JPS6258A - シス−５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデン）−インデン−３−酢酸の製造方法 - Google Patents
シス−５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデン）−インデン−３−酢酸の製造方法Info
- Publication number
- JPS6258A JPS6258A JP61143992A JP14399286A JPS6258A JP S6258 A JPS6258 A JP S6258A JP 61143992 A JP61143992 A JP 61143992A JP 14399286 A JP14399286 A JP 14399286A JP S6258 A JPS6258 A JP S6258A
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- methyl
- fluoro
- indene
- acetic acid
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はシス−５−フルオロ−２−メチル−１−（４−
メチルチオベンジリデン）−インデン−３−酢酸の製法
に係り、さらに詳しくはトランス異性体の含量の極めて
少ない上記酸の製法に関するものである。
メチルチオベンジリデン）−インデン−３−酢酸の製法
に係り、さらに詳しくはトランス異性体の含量の極めて
少ない上記酸の製法に関するものである。
従来技術
５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベン
ジリデン）−インデン−３−酢酸は酸化により対応する
１−（４−メチルスルフィニル）ベンジリデン誘導体を
与え、そのシス異性体は一般名スリンダク（Ｓｕｌｉｎ
ｄａｃ）として知られる抗炎症作用をもつ重要な化合物
で米国特許第３，６５４．３４９号に記載されている。
ジリデン）−インデン−３−酢酸は酸化により対応する
１−（４−メチルスルフィニル）ベンジリデン誘導体を
与え、そのシス異性体は一般名スリンダク（Ｓｕｌｉｎ
ｄａｃ）として知られる抗炎症作用をもつ重要な化合物
で米国特許第３，６５４．３４９号に記載されている。
同米国特許ならびに他のその後の特許にはスリンダクな
らびにその中間体の各種合成法が記載されている。
らびにその中間体の各種合成法が記載されている。
上記米国特許に記載され、最も広く用いられている合成
法の一つにおいては、最終工程で５−フルオロ−２−メ
チル−インデン−３−酢Ｍ （ｎ）あるいはそのエステ
ルと４−メチルチオベンズアルデヒド（ｍ）とを有機溶
媒中強塩基の存在下に縮合させている。こうして５−フ
ルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデ
ン）−インデン−３−酢酸（１）あるいはそのエステル
が得られ、最後の加水分解ならびにメチルチオ基の酸化
によりスリンダクが作られている。
法の一つにおいては、最終工程で５−フルオロ−２−メ
チル−インデン−３−酢Ｍ （ｎ）あるいはそのエステ
ルと４−メチルチオベンズアルデヒド（ｍ）とを有機溶
媒中強塩基の存在下に縮合させている。こうして５−フ
ルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデ
ン）−インデン−３−酢酸（１）あるいはそのエステル
が得られ、最後の加水分解ならびにメチルチオ基の酸化
によりスリンダクが作られている。
Ｐ’ （、ｌ−１□−しりすＫ
（式中ＲはＨ１低級アルキル）
この反応は前記米国特許によればメタノール中。
窒素ガス下１強塩基としてのナトリウムメトキシドの存
在下還流温度で実施せられる６ 同特許方法によるとその反応生成物はシスとトランス異
性体の混合物からなりトランス異性体は約１０〜１２％
（実施例４参照）である。
在下還流温度で実施せられる６ 同特許方法によるとその反応生成物はシスとトランス異
性体の混合物からなりトランス異性体は約１０〜１２％
（実施例４参照）である。
医薬として用いられる生成物はきびしい純度要件に合致
せねばならない。
せねばならない。
スリンダクはイタリー国に於て、医薬としてシス異性体
が認可されているので、最終生成物にはトランス異性体
を含まぬか、あるいは最大限１％をこえぬ量とすること
が必要である。
が認可されているので、最終生成物にはトランス異性体
を含まぬか、あるいは最大限１％をこえぬ量とすること
が必要である。
事実、同国局方においてはスリンダクは少なくとも純度
９９％でなければならぬと規定されている。
９９％でなければならぬと規定されている。
従って、生成物からトランス異性体を除去する精製が必
要である。
要である。
これは中間体のレベルあるいは最終生成物のレベルで、
何回もの結晶化により達成されるが、シス異性体の損失
が著しい。そのため、例えば米国特許第３，６９２，６
５１号の如く損失分の少なくとも一部をあとで回収する
為、ベンゼン中還流下にヨードで処理するとか紫外線照
射を行ない酸イピ生成物の段階でシス−トランス異性化
を行なう方法が特許されている程である。
何回もの結晶化により達成されるが、シス異性体の損失
が著しい。そのため、例えば米国特許第３，６９２，６
５１号の如く損失分の少なくとも一部をあとで回収する
為、ベンゼン中還流下にヨードで処理するとか紫外線照
射を行ない酸イピ生成物の段階でシス−トランス異性化
を行なう方法が特許されている程である。
発明が解決しようとする問題点
従って、トランス異性体の生成量が極めて少ないシス−
５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベン
ジリデン）−インデン−３−酢酸の製法を提供すること
が本発明目的である。
５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベン
ジリデン）−インデン−３−酢酸の製法を提供すること
が本発明目的である。
問題点を解決するための手段
本発明者らは、エステルの形での化合物（ｎ）と化合物
（Ｉｎ）の縮合を、固体相がカリウムアルコレートある
いはヒドロキシドで、液体相が反岱原料の不活性有機溶
媒溶液である液体一固体２相系で、相転換触媒の存在下
に実施すると、対応するトランス異性体の量が極めて少
ない（３％未満、通常は１％未満）、遊離の酸の形での
生成物（■−シス）が高収率で得られることが見出され
た。
（Ｉｎ）の縮合を、固体相がカリウムアルコレートある
いはヒドロキシドで、液体相が反岱原料の不活性有機溶
媒溶液である液体一固体２相系で、相転換触媒の存在下
に実施すると、対応するトランス異性体の量が極めて少
ない（３％未満、通常は１％未満）、遊離の酸の形での
生成物（■−シス）が高収率で得られることが見出され
た。
従って、上記目的は、５−フルオロ−２−メチル−イン
デン−３−酢酸の低級アルキルエステル（■、Ｒは低級
アルキル）と４−メチルチオベンズアルデヒド（ＩＩＩ
）を上記反応条件下に、２相系で反応させ、シス−５−
フルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリ
デン）−インデン−３−酢酸（■−シス、ＲはＨ）を得
る方法により達成せられる。
デン−３−酢酸の低級アルキルエステル（■、Ｒは低級
アルキル）と４−メチルチオベンズアルデヒド（ＩＩＩ
）を上記反応条件下に、２相系で反応させ、シス−５−
フルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリ
デン）−インデン−３−酢酸（■−シス、ＲはＨ）を得
る方法により達成せられる。
本発明方法での特徴的事項ならびにパラメーターは下記
の通りである。
の通りである。
（ａ）出発原料：
４−メチルチオベンズアルデヒド（ｍ）と５−フルオロ
−２−メチル−インデン−３−酢酸の低級アルキルエス
テル（ｎ、Ｒは低級アルキル）、メチルエステル（■、
Ｒ＝ ＣＨ３）の使用が好ましい。
−２−メチル−インデン−３−酢酸の低級アルキルエス
テル（ｎ、Ｒは低級アルキル）、メチルエステル（■、
Ｒ＝ ＣＨ３）の使用が好ましい。
（ｂ）固体相：
粉砕カリウムアルコレートあるいはヒドロキシド。鱗片
状水酸化カリウムの使用が好ましい。
状水酸化カリウムの使用が好ましい。
（Ｑ）液体相：
反応原料を反応条件下不活性な有機溶媒にとかした溶液
。好適な溶媒は芳香族炭化水素で、トルエン、エチルベ
ンゼン、ベンゼン、クロロベンゼンが好ましい。
。好適な溶媒は芳香族炭化水素で、トルエン、エチルベ
ンゼン、ベンゼン、クロロベンゼンが好ましい。
（ｄ）相転換触媒ニ
一般に、テトラアルキルアンモニウム塩。
テトラアルキルホスホニウム塩およびクラウン塩が相転
換触媒として好適である。テトラアルキルアンモニウム
の水酸化物およびビサルフェートは所望の選択性がなく
本発明目的に適さぬことが判明した。実際に好ましい触
媒は親油性を有するもの、例えば長鎖アルキル基をもつ
アンモニウムあるいはホスホニウム塩あるいは、全炭素
数が１２以上のものである。経済的理由からテトラアル
キルアンモニウムあるいはテトラアルキルホスホニウム
のハライドが好ましい。経済的理由ならびに好結果を与
える観点から、トリカプリリルーメチルーアンモニウム
クロライドが特に好ましい。
換触媒として好適である。テトラアルキルアンモニウム
の水酸化物およびビサルフェートは所望の選択性がなく
本発明目的に適さぬことが判明した。実際に好ましい触
媒は親油性を有するもの、例えば長鎖アルキル基をもつ
アンモニウムあるいはホスホニウム塩あるいは、全炭素
数が１２以上のものである。経済的理由からテトラアル
キルアンモニウムあるいはテトラアルキルホスホニウム
のハライドが好ましい。経済的理由ならびに好結果を与
える観点から、トリカプリリルーメチルーアンモニウム
クロライドが特に好ましい。
（ｅ）反応原料のモル比：
実質的に当モル比で、アルデヒド（ＩＩＩ）をやや過剰
（５〜１０％過剰）にしてもよい。
（５〜１０％過剰）にしてもよい。
（ｆ）塩基と化合物（ｎ）のモル比：
カリウムアルコレートあるいはヒドロキシドは式（ＩＩ
）のエステルに対し２：１〜３：１のモル比で用いられ
る。
）のエステルに対し２：１〜３：１のモル比で用いられ
る。
（ｇ）相転換触媒の量：
通常の量でよく、特に臨界的ではない、一般に触媒は、
式（■）のエステルに対し、２〜１０ｗ／ｗ％、好まし
くは５〜１０ｗ／ｗ％の範囲で用いられる。
式（■）のエステルに対し、２〜１０ｗ／ｗ％、好まし
くは５〜１０ｗ／ｗ％の範囲で用いられる。
（ｈ）液体相中の反応原料の濃度：
臨界的でなく、通常の範囲。工業的経済性の点から比較
的濃厚な溶液（１０〜１５ｗ／Ｗ％）が好ましい。
的濃厚な溶液（１０〜１５ｗ／Ｗ％）が好ましい。
（ｉ）反応温度ニ
ー２０°〜＋２０℃、好ましくは−１０”〜＋１５℃。
本発明方法は２段反応（縮合と加水分解）でそれは同時
に同じ反応雰囲気で行なわれる。縮合反応の方がより迅
速であるように思われる。その為、はじめにはエステル
の形で化合物（Ｉ）（１、Ｒ＝低級アルキル）の蓄積が
認められるが、反応の終り、酸−塩基分離後には、遊離
の酸（Ｉ、Ｒ＝Ｈ）が唯一の生成物である。
に同じ反応雰囲気で行なわれる。縮合反応の方がより迅
速であるように思われる。その為、はじめにはエステル
の形で化合物（Ｉ）（１、Ｒ＝低級アルキル）の蓄積が
認められるが、反応の終り、酸−塩基分離後には、遊離
の酸（Ｉ、Ｒ＝Ｈ）が唯一の生成物である。
一具体例に於て、本発明方法は、エステル■の有機溶媒
溶液を作り、カリウムアルコレートあるいはヒドロキシ
ドを懸濁することにより行なわれる。懸濁液は紫色であ
り、少なくとも２時間攪拌下に保たれる。
溶液を作り、カリウムアルコレートあるいはヒドロキシ
ドを懸濁することにより行なわれる。懸濁液は紫色であ
り、少なくとも２時間攪拌下に保たれる。
次に、相転換触媒の同じ溶媒溶液を加え、次に４−メチ
ルチオベンズアルデヒドの同じ有機溶媒溶液を約１〜２
時間で加える。反応は例えば薄層クロマトグラフ（Ｔ
Ｌ Ｃ）でエステル（ＩＦ）が消失するのをしらべる様
に、通常の分析法で追跡せられる。約１〜２時間で縮合
は終了し１次の２〜３時間で加水分解反応も終了する。
ルチオベンズアルデヒドの同じ有機溶媒溶液を約１〜２
時間で加える。反応は例えば薄層クロマトグラフ（Ｔ
Ｌ Ｃ）でエステル（ＩＦ）が消失するのをしらべる様
に、通常の分析法で追跡せられる。約１〜２時間で縮合
は終了し１次の２〜３時間で加水分解反応も終了する。
反応混合物は常法で処理され、遊離の酸（１，Ｒ＝Ｈ）
が分離せられる。全反応期間中、反応混合物は上述の温
度で攪拌下に保たれる。縮合と加水分解の反応速度のち
がいを考慮し、反応をまず低い温度（例えば−１０℃）
で開始し、反応の進行に従い、式（ＩＩ）のエステルが
事実上消失したことが認められた時、温度を上昇（例え
ば＋１５℃）させることも可能である。この方法は加水
分解を短時間で終結させることとなる。本発明方法では
１式■のシス型の酸を９０％以上の収率で、しかもトラ
ンス異性体の含量３％以下で与えうる。トランス異性体
の含量は、上記パラメーターの好ましい限定内での実施
により屡々０．２％以下となる。
が分離せられる。全反応期間中、反応混合物は上述の温
度で攪拌下に保たれる。縮合と加水分解の反応速度のち
がいを考慮し、反応をまず低い温度（例えば−１０℃）
で開始し、反応の進行に従い、式（ＩＩ）のエステルが
事実上消失したことが認められた時、温度を上昇（例え
ば＋１５℃）させることも可能である。この方法は加水
分解を短時間で終結させることとなる。本発明方法では
１式■のシス型の酸を９０％以上の収率で、しかもトラ
ンス異性体の含量３％以下で与えうる。トランス異性体
の含量は、上記パラメーターの好ましい限定内での実施
により屡々０．２％以下となる。
このようにトランス異性体含量が低いものは何ら特別な
分離を必要としない。
分離を必要としない。
スリンダクの合成で用いられる通常の精製により、トラ
ンス異性体の幾分かの減少も可能である。
ンス異性体の幾分かの減少も可能である。
以下実施例により本発明を説明する。
実施例１
メチル−５−フルオロ−２−メチル−インデン−３−ア
セテート５ｇ （０，０２２７モル）をトルエン１００
ｍＱにとかした溶液を窒素ガス下、１５℃で攪拌し、水
酸化カリウム粉末３．７１ｇ（０，０６６モル）を加え
た。
セテート５ｇ （０，０２２７モル）をトルエン１００
ｍＱにとかした溶液を窒素ガス下、１５℃で攪拌し、水
酸化カリウム粉末３．７１ｇ（０，０６６モル）を加え
た。
同じ条件下、３時間攪拌したあと、トリカプリリル−メ
チル−アンモニウムクロライド０．５ｇ（０，００１２
モル）をトルエン２ｍＱにとかした溶液を加え、４−メ
チルチオベンズアルデヒド４ｇ （０，０２６モル）の
トルエン（４ｍｆｌ ）溶液を混合物に滴下した。混合
物を同じ条件下にさらに１２時間保ち、次に脱イオン水
１５０ｍＱを加え、４０℃に３０分間加熱した。
チル−アンモニウムクロライド０．５ｇ（０，００１２
モル）をトルエン２ｍＱにとかした溶液を加え、４−メ
チルチオベンズアルデヒド４ｇ （０，０２６モル）の
トルエン（４ｍｆｌ ）溶液を混合物に滴下した。混合
物を同じ条件下にさらに１２時間保ち、次に脱イオン水
１５０ｍＱを加え、４０℃に３０分間加熱した。
２層ができた。水相を分離し、塩酸の３３％水溶液（塩
酸１０ｇ、水４０ｇ）に１５℃で徐々に加えた。
酸１０ｇ、水４０ｇ）に１５℃で徐々に加えた。
３０分間攪拌して沈澱をら戸数し、脱イオン水で洗い、
減圧乾燥ストーブ中７０℃で乾燥し、５−フルオロ−２
−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデン）−イン
デン−３−酢酸を得た。収率９２％。
減圧乾燥ストーブ中７０℃で乾燥し、５−フルオロ−２
−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデン）−イン
デン−３−酢酸を得た。収率９２％。
生成物を高圧液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ）で、下
記の如く分析した。
記の如く分析した。
溶媒Ａ：ホスフェートバッファ−（ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４）
０．０５Ｍ、ｐｉ（＝３ 溶媒Ｂ：メタノール ＰＨ＝３ クロマトグラフ条件； 液体クロマトグラフＨＰＬモデル１０８４Ｂ、非固定波
長のＵ、Ｖ、デテクターおよびオートマチックインジェ
クター カラムブラウンリーＲＰ８ （５ｍｃｍ）２５０ｘ４．
６■８Ｄ 流速： １．７０ｍＱ１分 溶媒Ｂ：６０％ 溶媒Ａ温度二６０℃ 溶媒Ｂ温度：４０℃ カラム温度＝４５°Ｃ 波長：２６８ｎｍ サンプル濃度１■／ ｔｍ （ｌメタノールＨＰＬＣ分
析で、この生成物は所望の酸のシス異性体（Ｒｔ ＝
１４ 、３９分）からなり、対応するトランス異性体（
Ｒｔ＝１２．９９分）は跡痕量（０，１５％以下に相当
）であることが判った。
０．０５Ｍ、ｐｉ（＝３ 溶媒Ｂ：メタノール ＰＨ＝３ クロマトグラフ条件； 液体クロマトグラフＨＰＬモデル１０８４Ｂ、非固定波
長のＵ、Ｖ、デテクターおよびオートマチックインジェ
クター カラムブラウンリーＲＰ８ （５ｍｃｍ）２５０ｘ４．
６■８Ｄ 流速： １．７０ｍＱ１分 溶媒Ｂ：６０％ 溶媒Ａ温度二６０℃ 溶媒Ｂ温度：４０℃ カラム温度＝４５°Ｃ 波長：２６８ｎｍ サンプル濃度１■／ ｔｍ （ｌメタノールＨＰＬＣ分
析で、この生成物は所望の酸のシス異性体（Ｒｔ ＝
１４ 、３９分）からなり、対応するトランス異性体（
Ｒｔ＝１２．９９分）は跡痕量（０，１５％以下に相当
）であることが判った。
実施例２
メチル−５−フルオロ−２−メチル−インデン−３−ア
セテート５０ｇ （０，２２７モル）のトルエン７００
ｍＱ中の溶液を゛窒素ガス下１５℃で攪拌しつつ、これ
に鱗片状水酸化カリウム３６゜２１ｇ （０，６４７モ
ル）を加えた。混合物を同じ条件下に３時間攪拌し、次
に一１５℃に冷却し、トリカプリリルーメチルーアンモ
ニウムクロライド４．８８ｇ （０，０１２１モル）を
トルエン２０ｍ１２にとかした溶液を加えた６次に攪拌
を続け、且つ１５℃で窒素を通じつつ、４−メチルチオ
ベンズアルデヒド３９ｇ （０，２６５モル）をトルエ
ン３９ｍ１２にとかした溶液を２時間で滴下した。
セテート５０ｇ （０，２２７モル）のトルエン７００
ｍＱ中の溶液を゛窒素ガス下１５℃で攪拌しつつ、これ
に鱗片状水酸化カリウム３６゜２１ｇ （０，６４７モ
ル）を加えた。混合物を同じ条件下に３時間攪拌し、次
に一１５℃に冷却し、トリカプリリルーメチルーアンモ
ニウムクロライド４．８８ｇ （０，０１２１モル）を
トルエン２０ｍ１２にとかした溶液を加えた６次に攪拌
を続け、且つ１５℃で窒素を通じつつ、４−メチルチオ
ベンズアルデヒド３９ｇ （０，２６５モル）をトルエ
ン３９ｍ１２にとかした溶液を２時間で滴下した。
反応の進行度は薄層クロマト分析（ＴＬＣ）で追跡した
。４時間後、出発原料は事実上消失し、主生成物は５−
フルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリ
デン）−インデン−３−酢酸のメチルエステルであった
。反応混合物の温度を１５℃に上昇させ、窒素ガス下の
攪拌を続け、反応進行度をＴＬＣでモニターした。３時
間後、エステルの加水分解は完結した。脱イオン水４６
８ｍＱを加え、３０分後に混合物を４０℃に加熱した。
。４時間後、出発原料は事実上消失し、主生成物は５−
フルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリ
デン）−インデン−３−酢酸のメチルエステルであった
。反応混合物の温度を１５℃に上昇させ、窒素ガス下の
攪拌を続け、反応進行度をＴＬＣでモニターした。３時
間後、エステルの加水分解は完結した。脱イオン水４６
８ｍＱを加え、３０分後に混合物を４０℃に加熱した。
２層ができた６水相を分離し、１６．５％の塩酸（１
５７ｇ）溶液を滴下した。
５７ｇ）溶液を滴下した。
沈澱をシ戸数し、脱イオン水で洗い、６０℃で真空乾燥
ストーブで乾燥させた。５−フルオロ−２−メチル−１
−（４−メチルチオベンジリデン）インデン−３−酢酸
が得られた（収率９３％）。
ストーブで乾燥させた。５−フルオロ−２−メチル−１
−（４−メチルチオベンジリデン）インデン−３−酢酸
が得られた（収率９３％）。
実施例１と同様ＨＰＬＣ分析を行なった結果。
この化合物はシス異性体からなりトランス異性体は０．
１５％以下であることが判った。
１５％以下であることが判った。
実施例３
実施例１と同様方法で、下表に示した実験を行なった。
（以下余白）
実施例１と同様方法による化合物ニーシスの製造Ｉ−ト
ランス 直嫉 皿生祖 ＰＴＣ” ｌ軸回−一
クロロベンゼン Ｋ ＯＨＣ３ン ＴＣＭＡＣＯ，
３８％エチルベンゼン ＫＯＨＴＣ：ＭＡＣ１，５７％
ベンゼン ＫＯＨＴＣＭＡＣＯ，２４％トルエン
ＫＯＨＴＣＭＡＣ跡１′ト）Ｌｔｘン Ｃ
Ｈ，ＯＫ ＴＣＭＡＣＬ ６２％トルエン ｔ
−Ｃ４Ｈ，ＯＫ ＴＣＭＡＣ２，９５％トルエン
ＫＯＨＴＢＡＢ １．０６％１〜ルエン
ＫＯＨＴＢＡＩ ２．６５％トルｘン
ＫＯＨＴＢＰＣ１，７６％トルエン ＫＯＨＴ
ＥＡ８ ２．１９％トルエン ＫＯＨＴＰＡ
Ｂ １．６０％トルエン ＫＯＨＴＥＳＡ
Ｃ２，６８％トルエン ＫＯＨＴＥＳＡＢ
Ｏ，１６％トルエン ＫＯＨＴＥＳＡＩ １
．７６％トルエン ＫＯＨＴＭＥＡＢ Ｏ，
２３％ト）Ｌｔｘン ＫＯＨＴＢＥＰＢ ０
．７９％トルエン ＫＯＦ（ＤＢ−１８−６１，
６５％トＰｖｘン ＫＯＨＤＣ−１８−６１，９
２％（註） （１）ＰＴＣ＝相転換触媒 ＴＣＭＡＣ＝ トリカプリリルーメチルーアンモニ°ウ
ムクロライド ＴＢＡＢ＝テトラブチル−アンモニウム ブロマイドＴ
ＢＡＩ＝テトラブチル−アンモニウム ヨーディトＴＢ
ＰＣ＝テトラブチル−ホスホニウム クロライドＴＥＡ
Ｂ＝テトラプロピル−アンモニウム ブロマイドＴＰＡ
Ｂ＝テトラプロピル−アンモニウム ブロマイドＴＥＳ
ＡＣ＝テトラヘキシル−アンモニウム クロライド ＴＥＳＡＢ＝テトラヘキシル−アンモニウム ブロマイ
ド ＴＥＳＡＩ＝テトラヘキシル−アンモニウム ヨーディ
ト ＴＭＥＡＢ＝トリメチル−ヘキサデシル−アンモニウム
ブロマイド ＴＢＥＰＢ＝トリブチル−へキサデシル−ホスホニウム
ブロマイド ＤＢ−１８−６＝ジベンゾ−１８−クラウン−６ＤＣ−
１８−６＝ジシクロへキシル−１８−クラウン−（２）
Ｉ−トランス異性体の％は実施例１の方法によりＨＰＬ
Ｃで決定した。
ランス 直嫉 皿生祖 ＰＴＣ” ｌ軸回−一
クロロベンゼン Ｋ ＯＨＣ３ン ＴＣＭＡＣＯ，
３８％エチルベンゼン ＫＯＨＴＣ：ＭＡＣ１，５７％
ベンゼン ＫＯＨＴＣＭＡＣＯ，２４％トルエン
ＫＯＨＴＣＭＡＣ跡１′ト）Ｌｔｘン Ｃ
Ｈ，ＯＫ ＴＣＭＡＣＬ ６２％トルエン ｔ
−Ｃ４Ｈ，ＯＫ ＴＣＭＡＣ２，９５％トルエン
ＫＯＨＴＢＡＢ １．０６％１〜ルエン
ＫＯＨＴＢＡＩ ２．６５％トルｘン
ＫＯＨＴＢＰＣ１，７６％トルエン ＫＯＨＴ
ＥＡ８ ２．１９％トルエン ＫＯＨＴＰＡ
Ｂ １．６０％トルエン ＫＯＨＴＥＳＡ
Ｃ２，６８％トルエン ＫＯＨＴＥＳＡＢ
Ｏ，１６％トルエン ＫＯＨＴＥＳＡＩ １
．７６％トルエン ＫＯＨＴＭＥＡＢ Ｏ，
２３％ト）Ｌｔｘン ＫＯＨＴＢＥＰＢ ０
．７９％トルエン ＫＯＦ（ＤＢ−１８−６１，
６５％トＰｖｘン ＫＯＨＤＣ−１８−６１，９
２％（註） （１）ＰＴＣ＝相転換触媒 ＴＣＭＡＣ＝ トリカプリリルーメチルーアンモニ°ウ
ムクロライド ＴＢＡＢ＝テトラブチル−アンモニウム ブロマイドＴ
ＢＡＩ＝テトラブチル−アンモニウム ヨーディトＴＢ
ＰＣ＝テトラブチル−ホスホニウム クロライドＴＥＡ
Ｂ＝テトラプロピル−アンモニウム ブロマイドＴＰＡ
Ｂ＝テトラプロピル−アンモニウム ブロマイドＴＥＳ
ＡＣ＝テトラヘキシル−アンモニウム クロライド ＴＥＳＡＢ＝テトラヘキシル−アンモニウム ブロマイ
ド ＴＥＳＡＩ＝テトラヘキシル−アンモニウム ヨーディ
ト ＴＭＥＡＢ＝トリメチル−ヘキサデシル−アンモニウム
ブロマイド ＴＢＥＰＢ＝トリブチル−へキサデシル−ホスホニウム
ブロマイド ＤＢ−１８−６＝ジベンゾ−１８−クラウン−６ＤＣ−
１８−６＝ジシクロへキシル−１８−クラウン−（２）
Ｉ−トランス異性体の％は実施例１の方法によりＨＰＬ
Ｃで決定した。
（３）鱗片状水酸化カリウムを使用。
（４）トランス異性体の生成ｆｌｔ０．１５％以下。
比較例１
比較目的で米国特許第３，６５４，３４９号の実施例１
０（Ｅ）の方法を繰返し実施した。
０（Ｅ）の方法を繰返し実施した。
５−フルオロ−２−メチル−インデン−３−酢酸１５ｇ
（０，０７２モル）、４−メチルチオベンズアルデヒ
ド１４ｇ （０，０９１モル）およりメタノール２００
ｍＱにナトリウムメトキサイド１３ ｇ （０，２４ｎ
＋Ｑ）をとかしたものの溶液を窒素ガス下、６０℃で６
時間加熱攪拌した。冷却後、反応混合物を水−氷（７５
０ｎＱ）中に注入し、２．５Ｎ塩酸で酸性とした。
（０，０７２モル）、４−メチルチオベンズアルデヒ
ド１４ｇ （０，０９１モル）およりメタノール２００
ｍＱにナトリウムメトキサイド１３ ｇ （０，２４ｎ
＋Ｑ）をとかしたものの溶液を窒素ガス下、６０℃で６
時間加熱攪拌した。冷却後、反応混合物を水−氷（７５
０ｎＱ）中に注入し、２．５Ｎ塩酸で酸性とした。
固体が沈殿し、これを伊取し、少量のエチルエーテルで
トリチュレートした。
トリチュレートした。
次に固体を６０℃で真空乾燥ストーブ中で乾燥した。
２５．８３ｇの５−フルオロ−２−メチル−１−（４−
メチルチオベンジリデン）−インデン−３−酢酸が得ら
れたので、これを実施例１の方法によりＨＰＬＣで分析
した。
メチルチオベンジリデン）−インデン−３−酢酸が得ら
れたので、これを実施例１の方法によりＨＰＬＣで分析
した。
その結果、この生成物の純度は９１．６％で、５−フル
オロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデン
）−インデン−３−酢酸量としてシス異性体８８．８％
とトランス異性体１１．２％からなることが判った。
オロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデン
）−インデン−３−酢酸量としてシス異性体８８．８％
とトランス異性体１１．２％からなることが判った。
特許出願代理人
Claims (10)
- （１）固体相がカリウムアルコレートあるいはヒドロキ
シドで液体相が反応条件下に不活性な有機溶媒に反応原
料をとかした溶液である固体−液体２相系で相転換触媒
の存在下、−２０℃〜＋２０℃の温度で、５−フルオロ
−２−メチル−インデン−３−酢酸の低級アルキルエス
テルと、実質的に当モル量の４−メチルチオベンズアル
デヒドを反応させることを特徴とするシス−５−フルオ
ロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデン）
−インデン−３−酢酸の製造方法。 - （２）５−フルオロ−２−メチル−インデン−３−酢酸
の低級アルキルエステルがメチルエステルである特許請
求の範囲第１項記載の方法。 - （３）カリウムアルコレートあるいはヒドロキシドが５
−フルオロ−２−メチル−インデン−酢酸エステルに対
し、２：１〜３：１のモル比で用いられる特許請求の範
囲第１項記載の方法。 - （４）相転換触媒がテトラアルキル−アンモニウムある
いはテトラアルキル−ホスホニウムハライドである特許
請求の範囲第１項記載の方法。 - （５）相転換触媒がトリカプリリル−メチルアンモニウ
ムクロライドである特許請求の範囲第１項記載の方法。 - （６）不活性有機溶媒が芳香族炭化水素である特許請求
の範囲第１項記載の方法。 - （７）不活性有機溶媒がトルエン、ベンゼン、エチルベ
ンゼンおよびクロロベンゼンから選ばれる特許請求の範
囲第１項記載の方法。 - （８）相転換触媒が原料エステルに対し、２〜１０ｗ／
ｗ％、好ましくは５〜１０ｗ／ｗ％の量で用いられる特
許請求の範囲第１項記載の方法。 - （９）温度が−１５〜＋１５℃である特許請求の範囲第
１項記載の方法。 - （１０）固体相が鱗片状ＫＯＨで、液体相が反応原料の
トルエン溶液で、相転換触媒としてトリカプリリル−メ
チル−アンモニウムクロライドの存在下、−１５〜＋１
５℃の温度で５−フルオロ−２−メチル−インデン−３
−酢酸のメチルエステルと実質的に当モルの４−メチル
チオベンズアルデヒドを固体−液体２相系で反応せしめ
る特許請求の範囲第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21215A/85 | 1985-06-19 | ||
| IT21215/85A IT1190371B (it) | 1985-06-19 | 1985-06-19 | Processo per la preparazione dell'acido cis-5-fluoro-2-metil-1-(4-metiltiobenziliden)-indenil-3-acetico |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6258A true JPS6258A (ja) | 1987-01-06 |
| JPH0733368B2 JPH0733368B2 (ja) | 1995-04-12 |
Family
ID=11178502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP61143992A Expired - Lifetime JPH0733368B2 (ja) | 1985-06-19 | 1986-06-19 | シス−５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデン）−インデン−３−酢酸の製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4748271A (ja) |
| EP (1) | EP0206241B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0733368B2 (ja) |
| AT (1) | ATE42278T1 (ja) |
| DE (1) | DE3662882D1 (ja) |
| IT (1) | IT1190371B (ja) |
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| DE3623944A1 (de) * | 1986-07-16 | 1988-02-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
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| US5965619A (en) * | 1996-06-13 | 1999-10-12 | Cell Pathways Inc. | Method for treating patients having precancerous lesions with substituted indene derivatives |
| US6063818A (en) * | 1996-06-13 | 2000-05-16 | Cell Pathways Inc. | Substituted benzylidene indenyl formamides, acetamides and propionamides |
| US5948779A (en) * | 1997-12-12 | 1999-09-07 | Cell Pathways, Inc. | Substituted condensation products of n-benzyl-3-indenyl acetamides with heterocyclic aldehydes |
| US6028116A (en) * | 1998-04-03 | 2000-02-22 | Cell Pathways, Inc. | Substituted condensation products of 1H-indenyl-hydroxyalkanes with aldehydes for neoplasia |
| IT1315233B1 (it) * | 1999-10-04 | 2003-02-03 | Zambon Spa | Processo per la preparazione dell'acido cis 5-fluoro -2-metil-1-/p-(metiltio) benziliden/inden-3-acetico. |
| CN111233706A (zh) * | 2020-01-19 | 2020-06-05 | 安徽峆一药业股份有限公司 | 一种舒林酸的绿色合成方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3654349A (en) * | 1970-05-01 | 1972-04-04 | Merck & Co Inc | Substituted indenyl acetic acids |
| US3692651A (en) * | 1970-05-01 | 1972-09-19 | Meyer Sletzinger | Process for preparing cis 5-fluoro-2-methyl - 1 - (p-methylsulfinylbenzylidene)-3-indenyl acetic acid |
| US3647858A (en) * | 1970-05-01 | 1972-03-07 | Merck & Co Inc | Process for preparing 1-benzylidene-3-indenyl acetic acids |
| US3766259A (en) * | 1970-05-01 | 1973-10-16 | Merck & Co Inc | Preparation of 1-aryl-3-indenyl acetic acids |
| US3932498A (en) * | 1971-01-21 | 1976-01-13 | Merck & Co., Inc. | 3-Indenyl-γ-(ketobutyric)-acid compounds |
| US3998875A (en) * | 1974-10-02 | 1976-12-21 | Merck & Co., Inc. | Process of preparing 5-fluoro-2-methyl-1-(paramethylsulfinylbenzylidene)-indenyl-3-acetic acid |
-
1985
- 1985-06-19 IT IT21215/85A patent/IT1190371B/it active
-
1986
- 1986-06-17 US US06/875,405 patent/US4748271A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-18 AT AT86108310T patent/ATE42278T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-18 DE DE8686108310T patent/DE3662882D1/de not_active Expired
- 1986-06-18 EP EP86108310A patent/EP0206241B1/en not_active Expired
- 1986-06-19 JP JP61143992A patent/JPH0733368B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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|---|---|
| IT8521215A0 (it) | 1985-06-19 |
| DE3662882D1 (en) | 1989-05-24 |
| ATE42278T1 (de) | 1989-05-15 |
| US4748271A (en) | 1988-05-31 |
| EP0206241A1 (en) | 1986-12-30 |
| IT1190371B (it) | 1988-02-16 |
| EP0206241B1 (en) | 1989-04-19 |
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