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JPS6248678B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS6248678B2
JPS6248678B2 JP54090468A JP9046879A JPS6248678B2 JP S6248678 B2 JPS6248678 B2 JP S6248678B2 JP 54090468 A JP54090468 A JP 54090468A JP 9046879 A JP9046879 A JP 9046879A JP S6248678 B2 JPS6248678 B2 JP S6248678B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyloxiranyl
cis
fosfomycin
propanediol
hydroxymethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP54090468A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5517381A (en
Inventor
Chiarino Dario
Dera Bera Dabide
Fuerari Bitorio
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zambon SpA
Original Assignee
Zambon SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon SpA filed Critical Zambon SpA
Publication of JPS5517381A publication Critical patent/JPS5517381A/ja
Publication of JPS6248678B2 publication Critical patent/JPS6248678B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/62—Quaternary ammonium compounds
    • C07C211/63—Quaternary ammonium compounds having quaternised nitrogen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65502—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a three-membered ring
    • C07F9/65505—Phosphonic acids containing oxirane groups; esters thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な（2R―シス）―（３―メチル
オキシラニル）ホスホン酸塩、その製造方法およ
びその化合物を含有する細菌感染症治療剤に関す
るものである。 特に本発明は次式： で表わされるビス―（２―アンモニウム―２―ヒ
ドロキシメチル―１，３―プロパンジオール）
（2R―シス）―（３―メチルオキシラニル）ホス
ホネート、その製造方法およびその化合物を含有
する細菌感染症治療剤に関するものである。 （2R―シス）―（３―メチルオキシラニル）
ホスホン酸は普通ホスホマイシン
（Fosfomycin）と呼ばれている（メルクインデツ
クス、第９版、4110）ので、以下この名称で示
す。ホスホマイシンのナトリウム塩およびカルシ
ウム塩は人体用および動物用医薬の分野において
グラム陽性およびグラム陰性の病原菌を抑制する
ために広く使用されている。 本発明においては、本発明のホスホマイシン塩
であるビス―（２―アンモニウム―２―ヒドロキ
シメチル―１，３―プロパンジオール）（2R―シ
ス）―（３―メチルオキシラニル）ホスホネート
がホスホマイシンのナトリウム塩およびカリシウ
ム塩より著しく優れた耐性および有効性を有する
ことを確かめた。特に本発明のホスホマイシン塩
の人体における有効性は、活性抗生物質の累積排
尿中の回収率（すなわち濃度）の項および血液中
のレベル（すなわち血清中の濃度）対時間の曲線
の下の面積の項において、他のホスホマイシン塩
と比較して少くとも200％（すなわち２倍）であ
ることを確かめた。 本発明のホスホマイシン塩の製造は普通に使用
されよく知られている方法により行うことができ
る。すなわち、本発明のビス―（２―アンモニウ
ム―２―ヒドロキシメチル―１，３―プロパンジ
オール）（2R―シス）―（３―メチルオキシラニ
ル）―ホスホネートは、（2R―シス）―（３―メ
チルオキシラニル）―ホスホン酸またはその塩
と、少くとも２モルの２―アミノ―２―ヒドロキ
シメチル―１，３―プロパンジオールまたはその
塩とを、極性溶剤中で０〜75℃の温度において反
応させることにより製造される。例えば、（2R―
シス）―（３―メチルオキシラニル）ホスホン酸
カルシウム・―水和物と２―アミノ―２―ヒドロ
キシメチル―１，３―プロパンジオールのシユウ
酸塩との複交換反応により製造することができ
る。 本発明の新規な化合物はホスホマイシンの作用
を受け易いグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対
して有用であり、細菌感染症治療剤として有効
で、特に泌尿器および呼吸器におけるあらゆる臨
床的感染形態に適用される。 本発明の化合物は１種以上の治療に受入れるこ
とのできる結合剤、賦形剤および／または担体と
混合した形態で医薬として使用することができ
る。本発明の化合物は経口投与または非経口投与
（筋肉内注射または静脈内注射による）すること
ができる。 (a) 経口投与 経口投与に使用する製剤形態はそれぞれ
250，500および2000mgのホスホマイシンベース
を含有する錠剤として供給される。「本発明の
化合物」2.7ｇがホスホマイシンベース１ｇに
相当することを考慮すると、ホスホマイシンベ
ース250，500および2000mgはそれぞれ「本発明
の化合物」675，1350および5400mgに相当す
る。
【表】 (b) 非経口投与 各包装は小さい薬瓶および溶媒カプセルを収
容する。各薬瓶には無菌形態の「本発明の化合
物」675，1350または2700mgを入れる。不活性
成分は添加しない。使用の際に無菌粉末を無菌
水（溶媒）で溶解する。溶媒量は次の通りであ
る： 本発明の化合物675または1350mgを含有する
各薬瓶に対しては2.5ml 本発明の化合物2700mgを含有する各薬瓶に対
しては5.0ml 使用の際に溶媒を薬瓶に注入し、生成した溶液
を注射器により吸取る。 本発明を次の実施例および薬効例について説明
する。 実施例 １ （2R―シス）―（３―メチルオキシラニル）
ホスホン酸カルシウム・一水和物105.9ｇを水320
mlに懸濁させた懸濁液に、２―アミノ―２―ヒド
ロキシメチル―１，３―プロパンジオール14.5ｇ
およびシユウ酸49ｇを水270mlに溶解した溶液
を、かきまぜながら60℃において緩徐に添加し
た。この懸濁液を７時間にわたつてかきまぜなが
ら常温まで冷却した。一夜かきまぜながら４℃に
維持し、次いでこの懸濁液をテオライト
（Theorite）―５（Seitz Filter―Werke製材の
商品名）で真空下に過し、液を蒸発乾固し
た。この残留物を無水エタノール500mlで処理
し、かきまぜながら１時間還流させた。冷却後に
分離した白色結晶生成物を真空過により捕集
し、60℃において10時間真空乾燥した。かくして
ビス―（２―アンモニウム―２―ヒドロキシメチ
ル―１，３―プロパンジオール）（2R―シス）―
（３―メチルオキシラニル）―ホスホネート185ｇ
を得た。 融点＝146〜148℃。
【表】 薬効例 １ 本発明のホスホマイシン塩が従来のホスホマイ
シン塩より有効性が優れていることを示すため
に、次の臨床試験を行つた。 本発明のホスホマイシン塩：実施例１で得たも
の（Z1189と略記する）。 従来のホスホマイシン塩：ホスホマイシンのカ
ルシウム塩（経口投与用ホスホマイシンとして最
も普通であり、最も多量に商業的に入手できる塩
である；FCaと略記する）。 Z1189およびFCaはそれぞれホスホマイシン遊
離酸１ｇ（7.25ミリモル）および２ｇ（14.5ミリ
モル）に相当する服用量を１回投与した。 臨床試験は前日の晩から絶食している６人の健
康な志願者を被検者として行つた。６人の被検者
のうち、被験者No.１〜４については４種類の処置
（Z1189：1.0および2.0ｇ；FCa：1.0および2.0
ｇ）を行い、被験者No.５については２種類の処置
（Z1189：1.0ｇ；FCa1.0ｇ）を行い、被験者No.６
については２種類の処置（Z1189：1.0および2.0
ｇ）を行つた。これらの処置はいずれも５日の間
隔を置いて行つた。 血清および尿の試料中の活性抗生物質を測定し
た。これらの臨床結果のうち、血清に関するデー
タを第１図、表Ａおよび表Ｂに示し、尿に関する
データを表Ｃに示す。 第１図はZ1189およびFCaをそれぞれ１回経口
投与した後におけるホスホマイシンの血清中の濃
度（mcg／ml）と投与後の時間（hr）との関係を
示すグラフである。服用量１ｇの場合は被験者No.
１〜５の平均値であり、服用量２ｇの場合は被験
者No.１〜４の平均値である。 表ＡはZ1189およびFCaをそれぞれ１回経口投
与した後におけるホスホマイシンの薬物動態学的
パラメータ、すなわちホスホマイシン血清中の濃
度のピークデータ（mcg／ml―hr）および血清中
の濃度と投与後の時間との関係を示す曲線の下の
面積（AuC：mcg／ml―hr）を示す。 表Ｂはホスホマイシン塩を１回経口投与した後
におけるFCaに対するZ1189の相対的有効性
（FCa＝100％）を示す。表Ａに示す血清中の濃度
と投与後の時間との関係を示す曲線の下の面積か
ら求めた。 表Ｃはホスホマイシン塩を１回投与した後にけ
おるFCaに対するZ1189の相対的有効性（FCa＝
100％）を示す。投与後の異なる時間における累
積排尿（eA）中の活性抗生物質の回収率（すな
わち活性抗生物質の濃度）から求めた。 第１図、表Ａおよび表Ｂに示す結果から、
Z1189の効果は「血清中の濃度のピークの項」お
よび「血清中の濃度対投与後の時間の曲線の下の
面積（AuC）」の項のいずれにおいても、FCaの
有効性より著しく大きいことが判る。なお表Ａお
よび表Ｂに示す結果は、表Ｃに示す累積排尿中の
活性抗生物質回収率の比（FCa＝100％）によつ
て確認された。 上述の臨床試験のの結果から、本発明化合物
（Z1189）の有効性は公知のホスホマイシン塩
（例えば、FCa）と比較して２倍以上であること
が分かる。
【表】
【表】
【表】
【表】 【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の化合物の血清中の濃度と投与
後の時間との関係を従来のホスホマイシン塩と比
較して示すグラフである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 で表わされるビス―（２―アンモニウム―２―ヒ
    ドロキシメチル―１，３―プロパンジオール）
    （2R―シス）―（３―メチルオキシラニル）―ホ
    スホネート。 ２ 次式 で表わされるビス―（２―アンモニウム―２―ヒ
    ドロキシメチル―１，３―プロパンジオール）
    （2R―シス）―（３―メチルオキシラニル）―ホ
    スホネートを製造するに当り、（2R―シス）―
    （３―メチルオキシラニル）―ホスホン酸または
    その塩と、少くとも２モルの２―アミノ―２―ヒ
    ドロキシメチル―１，３―プロパンジオールまた
    はその塩とを、極性溶媒中で０〜75℃の温度にお
    いて反応させることを特徴とするビス―（２―ア
    ンモニウム―２―ヒドロキシメチル―１，３―プ
    ロパンジオール）（2R―シス）―（３―メチルオ
    キシラニル）ホスホネートの製造方法。 ３ 次式 で表わされるビス―（２―アンモニウム―２―ヒ
    ドロキシメチル―１，３―プロパンジオール）
    （2R―シス）―（３―メチルオキシラニル）ホス
    ホネートと１種以上の治療上受入れることのでき
    る結合剤、賦形割および／または担体とを混合し
    てなることを特徴とする細菌感染症治療剤。
JP9046879A 1978-07-19 1979-07-18 Biss*22ammoniumm22hydroxymethyll1*33propanediol* *2rrcis***33methyloxiranyl**phosphonate*its manufacture and bacteria infection remedy containing it Granted JPS5517381A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT25853/78A IT1112282B (it) 1978-07-19 1978-07-19 Bis-(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo)(2r-cis)-(3-metilossiranil)fosfonato

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5517381A JPS5517381A (en) 1980-02-06
JPS6248678B2 true JPS6248678B2 (ja) 1987-10-15

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JP9046879A Granted JPS5517381A (en) 1978-07-19 1979-07-18 Biss*22ammoniumm22hydroxymethyll1*33propanediol* *2rrcis***33methyloxiranyl**phosphonate*its manufacture and bacteria infection remedy containing it

Country Status (21)

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US (1) US4727065A (ja)
JP (1) JPS5517381A (ja)
AT (1) AT371823B (ja)
AU (1) AU526464B2 (ja)
BE (1) BE877286A (ja)
CA (1) CA1108631A (ja)
CH (1) CH640823A5 (ja)
DE (1) DE2926847A1 (ja)
DK (1) DK148023C (ja)
ES (1) ES482268A1 (ja)
FR (1) FR2431506A1 (ja)
GB (1) GB2025975B (ja)
GR (1) GR75071B (ja)
IE (1) IE48781B1 (ja)
IL (1) IL57680A (ja)
IT (1) IT1112282B (ja)
LU (1) LU81500A1 (ja)
NL (1) NL190488C (ja)
SE (1) SE440360B (ja)
YU (1) YU41411B (ja)
ZA (1) ZA793354B (ja)

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