JPS6256421A - 経皮投与薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カルシウム拮抗質は、冠動脈疾病及び末梢血流障害のｒ
・防及び治療に屯黄な活性物質である。

しかしなから、カルシウム拮抗質はかなり強い第１経路
代３ｊ　（ｆｉｒｓＬ　ｐａｓｓ　ｍｃＬａｂｏｌ　１
ｓｓ）を通過するのて、活性物質の比較的少を許のみか
経［１投′Ｊ後有効に働き、従って、必要な効果を得よ
うとすると投Ｉｔ、星を多くしなければならない。例え
ば、ジルチアゼムの経【１生物利用率は４０ないし６０
％である。規則により、Ｊ１経［１投！ｊは適ＩＦに訓
練を受けた人のみか行なうことかてきるのて、３ｎ　ａ
自身による役！ｊ−は行なうことかてきない。分子の大
きさか４Ｆ常に小さく、極性構造を右し、ＳＢ未満の投
ＩＪ′Ｎても有効である物質については経皮重役ｒｊも
考慮することかできる。従って、つい最近、いわゆるナ
イトレート貼剤が狭心症の治療のために開発された。こ
の１ｖ、剤によると、１１１当たり約ｌｌ！＋１；の二
１〜ロクリセリンか皮膚を浸透することかてきる。同様
に　抗高向圧剤及び利尿剤である少Ｈ，Ｈのクロニジン
か効果的に経皮的に投１ノされ得る。

第１経路代謝を除き、カルシウム拮抗質は規則的に比較
的高い投りｌ、ｉ、　（ファクタ〜ＩＯないしｌ　ｆｌ
　Ｏ）を要し、分子の人きさてはニトロクリセリンやク
ロニジンとは比較にならない、その構造については、そ
れらは極性を有するとは言い難く、ある意味てむしろ主
として対称的な構造を有する。

それにもかかわらず、驚くべきことに、溶液ては、皮＋
ｇ浸透促進剤の助けを借りると、これらを経皮的に投与
して（・分の血流埴を与えることかてき、その効果？少
なくとも２４時間持続さセることかてきることか見出さ
れた。

従って、この発１５１は、活性成分どしての少なくとも
１つのカルシウム拮抗質と１通常の賦形剤及びアジュバ
ント物質とを含む、ヒ１へ経皮投与、形ＩＬにｊ＾１す
る。

このような経皮投′ｊ形ｙ！＋にある薬剤は１例えば注
射用薬剤にようなＡ経［１役ｊ形！Ｌにある薬剤したよ
うに、経皮投りによると第１経路代謝はない。さらに、
例えば含浸貼剤のような形ｙＥ：はＪ［“常に簡単に投
γすることかてき、しかもＩ　ＬＥ　１同語るたけてよ
い。

この発明の経皮投与形態薬剤は、公知のナイトレート貼
剤と同様にして製造することかＣきる。すなわち、例え
ば、適当な大きさに切った（１０ないし５０ｃｍ２．々
ｆましくは約２５ないし３５ｃ■２）に切−）だバッチ
を、好ましくは例えばミリスチン酸イソプロピル、　ｌ
］ＥＧ　５−カプリン酸、カプリン酸クリセライト、及
びオレイン酸エチルのような拡散剤又は界面活性剤をも
含む活性物質の溶液に浸漬することによって製造するこ
とかできる。後述するカルシウム拮抗質は、遊蕩形態て
投与−されるべきである。なぜなら、一般的に知られて
いるように、塩の形態にあると、皮Ｉ償をＪ１１１過し
にくく、また、Ｆ記のカルシウム拮抗質は全てアミツノ
、（を有するからである。

カルシウム拮抗質のうち、特に以下の物質かこの発明に
用いられるカルシウム拮抗質として考慮される。ヘラバ
ミル（ｖｃｒａｐａｌｌｉｌ）　、ガロパミル（ｇａ　
ｌ　１ｏｐａｓ　ｉ　ｌ　）　、ニフェジピン（ｎｉ　
ｆｃｄｉｐｉｎｅ）、ニルシビン（ｎｉｌｕｄｉｐｉｎ
ｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジ
ピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）　、プレニルアミン（
ｐｒｃｎｙｌａｍｉｎｅ）　、フェンシリン（ｆｅｎｄ
　ｉ　ｉ　１ｎｅ）、テロシリン（ｔｅｒｏｄｉｌｉｎ
ｅ）、ニカルジピン（ｎｉｓａｌｄｉｐｉｎｅ）　、　
ニトレンジピン（ｎｉｔｒｃｎｄｉｐｉｎｅ）、及びベ
ル・＼キシリン（ｐｃｒｈＣｘｉｌｉｎｅ）　、もっと
も、特にジルチアゼム（ｄｉ　ｌ　Ｌｉａｚｃｍ）か好
ましい。

ジルチアゼムの経口投与；、１（まｌ　ＩＩ　１８ｆ１
ｍ）：てあてきるという“バ実は極めて！〈べき“１９
実であると考えられなければならない。

新しい投り形！Ｅ；薬剤の効果は、現在まてのところＬ
のないマウス及びブタで試験されている。

その効果は、これら両方の動物に４６いて確認された。

さらに、ブタて示された自効性は、このυ１規な投り′
形ｔＥ、かヒトたけてなく獣医゛７゛の分野においても
極めて効果的に用いることかできることを示している。

ブタを不慣れな環境に輸送すると　多大のストレスを受
け、繁殖させることか困難になることが知られている。

輸送によって引き起こされるストレスの効果は、これら
多数のブタを、自然に要求されるスペースを一グえるこ
となく輸送した場合に特に大きくなる。

交Ｊこ蒔の雄ブタ及び＋ｔｒ産品評会における青虫な種
ブタはまた、過度のストレスにさらされる。

従来、トランキライザーを用いて中枢神経系に直接影響
をＩＪえることによってス１〜レスの！、冒バを低減さ
せることか試みられている。この方７ノ、は確かに、シ
ミ１ツク死の確率を保つことを助けは−４−るか、−力
で動物を眠くのろくシ、雄ブタはうまく交尾することか
てきなくなり、種ブタは品評会においてみばえかしなく
なる。

一方、　１８殺川のブタは比較的大＋ｊ−のトランキラ
イザーを投りすることによっておとなしくすることか９
ｒなわれている。もっとも、内申に詐容てきなし司、（
の薬剤か残留していないことを確保［るために、薬剤役
Ｉｊ後・定の時間か経過した後てしか動物を層殺するこ
とばてきない。

これら全てのことは、トランキライザーの使用はまた必
要てはあるが、多くの避けることかてきない欠点を有す
ることを示している。

この発明の薬剤の投与形態は、避けることかできないス
トレスにさらされることによる不所望の効果から哺乳動
物を保護することかてきる。

さらに、動物、特にブタの過度のストレスを低減するた
めにカルシウム拮抗質を用いることは現イＩまて全く知
られていない。

このように１−・てカルシウム拮抗質な用いるごとによ
り、例えば、　、ＩＪ常にスｌ−レスのたまる環境にお
かれたブタを虚脱状ｆ、にしないことか確保される。す
なわち、動物の性は、シｌ　ツクの効果に起因するので
はなく、ス１−レスのｒｉ川による不自然な速い鼓動と
、その結果の０２アンバランスによる心筋の部分的な破
壊に起因することか確かめられている。

従って１−、＋７閂家集団によ−っで１″Ｉ１月゛ｒあ
るど思われていたこととは逆に、１〜ランＮライザーＣ
よ−）て動物の神経緊張を低減する問題゛Ｃはなく心筋
を流通する血液の州を多・ぐすることかできれば、避け
ることのできない危険であると従来みなされてきたスト
レスを受番づても、驚くほど筒中に動物は生存すること
かてきるということである。

従って、中枢神経系の鎮静は不要である。

従って１この発明のさらなる目的は、ス１−レスによっ
て家畜にもたらされるタメーシのγ理のためにカルシウ
ム拮抗質、特にジルチアゼムを用いることである。

この［１的のために用いる場合には、十分に高い組織濃
度（約５０ないし１旧１ｎｇ／ｉｔ）か確保され、動物
による取り込みかｒ＋ｆ能な限り速やかに行なわれるの
てあれば、投′ｊ経路は特に重要てはない。

従って　原則的に、経口投′ｊの不利益をＩＪ受するの
てあれば？ｌ’射（好ましくは筋肉内）及び経［１投り
の両方とも採用することかてきる。筋肉内１１射の場合
には１休屯１ｋｇ当たり０．８ないし０．すｌ１ｇ０′
）１１ｒｌ性９Ｉ質カ＆ｆ　マＬ／　＜　用イラレル。

ｒｄｌ又は飲料水に添加する経１１投１ｊては、体毛１
ｋｇちたりより多し司、７ｍｇないし！、９Ｂか投１ｊ
される。

多くの実験の結果から、特に家畜のブタの場合には、こ
の発明の経皮投与（ブタの耳に施される）は特に適して
いることかわかる。なぜなら、経皮投１ｙは採用しやす
く、再現に１のある、迅速て高い７メ？療活性を示すか
らである。

ごの投り゛形態を採用する場合には、活性物質として用
いられるカルシウム拮抗質を中にｉのｌｔｉ体に溶解又
は懸濁し　ブタの１「の外皮の比較的広い面積に塗ｌＩ
ｊする。驚くべきことに１１１．較的短時間（１５ない
し２０分）で１分な組織濃度か１１）られる。

クロロプロマシンやアゼバム型の化合物のようなトラン
キライザーとは夕・１照的に、カルシウム拮抗質は千の
゛ｒ−減期か極めて１υいので、層殺された動物の内申
に許容てきないＦｊの活性物質か蓄積することか何の問
題もなく避けられる。従って、それによって待ち時間か
大きく低減される。

さらに、経皮投り−は特に融通かき・ぐ。例えば、ブタ
の場合には、治療活性Ｃ］■を短期間たけてはなく比較
的長期間にわたって維持する必要かある。経皮役Ｉｉ−
によると、ブタの１「に貯蔵容器を取り付けてその中に
薬剤組成物を人Ｊ′１ゴーおくことかてきる。そうする
と活性物質か比較的に時間にわたって皮ＩＧを侵透する
ことかでき、動物は、例えば他の豚小屋への移動、輸送
又は交尾時における致命的なストレスからｌ　［１中保
、−へされる。

従って、経皮投′ｊ形態はまた。ブタにとって特に適当
である。

従って、この発明のさらなる［１的は、１庫乳動び添加
物を含むものを提供することである。ジルチアゼムか活
性物質としてはｔｌｆましい。

経ＩＪ的に投グされる固体のカルシウム拮抗賀のために
は、従来のアジュバントおよびフィルター物質を用いる
ことかてきる。

これらの投’Ｐ　＃　７９の薬剤は、従来の賦形剤、潤
滑剤及び分解添加剤を含むことかてきる。これらの添加
剤には、例えば、酒石酸塩及びクエン酸塩緩衝液、エタ
ノール、筒体（例えばエチレンシアミン四酢酸及びその
非毒性塩）、及び粘度を調節するためのポリマー（ｇ４
えば液状ポリエチレンオキサイド）か包含される。固体
の担体物質には１例えば、デンプン、ラクトース、マン
ニトール、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、
高分子賃１止肋酸（例えばステアリンｍ）、ゼラチン、
寒天、リン醜カルシウム、ステアリン醇マクネシウム、
動物及び植物油、並びに国体ポリマー（例えばポリエチ
レンクリコール）か包含される。

水は通常、注射液として用いられる。従って　それは注
射液に通常含まれる、安定剤やＩＩ）溶化剤及び／又は
緩ＶＨ液のよ−）な添加剤を含む。

経皮投与形ｉ、！、薬剤は、皮１４１との適合性の良ｔ
ｌｆな、エタノール、メチルピロリ１−ン、ポリエチレ
ンクリコール、オレイルアルコール、オクタツール、リ
ノール酸、トリアセチン、プロピレングリコール、クリ
セロール、ツルケタール、又はジメチルスルフオキシド
のような皮膚への浸透を容易にする添加剤を含ませるこ
とかてきる。

経皮投与形態薬剤の有効性を証明するために、以下の実
験を行なった。

毛のないマウスの皮膚へのジルチアゼムの浸溶解した。

水酸化アンモニウムを一滴づつ加えてｌｔ！基を沈殿さ
せた。塩基は２０１の塩化メチレンで３回抽出した。ｆ
ｉＩ化メチレン分画は無水硫酸ナトリウムを加えること
によって乾岸させた。溶媒を蒸発させた後、１１！基か
結晶状！５て得られた。

実験を行なうために、皮膚部分を５ないし７退会のｔの
ないマウスから採取した。角質層か供Ｉｊ液に向くよう
に、皮膚部分を従来の拡散セルに入れた。

外来性の不溶物を除くために、皮膚のｆＬ皮側を２時間
ｍ木と接触させた。次に塩水をシルチアセム含イＪ溶液
と交換した。受容溶液は、低流通製剤の場合には塩水か
ら成り、高流通製剤の場合には等張のクエン酸リン酸緩
衝液（ｐｌ＋４．５）から成る。

間隔をあけて液の一定体積を取った後、受容溶液のジル
チアゼム含量を測定した。取った液に替えてこれと同量
の新鮮な溶液を補充した。高速液体クロマトクラフィー
による薬剤濃度の測定に先立ち、溶液を０．４！Ｂｔｍ
のナイロンフィルターてろ過した。試験温度は３７°Ｃ
てあった。

ヒトの皮膚の流通１ルかマウスの皮１苫の流通礒のＩ１
５であると仮定した場合に、測定される流通Ｊｌ：値は
、ヒトの皮ＩＩｓの浸透性を推論するために０．２のフ
）・ブタ−を乗じなければならない。

ド記第１表には１種々の濱奴系を用いて測定された流通
う１ｆ〆ｉと浸透性ｆめか記載されている。流通ｊｌ：
値は、１．述の実験条件ドにおいて１　ｃｍ２の皮府面
積を介して１時間の間に供シ側から受容側へ拡散した；
Ｉ（を示す。ｄれ詩間は、実験の開始時から、最初の陽
性の分析値か１４７られるまての時間である。

以ドの溶媒を試験した。

（１）オクタツール（ＯＣ） （２）プロピレングリコール（ＰＣ） （３）オレイルアルコール（ＯＡ） （４）リノール酸（＋、Ａ　） （５）トリアセチン（Ｔ八） 第１表から、１．Ａ：ｌ’ｆ：ム１合物は、特に大きな
流通Ｈ，Ｈ，（ダ１をＩＪえ、々ｒましい比率はＬＡＩ
ないし２０千ｊｌｉ％、ＰＧ９９ないし８０千呈％であ
ることかわかる。

７１１られた最大の流通星イ〆（である６８７．５４（
ＬＡ：ＰＧｌｆｌ：Ｑｆｌ）の場合には、３０ｃｍ２の
ヒトの皮１＋’ｆｆから２４時間で次のｌｉｉの活性物
質か吸収される。

第１経路代訓か存在しないことを考慮に入れると、この
、ｌｉｉ、は経目投′ｊ−にしておよそ１８０ないし２
ｔｌＯｕ＋ｇのジルチアゼムに相当する。

以Ｆの実施例は、この発明をより、ｉｖ　Ｌ　＜例示す
る。

実施例１ １１．５ｍｇのジルチアゼム塩基と、２．０１のミリス
チン酸イソプロピルと、ＩＯ，ｌ１ｍ１のエタノールと
から溶液を調整した。この溶液２．０１を、体重４０′
ｉｊ佼、ジルチアゼムの＆；茄中濃度か９０ｎｇ／ｍ　
１になったことか確認され　６０分後には３（）旧Ｈ／
ｌｌにまて減少した。

実施例２ １０ｇのリノール酸と９０ｇのプロピレングリコールと
の混合物をＪＬＩＪした。８．］２４ｇのジルチアゼム
塩基をこの混合物に溶解した。　山側をブラスヂッつて
コーチインクした３０ｃｍ２の１１力形のカーゼ（すな
わち　−辺か５．５ｃｍ）Ｊｆ！）られた混合物に浸漬
した。カーゼをっき′にアルミＪニウムフォイルてシー
ルした。

出ａ友代理友弁理土鈴江武彦

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）活性成分としての少なくとも１つのカルシウム拮
   抗質並びに従来のアジュバント溶媒及び添加物質を含む
   哺乳動物のための経皮投与薬剤。
2. （２）前記カルシウム拮抗質はジルチアゼムである特許
   請求の範囲第１項記載の薬剤。
3. （３）カルシウム拮抗質の溶媒としてリノール酸とプロ
   ピレングリコールとが存在する特許請求の範囲第１項又
   は第２項に記載の薬剤。
4. （４）リノール酸とプロピレングリコールとが、リノー
   ル酸１ないし２０重量％、プロピレングリコール９９な
   いし８０重量％の比率で存在する特許請求の範囲第１項
   ないし第３項のいずれか１項に記載の薬剤。
5. （５）前記哺乳動物はヒトである特許請求の範囲第１項
   ないし第４項のいずれか１項に記載の薬剤。
6. （６）前記哺乳動物はブタである特許請求の範囲第１項
   ないし第４項のいずれか１項に記載の薬剤。
7. （７）１０重量部のリノール酸と９０重量部のプロピレ
   ングリコールとから成る混合物にジルチアゼムか溶けた
   溶液か含浸されたガーゼから成る特許請求の範囲第１項
   ないし第６項のいずれか１項に記載の薬剤。