JPS63115812A - 持続性定量薬剤徐放システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、持続性定量薬剤徐放システムに関する。

従来の技術とその問題点 多くの技術分野において、ゼロ次反応速度論（ｚｅｒｏ
−ｏｒｄｅｒ　ｋｉｎｅｔｉｃｓ　）に従って有効物質
を放出し得る剤、装置等が望まれている。医療分野にお
いては、有効成分（薬剤）を制御された一定の割合で投
与できるかどうかについて大きな関心が寄せられている
。というのは、一定割合で投与することによって血液中
の薬剤量を一定の効果的な量に保ち、その薬剤の治療効
果を最大限のものとすることができるからである。

上記目的は、例えば入院患者にゆっくりと注入を行なう
ような非経口投与によりかなり簡単に達成される。しか
しながら、経口投与の場合にはより困難であることが知
られている。従って、一定の薬剤放出速度を有する経口
投与用の薬理形態を得るために、種々の試みがなされて
いる。

有効成分を一定の制御された量で放出する系の基礎とな
る原理には、例えば、ａ）拡散、ｂ）化学的侵食、Ｃ）
水和、ｄ）浸透等の異なった機序が含まれている。

上記公知手段は、多かれ少なかれ明らかな欠点を有して
いる。通常の状態下では、マトリックス系からの拡散は
、例えば、ゼロ次反応速度論に従った放出を起こさない
。化学的侵食は時間依存性の現象ではない。水和には特
殊なポリマーが必要となる。浸透は高度且つ複雑な適用
技術を必要とする。

薬物の放出を制御するためには、マトリックス系がゼロ
次反応速度論に従って薬物を放出しないにもかかわらず
、これが好適であると思われていた。より確実且つ充分
安全に投薬するために、数個のサブユニットからなり、
個々のサブユニットが薬剤用台の一部を含む薬剤形態が
開発されてきた。このようなサブユニットは通常カプセ
ル剤として投与される。

ゼロ次反応速度論という表現の下に、治療時間中一定に
保たれる放出割合は数学的には下記関係式で表わされる
ことが知られている。

ｄｃ（血漿）／ｄｔ＝ ｄＱ　　／ｄｔ・１／　（ｄＱ　　／ｄ　ｔ−Ｖｄ）Ｏ
ｅ 〔式中、ｄａ（血漿）／ｄｔは薬剤の血漿中濃度の瞬間
的変化を示し、ｄＱ　　／ｄｔは吸収行程による薬剤量
の瞬間的変化を示し、ｄＱ８／ｄ　ｔは排出行程よる薬
剤量の瞬間的変化を示し、Ｖｄは薬剤の分布容量を示す
。〕上記のような反応速度の関係は、適切な形態を有し
、例えば疎水性の多孔質素材若しくは溶解性の乏しい親
水性樹脂からなる剤を用いることによって達成される。

これら全ての仕組みは、保護バリアーを通して薬剤を効
果的に拡散させることができる。

米国特許第３２４７０６６号には、制御された方法で薬
剤の放出を遅らせ得る投薬形態が記載されている。投薬
ユニットは、水性コロイド状（ｈｙｄｒｏｃｏｌｌｏｉ
ｄａｌ）材料の内側に薬剤が均一に分布し、周囲が合成
材料のフィルムで囲まれたビーズとなっている。このフ
ィルムが分解すると、内部に含まれている薬剤が全体的
且つ直ちに放出される。この出願におけるビーズは全て
の成分を均一に分布させていないが、全成分の均一分布
こそがマトリックス構造の典型的な特徴である。しかも
、ビーズと特定のｐＨ値を有する生体液とが接触するこ
とによってフィルムが破れるとともに薬剤が急速且つ直
ちに放出される。これは、両者を区別するより重要な要
素である。更には、投与する薬剤の組成が複雑になって
いる。というのは、該発明（米国特許第３２４７０６６
号）では、２度の投薬の間において治療効果を持続させ
るために、薬剤放出パターンの異なったビーズを混合し
て使用しなければならないので、異なった薬剤放出性能
を示すビーズの集団（ｐｏｐｕｌａｔｌｏｎ）に薬剤の
投与すべき用量を分割しなければならない。

ジャーナル　オブ　コントロール　リリース［Ｊ、Ｃｏ
ｎｔｒ、Ｒｅ１．１．　Ｎｏ、４．　２８３　（１９８
５）　）には、圧縮によって製造され、膨潤可能なポリ
マーを含んでいる小型マトリックスについての簡単な記
載がある。この膨潤可能なポリマーは架橋剤及び／又は
ＵＶ照射にさらすことよって、錠剤表面で架橋させるこ
とができる。この技術には、架　　　−橋剤が薬剤物質
と相互に作用して薬剤の分解を促進するというような架
橋剤の反応性に関連した幾つかの欠点がある。更に残留
する架橋剤は、確実に毒性危害を起こし、しかも生産技
術も充分ではない。

発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、公知の有効成分を含み且つこの分野に
おいて公知のポリマー材料を異なった様式で用いた小型
マトリックスを提供すること、ポリマーの種類による放
出速度への影響を調べること、及び例えば表面での架橋
又はフィルム被覆等の適当な方法で小型マトリックスか
らの有効成分の放出を修正することによって、治療の要
件を充たす反応速度論に合致した薬剤の放出を達成する
ことにある。

問題点を解決するための手段 上記の目的を達成し、且つ、マトリックス核に関する公
知の方法による上述のような従来の薬剤一定放出系にお
ける全ての欠点を除去するか又は少くとも減少させるた
めには、更にポリマー性のバリアーを被覆する。このバ
リアーは、薬剤の拡散を妨げる構造上の障害物となり、
これによって従来の貯蔵系の欠点が解消し得る新しく且
つ機能的な系を得ることができる。該バリアーの透過性
は、それを形成する際に適当な介在物を使用して修正し
てもよい。上述したように、従来の貯蔵系は内容物の一
部を放出してしまう迄の間だけ、ゼロ次反応速度論に従
って有効成分を放出するという欠点を有しており、しか
も、かなり長いラグタイムがあり、また薬剤が残留する
ので、一定の割合で薬剤を放出できず、有効成分を捨て
ている可能性もある。

本発明の目的は、下記ａ）〜Ｃ）を含む持続性定量薬剤
徐放システムによって達成される。

ａ）有効成分以外に、例えば胃腸液、疑似胃腸液等の水
を主とする液状物と接触した場合に膨潤して膨潤圧力を
与え得る適当なポリマー材料を含み、圧縮によって製造
された沈積物（核）、ｂ）浸透機序によって核の膨潤を
コントロールし得るバリアーとなる、核表面に被覆され
たポリマー、 Ｃ）夫々が投与薬剤の治療用量の一部を含む幾つかのサ
ブユニット（小型ユニット）に分けられた有効成分。

核を調製するためのポリマー材料としては、膨潤可能な
ポリマー、即ち、水若しくは水性液状物と接触してその
体積を増加させることができ、公知の方法〔例えば、イ
ンスティテユート　ジャーナル　オブ　ファーマシュー
ティカル　テクノロジー　アンド　プロダクション　マ
ニュファクチュアリング（Ｉｎｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｔ
ｅｃｈｎ、＆　Ｐｒｏｄ、Ｍａｎｕｆａｃｔ、、５，１
　（１９８４））を参照〕により測定可能な力を発生す
るポリマー類から選ばれたものを使用しなければならな
い。

ポリマー材料は、薬理的用途に使用されるので生物学的
に適合及び／又は分解できるものでなければならない。

これは、好ましくは、分子量の異なるメチルセルロース
類、ポリビニルアルコール類、アクリルポリマー類、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース類及び水と接触して
膨潤する公知の天然又は合成材料から選ばれる。

該ポリマーの具体例としては、例えば、ポリ−（Ｎ−ビ
ニル−２−ピロリドン）、陰イオン性及び陽イオン性ハ
イドロゲル（ｈｙｄｒｏｇｅｌ）類、高分子電解質複合
体、アセテート残基が少くグリオキサル、ホルムアルデ
ヒド若しくはグルタルジアルデヒド又はジアルデヒドで
架橋されたポリビニルアルコール類、メチレン−ビス−
アクリルアミドで架橋されたホリアクリルアミド、エチ
レングリコール架橋ポリアクリル酸、アルキレンジアミ
ン架橋ポリスチレンスルフォン酸、ジアルデヒドで架橋
されたメチルセルロース、寒天とカルボキシメチルセル
ロース　ナトリウムとの混合物、米国特許第３９８９５
８６号に記載の水不溶性及び水膨潤性のコポリマー、米
国特許第３９９５６２号に記載の水膨潤性のＮ−ビニル
ラクタムポリマー類等を挙げることができる。

核を形成するに当っては、最終生産物に適当な特性を付
与し得る成分を主に使用し、圧縮を促進するか及び／又
は可能にしてもよい。このような添加剤の選択、それら
添加剤の特性及び担持量は、基本的には賦形された有効
成分の溶解性によって決定される。これに対し、有効成
分が殆んど溶解しない場合には、路通構造が形成されて
核内へ水が人込めるように、容易に溶解する添加剤が核
中に含まれていなければならない。これによって、ポリ
マーの相互作用とその膨潤が生じる。

核の小型ユニット中に含まれる有効成分としては特に制
限されず公知のものを広い範囲で使用できる。その具体
例としては、例えば、ベラバミル、ジブロフィリン、ジ
ビリダモール、フラボキサート等を挙げることができる
。その世は特に制限されないが、好ましくは１〜９５％
程度とすればよい。また小型ユニット中に含まれる水と
接触して膨潤し得るポリマー材料の母も特に制限されな
いが、好ましくは２〜９０％程度とすればよい。更に小
型ユニット中に、小型ユニットを構成する混合物に適当
な技術的又は器官受容的な特性をより簡単に付与するの
に有効な副材料、補助薬等が含まれていてもよい。これ
らの盆も特に制限されないが、好ましくは５〜５０％程
度とすればよい。

核中には２個以上の投薬用小型ユニットが含まれていて
もかまわない。

核を製造するに当っては、必要に応じて粉末化又は顆粒
粉末化した上記材料の混合物を、常法に従って５００〜
４０００　ｋｇ／ｃ−程度の圧力下に圧縮すればよい。

投薬用小型マトリックスをポリマーで被覆するには、連
続的且つ均質なバリアーを形成しなければならない。該
バリアーは、目的とする有効成分の放出量に応じてその
組成及び構造を適宜変更してもよい。優れた親水性及び
透過性を有する膜を使用すると、水若しくは水性液が核
内に速やかに入り込み、核内のポリマーが速やかに膨潤
し、有効成分が速やかに放出される。疎水性であるかも
しくは殆んど親水性を有さず、水を殆んど透過できない
膜を用いた場合には、初期段階、即ち薬物放出開始時の
放出量が著るしく減少し、ラグタイムが生じる。

上記の膜に使用するポリマー材料としては、例えば、ア
クリルポリマー類、透過性の異なるアクリルコポリマー
類、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシ
エチルセルロース、それらの誘導体等を挙げることがで
きる。

被覆方法としては、公知の方法が採用でき、例えば、回
転式パンを使用する方法、核にポリマー溶液を噴霧し次
いで回転式パンで析出させる方法、流動床法等を挙げる
ことができる。

本発明持続性定量薬剤徐放システムでは、他の類似のも
のと同様に、小型ユニットの作用は以下のようにして合
成される。即ち、水性液に浸漬すると、まず有効成分の
放出が始まる。最初の段階では、有効成分の放出は、核
を含んでいるポリマー製バリアーでコントロールされる
。薬剤の放出とともに、膜を通して水が入りこみ、核を
膨潤させる。膨潤は膜バリアーによって妨げられる。膨
潤によって発生する圧力が膜の抵抗限界に達した場合に
は、膜が破裂して核を放出する。膜により妨げられなく
なった核は膨潤しつづけ、核を構成する１種又は２種以
上のポリマーの膨潤速度によってコントロールされなが
ら薬剤の放出を継続する。

上記本発明持続性定量薬剤徐放システムの薬物放出行程
において従来の貯蔵系と異なっている点は、マトリック
スの典型的な現象である破裂をおこすことなく薬剤を放
出すること、並びに賦形された薬剤量を完全に放出して
薬剤の残留が無いことである。従って、総体的な放出速
度を、核とバリアーの組成並びにその厚さによって変化
させることができる。

実施例 本発明に関する理解を深めるために以下に実施例を挙げ
るが、本発明はこれに限定されるものではない。たとえ
下記実施例において数種の公知の薬品が使用されている
にすぎないとしても、本発明が、その構造が異なる類似
の他の広い範囲の薬剤に適用できることは云うまでもな
い。

実施例１ 下記材料を使用し、本発明の持続性定量薬剤徐放システ
ムに基づく錠剤１００００錠を製造した。

・ベラバミル（Ｖｅｒａｐａｍｉｌ　）塩酸塩　３００
ｇ・ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース〔メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）　Ｋ１５Ｍ　　２
００　〃コロルコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）　） ・タルク　　　　　　　　　　　　　　５００〃・アク
リルコポリマー〔ユドラギッ ト（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）　Ｒ８，ｏ−ムフ７−５０”ｖ
　（Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ　）社製〕・ステアリン酸
マグネシウム　　　　　１０〃・アセトン／イソプロパ
ツール　　１０００　”（１：　　１） 〔核の製造〕 上記ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク及び
有効成分をミキサーで混合した。得られた混合物を上記
アクリルポリマーの５％アセトン／イソプロパツール（
１：　１）溶液で湿らせて均質な塊を得た。これを４２
５μｍのグリッドを通過させた。かくして得られた顆粒
をオーブン中にて３０〜３５℃の温度下に乾燥させ、次
いで滑剤として０．５％のステアリン酸マグネシウムを
添加した。これを公知の方法により直径２２ｍｍのフラ
ットパンチを用いて約２０００ｋｇ／ｃｄの圧力下に予
備圧縮し、次いで４２５μｍのグリッドに圧入して緻密
な生成物を得た。これに再度滑剤として０．５％のステ
アリン酸マグネシウムを添加し、均質な顆粒を得た。投
薬用小型ユニットとするために、この均質な顆粒を、通
常の中くぼみパンチ（直径３．　５ｍｍ）を装着した往
復運動をする錠剤製造機で圧縮した。かくして重量的５
３ｍｇの円筒状小型マトリックス（有効成分全は約１５
ｍｇ）を得た。

〔小型ユニットの被覆〕

小型ユニットを被覆するために、下記の組成を有する懸
濁液を使用した。

・低透過性アクリルコポリマー（ユ ・ドラギットＲ８，ロームファーマ社　３．５〃製） ・ｐＨ１〜５で溶解するアクリルポ リマー（ユドラギットＥ１００、　１．５１１ロ一ムフ
アーマ社製） ・高透過性アクリルポリマー（ユ ドラギットＲＬ、ロームファーマ　　１．Ｏ１１社製） φひまし油　　　　　　　　　　　　　０．５〃・ＦＤ
ＣＮｏ、４ラツカー　　　　　　　０．２〃・アセトン
／イソプロパツール（１：　１）１００ｍｌとする量・ 通常の方法に従って回転式パンにて被覆を行ない、小型
ユニットに６０μｍの被覆が施されるまで続けた。

〔放出制御試験〕

米国薬局方（ＵＳＰ）ＸＸＩ　（パドル法）の装置■及
び受容相として疑似胃液（ＵＳＰ）を使用し、３７℃の
温度下回転速度１１００ｒｐ、で放出制御試験を行なっ
た。有効成分の放出量は、連続流体セル中にて分光光度
的に定量した。薬剤放出試験は、ａ）制御用膜のない小
型ユニット及びｂ）６０μｍの被覆が施された小型ユニ
ットについて行った。結果を以下に示す。

ａ）制御用膜のない小型ユニット 時間（分）　放出された累積薬剤回（％）ｂ）６０μｍ
の被覆が施された小型ユニット時間（分）　放出された
累積薬剤量（％）３０　　　　　　　１０．０ ６０　　　　　　　２３、　７ ９０　　　　　　　３６．５ １２０　　　　　　　４８、　５ １８０　　　　　　　６９、　０ 公知の方法（ＩＩ　Ｐａｒｍａｃｏ　Ｅｄ、ＰｒＪ５．
３９１（１９８０）　）に従って測定すると、上記の膜
が破裂する圧力は２、　０ｋｇ／ｃ１１１であった。

実施例２ 実施例１と同様にして核を製造し、得られた核に厚さ１
０５μｍの被覆膜を被覆した。該被覆膜は実施例１のも
のと同組成である。この錠剤につき、実施例１と同様の
装置を使用して薬剤放出試験を行なった。以下に結果を
示す。

ｂ）１０５μｍの被覆が施された小型ユニット時間（時
間）　放出された累積薬剤量（％）１　　　　　　　１
２．８ ２　　　　　　　３２．１ ３　　　　　　　４６．０ ４　　　　　　　６０．０　・ ５　　　　　　　７８．０ 実施例３ 有効成分としてジブロフィリン（Ｄｉｐｒｏｐｈｉｌｉ
ｎｅ）を使用する以外は、実施例１と同様にして本発明
持続性定量薬剤徐放システムに基づく錠剤を製造した。

以下の材料を使用し、小型ユニット１００００錠を製造
した。

・°ジプロフィリン　　　　　　　　　２００ｇ・ポリ
ビニルアルコール〔モビオー ル（Ｍｏｗｉｏｌ）　４０−８８．ヘキスト　　　１２
０／１（Ｉｌｏｅｃｈｓｔ　）社製〕 φポリビニルアルコール〔モビオー　　８０／／ル２８
−９９．ヘキスト社製〕 ・ステアリン酸マグネシウム　　　　　　４　／／・エ
タノール／水（１：　１）　　　　　　２００〃〔核の
製造〕 予め３００μｍの篩で篩掛けされた上記有効成分と分子
量及び加水分解温度の異なる上記ポリビニルアルコール
とをミキサーで混合した。これらポリビニルアルコール
は予め粉末化され３００μｍの篩を通過させた。得られ
た粉末混合物を上記エタノール／水（１：　１）混合物
２００ｇで湿らせて均質な塊を得た。これを４２５μｍ
のグリッドを通過させた。かくして得られた顆粒をオー
ブン中にて３０〜３５℃の温度下に乾燥させ、次いで滑
剤として０．５％のステアリン酸マグネシウムを添加し
た。これを公知の方法により直径２２ｍｍのフラットパ
ンチを用いて約２０００　ｋｇ／ｃＪの圧力下に予備圧
縮し、４２５μｍのグリッドに圧入して緻密な生成物を
得た。これに再度滑剤として０．５％のステアリン酸マ
グネシウムを添加し、均質な顆粒を得た。投薬用小型ユ
ニットとするために、この均質な顆粒を、通常の中くぼ
みパンチ（直径３．　５ｍｍ）を装着した往復運動をす
る錠剤製造機で圧縮した。かくして重量的４０ｍｇの円
筒状小型マトリックス（有効成分量は約２０ｍｇ）を得
た。

〔小型ユニットの被覆〕

小型ユニットを被覆するために、実施例１と同様の比率
及び組成を有する懸濁液を使用した。

通常の方法に従って回転式パンにて被覆を行ない、小型
ユニットに７０μｍの被覆が施されるまで続けた。

〔放出制御〕

実施例１と同様にして薬剤放出試験を行なった。

薬剤放出試験は、ａ）制御用膜のない小型ユニット及び
ｂ）７０μｍの被覆が施された小型ユニットについて行
った。結果を以下に示す。

ａ）制御用膜のない小型ユニット 時間（分）　放出された累積薬剤量（％）１５　　　　
　　　２８．８ ３０　　　　　　　４６．２ ６０　・　　　　　　７２．３ ９０　　　　　　　８９．６ １２０　　　　　　１００．０ ｂ）７０μｍの被覆が施された小型ユニット時間（分）
　放出された累積薬剤台（％）３０　　　　　　　２０
、　０ ６０　　　　　　　４０．９ ９０　　　　　　　５７、　１ １２０　　　　　　　６９、　５ １８０　　　　　　　９１．４　　　　２４０　　　　
　　　９８．０ 公知の方法に従って測定すると、上記の膜が破、裂する
圧力は２．　３ｋｇ／ｃＪであった。

実施例４ 被覆膜の厚さを１２５μｍとする以外は、実施例１と同
様にして小型ユニット、即ち本発明持続性定量薬剤徐放
システムに基づく錠剤を製造した。

得られた錠剤につき、実施例１と同様にして薬剤放出試
験を行なった。以下に結果を示す。

ｂ）１２５μｍの被覆が施された小型ユニット時間（時
間）　放出された累積薬剤量（％）０、　５　　　　　
　１０．　５ １　　　　　　　　２２．０ ２　　　　　　　　５１．４ ３　　　　　　　　７０．９ ４　　　　　　　　８２．８ ５　　　　　　　　９０．４ ６　　　　　　　　９８．２ 実施例５ 有効成分としてジビリダモール（Ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏ
ｌｅ）を使用する以外は、実施例１と同様にして本発明
持続性定量薬剤徐放システムに基づく錠剤を製造した。

以下の材料を使用し、小型ユニット１００００錠を製造
した。

・ジピリダモール　　　　　　　　　２５０ｇ・ポリビ
ニルアルコール（モビオー　１２５１１ル４０−８８．
ヘキスト社製） ・ポリビニルアルコール（モビオー　　７５〃ル２８−
９９．ヘキスト社製） ・ヒドロキシプロビルメチルセル口　　５０〃−ス（メ
トセルＫ１５Ｍフロルコン） ・ステアリン酸マグネシウム　　　　　　５〃・エタノ
ール／水（１：　１）　　　　　　２００〃〔核の製造
〕 予め３００μｍの篩で篩掛けされた上記有効成分と分子
世及び加水分解温度の異なる上記ポリビニルアルコール
とヒドロキシプロピルメチルセルロースとをミキサーで
混合した。これらポリビニルアルコール及びヒドロキシ
プロピルメチルセルロースは予め粉末化され３００μｍ
の篩を通過させた。得られた粉末混合物を上記エタノー
ル／水（１：　１）混合物２００ｇで湿らせて均質な塊
を得た。これを４２５μｍのグリッドを通過させた。

かくして得られた顆粒をオーブン中にて３０〜３５”Ｃ
の温度下に乾燥させ、次いで滑剤として０．５％のステ
アリン酸マグネシウムを添加した。

これを公知の方法により直径２２ｍ＋ａのフラットパン
チを用いて約２０００ｋｇ／ｃＪの圧力下に予備圧縮し
、４２５μｍのグリッドに圧入して緻密な生成物を得た
。これに再度滑剤として０６５％のステアリン酸マグネ
シウムを添加し、均質な顆粒を得た。投薬用小型ユニッ
トとするために、この均質な顆粒を、゛通常の中くぼみ
パンチ（直径３．５ｍｍ）を装着した往復運動をする錠
剤製造機で圧縮した。かくして重量的５０ｍｇの円筒状
小型マトリックス（有効成分量は約２５ｍｇ）を得た。

〔小型ユニットの被覆〕

小型ユニットを被覆するために、実施例１と同様の比率
及び組成を有する懸濁液を使用した。

通常の方法に従って回転式パンにて被覆を行ない、小型
ユニットに３５μｍの被覆が施されるまで続けた。

〔放出制御〕

実施例１と同様にして薬剤放出試験を行なった。

薬剤放出試験は、ａ）制御用膜のない小型ユニット及び
ｂ）３５μｍの被覆が施された小型ユニットについて行
なった。結果を以下に示す。

ａ）制御用膜のない小型ユニット 時間（分）　放出された累積薬剤量（％）１５　　　　
　　　１６．４ ３０　　　　　　　２８、　７ ６０　　　　　　　３８．４ ９０　　　　　　　４８、　２ １２０　　　　　　　５８．２ １８０　　　　　　　　　　７２、　４２４０　　　　
　　　　　　７９、　９３００　　　　　　　　　　８
０、　８ｂ）３５μｍの被覆が施された小型ユニット時
間（分）　放出された累積薬剤量（％）３０　　　　　
　　１２．８ ６０　　　　　　　２４．４ ９０　　　　　　　３４．１ １２０　　　　　　　４２．８ １８０　　　　　　　５８、　３ ２４０　　　　　　　７０、　７ ３００　　　　　　　７８、　２ ３６０　　　　　　　８０．０ ５４０　　　　　　　８１、　０ 公知の方法に従って測定すると、上記の膜が破裂する圧
力は１．　９５ｋｇ／ｃ♂であった。

実施例６ 被覆膜の厚さを６０μｍとする以外は、実施例１と同様
にして本発明持続性定量薬剤徐放システムに基づく錠剤
を製造した。得られた錠剤につき、実施例１と同様にし
て薬剤放出試験を行なった。

以下に結果を示す。

ｂ）６０μｍの被覆が施された小型ユニット時間（分）
　放出された累積薬剤量（％）３０　　　　　　　１０
．４ ６０　　　　　　　２１、８ ９０　　　　　　　３２、　３ １２０　　　　　　　４１、　５ １８０　　　　　　　５７．４ ２４０　　　　　　　７０．９ ３００　　　　　　　７９．１ ３６０　　　　　　　８１、　３ 実施例７ 被覆膜の厚さを７５μｍとする以外は、実施例１と同様
にして本発明持続性定量薬剤徐放システムに基づく錠剤
を製造した。得られた錠剤につき、実施例１と同様にし
て薬剤放出試験を行なった。

以下に結果を示す。

ｂ）７５μｍの被覆が施された小型ユニット時間（分）
　放出された累積薬剤量（％）３０　　　　　　　　８
．９ ６０　　　　　　　２０、　２ ９０　　　　　　　３１．１ １２０　　　　　　　４０、’９ １８０　　　　　　　５６、　９ ２４０　　　　　　　６９、　１ ３００　　　　　　　７７．９ 実施例８ 被覆膜の厚さを１１０μｍとする以外は、実施例１と同
様にして本発明持続性定量薬剤徐放システムに基づく錠
剤を製造した。得られた錠剤につき、実施例１と同様に
して薬剤放出試験を行なった。以下に結果を示す。

ｂ）１１０μｍの被覆が施された小型ユニット時間（分
）　放出された累積薬剤量（％）３０　　　　　　　　
３．２ ６０　　　　　　　１０．９ ９０　　　　　　　１９．４ １２０　　　　　　　２８、　２ １８０　　　　　　　４４．７ ２４０　　　　　　　５８．３ ３００　　　　　　　６９．８ ３６０　　　　　　　７５、　７ ４２０　　　　　　　７８．８ 実施例９ 被覆膜の厚さを１４５μｍとする以外は、実施例１と同
様にして本発明持続性足台薬剤徐放システムに基づく錠
剤を製造した。得られた錠剤につき、実施例１と同様に
して薬剤放出試験を行なった。以下に結果を示す。

ｂ’＞１４５μｍの被覆が施された小型ユニット時間（
分）　放出された累積薬剤量（％）３Ｑ　　　　　　　
　　　　２．　１ ６３　　　　　　　　　　８．１ ９０　　　　　　　　　１５．６ １２０　　　　　　　　　２２．８ １８０　　　　　　　　　３７．４ ２４０　　　　　　　　　４９、　１ ３００　　　　　　　　　６０．５ ３６０　　　　　　　　　６７．７ ４２０　　　　　　　　　７２、　１ ４８０　　　　　　　　　７５．３ ５４０　　　　　　　　　７７．６ ６００　　　　　　　　　７９．０ ６６０　　　　　　　　　８０．０ ６９０　　　　　　　　　８０．３ 実施例１０ 有効成分としてフラボキサート（Ｆｌａｖｏｘａｔｅ　
）塩酸塩を使用する以外は、実施例１と同様にして本発
明持続性定量薬剤徐放システムに基づく錠剤を製造した
。

以下の材料を使用し、小型ユニット１００００錠を製造
した。

・フラボキサート塩酸塩　　　　　　３６０ｇ・ポリビ
ニルアルコール（モビオー　１２０１１ル４０−８８．
ヘキスト社製） 命ポリビニルアルコール ル２８−９９　、ヘキスト社製） ・ヒドロキシブロピルメチルセルロ　　６０１１−ス（
メトセルに１５Ｍコロルコン） ・ステアリン酸マグネシウム　　　　　　５　／／・ユ
ドラギットＲＳの０．５％アセト ン／イソプロパツール（１：１）　　５００〃溶液 〔核の製造〕 予め３００μｍの篩で篩掛けされた上記有効成分と分子
量及び加水分解温度の異なる上記ポリビニルアルコール
とヒドロキシプロピルメチルセルロースとをミキサーで
混合した。これらポリビニルアルコール及びヒドロキシ
プロピルメチルセルロースは予め粉末化され３００μｍ
の篩に通過させた。得られた粉末混合物を上記ユドラギ
ットＲＳの０．５％アセトン／イソプロパツール（１　
：　１）溶液５００ｇで湿らせて均質な塊を得た。これ
を４２５μｍのグリッドに通過させた。かくして得られ
た顆粒をオーブン中にて３０〜３５℃の温度下に乾燥さ
せ、次いで滑剤として０．５％のステアリン酸マグネシ
ウムを添加した。これを公知の方法により直径２２ｍｍ
のフラットパンチを用いて約２　０　０　０　ｋｇ／ｃ
♂の圧力下に予備圧縮し、４２５μｍのグリッドに圧入
して緻密な生成物を得た。

これに再度滑剤として０．５％のステアリン酸マグネシ
ウムを添加し、均質な顆粒を得た。投薬用小型ユニット
とするために、この均質な顆粒を、通常の中くぼみパン
チ（直径３．　　５ｍｍ）を装着した往復運動をする錠
剤製造機で圧縮した。かくして重量的６０ｍｇの円筒状
小型マトリックス（有効成分曾は約３６ｍｇ）を得た。

〔小型ユニットの被覆〕

小型ユニットを被覆するために、実施例１と同様の比率
及び組成を有する懸濁液を使用した。

通常の方法に従って回転式パンにて被覆を行ない、小型
ユニットに３０μｍの被覆が施されるまで続けた。

〔放出制御〕

実施例１と同様にして薬剤放出試験を行なった。

薬剤放出試験は、ａ）制御用膜のない小型ユニット及び
ｂ）３０μｍの被覆が施された小型ユニットについて行
なった。結果を以下に示す。

ａ）制御用膜のない小型ユニット 時間（分）　放出された累積薬剤量（％）１０　　　　
　　　１０．６ ３０　　　　　　　１８．９ ６０　　　　　　　３０、　５ ９０　　　　　　　　　　４２．６ １２０　　　　　　　　　　５４、　１１８０　　　　
　　　　　　７６、　１ｂ）３０μｍの被覆が施された
小型ユニット時間（分）　放出された累積薬剤ｆｆ１（
％）１０　　　　　　　　０．６ ３０　　　　　　　　２．４ ６０　　　　　　　　６、　３ ９０　　　　　　　１２．２ １２０　　　　　　　１９、　７ １８０　　　　　　　３６、　１ ２４０　　　　　　　５１、　１ ３００　　　　　　　７３、　１ ３６０　　　　　　　８９、　８ 公知の方法に従って測定すると、上記の膜が破裂する圧
力はｌ、　　７ｋｇ／ｃｌであった。

実施例１１ 被覆膜の厚さを５０μｍとする以外は、実施例５と同様
にして本発明持続性定量薬剤徐放システムに基づく錠剤
を製造した。得られた錠剤につき、実施例３に記載の装
置を使用して薬剤放出試験を行なった。以下に結果を示
す。

ｂ）５０μｍの被覆が施された小型ユニット時間（分）
　放出された累積薬剤量（％）３０　　　　　　　　０
．９ ６０　　　　　　　　２．７ ９０　　　　　　　　５．６ １２０　　　　　　　　９．４ １８０　　　　　　　１９．７ ２４０　　　　　　　３１．７ ３００　　　　　　　４４．３ ３６０　　　　　　　５７．９ ４２０　　　　　　　７３、８ ４８０　　　　　　　８８．４ （以　上）

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）ａ）有効成分以外に、水を主とする流体と接触し
   た場合に膨潤して膨潤圧力を与え得る適当なポリマー材
   料を含むマトリックス構造の核、 ｂ）核の膨潤をコントロールし得るバリアーとなる、核
   表面に被覆されるポリマー、 ｃ）夫々が投与薬剤の治療用量の一部分を含む幾つかの
   小型ユニットに分けられた有効成分、 を含む持続性定量薬剤徐放システム。
2. （２）マトリックス構造を形成でき且つ水若しくは水性
   液と接触して膨潤し得る核を構成するａ）のポリマー材
   料が、好ましくは高粘度ヒドロキシプロピルメチルセル
   ロース類、メチルセルロース類、ポリビニルアルコール
   類、アクリルコポリマー類、ヒドロキシプロピルメチル
   セルロース類及び水と接触して膨潤し得る通常の天然若
   しくは合成ポリマーから選ばれたものであり、該水と接
   触して膨潤し得る通常の天然若しくは合成ポリマーが、
   ポリ−（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、陰イオン性及
   び陽イオン性ハイドロゲル類、高分子電解質複合体類、
   アセテート残基が少くグリオキサル、ホルムアルデヒド
   若しくはグルタルジアルデヒド又はジアルデヒドで架橋
   されたポリビニルアルコール類、メチレン−ビス−アク
   リルアミドで架橋されたホリアクリルアミド、エチレン
   グリコール架橋ポリアクリル酸、アルキレンジアミン架
   橋ポリスチレンスルフォン酸、ジアルデヒドで架橋され
   たメチルセルロース、寒天とカルボキシメチルセルロー
   スナトリウムとの混合物、水不溶性及び水膨潤性のコポ
   リマー並びにこれらのあらゆる割合の混合物である特許
   請求の範囲第１項に記載の持続性定量薬剤徐放システム
   。
3. （３）膜を構成するｂ）のポリマー材料が、アクリルポ
   リマー類、アクリルコポリマー類、エチルセルロース、
   メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
   ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチル
   セルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース及びこ
   れらの誘導体並びにこれらのあらゆる割合の混合物であ
   る特許請求の範囲第１項に記載の持続性定量薬剤徐放シ
   ステム。
4. （４）核にポリマー材料を被覆してｂ）の膜を析出させ
   るに際し、公知の方法に準じてポリマー溶液を噴霧し、
   次いで回転式パンを用いて析出させること特許請求の範
   囲第１項又は第３項に記載の持続性定量薬剤徐放システ
   ム。
5. （５）核にポリマー材料を被覆してｂ）の膜を析出させ
   るに際し、流動床法又は他の公知の方法を採用する特許
   請求の範囲第１項又は第３項に記載の持続性定量薬剤徐
   放システム。
6. （６）粉末及び／又は顆粒化粉末の混合物を５００〜４
   ０００ｋｇ／ｃｍ＾２の圧力下に圧縮して核を製造する
   特許請求の範囲第１項に記載の持続性定量薬剤徐放シス
   テム。
7. （７）核中の夫々の小型ユニットが好ましくは有効成分
   を１〜９５％含む特許請求の範囲第１項乃至第６項の何
   れかに記載の持続性定量薬剤徐放システム。
8. （８）核中の夫々の小型ユニットが好ましくは水と接触
   して膨潤し得るポリマー材料を２〜９０％含む特許請求
   の範囲第１項乃至第７項の何れかに記載の持続性定量薬
   剤徐放システム。
9. （９）核中の夫々の小型ユニットが好ましくはその混合
   物に適当な技術的又は器官受容的な特性をより簡単に付
   与するのに有効な副材料又は補助薬を５〜５０％含む特
   許請求の範囲第１項乃至第８項の何れかに記載の持続性
   定量薬剤徐放システム。
10. （１０）１つの投与形態に２以上の投薬用小型ユニット
    が含まれている特許請求の範囲第１項乃至第１０項の何
    れかに記載の持続性定量薬剤徐放システム。
11. （１１）有効成分がベラバミルである特許請求の範囲第
    １項乃至第１０項の何れかに記載の持続性定量薬剤徐放
    システム。
12. （１２）有効成分がジプロフィリンである特許請求の範
    囲第１項乃至第１０項の何れかに記載の持続性定量薬剤
    徐放システム。
13. （１３）有効成分がジピリダモールである特許請求の範
    囲第１項乃至第１０項の何れかに記載の持続性定量薬剤
    徐放システム。
14. （１４）有効成分がフラボキサートである特許請求の範
    囲第１項乃至第１０項の何れかに記載の持続性定量薬剤
    徐放システム。