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JPS6245231B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS6245231B2
JPS6245231B2 JP59115421A JP11542184A JPS6245231B2 JP S6245231 B2 JPS6245231 B2 JP S6245231B2 JP 59115421 A JP59115421 A JP 59115421A JP 11542184 A JP11542184 A JP 11542184A JP S6245231 B2 JPS6245231 B2 JP S6245231B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
reaction
dimethylthiazolidine
formula
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP59115421A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS60260567A (ja
Inventor
Wataru Ando
Toshikazu Takada
Yoshiharu Tamura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NIPPON RIKAGAKU YAKUHIN KK
Original Assignee
NIPPON RIKAGAKU YAKUHIN KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NIPPON RIKAGAKU YAKUHIN KK filed Critical NIPPON RIKAGAKU YAKUHIN KK
Priority to JP59115421A priority Critical patent/JPS60260567A/ja
Publication of JPS60260567A publication Critical patent/JPS60260567A/ja
Publication of JPS6245231B2 publication Critical patent/JPS6245231B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２・２−ジメチル−５−ヒドロキシチ
アゾリジン誘導体の合成方法に関し、特に、β−
ラクタム系抗生物質であるセフアロスポリン合成
における重要な中間体として有用な上記５−ヒド
ロキシチアゾリジンの改良された製造方法に関す
る。
セフアロスポリンはペニシリンと共に現在広範
に用いられている有用な薬剤である。セフアロス
ポリンの合成に関しては、例えばJ.Am.Chem.
Soc、88、852頁に記載の、Woodward氏等のセフ
アロスポリンＣの全合成方法が参照される。この
セフアロスポリンＣあるいはペニシリン合成にお
いては、基本構造要素として、次式で示される重
要な中間体化合物であるβ−ラクタム化合物(H)を
経由する。
このβ−ラクタム化合物(H)の製造工程を上記文
献の記載から要約すると、次表の通りである。
本発明者等は、上記のβ−ラクタム製造工程に
おいて、特に上記の化合物(C)から(D)を経由して(E)
の２・２−ジメチル−５−ヒドロキシチアゾリジ
ン化合物に至る工程について検討し、その必須要
件とするジメチルアゾジカルボキシレートを用い
るヒドラゾジエステル化および毒性の高い四酢酸
鉛を用いるヒドロキシ化が工業的に実用性に乏し
い点に着目し、従来技術の二工程に対して一工程
で容易に５−ヒドロキシ誘導体を得る方法を見出
し、特願昭58−48769号として提案した。
上記先願発明によれば、前記化合物(C)を光増感
剤の存在で酸素酸化することによつて、一工程で
化合物(E)の５−ヒドロキシチアゾリジン誘導体を
製造することができる。この発明は化合物(C)の
２・２−ジメチルチアゾリジン誘導体をメタノー
ル、エタノール、アセトニトリルのような極性溶
媒に溶解し、更に原料化合物に対し10倍モル程度
のジメチルスルホアミド（DMSO）を添加すると
光増感酸素酸化が円滑に進行し、５−ヒドロキシ
チアゾリジン誘導体を60〜70％の収率で得ること
ができる。
本発明者等は更に、この光増感酸素酸化方法を
発展させるべく種々検討の結果、上記の反応を非
プロトン性溶媒中で低温で反応を行なうことによ
つて、中間体として、 一般式 （式中のR1は低級アルキル基であり、R2はアミノ
保護基である）で表わされる２・２−ジメチル−
５−ヒドロペルオキシチアゾリジン誘導体がほぼ
定量的に生成することを見出した。
この５−ヒドロペルオキシド体（）は、ジメ
チルスルフイド、トリフエニルホスフイン等の適
当な還元剤の作用で下記式に従つて定量的に５−
ヒドロキシ体（）に誘導することができる。
したがつて、本発明は、（）式で表わされる
２・２−ジメチルチアゾリジン誘導体を非プロト
ン性溶媒に溶解し、低温で光増感酸素酸化反応を
行ない、次いで生成する（）式化合物を還元す
ることを特徴とする。上記反応式に基づく前段お
よび後段の転化率は何れもほぼ定量的であるの
で、結局、５−ヒドロキシ化反応収率は90〜95％
あるいはそれ以上の好成績で達成される。これは
先願発明における60〜70％収率に対して極めて改
善された方法であるといえる。
光増感剤は従来公知のものが使用され、通常、
メチレンブルー、チオニン、クロロフイル、テト
ラフエニルポルフイン、場合により高分子に保持
されたローズベンガル等が使用できる。
反応媒体としては必ず非プロトン性有機溶媒が
使用されなければならない。一般に、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素、アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン類、酢酸エチル等のエス
テル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類などの非プロトン性有機溶媒が使用され
る。本発明の方法において、メタノール、エタノ
ールの如きプロトン性溶媒を使用するときは
（）式の５−ヒドロキシペルオキシド体は数％
しか生成されない。
本発明の前段の反応で生成される（）式の５
−ヒドロペルオキシド体はそれ自体文献未載の新
規化合物である。この化合物は単離することもで
きるが、分解を防ぐために反応は低温で行なう必
要がある。一般に−20℃〜０℃の温度で行なうの
が好ましい。後段で行なわれる還元反応にも前段
の反応と同じ溶媒を使用できるので、中間体の単
離を行なわずにそのまま還元処理を行なうことが
でき、それによつて全体の収率の向上を図ること
が便利である。
本発明は一般に次の要領で実施することができ
る。先ず、２・２−ジメチルチアゾリジン誘導体
を20〜30倍容量の上記した非プロトン性有機溶媒
に溶解させ、溶液中の２・２−ジメチルチアゾリ
ジン誘導体の重量基準で0.5〜５重量％の光増感
剤を添加した後、細管より酸素を吹き込みなが
ら、成る可く低温で、好ましくは−20゜〜０℃で
光照射を行なう。反応は上記した一般用光照射ラ
ンプを用いて、1.5〜３時間で終了する。反応の
終了は採取した試料の薄層クロマトグラフイ分析
による原料化合物の消失によつて確認できる。生
成する５−ヒドロペルオキシ−２・２−ジメチル
チアゾリジン誘導体は不安定であり、室温で徐々
に分解するので、本発明の目的を達成するには前
記反応混合物中にほぼ当量の還元剤を加えて直接
還元処理を行なうのがよい。この還元反応は室温
で容易に進行し、通常１時間程度の撹拌で終了す
る。精製をカラムクロマトグラフイで行なうと、
高純度の５−ヒドロキシ体が得られる。
光照射ランプは高圧水銀ランプ、ハロゲンラン
プ、タングステンランプ、ナトリウムランプなど
一般用のランプが使用される。
以下に実施例で本発明を説明する。
実施例 １ ５−ヒドロペルオキシ−５−メトキシカルボニ
ル−２・２−ジメチルチアゾリジンの製造 ３−ベンゾイル−４−メトキシカルボニル−
２・２−ジメチルチアゾリジン0.279ｇをテトラ
ヒドロフラン５mlに溶解し、これに光増感剤とし
てテトラフエニルポルフイリン15mlを加えた。反
応液を０℃に保ちながら細管から反応液中に酸素
を吹き込みつつ、500Wハロゲンランプを用いて
３時間光照射を行なつた。採取試料の薄層クロマ
トグラフイ（シリカゲル、ベンゼン：酢酸エチ
ル：メタノール＝10：４：１）分析によつてRf
＝0.68の原料化合物が消失し、Rf＝0.58の生成物
の存在を確認した。溶媒のテトラヒドロフランを
減圧下に低温で留去し、低温カラムクロマトグラ
フイ（０℃シリカゲル、ベンゼン：酢酸エチル＝
３：２）によりRf＝0.58生成物を分離すると、無
色油状の３−ベンゾイル−５−ヒドロペルオキシ
−４−メトキシカルボニル−２・２−ジメチルチ
アゾリジン0.296ｇが得られた。収率95％（室温
で徐々に分解）。
NMR（ベンゼン−d6）：δ2.10（Ｓ、3H） 2.20（Ｓ、3H） 3.15（Ｓ、3H） 5.60（Ｓ、1H） 5.75（Ｓ、1H） 7.20〜7.80（ｍ、5H） IR：3230、1740、1620cm-1 実施例 ２ ５−ヒドロペルオキシド体(C)から５−ヒドロキ
シ体(E)の製造 実施例１で得られた３−ベンゾイル−５−ヒド
ロペルオキシ−４−メトキシカルボニル−２・２
−ジメチルチアゾリジン0.296ｇをテトラヒドロ
フランに溶解し、還元剤としてトリフエニルホス
フイン0.262ｇを加え、室温で１時間撹拌後カラ
ムクロマトグラフイ（シリカゲル、ベンゼン：酢
酸エチル＝３：２）により、３−ベンゾイル−５
−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−２・２
−ジメチルチアゾリジン0.253ｇを得た。収率90
％。
融点：170〜171℃（分解） NMR（CDCl3）：δ2.00（Ｓ、3H）2.15（Ｓ、
3H） 3.20（ｄ、1H）3.70（Ｓ、3H） 5.00（Ｓ、1H）5.60（ｄ、1H） 7.50（Ｓ、5H） IR：3230、1740、1620cm-1 実施例 ３ ３−アセチル−４−メトキシカルボニル−２・
２−ジメチルチアゾリジン0.217ｇをトルエン５
mlに溶解し、光増感剤としてメチレンブルー10mg
を加え、反応液を０℃に保ちながら細管より酸素
を吹き込みつつ高圧水銀ランプで90分間照射し
た。薄層クロマトグラフイ（シリカゲル、ベンゼ
ン：酢酸エチル：メタノール＝10：４：１）で原
料化合物が消失し、５−ヒドロペルオキシ体が確
認された。次いで反応混合物中にトリフエニルホ
スフイン0.262ｇを加え、室温で１時間撹拌した
後、カラムクロマトグラフイ（シリカゲル、ベン
ゼン：酢酸エチル＝３：２）により３−アセチル
−５−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−
２・２−ジメチルチアゾリジン0.222ｇを得た。
収率95％。
NMR（CDCl3）：δ1.90（Ｓ、3H）2.06（Ｓ、
3H） 2.10（Ｓ、3H）3.20（broad 1H） 3.85（Ｓ、3H）4.99（Ｓ、1H） 5.76（Ｓ、1H） IR：3200、1740、1615cm-1 比較例 この比較例はプロトン溶媒として極性溶媒であ
るメタノールを用いた場合を説明する。３−ベン
ゾイル−４−メトキシカルボニル−２・２−ジメ
チルチアゾリジン0.279ｇをメタノール５mlに溶
解したほか、実施例１に記載の方法と全く同じ条
件下に10時間光照射を行なつた。しかし、カラム
クロマトグラフイによる３−ベンゾイル−５−ヒ
ドロペルオキシ−４−メトキシカルボニル−２・
２−ジメチルチアゾリジンの収量は僅か0.022
ｇ、収率７％にすぎなかつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、式中のR1は水素または低級アルキル基で
    あり、R2はアミノ保護基である）で表わされる
    ２・２−ジメチルチアゾリジン誘導体を非プロト
    ン性溶媒に溶解し、低温で光増感反応を行ない、
    次いで生成する 一般式 （但し、式中のR1およびR2は前記の意味を有す
    る）で表わされる２・２−ジメチル−５−ヒドロ
    ペルオキシチアゾリジン誘導体の５−ヒドロペル
    オキシ基を還元することを特徴とする２・２−ジ
    メチル−５−ヒドロキシチアゾリジン誘導体の製
    造方法。
JP59115421A 1984-06-07 1984-06-07 ２，２−ジメチル−５−ヒドロキシチアゾリジン誘導体の製造方法 Granted JPS60260567A (ja)

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JP59115421A JPS60260567A (ja) 1984-06-07 1984-06-07 ２，２−ジメチル−５−ヒドロキシチアゾリジン誘導体の製造方法

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Publication Number Publication Date
JPS60260567A JPS60260567A (ja) 1985-12-23
JPS6245231B2 true JPS6245231B2 (ja) 1987-09-25

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ID=14662152

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