦ標品に、ポリクローナルウサギ抗−ｒｈＴＮＦ　（マサチューセッツ 州、ボストン、ンンザイム（Ｇｅｎｚｙｒｎｅ）　）の１／９０００希釈体およ び１２’Ｉ−ＴＮＦ８０００ｃｐｍを４００ｍ１の最終容量にまで加え、４℃で 一夜（１８時間）インキュベートした。正常なウサギ血清およびヤギ抗−ウサギ ＩｇＧ（カルバイオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）　）を抗−ｒｈＴＮＦの最大 沈降について力価測定した。キャリアー正常ウサギ血清の適当な希釈体（１／２ ００）　、ヤギ抗−ウサギＩｇＧ　（１／４）および２５単位ヘパリン（カルバ イオケム）を沈降させ、この複合体約２００μｍを検定管に加え、４℃で一部イ ンキユベートした。管を２００Ｏｒｐｍで３０分間遠心分離に付し、上澄液を注 意してアスピレートし、ペレットに付随する放射活性をベックマン・ガンマ５５ ００カウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｇａｕ＋ａ　５５００ｃｏｕｎｔｅｒ）にて 測定した。算定するのに、ｌｏｇｉｔ−１ｏｇ線状トランスフォーメーション曲 線を用いた。試料中のＴＮＦＩ度を１５７〜２０．０００　ｐｇ／ｍ　］の範囲 で線状であるｒｈＴＮＦの標準曲線から読み取った。

セフ、ヨンｍ：　ｒｈＴＮＦの放射性ヨウ素化ｒｈＴＮＦのヨウ素化を、フロリ ック（Ｆｒｏｌｉｋ）ら、ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂ ｊｏｌ、Ｃｈｅｍ、）　、２５９　：１０９９５〜１１０００　（１９８４）の 修飾クロルアミン−Ｔ法を用いて行った。簡単には、２０ｍＭのトリスｐＨ７， ５（５ｍｌ）中のｒｈＴＮＦ５ｍｇを、０．５Ｍ　ＫＰ０４１５ｍｌおよびキャ リアーフリー１２５Ｉ　（ｌｏｏｍｃｉ／ｍｌ　；　ＩＣＮ）１０ｍｌＴ希釈し た。

反応を開始するのに、２００ｍｇ／ｍｌの（水性）クロルアミン−Ｔ溶液５ｍｌ アリコートを加える。室温で２分後、さらに５ｍｌのアリコートを加え、つづい て１５分後、最終の５ｍｌのクロルアミン−Ｔを加えた。５３ｍＭのメタ重亜硫 酸ナトリウム２０ｍ１．１２０ｍＭヨウ化カリウム１００ｍ１および１．２ｍｇ ／ｍｌウレア２００ｍ１を連続的に加えることにより１分後に反応を停止させた 。

内容物を混合し、反応混合物を前充填したセファデックスＧ−２５カラム（ＰＤ １０ファルマノア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）　）に通し、平衡処理し、０２５％ゼ ラチン含有のリン酸塩緩衝セイラインｐＨ７，４で溶出させた。ピーク放射活性 含有のフラクションをプールし、−２０℃で貯蔵した。ヨウ素化したＴＮＦの生 物学的活性を、ニール・エム・エル（Ｎｅａｌｅ、　Ｍ、　Ｌ、　）ら、ヨーロ ピアン・ジャーナル・オン・カンサー・アンド・クリニカル・オンコロシー（Ｅ ｕｒ、　Ｊ、　Ｃａｎ、　Ｃ１１ｎ、　０ｎｃｏ１．　）、２５　（１）＋１３ ３−１３７　（１９８９）のＬ９２９細胞毒性検定により測定した。

セクションｎ’：　ＴＮＦ−ＥＬＩＳＡの測定ＴＮＦのレベルをまた、ウィンス トン（ｌｌｉｎｓｔｏｎ）ら、カーレント°プロトコル・イン・モレキュラー・ バイオロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　ｉｎ　Ｍｏｌｅｃｕｌａ ｒＢｉｏｌｏｇｙ）　、１１．２．１頁、オースベル（＾ｕｓｕｂｅｌ）ら編（ １９８７）ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　ｆｉｌｅｙ　ａｎｄ 　５ｏｎｓ）、　ニューヨーク、ＵＳＡに記載のベーンツクサンドウィッチＥＬ ＩＳＡ検定法の変法を用いて測定した。該ＥＬＩＳＡ法は、捕獲抗体として、後 記するマウスモノクローナル抗−ヒトＴＮＦ抗体および第二抗体として、後記す るポリクローナルウサギ抗−ヒトＴ？ＩＪＦを用いた。

検出のために、ベルオキ／ダーゼ−結合ヤギ抗−ウサギ抗体（米国、インディア ナ州、インディアナポリス、ベーリンガー・マンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ 　Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、カタロク番号第６５０２２２）を加え、つづいてペルオ キシダーゼの基質（０゜１％ウレアパーオキシドと共に１ｍｇ／ｍｌのオルトフ ェニレンジアミン）を加えた。試料中のＴＮＦレベルを、イー・コリ（Ｅ、ｃｏ ｌｉ）にて産生された組換えヒトＴＮＦ　（米国、ペンシルベニア州、キング・ オン・プルシア、スミスクライン・ビーチャム・ファーマノユーティカルズ（Ｓ ｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を用 いて作成した標準曲線より算定した。

セクションＶ・　抗−ヒトＴＮＦ抗体の生成ヒトＴＮＦに対するモノクローナル 抗体を、その全開示を出展明示により本明細書の一部とする、コーラ−およびミ ルスタイン（ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｌｓｔｅｉｎ）　。

ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）２５６：４９５　（１９７５）の方法の変法を用い て、組換えヒトＴＮＦで免疫処理したＢＡＬＢ／Ｃマウスの膵臓より調製した。

ポリクローナルウサギ抗−ヒトＴＮＦ抗体は、ニューシーラント・ホワイト（Ｎ ｅｗ　ＺｅａｌａｎｄＷｈｉｔｅ　（Ｎ　ＺＷ）ウサギを完全フロインドアジュ バント（米国、イリノイ州、ディフコ（ＤＩＦＣＯ）　）中に乳化させた組換え ヒトＴＮＦで繰り返し免疫化することにより調製した。

Ｄ−ｇａｌ−感作マウスにおけるエンドトキンンノヨック本発明の化合物を試験 するのに用いたプロトコルは、基本的に、その開示を出展明示により本明細書の 一部とする、ガラノス（Ｇａｌａｎｏｓ）ら、プロシーディンゲス・オン・ナシ ョナル・アカデミ−・オン・サイエンシズ・ニー・ニス・エイ（Ｐｒｏｃ、　Ｎ ａｔ’　１．　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ）、７６　：　５９３９−４３　 （１９７９）に記載されている通りであった。Ｄ　−ｇａｌ　−ｆ　（Ｄ（＋） ガラクト／ダーゼ）は、エンドトキンンの致死効果に対して種々のマウス系統を 感作する。Ｄ　−ｇａｌ　（３００−５００ｍｇ／ｋｇ）を静脈内（ｉ、ｖ、） 投与し、マウスを０．１ｇのような低い用量のリポ多糖体（ＬＰＳ）に対して感 作させる。チャールス・リバー・ラボラドリース（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ 　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）　（米国、ニューヨーク、ストーン−リッツ（Ｓ ｔｏｎｅ　Ｒｉｄｇｅ）より入手した、６〜１２週齢の雄のＣ３ＢＬ／６マウス に、パイロノニン不含セイライン０．２０〜０．２５ｍ　Ｉ中、Ｄ（＋）ｇａｌ 　（ング７　（Ｓｉｇｍａ；　５００ｍｇ／ｋｇ）をｆ昆合したサルモネラ・チ ホサからのＬ　Ｐ　Ｓ　（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｏｓａ）　（＊米国、 ミンカン州、デトロイト、ディフコ・ラボラドリース（Ｄｉｆｃｏ　Ｌａｂｏｒ ａｔｏｒｉｅｓ）　）　０．１　ｇを静脈内注射した。試験すべき化合物をＬＰ Ｓ／Ｄ−ｇａｌの注射前または後の種々の時点で投与した。この実験において、 対照動物は、通常、ＬＰＳの注射後、５〜６時間で死亡し、時折、２４〜４８時 間ＴＮ’Ｆの血漿レベルを、ウィンストン（Ｗｉｎｓｔｏｎ）ら、カーレント・ プロトコル・イン・モレキュラー＋バイオｏ　ノー（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｔ ｏｃｏｌｓ　ｉｎ　ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ）　、１１．２．１頁、 オースベル（＾ｕｓｕｂｅｌ）ら編（１９８７）ンヨン・ウィリー・アンド・サ ンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）、ニューヨーク、ＵＳＡに記 載のベーノノクサンドウィノチＥＬＩＳＡ法の変法を用いて測定した。該ＥＬ　 Ｉ　ＳＡ法は、検出抗体としてハムスター（ｈａｍｐｓｔｅｒ）モノクローナル 抗−マウスＴＮＦ（米国、マサチューセソッ州、ホストン、ノンザイム（Ｇｅｎ ｚｙｍｅ）を用いた。マウス試料中のＴＮＦレヘレベ組換えマウスＴＮＦ　（米 国、マサチューセッツ州、ボストン、ンンサイム）を用いて作成した標準曲線よ り算定したｃＥＩｊＳＡ法により測定したＴＮＦレヘレベ、ラフ（Ｒｕｆｆ）ら 、ツヤ−ナル・オン・イムノロシー（Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、）１２５　：１６７ １−１６７７　（１９８０）のＬ９２９バイオアッセイにより検出したレベルで 、ＥＬＩＳＡのＴＮＦ７０ピコグラム（ｐ　ｇ）に対応するバイオアッセイの１ 単位活性をもって修正した。ＥＬＩＳＡは２５ｐｇ／ｍＩに落ちたＴＮＦレベル を検出した。

次に実施例を用いて、化合物および該化合物含有の処方の製法を説明する。これ らは例示であって、それ自身、何ら、発明の範囲または添付する請求の範囲を限 定するものではない。

実施例１ ３−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）シクロベント−２− エン−１−オン 一７８℃、アルゴン雰囲気下、４−ブロモ−２−シクロペンチルオキシ−１−メ トキシヘンセン（９，５０ｇ、３３．０ミリモル）のテトラヒドロフラン（７０ ｍｌ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ溶液１５ｍ１．３７．５ミリモ ル）を滴下した。得られた混合物を一７８℃で１．２５時間撹拌し、３−イソプ ロポキン−２−シクロベンテノン（４，９５ｇ、３５．３ミリモル）のテトラヒ ドロフラン（２０ｍｌ）中冷却溶液（０℃）に滴下した。添加終了後、反応混合 物を室温に加温して１．５時間攪拌した。塩酸（０，６Ｎ溶液７０ｍ１）を該反 応混合物に加え、撹拌を２５時間続けた。反応混合物を水中に注ぎ、塩化メチレ ンで抽出した（４回）。合した有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶 媒を真空下で除去し、残１を塩化メチレン／エーテル／ヘキサン（１・４．５） で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。塩化メチレン／エー テル／ヘキサンから再結晶して針状体を得た。融点１３６−１３７℃。元素分析 ＝ＣＩ？Ｈ２Ｏ０３として、計算値（％）：Ｃ，７４，９７；Ｈ，７，４０、測 定値（％）二Ｃ，７４，９６；Ｈ，７，３２゜ ４−（３−ノクロベンチルオキシー４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテ ン−１−ツメポン酸メチルロペンチルトリフルオロメチルスルホネート　０℃、 アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１，２ｍｌ、８．５６ミリモル）の テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中溝液に、ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ溶液 ３．４ｍｌ、８．５ミリモル）を加え、得られた溶液を１５分間撹拌し、−７８ ℃に冷却した。これに、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニ ル）シクロペンタン−１−オン（２１２ｇ、７７３ミリモル）のテトラヒドロフ ラン（２，５ｍ１）中溝液を加えた。得られた混合物を一７８℃で２時間撹拌し 、その時点でＮ−フェニルトリフルオロメチルスルホンアミド（３，０４ｇ、８ ．５ミリモル）を加えた。混合物を室温に加温して５時間撹拌した。混合物を水 中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネ／ラム）させて 減圧下で濃縮した。残渣を２０％エーテル／ヘキサンで溶出するフラノ／ユクロ マトグラフィーにより精製して明緑色油を得た。

２ｂ）３−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）−１−シクロ ペンテン−１−カルボン酸メチルおよび４−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキノフェニル）−１−７クロペンテンー１−カルボン酸メチル　４−（３− フクロペンチルオキシ−４−メトキノフェニル）−１−７クロベンテニル　トリ フルオロメチルスルホネート（２６８ｍｇ、０．６６ミリモル）のメタノール／ Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（１，１）（４ｍｌ）中溝液に、トリエチルアミ ン（０，１９ｍ　ｌ、１３８ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（３８ｍｇ、０．０３ミリモル）を加えた。得られた混合物を 一酸化炭素雰囲気下で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２０％ エーテル／ヘキサンで溶出する７ラツシユクロマトグラフイーにより精製して不 飽和エステルの混合物を得た。元素分析　Ｃ＋　ｅ　Ｈ２４０４として、計算値 （％）：Ｃ，７２゜１３：Ｈ，７，６５、測定値（％戸Ｃ，７１，４９：Ｈ，７ ，６１ｃ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキノフェニル）−３−（３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテン−１− カルボン酸メチルおよび４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルの混合物（７９ｍｇ。

０．２５ミリモル）を含有するメタノール（２ｍｌ）中溝液に、水酸化カリウム （８６％純度物４８ｍｇ、０．フロミリモル）の水（０，３ｍ１）中溝液を加え た。

得られた混合物を室温で６時間撹拌した。該混合物を希塩酸水溶液でｐＨ３に酸 性化し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネ／ラム）させ 、溶媒を真空下で除去し、油を得た。

３−（３−シクロベンチルレオキシ−４−メトキンフェニル）−１−フクロペラ メン−１−カルボン酸メチルおよび４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト キノフェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルの混合物（１１５ ｍｇ、０．３６ミリモル）を含有するエタノール（６ｍｌ）中溝液に、１０％パ ラジウム／活性炭（４０ｍｇ）を加え、得られた混合物を６０ｐｓ　ｉで３時間 水素化した。該混合物をセライト床を介して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を ２０％エタン／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し て飽和エステルを得た。元素分析’　Ｃ＋　ｅ　Ｈ２ｅ　Ｑ　、として、計算値 （％）：Ｃ，７１，６７：　Ｈ，−８，２３、測定ｆ［（％）：Ｃ，７１，３９ ：Ｈ，８，１２゜１−シクロペンテン−１−カルボキシアミドおよび１−フクロ ペンテン−１−カルボキンアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチル−４−（３−ノクロペ ンチルオキシー４−メトキノフェニル）−１−シクロペンテン−１−カルホキ／ アミド　（３−ノクロベンチルオキシー４−メトキシフェニル）−１−シクロベ ンテニルトリフルオロメチルスルホネート（２９０ｍｇ、０．７１ミリモノりの Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中溝液に、テトラキス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ、０．０５ミリモル）を、つづいてツメチル アミン（４０％水溶液３ｍｌ、２３．７　ミリモル）を加えた。得られた混合物 を一酸化炭素雰囲気下で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を塩化 メチレンと水の間に分配した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶 媒を真空下で除去した。残渣を１０％塩化メチレン／エーテルで溶出するフラッ ン二りロマトグラフィーに付して精製し、橙色油を得た。さらに、該化合物を塩 化メチレン／ヘキサン／エーテル（１：３：６）で溶出するフラッシュクロマト グラフィーに付して精製し、淡黄電油を得た。元素分析・Ｃ２０Ｈ２６Ｎ　Ｏ３ として、計）Ｅ（ｍｌ（％）：Ｃ，７２，９２：Ｈ，８，２６，Ｎ、４．２５、 測定値（％戸Ｃ，７１，５７：８．８．２５＋Ｎ、４．４０゜実施例６ ３−（３−７クロベンチルオキシー４−メトキノフェニル）／クロペンクンー１ ，１−ンカルポン酸ジメチルアルゴン雰囲気下、ノイソプロピルアミン（９０ｍ ｌ、０．６４ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中冷却溶液（０℃ ）に、ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ７ｇ液０．２５ｍ１．９０．６３ミリモル ）を加えた。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、ついて−７８℃に冷却した 。この溶液に、３−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキノフェニル）−７ クロベンクンー１−カルボン酸メチル（１７１ｍｇ、０．５４ミリモル）のテト ラヒドロフラン（０，５ｍ　ｌ　）中溝液を加えた。得られた混合物を一７８℃ で４５分間撹拌し、その時点でクロロギ酸メチル（５０ｍ］、０．６５ミリモル ）を加えた。反応混合物を一７８℃で１時間撹拌し、ついで室温まで加温させた 。塩化アンモニウム水溶液を加え、該混合物をエーテルで抽出した。該エーテル 抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ蒸発させた。残渣を２０％エーテル／ヘ キサンで溶出フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、油としてジエステ ルを得た。元素分析：　ＣＨＨ２ｓＯｓとして、ｉｔｓ値（％）：Ｃ，６７，０ ０：Ｈ，７，５０，測定値（％）：Ｃ，６６，２９；Ｈ，７５１ｃ アルゴン雰囲気下、３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −１−シクロペンテン−１−カルボン酸および４−（３−シクロペンチルオキシ ＝４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸の混合物（５ ００ｍｇ、１．６５ミリモル）を含有するＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍ ｌ）中溝液に、Ｎ−メチルモルホリン（０，２１ｍ１．１．９１モル）を加えた 。溶液を一１５℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０，２５ｍ　ｌ、１．８９ ミリモル）を加えた。得られた混合物を一１５℃で２０分間撹拌した。濃水酸化 アンモニウム（０，２０ｍ１．３．０ミリモル）を加え、混合物を室温にまで加 温させた。１゜５時間撹拌した後、混合物を塩化メチレンと水の間に分配した。

有機抽出液を乾燥（塩化マグネ／ラム）させ、減圧下で濃縮した。残渣をまず３ ０％塩化メチレン／エーテル、つづいて５％エーテル／メタノールで溶出するフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製して油を得、それを放置して結晶化させ た。該結晶を濾過し、エーテルで洗浄した。融点１３９〜１４１℃。元素分析： 　Ｃ＋ａＨ２ｓＮＯｓとして、計算値（％）：Ｃ，７１，７３；Ｈ，７，６９； Ｎ、４．６５、測定値（％）：Ｃ，７１，９１；Ｈ，７，８４；Ｎ、４．７５゜ 実施例８ ３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１ −カルボキシアミド３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −１−シクロペンテン−１−カルボキンアミドおよび４−（３−シクロペンチル オキシ−４−メトキノフェニル）−１−フクロペンテン−１−カルボキシアミド の混合物（３１８ｍｇ、１．０６ミリモル）を含有するエタノール（１７ｍｌ） 中溶液に、１０％パラジウム／活性炭（１１０ｍｇ）を加え、得られた混合物を ６０ｐｓｉで４゜５時間水素化した。該混合物をセライト床を介して濾過し、減 圧下で濃縮した。

残渣をメタノール／塩化メチレン／エーテル（０，５：１．５　：　８）で溶出 するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、粉末として飽和アミドを得、 それをエーテル／塩化メチレン／ヘキサンから再結晶した。融点１２５〜１２７ ℃。元素分析’Ｃ＋５ＨｚｓＮＯ１として、計算値（％）：Ｃ，７１，２６：Ｈ ，８，３１；Ｎ。

４．６２、測定値（％）：Ｃ，７１，２１：Ｈ，８，３２；Ｎ、４．６４゜アル ゴン雰囲気下、３−（３−シクロペンチルオキソ−４−メトキシフェニル）フク ロペラメン−１−カルボン酸メチル（３５４ｍｇ、１．１１ミリモル）のメタノ ール（５ｍｌ）中溶液に、水酸化カリウム（８９％純度物２１０ｍｇ、３３３ミ リモル）の水（１ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、 ついで水中に注ぎ、エーテルで抽出した。水相を３Ｎ塩酸でｐＨ２に調整し、エ ーテルで抽出した。該酸抽出液の有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）さ仏滅圧下 で濃縮して粘性油を得、それを放置して固化させた。該固体をエーテル／ヘキサ ンから再結晶して標記酸を得た。融点５７−５８℃。元素分析：ＣＩ＠Ｈ２ｓ０ ４として、計算値（％）：Ｃ，７１，０３；Ｈ，７，９５、測定値（％）：Ｃ， ７０，９３；Ｈ，７，５７゜ ３−（３−シクロベンチルオキシー４−メトキンフェニル）シクロペンクン−１ ゜１−ジカルボン酸メチル（４７ｍｇ、０．１２ミリモル）および水酸化カリウ ム（１０９ｍｇ、１．９５ミリモル）のメタノール／水（５：　１）（６ｍｌ） 中温合物を７５℃で５０時間加熱し、ついで室温に冷却した。混合物を１塩酸で 酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で 洗浄し、乾燥（塩化マグネシウム）させた。溶媒を真空下で除去してジ酸を得を 二。元素分析：　ＣｎＨｚ４０ｓとして、計算値（％）：Ｃ，６５，１３；Ｈ， ７，４８、測定値（％）：Ｃ，６０，９８；Ｈ，６，５９゜３−（３−’ｉミク ロペンチルオキシー４−メトキシフェニルシクロペンクン−１゜１−ジカルボン 酸（２８０ｍｇ、０．７４ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、シア ン化ナトリウム（９ｍｇ、０．１８ミリモル）を加えた。アンモニアを該混合物 に導入し、それを室温で３６時間撹拌した。さらにアンモニアを導入し、反応混 合物を室温でさらに４日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、エーテルを該残 渣に加えた。エーテル性塩酸（ＬＭ溶液Ｑ、５ｍ１）を加え、混合物を減圧下で 濃縮した。固体残渣を塩化メチレンに懸濁させて濾過した。固体をメタノールに 溶かした。溶媒を真空下で除去し、残渣をヘキサンでトリチュレートして白色固 体を得ブこ。元素分析：　ＣｌｅＨ２ｍＮ２０＜として、計算ｌ（％）・Ｃ１６ ５，８８：Ｈ，７，５７：Ｎ、８．０９、測定値（％戸Ｃ，５８，７７；Ｈ，５ ゜７５；Ｎ、６．９０゜ 実施例１２ ３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタンカル ボニトリル ０℃、アルゴン雰囲気下、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）フクロペンタン−１−カルボキンアミド（３２５ｍｇ、１．０７ミリモル ）の塩化メチレン（２ｍｌ）中溶液に、ピリジン（０，１８ｍ　］、２．２ミリ モル）を、つづいて無水トリフルオロ酢酸（０，１７ｍ１．１．１８ミリモル） を加えた。

得られた混合物を室温に加温して４時間撹拌した。該混合物をエーテルと極く酸 性の水の間に分配した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させて溶媒を真 空下で除去した。残渣をエーテル／ヘキサン（１：　２）で溶出するフラノツユ クロマトグラフィーに付して精製し、油を得た。元素分析：　Ｃ＋　ａ　Ｈ２ｓ 　Ｎ　Ｏ２・１／８Ｈ２０として、計算値（％）：Ｃ，７５，１６：Ｈ，８，１ ５；Ｎ、４．８７、測定値（％）：Ｃ，７５，２３；Ｈ，８，３５；Ｎ、５．０ ８゜実施例１３ ５−［３−（３−シクロペンチルレオキシ−４−メトキンフェニル）シクロペン タンカルボニトリル（２４８ｍｇ、０．８７ミリモル）のＮ−メチルピロリジノ ン（４ｍｌ）中溶液に、ナトリウムアンド（１７０ｍｇ、２．６ミリモル）およ びトリエチルアミン塩酸塩（１７９ｍｇ、１．３ミリモル）を加えた。

得られた混合物を１３０℃で２４時間加熱し、ついで室温に〆令却した。混合物 を塩化メチレンと極く酸性の水の間に分配した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネ シウム）させ、溶媒を真空下で除去した。残渣を０．６％酢酸／エーテルで溶出 するフラノツユクロマトグラフィーに付して精製した。そのテトラゾールを単離 し、塩化メチレン／エーテルから結晶化して白色固体を得た。融点１２１−１２ ３℃。

元素分析：Ｃ，６５，８３＋Ｈ，７，３７：Ｎ、１７．０６、測定値（％）：Ｃ ，６５，８４：Ｈ，７，６２；Ｎ、１７．１１゜実施例１４ ３−（３−シクロペンチルオキソ−４−メトキシフェニル）シクロペンチルアミ ン１４　（ａ／ｂ）３−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル） シクロベント−２−エン−１−オン−アンチ−オキツムおよび３−（３−フクロ ペンチルオキ／−４−メトキノフェニル）シクロベント−２−エン−１−オン− ノン−オキツム　無水エタノール（９ｍｌ）中の３−（３−シクロペンチルオキ ７−４−メトキシフェニル）フクロベント−２−エン−１−オン（６８１ｍｇ。

２．５ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６８１ｍｇ、９．８ミリモル） およびピリジン（３ｍｌ、３７、４　ミリモル）を、アルゴン下で４時間加熱還 流した。冷却混合物を塩化メチレンと水の間に分配し、有機層を酸性水で２回洗 浄し、乾燥（硫酸マグネ／ラム）させて蒸発させた。エーテル／ヘキサン／塩化 メチレン（２：　２　：　１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し ：１４　（ａ）の３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）シ クロベント−２−エン−１−オン−アンチ−オキシムを得、それを塩化メチレン ／エーテルでトリチニレートして明黄色固体を得た。融点１５３−１５４℃９元 素分析：　Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２０３として、計算値（％）：Ｃ，７１，０６；８． ７．３７；Ｎ、４゜８７、測定値（％）・Ｃ，７１，４４°Ｈ，７，０６；Ｎ、 ４．８４、および１４（ｂ）の３−（３−シクロペンチルオキ／−４−メトキシ フェニル）シクロベント−２−エン−１−オン−シン−オキシムを得、それを塩 化メチレン／エーテルでトリチュレートして淡黄色固体を得た。融点１５６−１ ５７℃。

１４（ｃ）３−（３−ソクロベンチルオキシー４−メトキシフェニル）シクロペ ンチルアミン　過塩素酸（０，０５５ｍ１）および１０％バラノウム／炭素（７ ５ｍｇ）を有する３−（３−ノクロペンチルオキシー４−メトキ／フェニル）／ クロペントー２−エンー１−オン−アンチ−オキシムおよび３−（３−ンクロペ ンチルオキシー４−メトキンフェニル）シクロベント−２−エン−１−オン−シ ン−オキシムの混合物（１８０ｍｇ、０．６３ミリモル）のメタノール（１５ｍ ｌ）中温合物を５Ｑｐｓｉで８時間水素化した。混合物をセライトを介して濾過 し、５５ｍｇの規模で行った同様の反応からの生成物と合し、濾液を塩化メチレ ンと炭酸ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。３回抽出した後、有機層を乾燥 （炭酸カリウム）させ、無色油にまで蒸発させた。

実施例１５ ３−（３−シクロベンチルオキソ−４−メトキンフェニル）−２−メチルシクロ ベント−２−エン−１−オン実質的に実施例１と同様の方法にて製造した４−チ リオー２−フクロペンチルオキシー１−メトキンベンゼン（６，７１ミリモル） の溶液に、塩化亜鉛のエーテル性溶液（１，０Ｍ、６．７ｍｌ、６．７ミリモル ）を加えた。８０分後、混合物を０℃に加温し、２−メチル−３−トリフルオロ メチルスルホニルシクロベント−２−エン−１−オン（１，６４ｇ、６．７ミリ モル）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中温液およびテトラキス（トリフェニル ホスフィン）ノくラジウム（０）　（０゜３９ｇ、３．４ミリモル）を加えた。

室温で４時間後、混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、有機抽出液を塩水で洗 浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ蒸発させた。５０％エーテル／ヘキサンで 、ついでエーテル／ヘキサン（２：　１）で溶出するフランシュクロマトグラフ ィーに付して精製し、無定形物質を得を二。元素分析・ＣＩ　８　Ｈ２２０３・ １／８Ｈ２０として、計算値（％）：Ｃ，７４，９１；Ｈ。

７．７７、測定値（％）・Ｃ，７４，９２；Ｈ，７，３１゜実施例１６ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチシンクロ ペンタン−１−オン ３−（３−シクロベンチルオキソ−４−メトキンフェニル）−２−メチルトンク ロベント−２−エン−１−オン（０，３４ｇ、１２ミリモル）の５０％水酸化ナ トリウム水溶液２滴を含有するエタノール（３０ｍｌ）中温液に、１０％パラジ ウム／活性炭（０，３ｇ）を加え、得られた混合物を６０ｐｓｉで６．５時間水 素化した。混合物をセライト床を介して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を５０ ％エーテル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し 、無定形物質を得た。元素分析：　Ｃ＋ｓＨｚ＊Ｏｓ・１／８Ｈ２０として、計 算値（％）：Ｃ１７４，３９；Ｈ，８，４１、測定値（％）：Ｃ，７４，３８； Ｈ，８，１８゜実施例１７ ４−（３−シクロベンチルオキソ−４−メトキンフェニル）シクロベント−３− エン−２−オンカルボン酸メチル−７８℃、アルゴン雰囲気下、ンイソプロピル アミン（０，７ｍｌ、５．０５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ｍ　ｌ　 ）中温液に、ｎ−ブチルリチウム（２゜５Ｍ溶液２．０５ｍ　ｌ、５．１３　ミ リモル）を加え、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、−７８℃に再び冷却し た。これに、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）／クロ ベントー２−エンー１−オン（０，５ｇ、　１．８４ミリモル）のテトラヒドロ フラン（５ｍｌ）中温液を加えた。得られた混合物を一７８℃で２時間撹拌し、 その時点でクロロギ酸メチル（０，４ｍ　Ｌ　５．５　ミリモル）を加えた。１ 時間後、混合物を室温に加温し、塩化アンモニウム水溶液で処理した。混合物を 水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を希塩酸および水で洗浄し、 乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下で濃縮した。残渣を２５％エーテル／塩 化メチレンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、褐色固体 （０，２１ｇ、３５％）を得た。ヘキサン／塩化メチレンから再結晶し、赤褐色 固体を得た。融点１２６−１２７℃。元素分析：Ｃ，、Ｈ２２０，・１／８Ｈ２ ０として、計算値（％）：（，６８，６１：Ｈ，６，７４、測定値（％）：Ｃ１ ６８，７０；Ｈ，６，６４゜実施例１８ ［３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）フクロペンクン− １−イリジン］酢酸メチル［３−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキシフ ェニル）シクロペンクン−１７５ミリモル）および水素化ナトリウム（２３ｍｇ 、８０％分散液、０．７７ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中温 合物を、アルゴン雰囲気下、室温で０．５時間撹拌した。３−（３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンクン−１−オン（０，２１ｇ、 ０．７５ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中温液を加え、アルゴ ン雰囲気下、室温で混合物を４８時間撹拌させた。混合物を水と塩化メチレンの 間に分配し、有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶媒を真空下で除去 した。エーテル／ヘキサン（１：２）て溶出するフラッシュクロマトグラフィー により精製して油を得た。元素分析。

Ｃ２ｏＨ２ａ０４・１／４Ｈ２０として、計算値（％）：Ｃ，７１，７２：Ｈ， ７，９７、測定値（％）：Ｃ，７１，７４：Ｈ，７，９２゜実施例１９ ２−［３−（３−フクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）シクロペンタ ン］酢酸メチル ２−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタ ン］酢酸メチル　［３（３−／クロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）シ クロペンクン−１−イリジン］酢酸メチル（０，１４ｇ、０．４２ミリモル）お よび１０％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中温合物を、 ６０ｐｓｉで４時間水素化したＣ混合物を塩化メチレンで希釈し、濾過して蒸発 させた。エーテル／ヘキサン（１２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー により精製して油を得た。元素分析：　Ｃ２ｏＨｕＯ４・１／４Ｈ２０として、 計算値（％）：Ｃ，７１，２９：Ｈ，８，５３、測定値（％）：Ｃ，７１，２９ ：Ｈ，８，５３゜実施例２０ ２−［３−（３−ノクロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）シクロベンク ン］酢酸 ペンタン］酢酸メチル（０，０９５ｇ、１ミリモル）のメタノール（５ｍｌ）中 温液を水酸化カリウム（８９％物質０．０５６ｇ、０．８９ミリモル）の水（１ ｍｌ）中温液で２４時間処理した。混合物をｐＨ１に酸性化し、塩化メチレンで 抽出し、抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ蒸発させた。エーテル／ヘキサ ンでトリチュレートして白色固体を得た。融点７８−８０℃。元素分析、Ｃ１・ Ｈ２１０４として、計算値（％）：Ｃ，７１，６７；Ｈ，８，２３、測定値（％ ）：Ｃ，７１，３５；Ｈ，８，３３゜ １−アセトアミド−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） シクロペンタン　３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シ クロペンチルアミンを、標準条件下でアセチル化して標記化合物を製造した。融 点８３５〜８８℃。

実施例２２ Ｎ−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（３−シクロベンチルオキシ一ンク ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンクン−１−カルボン酸（ １６２ｍｇ、０．５３ミリモル）の塩化メチレン（３，５ｍ１）中温液に、１− （３−ジメチルアミノブロビル）−３−エチルカルボンイミド塩酸塩（１３３ｍ ｇ、０．６９ミリモル）を加え、つづいて４−ジメチルアミノピリジン（８５ｍ ｇ、０．６９ミリモル）およびｐ−アミノアセトニトリル（１０５ｍｇ、０．６ ９ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をメタノ ール／塩化メチレン中に注ぎ、希塩酸水溶液および水で洗浄し、乾燥（炭酸カリ ウム）させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を５％イソプロパツール／塩化メチ レンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色結晶固体を 得た。融点１４６〜１４７℃。元素分析：　Ｃ２ｓ　Ｈ３２Ｎ　２０４として、 計算値（％）：Ｃ，７１，５３；Ｈ，７，３９：Ｎ、６．４２、測定値（％）： Ｃ，７１，１３：Ｈ。

７．３４；Ｎ、６．２４゜ 実施例２３ Ｎ−（アセチルアミノベンノル）−３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メト キンフェニル）−シクロベンクンカルボキシアミド３−（３−フクロペンチルオ キソ−４−メトキノフェニル）フクロペンタン−１−カルボン＠　（１６２ｍｇ 、０．５３ミリモル）の塩化メチレン（３，５ｍ１）中溶液に、１−（３−ジメ チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１３２ｍｇ、０． ６９ミリモル）を加え、つづいて４−ジメチルアミノピリジン（１７５ｍｇ、１ ．４ミリモル）および４−ニトロベンノルアミン・塩酸塩（１３１ｍｇ、０．６ ９ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。塩化メチレ ンを加え、混合物を１０％塩酸および水で洗浄して乾燥（炭酸カリウム）させた 。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するフ ラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色ガラス状固体として生成物 を得た。

３−（３−フクロペンチルオキシー４−メトキノフェニル）−Ｎ−（４−ニトロ ベンノル）シクロペンタンカルホキジアミド（１７５ｍｇ、０．３６ミリモル） のテトラヒドロフラン／メタノール（６ｍｌ）中溶液に、ギ酸アンモニウム（３ １７ｍ　ｇ　ｓ　０．０２ミリモル）を、つづいて１０％パラジウム／活性炭（ ４８ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、ついで塩化メチレ ンで希釈し、セライト床を介して濾過した。溶媒を真空下で除去した。残渣を塩 化メチレンに溶かし、水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた。溶媒を真 空下で除去し、淡黄色半固体として生成物を得た。

気下、Ｎ−（４−アミノベンジル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキノフェニル）シクロペンタンカルボキシアミド（１３０ｍｇ、０．３２ミリ モル）の塩化メチレン（２ｒｌｌ）中溶液に、ピリジン（５滴）および無水酢： ＃（９５ｍｌ、１．０ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌 し、ついで塩化メチレンと水の間に分配した。有機抽出液を塩酸および水で洗浄 し、乾燥（炭酸カリウム）させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を３％イソプロ パツール／塩化メチレンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し 、結晶固体として生成物を得た。融点１５９〜１６１℃。元素分析：　Ｃ２７Ｈ ｚ　ａ　Ｎ　！　Ｏａ・１／４Ｈ２０として、計算値（％）：Ｃ，７１，２６： Ｈ，７，６４；Ｎ、６．１６、測定値（％）・Ｃ，７１，１４；Ｈ，７，５７： Ｎ、５．９５゜実施例２４ ３−（３−シクロペンチルレオキシ−４−メトキシフェニル）−ルメチル）シク ロペンタン−１−カルホキ／アミド　０℃、アルゴン雰囲気下、３−（３−シク ロペンチルオキソ−４−メトキンフェニル）シクロペンクン−１−カルボン酸（ ２６９ｍｇ、０．８８ミリモル）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中 溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０，２９ｍ１．２．６５ミリモル）を、つづい てクロロギ酸エチル（０，１０ｍ１．１．０３ミリモル）を加えた。得られた混 合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで室温に加温した。室温で１時間撹拌した後 、４−アミノメチルビリジン（０，１８ｍ１．１．フロミリモル）を加え、得ら れた混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で１縮し、残渣を塩化メ チレンと炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機抽出液を１０％塩酸お よび塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）させた。真空下 で溶媒を除去し、残渣を２．５％メタノール／塩化メチレンで溶出するフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製して油を得た。これをさらにまず２％メタノー ル／エーテルで、つづいて５％メタノール／塩化メチレンで溶出するフラッシュ クロマトグラフィーに付して精製し、無電池を得た。元素分析　Ｃ２４Ｈ３°Ｎ 　２０３・０５Ｈ２０として、計算値（％）・Ｃ，７１，４４：Ｈ，７，７４； Ｎ、６．９４、測定値（％）：Ｃ，７１，４５；Ｈ，７，６０：Ｎ、７．１７゜ 実施例２５ １−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）ニル） ／クロペンクンー１−カルボン酸メチル　−７８℃、アルゴン雰囲気下、３−（ ３−フクロペンチルオキ／−４−メトキンフェニル）シクロペンタン−１−カル ボン酸メチル（３８０ｍｇ、１．１９ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２ ０ｍｌ）中溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド（０，５Ｍ溶液２．６５ｍ １．１３２ミリモル）を加えた。得られた混合物を一７８℃で１０分間撹拌し、 その時点で（２，４，６−ドリイソプロピルフエニル）スルホニルアジド（４６ ０ｍｇ、１．４９　ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍ］）中溶液を加えた 。

−７８℃で１０分間撹拌した後、氷酢酸（０，２５ｍ　］、４３８ミ４３８ミリ え、反応混合物を室温にまで加温し、２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンて 抽出し、有機抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）させた。溶媒を真空下で除去し、 残１をエーテル／ヘキサン（１：　２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製してアットのノアステレオマ−混合物を得た。

２５　（ｂ）　１−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）シクロベンクン−１−カルボン酸メチル　該ジアステレオマー性アジド （３５０ｍｇ、０．９８ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）中温合物に、１０ ％パラジウム／活性炭（７５ｍｇ）および氷酢酸（０，１０ｍ１）を加えた。得 られた混合物を６０ｐｓ　ｉで７時間水素化した。塩化メチレンを加え、混合物 をセライト床を介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酸性水とエーテ ルの間に分配した。水相を炭酸水素ナトリウムで飽和させて塩化メチレンで抽出 した。塩基性抽出液の有機相を乾燥（炭酸カリウム）させた。溶媒を真空下で除 去し、油としてアミノエステルのジアステレオマー混合物を得た。

２５　（ｃ）１−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェ ニル）シクロペンクン−１〜カルボキンレート　アルゴン雰囲気下、１−アミノ −３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）シクロベラメン− １−カルボン酸メチル（９８ｍｇ、０．２９ミリモル）のメタノール（５ｍｌ） 中溶液に、水酸化ナトリウム（６５ｍｇ、１．６ミリモル）の水（１ｍｌ）中溶 液を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、ついで水（１５ｍｌ）中に注 いだ。そのｐＨを３Ｎ塩酸で５〜６にＶ＠整し、混合物を０℃に冷却した。形成 した沈殿物を濾過により収集し、氷水（２Ｘ）およびエーテル（２Ｘ）で洗浄し 、乾燥させてアミノ酸（３６ｍｇ、３９％、〉２２５℃で分解）を得た。

元素分析：Ｃ＋５Ｈｚ５Ｎ○４として、計算値（％）：Ｃ，６７，６９；Ｈ，７ ，８９゜Ｎ、４．３９、測定値（％）：Ｃ，６７，６８；Ｈ，８，０４；Ｎ、４ ．４４゜ロＥ４．４］ノナンー２，４−ンオン　アルゴン雰囲気下、３−（３− シクロベンチルオキシ−４−メトキノフェニル）フクロペンタン−１−オン（１ ，３７ｇ、５゜モニウム（９６５ｍｇ、１２．３６ミリモル）およびトリエチル アミン（０，７７ｍｌ、５．５ミリモル）のジメチルホルムアミド１５０％水性 エタノール（１：１）（４０ｍｌ）中温合物を５０〜６０℃で撹拌した。８時間 後、さらに炭酸アンモニウム（９６５ｍｇ、１２．３６ミリモル）を加え、加熱 をさらに１５時間続けた。該混合物を水中に注いだ。そのｐＨを４に調整し、混 合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ蒸 発させた。残渣を１０％塩化メチレン／エーテルで溶出するフラッシュクロマト グラフィーに付して精製し、ジアステレオマー混合物として生成物を得た。元素 分析・Ｃ＋　ｏ　Ｈ２４Ｎ　２０４として、計算値（％）：Ｃ，６６，２６；Ｈ ，７，０２＋Ｎ、８．１３、測定値（％）：（，６６，２２；Ｈ，７，２０：Ｎ 、８．０１゜実施例２７ ７−（３−シクロベンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，３−ビス［（ ４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノナン− ２，４−ジオンシス−７−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３−ジアザスビＩ）ｒ４ ．４］ノナン−２，４−ジオンおよびトランス−７−（３−ノクロベンチルオキ シー４−メトキシフェニル）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１ ，３−ジアザスピロ［４，４１ノナン−２，４−ジオン２７　（ａ）７−（３− ／クロペンチルオキシー４−メトキノフェニル）−１゜３−ビス［（４−メチル フェニル）スルホニル］−１．３−／アザスピロ［４，４１ノナン−２，４−ジ オン　アルゴン雰囲気下、７−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキノフェ ニル）−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２，４−ジオン（１゜４ｇ１ ４°０７ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（ ０，６２ｍ　ｌ、４４７ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、 ０．１６ミリモル）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（８３０ｍｇ、４゜３５ ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を 塩化メチレンと酸性水の間に分配した。有機抽出液を酸性水で洗浄（３ｘ）し、 乾燥（硫酸マグネシウム）させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を４０％酢酸エ チル／シクロヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し 、固体としてジアルキル化生成物を得た。融点１４５〜１６１℃。

元素分析：　Ｃ３ｘＨｓａＮ２０ａＳｚとして、計算［（％）：Ｃ，６０，７２ ；Ｈ，５，５６；Ｎ、４．２９：Ｓ、９．８２、測定値（％）：Ｃ，６０，９９ ：Ｈ，５，８２：Ｎ。

４．３３：Ｓ、９．９５゜ ２７　（ｂ）ンスー７−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３−ジアザスピロ［４，４ ３ノナン−２，４−ジオン　４０％酢酸エチル／ノクロヘキサンで溶出するフラ ッシュクロマトグラフィーにより反応混合物をさらに精製して、シス置換のモノ アルキル化生成物を得た。元素分析：ＣｘａＨｓ。Ｎ２０６Ｓとして、計算値（ ％）：Ｃ，６２゜６３；Ｈ，６，０７：Ｎ、５．６２、測定値（％）二Ｃ，６３ ，５６；Ｈ，６，６４；ニル）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］− １，３−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２，４−ジオン　さらに、連続的に４ ０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付 して精製し、トランス置換のモノアルキル化生成物を単離した。融点１５１〜１ ５３℃。

元素分析：Ｃ２５Ｈｓ。Ｎ２０．Ｓとして、計算値（％）：Ｃ，６２，６３；Ｈ ，６，０７；Ｎ、５．６２　：　Ｓ、６．４３、　測定値（％）：Ｃ，６２，７ ０；Ｈ，６，２０；Ｎ、５．６７：５．６．５１゜ 実施例２８ ンスー３−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）−１−［（４ −メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノコシクロペンタン−１− カルボン酸メチルおよびンスー３−（３−シクロベンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノ ］　゛フクロペンタンー１−カルボン酸 ル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノコシク ロペンタン−１−カルボン酸 ／スーツー（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［（４ −メチルフェニル）スルホニル］−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２ ，４−ジオンをナトリウムメトキッドと反応させ、つづいてフラッシュクロマト グラフィーに付して泡沫体を得た。元素分析：　Ｃ２ｔ　Ｈｓ　ｓ　Ｎ　２０　 ？　Ｓとして、計算値（％）：Ｃ，６１，１１；Ｈ，６，４６；Ｎ、５．２８、 測定値（％）：Ｃ，６０，９３；Ｈ，６，６０；Ｎ、５．２０゜ また、泡沫体としてシス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノコシ クロベンクン−１−カルボン酸を単離した。

実施例２９ トランス−３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−［ （４−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノコシクロペンタン− １−カルボン酸メチルおよびトランス−３−（３−シクロペンチルオキソ−４− メトキシフェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニ ルアミノコシクロベンクン−１−カルボン酸 ノフェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミ ノコンクロベンクン−１−カルボン酸 トランス−７−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［ （４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノナン −２，４−ジオンをナトリウムメトキッドと反応させ、つづいてフラッシュクロ マトグラフィーに付して泡沫体を得た。元素分析：　Ｃ２ｔ　Ｈｓ　ａ　Ｎ　２ ０７　Ｓ・１／４Ｈ２０として、計算値（％）：Ｃ，６０，６０；Ｈ，６，５０ ＋Ｎ、５．２３、測定値（％）：Ｃ，５０，２６＋Ｈ，６，４８：Ｎ、５．１４ ゜また、泡沫体としてトランス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ ンフェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミ ノコノクロベンクン−１−カルボン酸を単離した。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ６９／７５７ 　Ｚ　９２７９−４Ｈ２３３／２５　７１０６−４Ｈ ２３３／４３　７１０６−４Ｈ ２３５／４０　７１０６−４Ｈ ２３７／４２　７１０６−４Ｈ ２３７／４４　７１０６−４Ｈ ３１７／２２　７４１９−４Ｈ ３１７／３２　７４１９−４Ｈ ３２３／２４　７４１９−４Ｈ ＣＯ７Ｄ　２３５１０２　Ｅ　７６０２−４Ｃ２５７１０４Ｚ　７４３３−４Ｃ （７２）発明者　レビイ、マーク・アランアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９ ０８７、ウニイン、リバリー・ロード１１彊 Ｉ

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１は置換されていないかまたは１個またはそれ以上のハロゲンで置換されてい るＣ１−１２アルキル；置換されていないかまたは１〜３個のメチル基または１ 個のエチル基により置換されているＣ３−６環状アルキル；１または２個の不飽 和結合を有するＣ４−６シクロアルキル；Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、−（ ＣＲ１４Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｍ−Ｒ１０、−（ＣＲ１ ４Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｒ−Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１ ４）ｘＯＨ、−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｓＯ−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｍ−Ｒ１０、−（ ＣＲ１４Ｒ１４）ｓＯ（ＣＲ１４Ｒ１４）ｒ−Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ −（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４）−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｍ−Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１４ ）ｎ−（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４）−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｒ−Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ １４）ｙ−Ｒ１１または−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｚ−Ｒ１０であり、Ｘ２はＯまた はＮＲ１４であり、 Ｘ３は水素またはＸであり、 ＸはＹＲ２、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ１４Ｒ１４またはホルムアミドであり、Ｙ はＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、 Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、その各々は置換されていないかま たは１〜５個のフッ素によって置換されていてもよく、Ａは： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります （ｄ）▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）Ｂは＞Ｃ＝ＺまたはＣ ＝Ｓであり、 Ｒ３は水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、 置換されていないかまたはＲ９によって置換されているシクロプロピル、ＯＲ５ 、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１６、−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１６、−ＣＨ＝ＣＲ８Ｒ９、−Ｃ≡ＣＲ９または−Ｃ（Ｚ ′）Ｈであり、Ｒ３′は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４ アルキル、置換されていないかまたはＲ９により置換されているシクロプロピル 、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（ Ｏ）ＮＲ８Ｒ１６または−Ｃ（Ｚ）Ｈであり、Ｚは、Ｏ、ＮＲ８、ＮＯＲ８、Ｎ ＣＮ、ＮＮＲ８Ｒ１６、Ｃ（ＣＮ）２、ＣＲ５ＮＯ２、ＣＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、 ＣＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１６、Ｃ（ＣＮ）ＮＯ２、Ｃ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１ ２またはＣ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１６であり、Ｚ′はＯ、ＮＲ１２、ＮＯＲ ５、ＮＣＮ、Ｃ（ＣＮ）２、ＣＲ５ＮＯ２、ＣＲ５Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、ＣＲ５Ｃ （Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（ＣＮ）ＮＯ２、Ｃ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＣ（ ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５であり、Ｒ４はＥまたはＱであり、 ＥはＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ８、ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ８ 、ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ８′、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）ｍ′Ｒ８′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ１ ６、ＮＲ８Ｒ１６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ１６Ｃ（Ｙ′）Ｒ８、ＮＲ１６Ｃ （Ｏ）ＯＲ８′、ＮＲ１６Ｃ（Ｙ′）ＮＲ８Ｒ１６、ＮＲ１６Ｓ−（Ｏ）２ＮＲ ８Ｒ１６、ＮＲ１６Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ８Ｒ１６、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８′、Ｎ Ｒ１６Ｃ（ＣＲ５ＮＯ２）ＮＲ８Ｒ１６、ＮＲ１６Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ１２、ＮＲ １６Ｃ（ＣＲ５ＮＯ２）ＳＲ１２、ＮＲ１６Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ８Ｒ１６、ＮＲ １６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｃ（０）ＯＲ８または ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２（４−メチルフェニル）であり、 ＱはＣ（Ｙ′）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｙ′）ＮＲ８Ｒ１６、Ｃ（ＣＲ５Ｎ Ｏ２）ＮＲ８Ｒ１６、Ｃ（ＣＲ５ＮＯ２）ＳＲ１２、Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ１６ 、ＣＮ、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ８、Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ５、Ｃ（ＮＲ５）ＮＲ８Ｒ１６ 、Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ８−Ｒ１６、Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ１ ２、（２−、４−または５−イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリ ル）、（４−または５−トリアゾリル［１，２，３］）、（３−または５−トリ アゾリル［１，２，４］）、（５−テトラゾリル）、（２−，４−または５−オ キサゾリル）、（３−、４−または５−イソキサゾリル）、（３−または５−オ キサジアゾリル［１，２，４］）、（２−オキサジアゾリル［１，３，４］）、 （２−チアジアゾリル［１，３，４］）、（２−、４−または５−チアゾリル） 、（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（２−、４−または５−チアゾ リジニル）または（２−、４−または５−イミダゾリジニル）であり、その複素 環系はすべて、所望により、可能ならば１またはそれ以上の回数Ｒ８′により置 換されていてもよく、 Ｙ′はＯまたはＳであり、 Ｒ５は、独立して、水素または置換されていないかまたは１〜３個のフッ素によ り置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ６はＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ （Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−Ｃ（Ｎ ＣＮ）Ｓ（Ｒ１２）または−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ５Ｒ１６であり、Ｒ７はＯＲ５、 −ＮＲ５Ｒ１６またはＲ１２であり、Ｒ８は水素またはＲ８′であり、 Ｒ８′は−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｍ−Ｄであり、ＤはＣ１−６アルキル、フェニル 、（２−、３−または４−ピリジル）、４−モルホリニル、４−ピペリジニル、 （１−、２−、４−または５−イミダゾリル）、（２−または３−チエニル）、 （２−または５−ピリミジル〕または（４−または５−チアゾリル）、トリアゾ リル、キノリニルまたはナフチルであり、そのすべては置換されていないかまた は１個またはそれ以上の：Ｂｒ、Ｆ、ＣｌＮＲ５Ｒ１６、ＮＲ６Ｒ１６、ＮＯ２ 、−ＣＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、ＣＮ、ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１６ 、（１−または１−（Ｒ５）−２−イミダゾリル）、−Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ５Ｒ １６、−Ｃ（ＮＲ５）−ＳＲ，２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ５Ｒ １６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ１６、−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、オキサゾリル 、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルにより置換されて いてもよく、またはＲ５とＲ１６がＮＲ５Ｒ１６のような場合、それらはその窒 素原子と一緒になって所望によりＯ、ＮまたはＳより選択される少なくとも１個 のさらなるヘテロ原子を含有する５〜７員の環を形成していてもよく、Ｒ９は水 素、ＦまたはＲ１２であり、 Ｒ１０は水素、メチル、ヒドロキシ、アリール、ハロ、置換されたアリール、ア リールオキシＣ１−３アルキル、ハロ置換のアリールオキシＣ１−３アルキル、 インダニル、インデニル、Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、フラニル、ピラニル 、チエニル、チオピラニル、（３−または４−テトラヒドロチオピラニル）、３ −テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロチエニル、Ｃ３−６シクロアルキル または１あるいは２個の不飽和結合を有するＣ４−６シクロアルキルであり、そ のうちシクロアルキルおよび複素環基は置換されいないかまたは１〜３個のメチ ル基によりまたは１個のエチル基により置換されていてもよく、Ｒ１１は２−テ トラヒドロピラニルまたは２−テトラヒドロチオピラニル、２−テトラヒドロフ ラニルまたは２−テトラヒドロチエニルであり、それらは置換されいないかまた は１〜３個のメチル基または１個のエチル基により置換されており、 Ｒ１２は置換されいないかまたは１〜３個のフッ素により置換されているＣ１− ４アルキルであり、 Ｒ１４は、独立して、水素または置換されいないかまたはフッ素により置換され ているＣ１−２アルキルであり、 Ｒ１５は、置換されいないかまたは１個またはそれ以上のハロゲンにより置換さ れている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チア ゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリ ジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル 、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピロリルであり、その複素 環は各々、置換されいないかまたは１または２個のＣ１−２アルキル基により置 換されていてもよく、 Ｒ１６はＯＲ５またはＲ５であるか、またはＲ８およびＲ１６がＮＲ８Ｒ１６の ような場合、それらはその窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＮまたはＳ より選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を有する５〜７員の環を形 成してもよく、 Ｒ１７はＲ５またはＱであり、 Ｒ１８はＱ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８′、ＯＲ８′、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１６またはＮＲ ８Ｒ１６であり、Ｒ１９は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４ア ルキル、ハロ置換のＣ１−４アルキル、置換されいないかまたはＲ９により置換 されているシクロプロピル、ＯＲ５、−ＣＨ２０Ｒ５、−ＮＲｓＲ１６、−ＣＨ ２ＮＲ５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｓＲ１６、−ＣＨ＝ＣＲ９ Ｒ９、−Ｃ１／４ＣＲ９または−Ｃ（Ｚ）Ｈであり、ｍは０〜２の整数であり、 ｎは１〜４の整数であり、 ｑは０〜１の整数であり、 ｒは１〜２の整数であり、 ｓは２〜４の整数であり、 ｘは２〜６の整数であり、 ｙは１〜６の整数であり、 ｚは０〜６の整数を意味する； ただし、 １）−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｍ−Ｒ１６、− （ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ−（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４）−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｍ−Ｒ０ま たは−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１４）ｓＯ（ＣＲ１４Ｒ１４）ｍ−Ｒ１０において、Ｒ１０ がＯＨである場合、ｍは２であり、２）Ｘ２がＯであり、Ｒ３か水素であり、Ｂ が＞Ｃ＝０または＞Ｃ＝Ｓである場合、Ａの式（ａ）中の２個のＲ１９基の１個 は水素以外の基であり、３）Ｘ２がＯであり、Ｒ３が水素であり、Ｂが＞Ｃ＝Ｏ または＞Ｃ＝Ｓである場合、Ａの式（ｂ）中のＲ３′またはＲ１９のいずれかは 水素以外の基であり、４）Ｘ２がＯであり、Ａの式（ｃ）中、Ｒ１７が水素であ り、ｑなる数が共に０であり、Ｒ４がＯＨ、ＯＣ１−６アルキルまたはＳＣ１− ６アルキルである場合、Ｒ３は水素以外の基であり、 ５）Ａが式（ｃ）であり、ＱがＣＮであって、ｑなる数が共に０である場合、Ｒ ４はＯＨ、ＳＨまたはＮＲ８Ｒ１６以外の基である］で示される化合物またはそ の医薬上許容される塩。
2. ２．Ｒ１がＣ４−６シクロアルキル、ＣＨＦ２、ＣＨ２シクロプロピルまたはＣ Ｈ３である請求項１記載の化合物。
3. ３．ＹおよびＸ２が酸素である請求項２記載の化合物。
4. ４．Ｒ２がメチルまたはＣＦ２Ｈである請求項３記載の化合物。
5. ５．Ｒ３が水素、ＣＦＨ２、Ｃ≡ＣＲまたはＣＮである請求項４記載の化合物。
6. ６．Ａが（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）であり、（ａ）または（ ｂ）のＢがＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である請求項５記載の化合物 。
7. ７．Ｒ３′およびＲ１９が、独立してＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣＯＯＣ１− ３アルキルである請求項６記載の化合物。
8. ８．Ａが（ｃ）であり、ｑが共に０であり、Ｒ１７がＨであって、Ｒ４が−ＣＮ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ８、ＮＲ５Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ５またはテ トラゾール−５−イルである請求項６記載の化合物。
9. ９．Ａが（ｃ）であり、ｑが共に０であり、Ｒ１７がＣＯＯＲ５またはＣ（Ｏ） ＮＲ５Ｒ５であって、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｒ５ またはＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２（４−メチルフェニル）である請求項６記載 の化合物。
10. １０．Ｒ１８がＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５またはＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５である 請求項６記載の化合物。
11. １１．Ａが（ｃ）であり、Ｃ（Ｒ１４Ｒ１４）Ｒ１７中、ｑが０であり、Ｒ１７ がＨであって、Ｃ（Ｒ１４Ｒ１４）ｑＲ４中、ｑが１であり、Ｒ１４がＨおよび Ｒ４がＣＯＯＲ５である請求項６記載の化合物。
12. １２． ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテ ン−１−カルボン酸メチル； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテ ン−１−カルボン酸メチル； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテ ン−１−カルボン酸； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテ ン−１−カルボン酸； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１ −カルボン酸メチル； Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −１−シクロペンテン−１−カルボキシアミド；Ｎ．Ｎ−ジメチル−４−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−カ ルボキシアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフェニル）シクロペンタン−１，１−ジカルボキシレート；３−（３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−カル ボキシアミド； ４−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテン −１−カルボキシアミド； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１ −カルボキシアミド； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１ −カルボン酸； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル〕シクロベンタン−１ ，１−ジカルボン酸； ３−（３−シクロヘンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１ ，１−ジカルボキシアミド； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタンカル ボニトリル； ５−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンテ ル］テトラゾール； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンテルアミ ン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルシクロ ベント−２−エン−１−オン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルシクロ ペンタン−１−オン； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペント−３− エン−２−オンカルボン酸メチル； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１ −カルボン酸メチル； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−カルボン酸； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタンカル ボニトリル； ５−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンテ ル］テトラゾール； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペント−３− エン−２−オンカルボン酸メチル； ［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタン− １−イリジン］酢酸メチル； １−アセトアミド−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） シクロペンタン； Ｎ−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）シクロペンタンカルボキシアミド；Ｎ−（アセトアミノベン ジル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−シクロペ ンタンカルボキシアミド３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）シクロペンタン−１−カルボキシアミド； １−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロ ペンタン−１−カルボキシレート； シス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−［（４ −メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノ］シクロペンタン−１− カルボン酸メチル； シス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−［（４ −メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノ］シクロペンタン−１− カルボン酸； トランス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−〔 （４−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノ］シクロペンタン− １−カルボン酸メチル；および トランス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−［ （４−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノ］シクロペンタン− １−カルボン酸 からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
13. １３．請求項１に記載の化合物と、医薬上許容される担体とからなることを特徴 とする医薬組成物。
14. １４．有効なレベルでＰＤＥＶＩを抑制するに十分な量の請求項１に記載の化合 物を哺乳動物に投与することを特徴とするホスホジエステラーゼＶＩの抑制法。
15. １５．有効量の請求項１４に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与するこ とを特徴とするアレルギー疾患および炎症疾患の治療法。
16. １６．有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を治療を 必要とする対象に投与することを特徴とする、ヒトを包含する治療を必要とする 哺乳動物における腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成抑制法。