JPS6236314A - 局所投与しうる医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は傷の治癒を促進するために人体または動物体に
局所投与するの・に適した形態における医薬製剤に関す
る。

広範な組織損傷、特に傷（傷害または外科手術および火
傷から生ずる傷も含めて）を有する患者では組織の再生
が起る開場を保護する必要がある。この目的には組織再
生部位において。

例えば温度および水分による受容しうる環境を維持する
ゲルまだは軟膏のような種々の局所投与される製剤が用
いられてきた。かかる製剤は傷部位の感染を減らすかま
たは回避するための抗菌剤または組織再生を高めるだめ
の生長促進剤を含有しうる。

本発明は外傷（ｅｘｔｅｒｎａｌｗｏｕｎｄ）　　部位
で組織再生を高めうる固形または半固形の局所投与しう
る組成物を提供することを目的とする。

外傷部位に局所投与されるある種の医薬製剤中に亜鉛を
包含させることによシ組織再生が驚くほど強く高められ
ることが見出された。

それゆえ本発明の局面の一つにおいては、生理学的に受
容しうる亜鉛化合物および１種類またはそれ以上の局所
製剤用担体を包含しておシ、且つ亜鉛イオンを徐放しう
るものであるところの１組織再生を高めるために外傷に
局所使用するための固形または半固形医薬組成物が提供
される。

本発明の組成物にはまたＥＰ−Ａ−４７６４７号に記載
されるように傷治逅を促進するのにも役立つ必須および
半必須アミノ酸も包含されるのが好ましい。

本発明の固形および半固形医薬組成物は塗抹しうるゲル
、クリーム、乳濁液、省電または軟膏、粉末、膜または
織物の形態でちるのが好都合である。この関連における
「固形」なる用語は、何らかの弾性または寸法上の安定
性を有するゲルを指すものであ）、これと対照的に「半
固形」ゲルは塗抹でさそしてかかる寸法的な安定性を有
しないものを指す。固形組成物はＧＢ−Ａ−２０３６０
４２号記載のアクリルアミド−寒天膜のような固形（半
固形と明確に異なる）の水透過性水性ポリマーゲル膜ま
たは織物を担体として包含するのが特に好都合である。

本質的に傷治癒性薬剤を放出しうる包帯として作用する
膜または織物が構造的に安定であるべきこと、すなわち
それらは傷により滲出した液体によシ溶Ｍまたは吸収さ
れるべきではないことが当然望ましい。さらに、傷の上
に水性ゲルの層を与えるためにかかるゲル物質を粉末形
態で適用することがしばしば望ましく、そしてこの場合
もまたゲルが可溶性または吸収されうるものでないのが
好ましい。

本発明の組成物中における担体は実質上活性な亜鉛成分
の徐放性放出系として用いられ、それによシ組成物を傷
に適用すると亜鉛が長期間にわたり比較的一定した速度
で傷に対して放出される。このことがその亜鉛の供給が
適用後に迅速に消耗され尽す従来法の亜鉛軟膏とは対照
的である。かかる組成物では日々の適用は亜鉛の有効量
が約２時間またはそこらの期間のみしか供給されないこ
とを意味しうる。

本発明の組成物は好都合には０．０１〜０．２５好まし
くは０．０２〜０．２そして特に好ましくは０．０３〜
０．１０重ｆｔ４の亜鉛含量を生ずるに充分な濃度に亜
鉛化合物を含有する。至適濃度は０．０５　％ｍ／ｍで
ある。Ｚｎが０．２５１以上では幾分かの細胞増殖は観
察されるが上皮形成が低下する。

本発明の組成物は、特に水性ゲルまたは水透過性水性ポ
リマー膜または織物の形態の場合、傷部位とのこれらの
相容性を高めるだめに実質上中性−であるのが好ましく
そしてしばしば等張であろう。かくの如く組成物はさら
にイオン性物質をも含有しうる。適当な陽イオンにはマ
グネシウム、カルシウム、カリウムおよびナトリウムが
包含される。それにも拘らずナトリウムイオン濃度が低
くあるべきことが好ましくそしてナトリウムイオンのな
いまたは実質上ナトリウムイオンのない組成物が特に好
ましい。

包含される亜鉛イオンおよび任意の他の陽イオンの両方
にとっての反対イオン（例えば組成物のイオン強度を調
整するための）は明らかに。

それらが亜鉛イオン（あるいは存在する任意の他の陽イ
オン）と不溶性化合物を形成しないという意味で相容性
であるところの生理学的に受容しうる陰イオンであるべ
きである。亜鉛イオンは酸性アミノ酸の亜鉛塩、例えば
アスパラギン酸亜鉛またはタウリン亜鉛として本発明の
組成物中に混入されるのが特に適当であるが、ａ亜鉛含
量が約０．２５重量％をこえないのであれば硫酸亜鉛も
好都合な亜鉛イオン源でありうる。

組成物の−を所望のレベルに調整するには。

生理学的に受容しうる。相容性の酸または塩基。

すなわち任意の他の成分と不溶性の塩または複合物を形
成しない化合物が用いられるべきである。この関連で用
いるのに特に適当な酸は酢酸。

シんご酸、塩酸および臭化水素酸である。

本発明の組成物は場合によりさらに１例えば治癒の第一
段階で傷上に蛋白質「ネット」を生成させる際の生長因
子であるフィブロネクチンのような生長促進酸、または
カルシウム調節剤であるカルモジュリシまたは例えばＥ
Ｃ）ＴＡ　（エチレングリコール四酢酸）のようなキレ
ート形成剤をも含有しうる。

本発明の組成物には好都合には製剤上の担体または付形
剤として、前記したような局所投与しうる形態で組成物
を提供しうる化合物または物質が包含される。すなわち
これら担体および付形剤は外傷の治療に適する製剤の処
方に画業上知られたものから選択されうる。

一般に、本発明の組成物はセルロース誘導体例えばカル
ボキシメチルセルロース（ＣＭＯ）、微晶状セルロース
、アルギネート、アガロースまたはトラガカントゴムの
ような多糖類およびその誘導体、またはポリビニルピロ
リドンに基づく固形の水透過性水性ポリマーゲル中また
は半固形ゲル中に亜鉛イオンを混入することにより製造
されうる。

適当にはシート形をした固形ヒドロゲルが亜鉛化合物に
とって極度に効果的な担体を生ずることが見出された。

ゲルが９０チ以上、好ましくは９５チ以上の水を含有し
ている場合に特に良好な結果が得られる。

ヒドロゲルシートはゲル形成性の天然または合成ポリマ
ー、例えば寒天、カラゲエニン、アルギネートおよびは
クテン（％に低メトキシはクテン）のような多糖類およ
びポリペプチドおよび蛋白質例えばゼラチン、の熱水溶
液から容易に形成されうる。あるいはまた、ヒドロゲル
シートは多官能性ビニル化合物のような交叉結合剤の存
在下に水ｉ液中の水溶性ビニル七ツマ−を重合させるこ
とによっても形成されうる。

かかる七ツマ−の例にはアクリル酸およびメタクリル酸
およびそれらの塩、アミドおよびＮ−置換アミド、Ｎ−
ビニルピロリドンおよびＣ１〜５アルカノールのビニル
エーテルが包含される。

交叉結合剤の例にはエチレングリコールビスアクリレー
ト、　Ｎ、Ｎ’−メチレン−ビス−アクリルアミド、ジ
ビニルエーテルおよびマレイン酸ジアリルが包含される
。交叉結合剤またはイオン化放射線を用いて水溶性、ポ
リマーを交叉結合させ続いて水で再膨潤させることによ
シヒドロゲルシートを製造することも可能である。従っ
て。

例えば、ポリビニルアルコールの膜はエチレンジインシ
アネートと交叉結合でき一方高分子量ポリエチレングリ
コールのシートはＧｏ６０ガンマ線の照射によシ交叉結
合されうる。

さらにもう一つの可能性は水性ゼラチンをアルデヒド例
えばホルムアルデヒドまたはグリオキサールを用いるか
または硫酸アルミニウムのような多価金属塩の添加によ
り交叉結合させることにより交叉結合ゼラチンシートを
製造することである。

その鎖中に親水性合成ポリマー（前記したビニルポリマ
ーの１種のような）の鎖が散在されているゲル形成性蛋
白質、ポリはプチドまたは多糖類（前記したものの１種
のような）を含有するヒドロゲルを用いて特に良好な結
果が予期されうる。特に有用なゲル形成性蛋白質および
多糖類にはゼラチンおよび寒天が包含される。

合成ポリマーは親水性の基を有するアクリル系ポリマー
が好ましく、ポリアクリルアミドが特に有用である。交
叉結合剤は少くとも２個の二重結合を有するアクリレー
ト化合物例えばＮ、Ｎ’−メチレンービスーアクリルア
ミドが好ましい。

かかるゲルは優れた機械的強度および良好な表面性質例
えば滑らかさおよび粘着性欠如を有する一方で大量の水
を保有しうる。

ヒドロゲルは蛋白質、ポリはプチドまたは多糖類および
親水性ポリマーの２〜１０％を親水性合成ポリマーと一
緒に含有するのが好都合であ夛、好ましくは蛋白質、ポ
リペプチドまたは多糖類の１〜５％および合成ポリマー
の１〜５％を含有する。

前記した固形の水透過性水性ポリマーゲル組成物は好都
合には少くとも１種類のゲル化しりる多糖類および／ま
たは蛋白質またはポリペプチドおよび親水性アクリル酸
またはメタクリル酸誘導体の交叉結合重合体を包含しう
る。前記親水性誘導体はアクリルアミドのようなアミド
が好ましい。ゲル化しうる物質は寒天が好ましい。

ゲル組成物はまた親水性アクリル酸またはメタクリル酸
誘導体を二官能性アクリル酸交叉結合剤と一緒にゲル化
しうる物質のコロイド状分散液と混合して重合させるこ
とによシ形成されうる。

本発明の半固形医薬組成物は塗抹しうるゲル様形態であ
るのが好ましい。「半固形水性ゲル形態」とは軟膏また
はクリームの稠度を有する拡散しうるかまたは塗抹しう
るゲル様形態を意味する。かかる組成物は真正のゲルの
レジリエンスまたは弾性を少ししかまたは全然有しない
が固形のまたは厳密にゼラチン様の栄養製剤と比較して
傷に栄養分を放出するのに特に便利であるところのカル
ボキシメチルセルロース、アガロース等のような物質の
コロイド状分散物の形態であシうる。

一般に、本発明組成物中にアミノ酸が存在する場合、そ
れらの総濃度は３〜１７チの範囲内でなければならない
。しかしながら、アミノ酸物質の総量は部分的には個々
のアミノ酸の性質の如何による。多くの静脈内栄養溶液
においては。

供給される総窒素は主にグリシン、アラニンおよびグル
タミン酸のような簡単なアミノ酸の形態である。身体は
ヒト組織中に存在する多数の非必須アミノ酸を合成する
のにこれらアミノ酸を用いうる。しかしながら一般に、
この方法はヒトの組織中に見られるアーミノ酸の比率に
比較的近接して近似するアミノ酸の混合物を用いる方法
よ）も効率が悪い。グリシン、アラニンおよびグルタミ
ン酸から他のアミノ酸を合成するのに人体にとって利用
しうるメカニズムは新しい組織の肉芽部位では有効では
なかろうと思われる・その理由で、本発明の態様の一つ
においてはアミノ酸は実質上ヒトの組織において見られ
る比率であることが好ましくそしてグリシン。

アラニンおよびグルタミン酸の量が充分に高いレベルの
他のアミノ酸を生ずるに充分に高くなければならないと
は意図されていないという理由で、本発明によるゲル中
のアミノ酸の総濃度は３〜６重量係の範囲であるのが好
ましい。

しかしながら、傷治癒の第一の仕事は主に繊維組織から
なる皮膚を再生させることでありうるが、比較的安価で
ありうるコラーゲンまたはエラスチンの加水分解に由来
する粗製アミノ酸製剤はすべての必須アミノ酸を含有す
るわけではなくそして適用部位で反応を来すばプテド物
質を含有しうろことに注意すべきである。

本発明の組成物が比較的高濃度のアミノ酸のせいで高浸
透圧性ゲルの形態である場合、傷治慮過程はゲル中への
液体分泌を吸収するのが高まることおよびゲルからのア
ミノ酸の移出が増大することゆえに促進されうる。他方
％ゲルが実質的に等張性である場合は、肉芽組織とよシ
相容性である。

本発明の組成物中において場合により用いられるアミノ
酸は組成物１ｋｇ中に好ましくは下記の量υ）で存在す
る。

Ｌ−インロイシン　　　　　　１．５〜５．７Ｌ−ロイ
シン　　　　　　・２．１〜８．８Ｌ−リジンＢＯＡ　
　　　　　　　　５．１〜８．５　　必須アミノ酸し−
メチオニン　　　　　　　１．８〜Ｚ５Ｌ−フェニルア
ラニン　　　　６．２〜１５−Ｌ−スレオニン　　　　
　　１．０〜４．０Ｌ−トリプトファン　　　　　０．
５〜ｔ７Ｌ−バリン　　　　　　１．６〜６．７Ｌ−ア
ルギニン　　　　　　　２．１〜９７　半必須アミノ酸
し−ヒスチジン　　　　　　１，１〜５．８Ｌ−アラニ
ン　　　　　　２．９〜１５．６Ｌ−グルタミン酸　　
　　　　１．９−２１６グリシン　　　　　　　２．０
〜２５．ＯＬ−プロリン　　　　　　　　２．０〜１５
．ＯＬ−オルニチン−Ｌ−アスパルテート　　１．０〜
８．５Ｌ−セリン　　　　　　１．６〜Ｚ３ すべての必須および半必須アミノ酸が本発明の組成物中
に存在するのが大いに好ましい。

組成物１＃中の２数におけるアミノ酸濃度の好ましい範
囲は下記のとおシである。

Ｌ−イソロイシン　　　　　　１８〜５．４Ｌ−ロイシ
ン　　　　　　　　２．７〜８．３Ｌ−リジンＨＣｊ！
　　　　　　　　３．２〜９６Ｌ−メチオニン　　　　
　　　２．２〜６．８Ｌ−フェニルアラニン　　　３．
２〜９８Ｌ−スレオニン　　　　　　　１５〜４．５Ｌ
−）リプドアアン　　　　　０．６〜２．０Ｌ−バリン
　　　　　　　２．１〜６．３Ｌ−アルギニン　　　　
　　４．６〜１２．９Ｌ−ヒスチジン　　　　　　１．
０〜３．２Ｌ−アラニン　　　　　　　４．７〜１４．
１Ｌ−グルタミン酸　　　　　　０．９〜２．９グリシ
ン　　　　　　　　２．０−６．２Ｌ−プロリン　　　
　　　５．６〜１６．９Ｌ−オルニチン−Ｌ−アスパル
テート０．９〜２．９Ｌ−セリン　　　　　　ｔＯ〜３
．５ 本発明の組成物がりんご酸を含有することが特に好まし
い。このことは−再生過程において直接有益である。組
成物中のシんご酸濃度は０．２〜０．６重量％が好まし
い。組成物の−は好ましくはほぼ中性、すなわち６５〜
８．好ましくはＺＯ〜７．５である。この…範囲におい
ては、アミノ酸の多くおよびシんご酸は一部塩の形態で
存在しようことは認識されよう。

本発明の組成物には好都合には組成物を局所投与されう
る半固形の水性ゲル形態で提供せしめうる化合物または
物質が製剤上の担体または付形剤として包含される。カ
ルボキシメチルセルロースが・ピル形成剤として特に適
当に使用される。しかしながら微晶状セルロースのよう
な他のセルロース誘導体ならびにアルギネートおよびア
ガロース、トラガカントのような多糖類もゲル形成剤と
して適当である。

ゲル形成剤にとって、特に傷が治癒する際にゲルの吸蔵
が起る可能性がある場合は吸収されうろことが好ましく
アシうる。吸収されうるゲル形成剤にはデキストリン、
はクテンおよびポリビニルピロリドンが包含される。ゲ
ルは必要な場合は交叉結合した繊維性蛋白質例えばホル
ムアルデヒドと交叉結合した七ラテンまたはコラーゲン
のような比較的弾性のあるゲル形成性物質を添加するこ
とによりよシ厚くおよび／またはより固くなされうる。

従ってゼラチンを水で＃閥して水性ゲルを形成させ、ホ
ルマリンと接触して交叉結合を行わせそして洗浄して過
剰のホルムアルデヒドを除去することができる。

次に交叉結合したゼラチンは好都合にはゲルから水の競
分かまたは全部を除去したのちにアミノ酸溶液中に添加
されうる。

カルボキシメチルセルロースがゲル形成剤として用いら
れる場合、これは通常塩として存在しよう。ナトリウム
塩は容易に入手しうるが。

しかし組成物中のナトリウムイオン濃度を低下させるこ
とが所望される場合は、他の水溶性塩、例えばカリウム
塩または生理学的に受容しうる有機塩基との塩１例えば
エタノールアミンまたはトリエタノールアミン、または
塩基性アミノ酸の一種例えば本発明のアミノ酸成分に包
含されるアルギニンまたはリジンとの塩が望ましくあり
うる。

本発明のもう一つの局面によれば、生理学的に受容しう
る亜鉛化合物および亜鉛イオンを徐放しうる少くとも１
種類の局所製剤用担体を包含する固形または半固形医薬
組成物を外傷部位に局所投与することからなる、外傷部
位の組織再生を高めるだめの人体または動物体の治療法
が提供される。

本発明のさらに他の局面によれば、外傷部位の組織再生
を高めるためのヒトまたは動物の治療への、生理学的に
受容しうる亜鉛化合物および亜鉛イオンを徐放しうる少
くとも１種類の局所製剤用担体を包含する固形まだは半
固形の局所投与しうる医薬組成物の使用が提供される。

本発明のもう一つの局面によれば、外傷部位の組織回生
を高めるだめのヒトまたは動物の治療用の亜鉛イオンを
徐放しうる局所治療剤の製造への生理学的に受容しうる
亜鉛化合物１％に酸性アミノ酸の亜鉛塩の使用が提供さ
れる。

本発明の組成物は外傷部位２例えば火傷、事故または外
科傷および病変に好ましくは比校的長い間隔１例えば１
２〜２４時間毎に局所適用することが意図される。新た
に適用される場合、傷部位が新たに適用される前に清潔
になされるべき場合は、これは再生する組織を体温より
かなシ上または下の温度に露出させることなく且つその
部位の剥離を伴うこ゛となく行われるべきことが好まし
い。傷部位が大きくそしてかなり感染の危険が大きい場
合は、本発明の組成物を適用する前にその部位を消毒す
ることが望ましくありうる。この目的に適当な抗菌物質
にはツキジチオリン（Ｎｏｘｙｔｈｉｏｌｌｎｅ）、タ
ウロリジン、タウラルタム（ｔａｕｒｕｌｔａｍ）　、
　　沃素−ポビドン、クロルヘキシジン、および局所投
与に適する抗生物質例えばアムフオマイシン（ａｍｆｏ
ｍｙｃｉｎ）　、バシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ
）、ネオマイシン、テロスリシン（ｔｙｒｏｔｈｒｉｃ
ｉｎ）　、　　ポリミキシン（ｐｏｌｙ−ｍｙｘｉｎ）
　　ならびにテトラサイクリンおよびアミノグリコシド
が包含される◎ 本発明を下記実施例によシさらに説明する。

実施例　１ アクリルアミド６．５９およびメチレンビスアクリルア
ミド９１■を蒸留水５０ｍ１中に溶解させる。アガロー
スまたは寒天２２を１００℃の水浴上で蒸留水５０ｍＱ
中に溶解させ％　６０℃に冷却し、セしてＮ、Ｎ、Ｎ’
、Ｎ’−テトラメチレンジアミｙ　（ＴＫＭＫＤ）　６
　Ｑ　ｔｉｌｌおよびＲルオキシジサルフエート４５〜
を添加したのちアクリルアミド溶液と混合する。この溶
液を直ちにホットプレート上で６５℃に予熱された寸法
１２．５Ｘ２６のおよび高さ２爛のヘリを有するガラス
プレートに注ぎ込む。これを何ら気泡が入らないように
ガラスカバーで封印する。このセルをアクリルアミドが
重合したことが確認される゛まで５６℃で約３０分間保
持する。冷却後、プレートを４℃で少くとも２４時間硬
化せしめる。とり出したのちゲルを下記の表に示される
溶液の１種類で数回洗って重合しなかった物質を除去し
そしてゲルに試験すべき水性組成物を含浸させる。次に
このゲルシ一トを粗砕した・ １　　　１５．３　　　　　（アスパラギン酸亜鉛）２
　　　３０．６　　　　　（アスパラギン酸亜鉛）５１
５．３　　　　　　（タウリン亜鉛）４　　　５ｏ、６
（タウリン亜鉛） ５　　　７６　　　　　（硫酸亜鉛） ６　　　１５．３４１　　　　（アスパラギン酸亜鉛）
７　　　１５．３”２　　　　（アスパラギン酸亜鉛）
８　　　１５．３”５　　　　（アスノぐ２ギン酸亜鉛
）９　　　１５．３”４　　　　（タウリン亜鉛）町−
この溶液はカルシウム（塩化カルシウムとして）３０ミ
リモル、マグネシウム （酢酸マグネシウムとして）２．３４ミリモルおよびカ
リウム（塩化カリウムとして）４０ミリモルをも含有。

傘２−この溶液は塩化カルシウム６水和物４９／却、塩
化ナトリウム６９　／ｋｌ、および塩化カリウム４Ｐ／
＃をも含有する。

−５一実施例２のゲルと同じ溶液成分を有するが、しか
しカルボキシメチルセルロースナトリウム、グリセリン
およびプロピレングリコールを排除。

＄４一実施例４のゲルと同じ溶液成分を有するが、しか
しカルボキシメチルセルロースナトリウム、グリセリン
およびプロピレングリコールを排除。

上記試料の組成物をモルモットでの試験で評価した。こ
れらの試験においては傷は動物の背中にこしらえそして
粗砕したゲル組成物および亜鉛化合物を含有しない対照
組成物を傷部位に局所適用した。続いて組成物を除去し
、傷部位に形成された肉芽組織をとυそして秤量した。

対照に比較して上記亜鉛含有組成物を適用した噛合は肉
芽形成の著明な一増大が観察された。

実施例　２ ｉ、ｏｋｇのゲルは以下のものを含有する。

ｊＩ９ カルボキシメチルセルロースナトリウム　１３．０００
グリセリンＢＰ　　　　　　　　　　１０．０００Ｌ−
インロイシン　　　　　　　　３．５８６Ｌ−ロイシン
　　　　　　　　　　　５．４４４Ｌ−リジンＨｅｎ　
　　　　　　　　　６．３８２傘Ｌ−メチオニン　　　
　　　　　　４．５０６Ｌ−フェニルアラニン　　　　
　　　６．４５９Ｌ−スレオニン　　　　　　　　　　
２．９９８Ｌ−）リプトファン　　　　　　　　ｔ３１
５Ｌ−バリア　　　　　　　　　　４．２０６Ｌ−アル
ギニン　　　　　　　　　８．６３５Ｌ−ヒスチジン　
　　　　　　　　２．０６０Ｌ−アラニン　　　　　　
　　　　９３８０Ｌ−グルタミン酸　　　　　　　　　
１．８７６グリシン　　　　　　　　　　４．１２９Ｌ
−プロリン　　　　　　　　　　　１１．２６５Ｌ−オ
ルニチン−Ｌ−アスパルテート１．８７（ＳＬ−セリン
　　　　　　　　　　２．２５３７４３７０　　　１０
９．５７０ ミリ七）−申 塩化カルシウムニ水和物　３０．０　　４４１１無水酢
酸マグネシウム　　　　２゜３４　　０．３３３◆　（
塩基５．０１６） 傘−（クロライドイオン０ｆｌ−：　１００．０　ミＩ
ＪモルアセテートイオンＡｃ−：　　４．６８ミリモル
）グリセリンおよびブロビレングリコールヲカルボキシ
メチルセルロースに加えそして混合して円滑に分散させ
る。アミノ酸、痕跡のミネラルおよびりんご酸を大部分
の水に溶解させそして水酸化物を用いて−７２に調整す
る。この分散物を非分散固形物および随伴された空気が
なくなるまで継続して攪拌しながらアミノ酸溶液中に加
える。次に残すの水を加えて最終的な量となす。次に得
られた透明な、半固形ゲルを１１５℃〜１１８℃で少く
とも３０分間圧熱滅菌する。

実施例　３ １、　Ｑ　＃のゲルは下記のものを含有する。

グリセリンＢＰ　　　　　　　　　　１０．００ＯＬ−
インロイ７ン　　　　　　　　　３．５８６Ｌ−ロイシ
ン　　　　　　　　　　　５．４４４Ｌ−リジンＨｅｎ
　　　　　　　　　　６．５８２　”Ｌ−メチオニン　
　　　　　　　　４．５０６Ｌ−フェニルアラニン　　
　　　　　６．４５９、Ｌ−スレオニン　　　　　　　
　　　２．９９８Ｌ−）リプトファン　　　　　　　　
１．３１５Ｌ−バリン　　　　　　　　　　４．２０６
Ｌ−アルギニン　　　　　　　　　　８．６５５Ｌ−ヒ
スチジン　　　　　　　　　２．０６　ＯＬ−アラニン
　　　　　　　　　　９３８０Ｌ−グルタミン酸　　　
　　　　　　　ｔ８７６グリシン　　　　　　　　　　
４．１２９Ｌ−プロリン　　　　　　　　　　　１１．
２６５Ｌ−オルニチン−Ｌ−アスパルテート　　　　　
ｔ８７６ミリ（シレ串傘 塩化ナトリウム　　　　　３２．８７　　１９２１傘　
（塩基５．０１６） 串◆　（クロライドイオンＣ１１−：　６３．０４　ミ
ＩＪモルアセテートイオンＡＱ−：　　４．６８ミリモ
ル）ゲルは実施例２におけると同様にして調型される。

実施例　４ １、０　＃のゲルは以下のものを含有する。

グリセリフＢＰ　　　　　　　　１０．０００Ｌ−イン
ロイシン　　　　３．５８６ Ｌ−ロイシン　　　　　　　　５．４４４Ｌ−リジンＨ
Ｏｆ１　　　　　　　６．３８２゜Ｌ−メチオニン　　
　　　　　４．５０６Ｌ−フェニルアラニン　　　　６
．４５９Ｌ−スレオニン　　　　　　　２．９９８Ｌ−
トリプトファン　　　　　１．３１５Ｌ−バリン　　　
　　　　　４．２０６Ｌ−アルギニン　　　　　　　８
．６３５ＰＰ Ｌ−ヒスチジン　　　　　　　２．０６０Ｌ−アラニン
　　　　　　　　９．５８０Ｌ−グルタミン酸　　　　
　　　１．８７６グリ、：／　　　　　　　　　　　４
．１２９Ｌ−プロリン　　　　　　　　　　　１１．２
６５Ｌ−オルニチン−Ｌ−アスパルテート　　　　　１
．８７６塩化カルシウム６水和物　　　　　４０００塩
化ナトリウム　　　　　　　　　　６．０００りんご酸
　　　　　　　　　　　　　４．３１８　　１２７．６
８８亜鉛タウリン　　　　１５．３ミリモル蒸　留　水
　　　　　　　　　　加えて　　１ｏｏｎ、ｏｏｏ゛と
表す中　（塩基５．０１６） ゲルは実施例２におけると同様にして製造される。

実施例　５ 食用ゼラチン（１２５Ｐ）を１％水性タウロリジン（１
２５０ｍｆｆｉ）中に約１０分間分散させそして次に攪
拌下に６０℃に加温する。この液状ゲルに攪拌しながら
水性ホルムアルデヒド（３６％。

１２鍼）を加える。この混合物を６０℃でさらに１０〜
１５分間攪拌し次に清潔な、予熱されたポリ塩化ビニル
チューブ（直径１４　ｖｍ　）に注ぐ。

チューブを一夜冷却しセして１５ｃＩｎの長さに切断し
そして切口を開放状とする。かくして得られた透明な棒
を過剰のホルムアルデヒドを除去するために１％タウロ
リジン溶液中で約４時間洗浄した。ホルムアルデヒドが
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ−ＷＬＤ　）により量的
に検出されそして洗浄水中に何らそれ以上の遊離ホルム
アルデヒドが拡散しなくなるまで洗浄を続ける。この方
法による遊離ホルムアルデヒドの検出限界は０．００３
％である。

この棒をＺｙｌｉｓｓ電気ミンサー中で＠砕して篩開口
４．５諺としそして微細な粉末に微粉砕されるに充分に
真空中で乾燥する。

前記のようにして製造された粉砕され乾燥されたゲルの
５■部分を実施例１０表に記載される各亜鉛含有溶液の
水性処方物１００Ｐにそれぞれ加えそして滑らかなゲル
が形成されるまで攪拌する。

実施例　６ 脱イオン水８８０Ｐ中に寒天２０ｐを攪拌下に懸濁させ
そして完全に溶解するまで９５℃に加熱する。アクリル
アミド７０ｊｌおよびＮ、Ｎ″−メチレン−ビス−アク
リルアミドｔ８４ｐを含有する第２の水溶液１１を周囲
温度で調製しそして充分に混合しながら第一の溶液に加
える。攪拌を続けながら、水６０ｊｌ中に溶解したＮ、
Ｎ、Ｎ’、Ｎ’　−テトラキス−（２−ヒドロキシプロ
ピル）−エチレンジアミン２．２ｐおよび水４０Ｐ中に
溶解したベルオキソジ硫酸アンモニウムｔ２６ｐを加え
る。

混合物は５０〜５５℃の温度を有しそして直ちに重合を
開始する。１０分後にはゲル化点に達する。パッチを、
−要冷却せしめその間に重合が完結する。

淡黄色の、わずかに混濁したゲルを小さい５−の立方体
く切断し純粋な流水で２４時間洗浄することによシ可溶
性不純物を除去する。この洗浄でゲルはそのもとの重量
の１３５９６まで膨潤する。

洗浄したゲル１００重景部を１０嘩アンモニア水溶液２
０重量部で異なる長さの時間浸漬することにより処理す
る。この処理後、過剰の液体を除く。

パッチを２つの部分に分割する−０一方の部分は４５℃
の空気循環炉中で直ちに乾燥させる。

もう一方の部分は周囲温度でヒドロゲル１００部当り２
０重量部の濃（２５％）アンモニア溶液で２４時間処理
する。次にこれを同様な方法で乾燥する。両方の試料を
粒子寸法が０．３１５ｔｇよシ小さくなるまで粉砕する
。

乾燥したヒドロゲル末６５重量部をアスパラギン酸亜鉛
１重量部とボールミル中で充分に混合する。生成する混
合物６．６２をビーカーに移しそしてスパーチルで攪拌
しながら蒸留水（９３，４峨）を添加することにより滑
らかなゲルペース）（１００ｐ）に膨潤させる。

特許出願人　　ニド・ガイストリヒ・ゼーネ・アクチェ
ンゲゼルシャフト・フユーア・ ヒエーミシエ・インドウストリー 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）生理学的に受容しうる亜鉛化合物および１種類また
   はそれ以上の局所製剤用担体を包含しており、且つ亜鉛
   イオンを徐放しうるものであるところの組織再生を高め
   るために外傷に局所使用するための固形または半固形医
   薬組成物。 ２）亜鉛濃度が０．０１〜０．２５重量％であることか
   らなる前記特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ３）担体が水透過性水性ポリマーゲルおよび多糖類およ
   びその誘導体またはポリビニルピロリドンに基づくゲル
   から選択されることからなる前記特許請求の範囲第１項
   記載の医薬組成物。 ４）３〜１７重量％のアミノ酸を含有する半固体ゲルの
   形態をした前記特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物
   。 ５）アミノ酸が、実質上ヒトの組織中に見出される比率
   で且つ３〜６重量の総濃度で存在するすべての必須アミ
   ノ酸および半必須アミノ酸からなることからなる前記特
   許請求の範囲第４項記載の医薬組成物。 ６）ナトリウム、カリウム、カルシウムおよび／または
   マグネシウムイオンも存在することからなる前記特許請
   求の範囲第４項記載の医薬組成物。