JPS6263587A

JPS6263587A - スピロ（インドリン）型ホトクロミツク化合物の製造法

Info

Publication number: JPS6263587A
Application number: JP61207658A
Authority: JP
Inventors: チャールズ　ヘンリー　ヘルシャー; ダグラス　スコット　マックベイン
Original assignee: PPG Industries Inc
Current assignee: PPG Industries Inc
Priority date: 1985-09-03
Filing date: 1986-09-03
Publication date: 1987-03-20
Also published as: JPS6280309A; JPS6344756B2; US4634767A; DE3629624C2; DE3629624A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、フィッシャー塩基反応成分のヒドロキシ芳香
族反応成分との縮合にょるスピロ（インドリン）型ホト
クロミック化合物の合成に関する。

特に、本発明は、フィッシャー塩基反応成分の無極性有
機溶媒溶液とヒドロキシ芳香族反応成分の極性有機溶媒
中スラリーを一緒に縮合温度に於て反応させか・つ共生
酸物の水を縮合反応中、通常、共沸蒸留によって除去す
ることを特徴とする合成に関する。

ホトクロミック、は、日光または水銀燈の光のような光
の放射線に暴露されるとき変色し、次に放射線を中止す
るかあるいは化合物を暗所に貯蔵するならば元の色に戻
る化合物によって示される可逆的現象である。この物質
を示す化合物を゛ホトクロミンク化合物”と呼ぶ。

スピロ（インドリン）型化合物はホトクロミック性を有
すると記載されており、日光による変色または暗色化が
望ましい特徴である用途に用いるために示唆されている
。例えば、スピロ（インドリン）ナフトオキサジン化合
物は米国特許第１５６２．１７２号、第３．５７８．６
０２号、第４，２１５．（１１０号、第４．３４２．６
Ｃ３号に記載されている。スピロ（インドリン）ピリド
ベンゾオキサジンは、例えばヨーロッパ特許公告第１４
１，４０７号に記載されている。

上記スピロ（インドリン）型化合物は、対応するフィッ
シャー塩基反応成分と対応する５−ニトロ（または５−
ホルミル）−６−ヒドロキシナフタレン（またはキノリ
ン）反応成分との縮合反応によって製造される。本明細
書中では、５−ニトロソ化合物をオキサジン生成性成分
、５−ポルミル化合物をピラン生成性成分と呼ぶ。上記
の米国特許によれば、縮合反応は典型的にエタノールの
ような溶媒中で行われる。フィッシャー塩基反応成分は
、対応するインドリウム塩、例えばヨウ化物、とトリエ
チルアミンのような塩基との反応により、遊離フィッシ
ャー塩基と不溶性ヨウ化トリエチルアンモニウムとを生
成させることによってその場で製造することができる。

上記のスピロ（インドリン）型オキサジン化合物の製造
法は、ホトクロミック生成物の低収率、タール状副生成
物の生成、不溶性塩、例えばヨウ化トリエチルアンモニ
ウム、が生成物であるホトクロミンク化合物に混入する
ことを含む幾つかの欠点がある。

本発明の目的は、改良された収率でかつタール状副生成
物の有意の生成またはハロゲン化・インドリウムの中和
から生じる不溶性塩の生成物中への混入なしにスピロ（
インドリン）型化合物を合成することである。本発明の
目的は特許請求の範囲第（１１項の方法を用いることに
よって達成される。

特許請求の範囲第（２）項以下は本発明の好ましい実施
態様を記載する。

光皿９二孜煎脱皿特に、本発明の目的は、無極性溶媒と極性溶媒とが混和
性である、無極性溶媒中のＭＸ＋Ｉ［フィッシャー塩基
反応成分と極性）容媒中のオキサジン生成性反応成分ま
たはピラン生成性反応成分とを混合し、得られた液体媒
質を反応器中へ仕込み、それによって液体反応媒哲を形
成させることによって達成される。この反応媒質を生成
物のホトクロミック化合物を生成するのに十分な温度へ
加熱し、共反応生成物の水を、通常、極性溶媒との共沸
蒸留によって除去する。共沸混合物は水と極性溶媒と無
極性溶媒との３成分混合物であってもよい。

上記製造法を用いてスピロ（インドリン）型ホトクロミ
ック化合物を製造することができる。特に、上記製造法
は、スピロ（インドリン）ピリドベンゾオキサジン、ス
ピ０（インドリン）ナフトオキサジン、スピロ（インド
リン）ナフトピラン、スピロ（インドリン）キノピラン
の製造に用いられることが意図される。上記スピロ（イ
ンドリン）型ホトクロミック化合物は下記図式Ｉ（上記図式Ｉ中、ＸおよびＹは、おのおのが炭素、窒素
からなる群から選ばれ、文字ｎは整数０または１または
２である）によって示される。図式Ｉ中、Ｒ＝Ｒ，は、当業者に知
られているスピｒ：Ｊ（インドリン）型化合物に典型的
に関連する置換基を示す。置換基の性質は、フィッシャ
ー塩基反応成分とオキサジン生成性反応成分またはピラ
ン生成性反応成分との縮合反応に反応成分上の置換基が
影響してはならないので、本発明の方法の本質にとって
臨界的とは考えていない。

上記図式Ｉ中、Ｒ，は水素、Ｃ，−ＣＢアルキル、例え
ばメチル、エチル、プロピル、ブチルなど、フェニル、
フェン（ＣＩ　　Ｃ４）アルキル、アリル、モノ−およ
びジー置換フェニル（Ｊ亥フェニル置換基はＣ，−Ｃ，
アルキル、Ｃ，−ＣＳアルコキシ、例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシから選ばれ
る）からなる群から選ばれる。好ましくは、Ｒ１は水素また
はＣＩ　　Ｃ４アルキルまたはフェニルまたはベンジル
基である。

図式ＩのＲ２およびＲ３は、おのおのが水素、Ｃ，−Ｃ
５アルキル、フェニル、モノ−およびジー置換フェニル
、ヘンシルからなる群から選ばれるか、あるいは結合し
て６−８個の炭素原子（スピロ炭素原子を含む）を含む
脂環式環、ノルボニル、アダマンチルからなる群から選
ばれる環式環を形成する。フェニル置換基はＣ，−Ｃ４
アルキルおよびＣｒ　　Ｃｓアルコキシ基から選ばれる
。

好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、おのおのがメチル、エ
チルのようなＣＴＣｓアルキルから選ばれる。Ｒ２また
はＲ３の一方が第三ブチルまたは第三アミルのような第
三アルキル基であるときには、他方は好ましくは第三ア
ルキル基以外のアルキル基である。

図式■中のＲ４はＣＩ　　Ｃｓアルキル、ハロゲン、Ｃ
Ｉ　　Ｃｓアルコキシ、ニトロ、シアノ、ｃｌ−Ｃ４ハ
ロアルキル、Ｃｌ−０４ポリハロアルキル、ＣＩ　　Ｃ
１ｌアルコキシカルボニルからなる群から選ばれる。ｎ
が０のときには、Ｒ４は水素である。置換５Ｒ４は化合
物のインドリン部分の有効な炭素原子のいずれの上に存
在していてもよく、すなわち４位または５位または６位
または７位に存在することができる。ｎが２であるとき
には、置換基は４位と５位または５位と６位または４位
と７位または６位と７位に存在することが好ましい。ハ
ロゲンまたはハロアルキル置換基に関しては任意のハロ
ゲン、すなわち塩素、臭素、ヨウ素、フッ素を用いるこ
とができるが、塩素、臭素、トリフルオロメチルが好ま
しい。好ましくは、ｎが１または２であるとき、Ｒ４は
ＣＩ−Ｃ２アルキル、例えばメチル、エチル、塩素、臭
素、Ｃ１−０５アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ
からなる群から選ばれる。

図式Ｉ中のＲ９はハロゲン、例えば塩素、臭素、Ｃ，−
Ｃ，アルコキシ、例えばメトキシから選ばれる。ｎが０
であるときには、Ｒ５は水素である。

特に興味がある化合物は、Ｒ，がメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第ニブチル、イ
ソブチル、第三ブチルのようなＣ１−Ｃ４アルキルであ
り、Ｒ２およびＲ３のおのおのがメチルまたはエチルま
たはフェニルであり、Ｒ４が水素またはメチルまたはメ
トキシまたは塩素であり、Ｒ５が水素またはＣＩ　Ｃ４
アルコキシであり、ｎが０または１または２である図式
Ｉによって示される化合物である。

本発明の方法は、図式■および■ （上記図式■およびｍ中、ＲＩ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５、ｎは上で定義した通りである）によって示されるスピロ（インドリン）型ホトクロミッ
ク化合物の製造に有用である。

上記スピロ（インドリン）型化合物は、図式■（上記図
示■中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上で定義した通りで
ある）で示される遊離フィッシャー塩基の図式■（上記図式Ｖ
中、Ｙ、Ｒ９、ｎは上で定義した通りであり、Ｚはニト
ロソまたはホルミルである）で示されるヒドロキシ芳香
族多環式第２反応成分との縮合によって製造することが
できる。図式■で示される化合物は、式ＶＩ−ＩＸＮ。

（上記式Ｖｌ−ＩＸ中、Ｒｓ、ｎは上で定義した通りで
ある）によって図式的に示される５〜ニトロソ（またはホルミ
ル）−６−ヒドロキシナフタレン（またはキノリン）化
合物である。

遊離フィッシャー塩基は、対応するインドリウム塩、例
えばヨウ化物、とトリエチルアミンのような塩基性反応
剤とを用いて予め製造するかあるいはその場で製造する
ことができる。その場で生成される塩であるトリエチル
アンモニウムハロゲン化水素酸塩、例えばヨウ化水素酸
塩はフィッシャー塩基と共に溶液中に残る。反応生成物
からのトリエチルアンモニウムハロゲン化水素酸塩の分
離は、トルエンのような炭化水素溶媒中にホトクロミッ
ク化合物を選択的に溶解した後、濾過によってハロゲン
化水素酸塩を除去することによって達成される。次に、
炭化水素溶媒を蒸留、例えば真空蒸留、によって除去し
て、ホトクロミック化合物を回収することができる。

本発明の１つの実施態様によれば、フィッシャー塩基は
、インドリウム塩をアルカリ性水性媒質と接触させ、得
られた遊離フィッシャー塩基を不活性の液体無極性有機
溶媒で抽出することによって予め製造される。上記の製
造は、インドリウム塩をアルカリ性水性媒質と無極性有
機溶媒とが入っている反応器へ添加することによって行
われる。

混合物を激しく攪拌することが有機相中への′ｔＬ離フ
ィッシャー塩基反応成分の抽出をもたらし、この有機相
を、次に、水相から分離する。この水相を追加の有機溶
媒でさらに抽出し、この抽出液を分離した有機相へ加え
、次にスピロ（インドリン）型ホトクロミンク化合物の
製造に用いることができる。

アルカリ性水性媒質の調製に用いられる塩基は通常の塩
基性反応剤、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物あるいはトリエチル
アミンのようなアミンであることができる。後者の場合
には、トリエチルアンモニラＪ、ハロゲン化水素酸塩を
濾過によって有機相から分離する。フィッシャー塩基反
応成分を予め製造することは縮合反応から塩基の存在を
取り除くという追加の利益がある。

本発明の１つの実施態様によれば、フィッシャー塩基反
応成分は無極性有機溶媒の溶液の形で縮合反応器中へ導
入される。この溶媒は、反応成分およびホトクロミック
生成物に関して化学的に不活性であり、好ましくは多環
式反応成分、すなわちオキサジン生成性またはビラン生
成性反応成分を導入するために用いられる極性溶媒と水
とによって形成される共沸混合物の沸点、および有機極
性溶媒自体の沸点よりも高い沸点を有する。好ましくは
、無極性溶媒は共生酸物の水および極性溶媒、例えばエ
タノール、と３成分共沸混合物を形成する。無極性溶媒
として特に意図されるものは、Ｃｓ　　Ｃｑ液体炭化水
素、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタノ、オクタン、
ノナンである。オクタンおよびノナンでは、それらの揮
発性が低いので、好ましくは真空を用いる。

第２の反応成分、すなわち図式■で示される多環式反応
成分は、本発明の方法に従って液体（標準温度および圧
力下で）極性溶媒中で反応器中へ導入される。この溶媒
は反応成分およびホトクロミック生成物に関して化学的
に不活性であるべきであり、かつ無極性溶媒よりも低い
沸点を有するべきであり、かつ好ましくは縮合反応中に
生成される共生酸物の水と共沸混合物を形成し、その共
沸混合物が無極性溶媒の沸点未満で沸騰すべきである。

好ましくは、極性溶媒は実質的に無水であり、すなわち
無水アルカノールである。図式■の反応成分は極性溶媒
中に難溶性であり、従って極性溶媒中の微粉砕懸濁液す
なわちスラリーとして反応器へ添加される。本発明の方
法に従って用いられる極性溶媒はＣ，−Ｃ，アルカノー
ル、好ましくはＣ２Ｃ３アルカノール、すなわちエタノ
ールおよびイソプロパツールである。

本発明によれば、無極性溶媒中のフイ・７シヤ一塩基反
応成分と極性溶媒中の図式■の多環式反応成分とを反応
成分流の完全な混合のための攪拌機を備えた適当な反応
器内で一緒にし、かつ対応するスピロ（インドリン）型
化合物を生成する、すなわち共生酸物の水の生成を伴っ
て両反応成分を縮合させることによってスピロ（インド
リン）型化合物を生成するのに十分な温度へ加熱する。

同時に、共生酸物の水は極性溶媒と形成される共沸混合
物によって反応媒質から除去される。極性溶媒と無極性
溶媒とは、好ましくは反応器内に単一の液相が存在する
ように混和性である。

典型的には、図式■のスピロ（インドリン）型ホトクロ
ミック化合物の製造には６５°Ｃ−８０°Ｃの縮合反応
温度が適当である。１つの好ましい実施態様に於て、反
応器は、反応器壁土または反応媒質内に於けるホントス
ポットの生成を避けて反応媒質全体にわたって実質的に
一様な温度が与えられるようにする技術上公知の方法で
加熱される。

反応ゾーン内でかかるホソトスボッ１−を避けることは
タール状副生成物の生成の減少を助けると思われる。

用いられる無極性有機溶媒の量はフィッシャー塩基を溶
解するのに十分でなければならない。用いられる無極性
溶媒の星は、フィッシャー塩基反応成分を溶解しかつそ
の中で縮合反応を行うことができる液体媒質を与えるた
めに所要な星を越えて臨界的ではない。用いられる極性
溶媒の星は弐■の多環式反応成分の希薄スラリーを与え
るのに十分でなければならない。極性溶媒と無極性溶媒
とは実質的に等しい量で用いることができる。

本発明の１つの実施態様に於ては、フィッシャー塩基反
応成分を含む無極性溶媒を反応器へ仕込み、次にこれへ
無極性溶媒基串で１０〜１００容■％の極性溶媒を添加
する。この反応媒質を反応温度にもたらし、水−極性溶
媒共沸混合物が反応器から除去される容量速度で、極性
溶媒中の残りの第２反８成分スラリーを反応器へ徐々に
添加する。この方法で、反応混合物の容量は実質的に一
定値に保たれる。好ましくは、反応中、反応器内の極性
溶媒対無極性溶媒の容量比；ま約１；１に保プこれ　る
。

本発明の方法は、スピロ（インドリン）型化合物の収率
を少なくとも１００％だけ、例えば２５−３０％の収率
から５０−６０％を越える収率へ改良することが発見さ
れた。

本発明を以下の実施例でより詳細に説明する。

これらの実施例は、その中で数多くの変形や変化が当業
者には明らかであるので、説明としてあげただけのもの
である。

実施例１窒素で満たした反応フラスコ中へ、水５００ｄと、固体
水酸化す）　ＩＪウム５．２５　ｇと、ヨウ化１゜２．
３，４．５−ペンタメチル−３−エチル−〔３Ｈ〕−イ
ンドリウムとヨウ化１，２，３，５゜６−ベンタメチル
ー３−エチル−〔３Ｈ〕−インドリウムとのヨウ化イン
ドリウム異性体混合物２０、１６　ｇとを仕込んだ。こ
の水性媒質へ、ｎ−へブタン２００ｍ１を加え、得られ
た混合物を室温すなわち約２５℃で約３０分間攪拌した
。

ヘブクン相を水相から分離し、水相を追加のへブタン２
００ｍｆで洗浄した。このヘプタン洗液を元のへブタン
相へ添加した。得られた混合へブタン相（約４００ｍ１
）を１００ｍ１の変性無水エタノールと混合し、得られ
た反応媒質を、攪拌機とスチームジャケットを備えた２
ｆ！、の反応フラスコへ入れ、反応フラスコの内容物を
７０℃に加熱した。

約２５℃の温度に於て変性無水エタノール２βと５−ニ
トロソ−６−ヒドロキシキノリンとが入っている２１の
エルレンマイヤーフラスコを反応フラスコの内容物へ徐
々に添加した。置換キノリンエタノール反応成分的２５
０ｍβを添加した後、反応溶液はエメラルドグリーンに
なった。

追加の１βの変性無水エタノールをエルレンマイヤーフ
ラスコ内の置換キノリン−エタノール混合物へ添加し、
得られたスラリーを徐々に反応器へ添加した。反応器の
反応温度を７５．−７８℃に保った。置換キノリン−エ
タノール反応成分を反応器へ添加するとほぼ同じ容量速
度で、反応器から水−エタノール留出液を除去した。

置換キノリン−エタノールの全量を反応フラスコへ添加
した後、過剰のエタノールを留出させ、エタノール留出
液と共に塔頂へ運ばれたヘプタンを補充するためにヘプ
タン１００ｒｒＩＩ！を添加した。

その後、ヘプタンを蒸留によって除去した。得られた反
応塊を水浴中で冷却した後、中孔度（ｍｅｄｉｕｍ）フ
リットフィルターを通して濾過した。

濾過ケーキを冷ヘキサンで洗い、この洗浄済み濾過ケー
キを風乾した後、４０℃未満に保たれた真空乾燥器中へ
短時間入れた。生成物１．３，３゜４．５（または５．
６）−ペンタメチルスピロ（インドリン−２，３’　　
（３Ｈ）　ピリド〔３，２−Ｄ　　〔１，４）ベンゾオ
キサジン：］１５．４０ｇヲ得た。５−ニトロソ−６−
ヒドロキシキノリンの量基準で計算した収率は、７１％
であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に
よって分析を確認した。

実施例２温布ビユレット、温度計、攪拌機、冷却器へ通じる３０
．４８ｃｍ（１２インチ）ビグロー　（Ｖｉｇｒｅａｕ
ｘ）カラム、留出液フラスコを取り付けた２１のスチー
ムジャケット付きフラスコに固体水酸化ナトリウム１０
．５９ｇと水５００ｍ１とｎ−ヘプタン２００ｍ１と実
施例１に記載のヨウ化インドリウム４０．４０ｇとを仕
込んだ。この混合物を室温に於て３０分間激しく攪拌し
た。水相をヘプタン相から分離し、水相をヘプタン１０
０ｄで２回洗浄した。このへブタン洗液を変性無水エタ
ノール２００−と共にヘプタン相へ加えた。

このヘプタン−フィッシャー塩基溶液を含む反応フラス
コへ変性エタノール４β中の２２．０　ｇの５−ニトロ
ソ−６−ヒドロキシキノリンのスラリーを約３０ｍ１’
／分の速度で導入した。フラスコ内の反応媒質の温度を
６５−８５℃に保ちながら、水−エタノール共沸混合物
を反応フラスコから除去し、凝縮させた。真空蒸留によ
り、約５００−の全容量になるまで反応溶液から過剰の
溶媒をストリッピングした。この濃縮された反応混合物
を水浴（０℃）中で冷却し、粗いフリットガラスフィル
ター漏斗で濾過した。フリット上に保持された固体を、
おのおのが冷１：１ヘキサン、アセトン混合物的１００
−で２回洗浄した。生成物を風乾し、純度約９８．０％
の生成物３　Ｌ　２２　ｇを回収した。これは５−ニト
ロソ−６−ヒドロキシキノリン基準で計算して７１．９
％収率であった。分析はＨＰ　Ｌ　ＣＴ：＠ｇ忍サすｎ
り。

実施例３窒素ガスで満たした３つロ丸底フラスコ中へ、水３０ｍ
１中に溶解した１、６７ｇ（４１，８ミリモル）の水酸
化す）ＩＪウムを添加した。この水酸化ナトリウム溶液
へ、ヨウ化１，１．３．４．５　（および５．６）−バ
ンクメチル−３−エチル−〔３Ｈ〕−インドリウムの異
性体混合物８．６１ｇ（２６，２ミリモル）を攪拌しな
がら添加した。５分後、この丸底フラスコへ、ｎ−へブ
タン３０−を激しく攪拌し続けながら添加した。約１時
間後、混合物を分液漏斗中へ入れ、相分離させた。水相
をｎ　−へブタン１０ｒｎ１で洗浄し、ｎ−へブタン洗
液を分液漏斗内の有機層と合わせた。この混合物を、マ
グネチックスタラーとディーン・スタークトラップと冷
却器と圧力均等化用液加漏斗とを備えた３つ口丸底フラ
スコへ入れた。この反応フラスコへ無水エタノール２０
ｒｄ、を加え、内容物を加熱還流させた。

３−メトキシ−５−ニトロン−６−ヒドロキシナフタレ
ン５．３２ｇ（２６，２ミリモル）と変性無水エタノー
ル７５ａｅとのスラリーを調製し、一部分を該液加漏斗
へ入れた。このスラリーを反応フラスコへ液加しながら
、同時にディーン・スタークトラップによって留出液を
除去した。スラＩＪ　−の添加中、反応フラスコの温度
を７２℃−７８℃に保った。必要に応じてエタノール−
置換ナフタレン反応混合物へ追加のエタノールを加えて
希薄スラリーを保った。置換ナフタレン反応成分の全量
を反応フラスコへ添加するのに約３時間４５分を要した
。反応混合物をさらに４５分間７６℃に加温した。

反応終了時に、反応フラスコ内の溶媒を約５０−に減少
させ、反応塊を室温に冷却した後、水浴中で冷却した。

この冷却された反応塊を中孔度（ｍｅｃｌｉｕｍ　ｐｏ
ｒｏｓｉ仁ｙ）フリγトフ、（）レターへ移し、溶媒を
徐々に除去した。濾過ケーキを３−４ｄの冷却へキサン
で３回、３−４ｍ１の冷アセトンで２回洗浄した。この
洗浄済み濾過ケーキを一定重量になるまで風乾した。６
７％の収率に当たる６．７３ｇの９′−メトキシ−１，
３，３，４，５（または５．６）−ペンクメチルスピロ
（インドリン−２，３’−［：３Ｈ］−ナフト［：２．
１−６−ピラン〕を回収した。回収された生成物の構造
はプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）で確認され、分析は高
速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって確
Ｓ忍された。

以上、本発明をその幾つかの実施態様について特に詳細
に説明したが、かかる詳細は、それらが添付の特許請求
の範囲に含まれることおよび程度以外は、本発明の範囲
に対する限定と見做されるべきものではない。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記図式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記図式中、Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル
、フェニル、フェン（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、アリ
ル、モノ−およびジ−置換フェニル（該フェニル置換基
はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿５アルコキシ
から選ばれる）からなる群から選ばれ、Ｒ＿２およびＲ
＿３は、おのおのが水素、Ｃ＿１−Ｃ＿５アルキル、フ
ェニル、モノ−およびジ−置換フェニル（該フェニル置
換基はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿５アルコ
キシからなる群から選ばれる）、ベンジルからなる群か
ら選ばれるか、あるいは結合してＣ＿６−Ｃ＿８脂環式
環、ノルボニル、アダメンチルからなる群から選ばれる
環式環を形成し、Ｒ＿４はＣ＿１−Ｃ＿５アルキル、ハ
ロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿５アルコキシ、ニトロ、シアノ、
Ｃ＿１−Ｃ＿４ハロアルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４ポリハロ
アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルコキシカルボニルからな
る群から選ばれ、Ｒ＿５はハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
ルコキシからなる群から選ばれ、ＸおよびＹは、おのお
のが炭素、窒素からなる群から選ばれ、ｎは０または１
または２である〕によって示されるスピロ（インドリン
）型化合物の製造法に於て、下記図式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記図式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、ｎは
上で定義した通りである）によって示されるフィッシャー塩基反応成分を下記図式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記図式中、Ｒ、、Ｙ、ｎは上で定義した通りであり
、Ｚはニトロソまたはホルミルである）によって示され
るヒドロキシ芳香族反応成分と、上記反応成分の縮合を
起こさせるのに十分な温度に於て、有機溶媒が入ってい
る反応器内で縮合させる製造法であって、反応器内のフ
ィッシャー塩基反応成分が無極性有機溶媒中の溶液とし
てであり、かつヒドロキシ芳香族反応成分が極性有機溶
媒中のスラリーとしてであり、かつ共生成物の水が縮合
反応中に除去され、かつ該無極性有機溶媒と極性有機溶
媒とが混和性であることを特徴とする製造法。
（２）共生成物の水が水−極性溶媒共沸混合物として反
応器から除去される特許請求の範囲第（１）項記載の製
造法。
（３）無極性溶媒が極性溶媒および水−極性溶媒共沸混
合物より高い沸点を有する特許請求の範囲第（２）項記
載の製造法。
（４）無極性溶媒がＣ＿５−Ｃ＿９液体炭化水素である
特許請求の範囲第（１）項記載の製造法。
（５）極性溶媒が無極性溶媒より低い沸点を有し、かつ
共生成物の水と共沸混合物を形成し、かつ該共沸混合物
が無極性溶媒の沸点より低い沸点を有する特許請求の範
囲第（２）項記載の製造法。
（６）極性溶媒がＣ＿１−Ｃ＿４アルカノールである特
許請求の範囲第（１）項記載の製造法。
（７）極性溶媒が実質的に無水である特許請求の範囲第
（６）項記載の製造法。
（８）縮合温度が６５℃−８０℃である特許請求の範囲
第（１）項記載の製造法。
（９）反応器壁上のホットスポットを避ける方法で反応
器内で反応成分を加熱する特許請求の範囲第（１）項記
載の製造法。
（１０）反応器内の極性溶媒対無極性溶媒の容量比がほ
ぼ１：１である特許請求の範囲第（１）項記載の製造法
。
（１１）添加中反応混合物の容量が実質的に一定のまま
であるような速度で第２反応成分のスラリーを反応器内
のフィッシャー塩基へ添加する特許請求の範囲第（１）
項記載の製造法。
（１２）水が水−極性溶媒−無極性溶媒３成分共沸混合
物として反応器から除去される特許請求の範囲第（２）
項記載の製造法。
（１３）フィッシャー塩基反応成分が対応するインドリ
ウム塩と塩基性反応剤との反応によって反応器内でその
場で生成される特許請求の範囲第（１）項記載の製造法
。
（１４）Ｒ＿１が水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルま
たはフェニルまたはベンジルであり、Ｒ＿２およびＲ＿
３がおのおのＣ＿１−Ｃ＿５アルキルであり、Ｒ＿４が
Ｃ＿１−Ｃ＿２アルキルまたは塩素または臭素またはＣ
＿１−Ｃ＿５アルコキシまたはＣ＿１−Ｃ＿４ハロアル
キルまたはＣ＿１−Ｃ＿４ポリハロアルキルであり、Ｒ
＿５が塩素または臭素または水素またはＣ＿１−Ｃ＿６
アルコキシである特許請求の範囲第（２）項記載の製造
法。
（１５）フィッシャー塩基反応成分の無極性溶媒溶液が
入っている反応器へ無極性溶媒基準で１０−１００容量
％の極性溶媒を仕込み、反応混合物を縮合温度へ加熱し
、この反応器へ第２反応成分の極性溶媒中のスラリーを
徐々に添加する特許請求の範囲第（１４）項記載の製造
法。
（１６）無極性溶媒がＣ＿５−Ｃ＿９液体炭化水素であ
り、極性溶媒がＣ＿１−Ｃ＿４アルカノールであり、無
極性溶媒が極性溶媒および水−極性溶媒共沸混合物より
高い沸点を有する特許請求の範囲第（１４）項記載の製
造法。
（１７）縮合温度が６５℃−８５℃である特許請求の範
囲第（１６）項記載の製造法。
（１８）無極性溶媒がＣ＿５−Ｃ＿９液体炭化水素であ
り、極性溶媒がＣ＿１−Ｃ＿４アルカノールであり、無
極性溶媒が極性溶媒および水−極性溶媒共沸混合物より
高い沸点を有する特許請求の範囲第（１５）項記載の製
造法。