JPS62292798A - 利尿およびナトリウム尿排泄に作用を及ぼすペプチドおよびその調製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＆発明の詳細な説明 本発明は式Ｉ ＲＮ−Ｌ−Ｎ−Ｂ２−ＲＣ（Ｉ） 〔式中、ＲＮは式■： 籠 Ｒ２−ＣＨ−Ｃ０− （ただし、Ｒ２は水素または式Ｒ−（Ａ″）、−ＮＨ−
の基を表し； Ｒ５はアミノ、グアニジノ、（Ｃ１−Ｃｘ）−アルキル
アミノまたはり−（Ｃ１−Ｃ墨）−アルキルアミノを表
わし； ｍは１から６の整数を表わし； Ａは式−ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−Ｃ０−の基を表わし；Ｒは
水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ７−Ｃ１１
）−アロイルただし芳香族基部分は場合によシ（Ｃ１−
Ｃ４）−アルキル、（ＣＩ−０４）−アルコキシ、（Ｃ
Ｉ−０４）−アルキルチオ、ハロゲン、カルバモイル、
（Ｃ１−０４）−アルコキシカルボニル、おヨヒ／また
はスルファモイルで１置換または２置換されたものであ
るか、またはメチレンジオキシで１置換されたものを表
わすか、または（Ｃ５−０７）−シクロアルキル−（Ｃ
Ｉ−０３）−アルカノイルまたは（Ｃ６−Ｃ１４）−ア
リール−（Ｃ１−０３）−アルカノイルを表わすがただ
しＲが水素でない基に含まれるーＣＨ２基は場合により
一〇−または−８−で置き換えてもよいものであシ： ｎは０または１であり； Ｒ４およびＲ５は同じかまたは異なっていて水素、（Ｃ
１−０６）−アルキルまたは（Ｃ７−０１１）−アルカ
ノイルを表わす）の基を表わし； Ｌは親油性の天然α−アミノ酸の基、好ましくはＰｒｏ
　５Ｄ−Ｐｒｏかまたは式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃｏ
−の基を表わし； Ｒ６ハ（、Ｃ１−Ｃ６）−アルキルただし場合により水
酸基、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ＋−０６）　
−アルフキジカルボニル、カルバモイルまたはＲ−ＮＨ
（Ｒは上記のものであるが水素ではないもの）で１置換
されているものを表わすか、または（Ｃ７−０１１）−
アラルキルただし場合によシ芳香族環が（Ｃ１−０６）
−アルコキシで１置換されているものを表わすか、また
は３−インドリルメチルを表わし； Ｎは天然α−アミノ酸の基、好ましくはＰｒｏｓＤ−Ｐ
ｒｏか、または式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃｏ−の基を
表わし： Ｒ７は（ＣＩ−Ｃ６）−アルキルただし場合によシ水酸
基、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、／　（Ｃ１−０６）
　−アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＲ−Ｎ
Ｈ（Ｒは上記のものであるが水素ではない）で１ｔ！Ｍ
換されているものを示すか、または（Ｃ７−Ｃｔ＋）−
アラルキルただし場合によシ芳香族環カ（Ｃ１−０６）
−アルコキシで１ｆ７ｉ換されているものを表わすか、
または６−インドリルメチルを表わし； 汐は塩基性のα−アミノ酸の基、好ましくは弐■ 〔ＣＨ２）Ｉｎ（■） −ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ− （式中、Ｒ３とｍは上記のもの）の基を表わし；ＲＣは
式−ＮＲ９−ＣＨ（Ｒ８）−（Ｃｏ）ｐ−Ｒ１１１７）
基を表わし；Ｒ８は好ましくはＲ７で定義されたのと同
じ親油性の側鎖を表わすがただし−ＮＨ−に対してβ位
のＣＨ５Ｃ１（２またはＣＨ３基は場合によりモノヒド
ロキシル化されているものであり、そしてＲ９は水素を
表わすか；または Ｒ８とＲ９はいっしょになって−（Ｃｎ２）ｓ−または
−（ＣＨ２）４を表わし； ｐは０または１であシ； Ｒ１はｐ−００場合には水素、水酸基または（Ｃｔ−０
６）−アルコキシを表わし； Ｒ１はｐ−１の場合ニハ０Ｒ１０またｔ；！　ＮＲ１０
Ｒ１１’ｉ表わし；そして、 Ｒ１０とＲ１１は同じかまたは異なっていて、水素、（
Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ７−Ｃ１１）−アラ
ルキルを表わすか：またはＮＲ１０Ｒ１１はピロリジノ
、ビにリジノまたはモルフォリノを表わすか；または ｐは１であり； ＲとＲ１はいっしょになって結合手を表わし、そして他
の基は上記のものである〕のペプチドおよび生理学的に
許容されるその虫に関する。

過当な虫は、特に、無機酸または有策酸、即ち例えはＨ
ＣＩ　、ＨＢｒ　、　Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、マレイ
ン酸、フマル声、クエン酸、酒石酸および酢酸のような
ものとの虫である。新しいペプチドのキラリティの中心
は各々Ｒ，８，またはＲ８配位ヲ壱しうる。

アルキルは直鎖または分枝鎖であることができる。同様
のことがそれから誘導した基、即ち、例えばアルコキシ
、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アルカノイルおよびアラルキルのようなものに対しても
当てはまる。

シクロアルキルとはアルキルで置換された基、即ち、例
えば４−メチルシクロヘキシルまたは２．３−　’）メ
チルシクロペンチルのようなものも包含すると理解され
たい。

（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールとは、例えは、フェニル、
ナフチル、ビフェニリルまたはフルオレニルであるが、
フェニルが好ましい。同様のことがそれから誘導した基
、即ち、例えば、アリールオキシ、アロイル、アラルキ
ルおよびアラルキルオキシのようなものに対しても当て
はまる。

好ましいアラルキル基はベンジルおよびフェネチルであ
る。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である
が、好ましくは塩素または臭素である。

ＲＮ、Ｌ、Ｎ、Ｂ２およびＲＣの好ましい基は天然由来
の７ミ／噛（例えば５ｃｈｒ３ｄｅｒ　、　ＬＧｂｋｅ
のＴｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ、ｖｏｌ　　Ｉ　、１３７〜
２７０頁、（１９６５）を参照のこと）から誘導された
もの、それと構造的に反対の型のものまたはその単純な
代謝物である。

弐Ｉの化合物の好ましいものは、 Ｌはイソロイシン、バリン、スレオニン、セリン、０−
（ＣＩ−Ｃｐ）−アルキルスレオニン、０−　（ＣＩ−
Ｃ９）−アルキルセリン、ロイシン、プロリンの基また
はグルタミン酸またはアスパラギン酸のω−（Ｃ１−０
４）−アルキルエステル（好ましくはｔ−ブチルエステ
ル）の基ヲ表わし； Ｎはバリン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニ
ン、トリプトファン、チロシンただし場合によｊ７０−
　（ＣＩ−０４）−アルキル化されたもの、グルタミン
、アスパラギン、γ−（Ｃ１−０６）−アルキルグルタ
メートまたはβ−（Ｃ１−０６）−アルキルアスパルテ
ートまたはε−アシル−リジンの基を表わし、そしてＢ
２はＡｒｇｓＤ−Ａｒ　ｇ　％　ＬｙｓまたはＤ−Ｌｙ
ｓ　？：表わす、ようなものである。

新しいペプチドは開珊して鎖状になったものまたはペプ
チド結合の型で結合して環になったもの（ＲＳＲｌ−ペ
プチド結合）のいずれかである。

本発明はまた、フラグメントを末抱カルホキシル基また
はその反応性誘導体と結合するか、遊離アミノ基を有す
る適切なフラグメントと結合すること、ただしその際適
切には他の官能基の保護のために一時的に導入した保護
基（複数も可）を除去すること、および適切な場合には
このようにして得た化合物を生理学的に耐性のあるその
塩に転換することよりなる式１の化合物の調製方法に関
する。

末端カルボキシル基を有する式Ｉの化合物の７ラグメン
トは以下に示すＩＶａ−ｒｖｆの式を有する。

Ｒ−ＯＨ（ＩＶａ） Ｒ−Ａ−ＯＨ（Ｔｖｂ） ＲＮ−ＯＨ（ＴＶｃ） ＲＮ−Ｌ−ＯＨ（ＩＶｄ） ＲＮ−Ｌ−Ｎ−ＯＨ（ＩＶｅ） ＲＮ−Ｌ−Ｎ−Ｂ２−ＯＨ（ＩＶｆ） 末宿アミノ基を有する式Ｉの化合物の７ラグメントは以
下に示すＶａ　％　Ｖｆの式を有する。

（ＣＨ２）ニーＲ３ Ｈ−Ａ−ＮＨ−ＣＨ−Ｃｏ−Ｌ−Ｎ−Ｂ２−ＲＣ　　　
　　（Ｖａ）（ＣＨ２）。−Ｒ３ Ｈ２Ｎ−Ｃ）（−Ｃｏ−Ｌ−Ｎ−Ｂ２−ＲＣ（Ｖｂ　）
Ｈ−Ｌ−Ｎ−Ｂ２−Ｒ６（Ｖｃ） Ｈ−Ｎ−Ｂ２−Ｒ６（Ｖｄ） Ｈ−Ｂ’に−Ｒ”　　　　　　　　　　　　　　　　　
（Ｖｅ）Ｈ−Ｒｏ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（Ｖｆ）本発明の化合物の合成はペプチド化学上知
られた方法によシ行なうが、詳しくは、例えばＨｏｕｂ
ｅｎ−Ｗｅｙｌの「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇ
ａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ　Ｊ　、ＶＯＩ　１５　
（１９７４）　　に記載されている。

ペプチドは好ましくは、Ｃ末端アミノ酸から開始して段
階的に調製するか、またはフラグメント結合（２フラク
メント＋６７ラダメントまたは３フラグメント＋２７ラ
グメント）によ＃）調製する。フラグメント結合法では
、使用する結合方法によシ起ζるラセミ化が可能な限り
少なくてすむように注意しなければならない。本明細書
中の実施例においては、フラグメント結合法は原則とし
てＤＣＣ／’ＨＯＯｂｔ法によシ行なっておシ、これは
、今日までの実験によれば、はブチド合成中の２セミ化
が最小になる方法である。また、エステル成分トシてＮ
−ヒドロキシスクシンイミド全使用する活性エステル法
、プロパンホスホニックアンヒドリドの使用による結合
、およびピバロイルクロリドを使用する混合無水物法も
適している。

式■のシクロペプチドは、例えば欧州特許出願２−１３
５，７２２号に記載の方法を用いて調製できる。

ｉｎ　ｖｉｖｏ試験の結果を次に示すが、これによシ本
発明の化合物が持続性のある利尿作用、ナトリウム尿排
ａｙｒ、進作用、およびカリウム尿徘泄充進作用を有す
ることがわかる。

Ａ、実験方法１（投与ｍ１＊／Ｋｐラツト、サンプリン
グ時間９０分）における本発明のペプチドの利尿作用、
ナ）　ＩＪウム尿排ａ冗進作用およびカリウム尿排泄冗
進作用。

対照物 Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１
１ｓ−ＯＨフェノキシアセチル−Ａｒｇ−１１ｓ−Ａｓ
ｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨＨ−Ａｒｇ−１
１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ−ｏＩＨ−
Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｌｅｕ
−ｏＩＨ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒ
ｇ−Ｖａｌ−ＮＨ２Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ（Ｏｔ
Ｂｕ）−Ａｒｇ−イソブチルアミドＨ−Ａｒｇ−１１ｅ
−ＡＳｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ２Ｈ−Ａ
ｒｇ−４１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ−
ＮＨ２ｚ−Ａｒｇ−ｎｅ−Ａｓｐ（ｏｔＢｕ）−Ａｒｇ
−工１ｅ−ｏ１（１μ、ｌｉ’／Ｋｐ）Ｚ−Ａｒｇ−１
１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ−ＮＨ２Ｈ
−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨＨ−
Ａｒｇ−１１ｅ−８ｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ−
ＯＨＨ−Ａｒｇ−１１ｓ−Ｄ−３ｓｒ（ｔＢｕ）−Ａｒ
ｇ−ＩＩｓ−ＯＨＨ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
−１１ｅ−ＯＨＨ−Ａｒ、ｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ
−１１ｅ−○ＨＨ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−
１１ｅ−ＯＨ２−Ａｒｇ−ｒｕｅ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−ａ
ｌｌｅ−ＯＨｚ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−１
１ｅ−ＯＭｅシクｏ−（（）ｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｐ
ｈｅ−Ａｒｇ−１１ｅ）Ｈ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（
ｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ尿　　　　　　　
　　Ｎａ”　　　　　　　Ｋ”−ムＵ二」−（Ｊ叫旦ユ
ｈ二υ工薦旦ム」ＣとＬ−１，２６７６５２２９，５ ２，４９２４９，１２５，９ ０，６６１１７，７３１，７ １，５６１５５，４５９，４ １，５５１８０，８６４，２ １，９５１Ｂ４．７　　　　　　　８９．２１．４３　
　　　　　　　　　１３１．６　　　　　　　５１．３
１．９７　　　　　　　　　　２２５．［３３３，０１
，３４１５９，８３５，４ ０，７９１１８，４２７，８ １，５１２６３，２６３，３ ０，９１１５５，７２８，２ １，１９７４，５２８，４ ０，９５８７，０４４，５ ２，０３１４９，８５０，１ ２，００２１１，０６８，３ ０，６７１１２，８５７，５ １，６４２０８，６３７，１ １，１６１５２，５４６，２ １，５８１９６，２５７，７ ０２８５９，２２１，９ 実験方法１：１０％チオブタパルビタールナトリウム０
．１ｍ／１０［１体重ヲラットに腹腔内投与して麻酔す
る。これに試験物質の投与の６０分前から実験の間中継
続的にＮａ（Ｊ　’に注入する（０．９％ＮａＣ１溶液
２５１ｄ　７時間・α１に２体重）。

試験物質を静脈丸薬の形態で０．９％溶液０．５−／１
００１１体重で投与する。

Ｂ、実験方法２による本発明のはプチドの利尿作用、ナ
）　ＩＪウム尿排泄充進作用およびカリウム尿排泄充進
作用 （投与量：１η／に？ラット、サンプリング時間：１２
０分） 対照物 Ｚ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｏ
ＢｚｌＺ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−１１
ｅ−ＯＢｚｌＺ−Ａｒｇ−１１ｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＢｚｌＺ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｅｕ−
Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＢｚｌＨ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ
−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨＨ−Ａｒｇ−１１
ｅ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ−ＮＨ２ε−
アミノヘキサノイル−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａ
ｒｇ−１１ｅ−ＮＨ２Ｚ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｕ（Ｏ
ｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１ａ−ＮＨ２Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ−１
１ｅ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＢｚｌＺ−Ｄ−
Ａｒｇ−１１ｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＢｚ
ｌＺ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａ
ｌ−ＯＢｚｌＨ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｃ）Ｉｎ−Ａｒｇ−
Ｌｅｕ−ＯＨＨ−Ｌｙｓ−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）
−Ａｒｇ−１１ｅ−ＮＨ２Ｈ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌ
ｅｕ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨ）１−Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−ａ
ｌｌｏ−１１ｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨＨ
−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨ
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ
−ＯＨＨ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−１１
ｅ−ＯＨＨ−Ａｒｇ−１１ｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖ
ａｌ−ＯＨシクロ−（ｔ）ｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｅ
ｕ−Ａｒｇ−１１ｅ）（０，５１Ｗ／、／”で）Ｈ−Ａ
ｒ　ｇ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｏ
Ｈ２−Ａｒｇ−１１ｅ−８ｓｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐ
ｒｏ−ＯｔＢｕＨ−Ａｒｇ−１１ｅ−８ｅｒ（ｔＢｕ）
−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕＨ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓ
ｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｆｍｏｃ−Ａ
ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ　（ＳｔＢｔｘ）−Ａｒｇ−Ｐｈ
ｅ　−ＯｔＢｕＨ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ
）−Ａ−ｒｇ−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕＨ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−
Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＯＨＨ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ　−
Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ２シクｏ−（Ｄ−Ａｒｇ
−１１ｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−１１ｅ）（１μ、ｌｉ
’／に？で）Ｉぺ　　　　　　　　Ｎａ＋　　　　　　
鯖（ｄ、　Ｋｙ−’　）　　　　　　　（μｍｏＬ　Ｋ
ｐ−’　）　　（μｍｏＬＫｇ　−’　）０、ｂ２０　
　　　　　　　　　　３１．５　　　　　　　　　　２
５．８０．５２　　　　　　　　　　　６６．９　　　
　　　　　　　３６．２０、５９　　　　　　　　　　
　８６．３　　　　　　　　　　３８．１０、４８　　
　　　　　　　　　　７９．０　　　　　　　　　　４
３．８０、４３　　　　　　　　　　　８８．６　　　
　　　　　　　３６．７１．１５　　　　　　　　　　
　１１５．９　　　　　　　　　　４９．７１．０４　
　　　　　　　　　　９５．６　　　　　　　　　　６
７．３０．８２　　　　　　　　　　　　５４．９　　
　　　　　　　　３８．０α４７　　　　　　　　　　
　　９１．５　　　　　　　　　　３６．１０、２９　
　　　　　　　　　　４８．４　　　　　　　　　　３
０．１０．１９　　　　　　　　　　　　３７．３　　
　　　　　　　　２０．４０、２７　　　　　　　　　
　　　５５．１　　　　　　　　　　３８．３０、２５
　　　　　　　　　　　　３０．２　　　　　　　　　
　　２３．７０．０８　　　　　　　　　　　　１０．
６　　　　　　　　　　２２．１０．５７　　　　　　
　　　　　　　Ｂ５．７７　　　　　　　　　３４．９
０．８７　　　　　　　　　　　　９５．１　　　　　
　　　　　　３５．５０、７８　　　　　　　　　　　
　９３．７　　　　　　　　　　　４０．８Ｑ、２８　
　　　　　　　　　６１．４　　　　　　　　　３３．
９０、２２　　　　　　　　　　５５．３　　　　　　
　　　３３．６０、５６　　　　　　　　　　６８．８
　　　　　　　　　５８．９０、６９　　　　　　　　
　　６５．５　　　　　　　　　２６．６０．３１　　
　　　　　　　　６８．４　　　　　　　　３２．　Ｂ
Ｏ，４４８８，９５７，Ｂ Ｏ，６３１３６，８３１，５ ０、６６１４８，７３７，１ α６５　　　　　　　　　１４３．０　　　　　　　　
　１６．５０．３２　　　　　　　　　　８７．５　　
　　　　　　　１１．１０．５２　　　　　　　　　　
８０．２　　　　　　　　３１．００．２５　　　　　
　　　　　５６．８　　　　　　　　１６．７１．０５
　　　　　　　　　１２８．２　　　　　　　　３６．
６実験方法２：１０％チオブタパルビタールナトリウム
０．１ａｄ／１００Ｎ体重ｔラットに腹腔内投与して麻
酔する。これに試験物質の投与の６０分前から試験物質
の投与時までＮａＣ１’ｊｔ注入する（０．８５％Ｎａ
Ｃｌ溶液２．５　ｓｄ／時間−０，１ＫＰ体重）。

物質の投与後、注入速度を１時間にわたシ半分にする（
１．２５ゴ／時間・０．　Ｉ　Ｋｐ体重）。その後、注
入速度を再び半分にして実験の終シまで注入する（　Ｑ
、６２５ゴ／時間・０．１　Ｋｐ体重）。試験物質を静
脈丸薬として０．８５％ＮａＣｌ溶液０．１　ｍｇ／ｌ
　００９体重で投与する。

データよシ明らかなとおシ、本発明のペプチドは利尿剤
およびナトリウム尿排泄光進剤の両方として作用するこ
とができる。しかしながら多くの実施例ではナトリウム
尿排泄光進のみが観察され、これはしばしば抗利尿作用
とも関係する。カリウム排出が対照群を上まわらない場
合もあるが、この種の物質からカリウム保持ナトリウム
尿排泄光進剤（例えばＨ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｌ
ｙｓ−Ｍａｌ−ＯＨ）、ナトリウム尿排泄充進作用金有
する抗利尿剤（例えばＺ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ（Ｏ
ｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ−ｏｌ　）または利尿作用お
よびナトリウム尿排泄光進作用を有する医薬（例えばＨ
−Ａｒ　ｇ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１
１ｅ−ＯＨまたはシクロ−（Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｄ−
Ｌｅｕ−Ａｒｇ−１１ｅ　）　ｆ開発することが可能で
ある。しかしながら、抗ナトリウム尿排泄充進作用を有
する抗利尿剤（例えばＨ−Ａｒ　ｇ−Ｐｒｏ−Ｃｙａぐ
ＳｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ　）もまたこの
柚の物質中に発見されている（例えばＨ−Ｌｙｓ−１１
ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ−ＮＨ２）。

従って本発明はまた利尿、ナ）　ＩＪウム尿排泄光進ま
たはカリウム尿排泄冗進の調節作用を有し、そして水分
および電解質の平衡の障害の為に使用することのできる
医薬としての式Ｉのはプチドの使用、これらのペプチド
を含有する薬剤、およびペプチドを担体、および適切な
場合には他の添加剤や助剤とともに投与に適した形態に
転換することを含む薬品の調製方法にも関する。

ナ）　ＩＪウム尿排泄光進作用および利尿作用を有する
にプチドは高血圧症および水腫症用の医薬として使用す
ることができる。特定のナトリウム尿排泄充進作用を有
する化合物は脱水症を回避しなければならないような高
血圧症高齢者患者に使用することが可能である。抗利尿
作用を有するペプチドは多尿症または尿崩庄の症例に対
して適切である。

ペプチドは非経腸的（静脈内、皮下または筋肉内）に、
単独でまたは組合せて、生理学的に耐性のある媒体中で
投与することができる。投与澁は、規則に従い、１μｇ
〜５■／　Ｋ９である。

非経腸投与の場合には、活性成分またはその生理学的に
許容される塩は、溶液、懸濁液または乳濁液に転換する
が、望ましくはこの際に目的に沿った一般的な物質、即
ち可溶化剤、乳化剤または他の助剤も用いる。新しい活
性化合物および相当する生理学的に耐性のあるその壇に
対して使用する適当な溶媒は：水、生理食瓜水マタハア
ルコール例えばエタノール、フロノξンジオールまたは
グリセロール、ならびにブドウ糖溶液またはマンニトー
ル溶液のような糖溶液、またはこれら柚々の溶媒の混合
物である。

また、活性成分は、例えはボリラ戸タイド、ポリグリコ
ライド、乳酸とグリコール酸の共重合体またはポリ３−
ヒドロキシ酪酬とともに植接したシ、または鼻腔内処方
で投与することもできる。鼻腔内投与においては、吸収
が少ないので投与１’５−１０倍にすることができる。

例えばＥＤＴＡのようなキレート形成剤を添加すると吸
収し易くなる。さらに、イプチドは生理学的に耐性のあ
るその塩または金属錯体の形態で投与することも可能で
ある。

実施例　１ Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ（Ｏｔ　Ｂｕ）−Ａｒｇ−
１１ｅ−ＯＨａ）　　Ｚ−Ａｒｇ（Ｚｚ）−１１ｅ−Ｏ
ＢｚｌＮ−エチルモルフォリン１．３−とＤＣＣ２，２
９を、０℃で、メチルホルムアミド５０鴛１中Ｈ−１１
ｅ−ＯＢｚｌ　）シレー）３．９３ｇおよびＨｏＢｔｌ
、３５．５’に添加した。混合物を０℃で１時間、室温
で１時間攪拌した。室温で一夜放置した。沈殿金吸ダ１
ろ過して集め捨てた。ろ液を真空下に濃縮し、残存物を
酢酸エチルと水に分画した。酢酸エチル層を飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液、ＫＨ８Ｏ４／に２ｓＯａ　　緩衝液およ
び水で続けて洗浄した。溶液をＮａｚＳＯａ上で乾浄し
、濃縮した。残存物をエーテルで摩砕し吸引濾過して乾
燥した。

収ｆｉニア、４５．ｐｓ融点１４２〜１４４°Ｃ，（α
）２２−５．５゜（ｃ−１９０％酢酸中） ｂ）　　Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨアセテートＰｄ／炭
素触媒を９０％酢酸２２０ｄ中Ｚ−Ａｒｇ（Ｚｚ）−１
１ｓ−ＯＢｚｌ　　７．３１の懸濁液に添加し、水素を
溶液中に通した。反応終了後、触媒を吸引濾過して除き
、溶液を濃縮した。残存物をエーテルで！ＯＬ、吸引濾
過して分けた。

収攬：３．８６９、融点１９７〜２００°Ｃ１〔α）２
．２−　＋１９．９°（ｃ＝１．９０％酢酸中）ｃ）　
　Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨアセ
テートＨＯＢｔ　１．５５　、ＦおよびＺ−Ａｓｐ（Ｏ
ｔＢｕ）−ＯＮＳｕ　４．２．＠をジメチルホルムアミ
ド５０ゴ中Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨアセテート３．４
５．Ｆの懸濁液に添加した。混合物を室温で１日間攪拌
し、濃縮した。残存物を牛飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０
０ｄと酢酸エチル１００ゴの間の向流分配に付した（５
段階）。純粋なＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１
ｅ−ＯＨｆ含有する自分を濃縮し、残存物を９０％酢！
７０ｍｔ中に溶解し、実施例１ｂと同様に接触還元した
。収量：２．２１不定形、〔α）２２　ｘ　＋ｏ、ｓ°
（ｃ−１，９０％酢酸中）ｄ）　　Ｚ−１１ｅ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨＨＯＢｔ　２．２
２　ｇとＺ−１１ｅ−ＯＮＳｕ　６．６１　ｔ、室温で
、ジメチルホルムアミド８〇−中Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ
）−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨアセテ−）８．５１　　の懸
濁液に重加した。混合物を室温で５時間攪拌し、真空下
にｊ縮した。残存物を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸
エチル層 粋なＺ−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ
−ＯＨｆ含有する両分をａ縮し、残存物をエーテルで摩
砕した。

収量：１０．７Ｌ融点１７７〜１７９°Ｃ，（α）２２
＝　−３０，２’（Ｃ−１，９０％酢酸中） ｅ）　　Ｈ−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１
１ｅ−ＯＨアセテートＺ−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）
−Ａｒｇ−１１ｅ−０）（１０，７ｇ’ｊｔ：実施例１
ｂのようにして９０％酢ｍ１５〇−中で従触還元した。

収憬：１０．４１１ｓ融点１０７〜１１７℃、〔α）２
ｏ２．　３．５°　（ｃ＝１．９０％酢酸中）ｆ）　　
Ｚ−Ａｒｇ（Ｚｚ）−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａ
ｒｇ−１１ｅ−ＯＨｚ−Ａｒｇ（ｚ２）−ｏＴｃｐ　１
３．６．ｆｉｌ　ｔジメチルホルムアミ　ド１８０ゴ中
Ｈ−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｏ
Ｈアセテート１１．４１！およびＨｏＢｔ　２．４５　
ｇの溶液に添加した。混合物を室温で２４時間反応させ
ながら放置し、そして濃縮した。残存物を酢酸エチルで
踏砕し、吸引−過して乾燥した。次に物質を飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液で摩砕し、吸引濾過し、水で洗浄し、Ｐ２
Ｏ５上で乾燥した。

収量：５．７５１／、融点１８４〜１８６°Ｃ１（α）
２２−−２２．５°（ｃ＝１．９０％酢酸中）ｇ）　　
Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１
１ｅ−ＯＨジアセテートＺ−Ａｒｇ（Ｚ２）−１１ｅ−
Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨ６，５４ｇ
を実施例１ｂと同様にして９０％酢酸１２０ｉ中で接融
還元した。

収量７５．６６１ 精製のため、物質をｎ−ブタノール１００−と１０％酢
醐１００ｍの間の向流分配に付した（７段部″）。

収量：４．４！ｌ、無定形、〔α）　２２−−３２．４
°（ｃ−１、水中）実施例　２ Ｈ−Ａｒｇ−工１ｓ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１
１ｅ−ｏｌａ）　　Ｌ−ＩＶｏイシノ−ルＨＯＯｂｔ（
−Ｈ−１１ｅ　−ｏｌ、ｈｏｏｂ　ｔ）ＬｉＡＩＨ４１
１，４，９ｆ　　５℃に冷却したテトラヒドロフラン２
５０ゴに添加して攪拌した。この攪拌懸濁液中に４５分
以内にＬ−イソロイシン２８．８６ｇ（０，２２モル）
を添加した。次に混合物を４時間還流下に煮沸した。次
にこれを０″Ｃまで冷即し、ジエチルエーテル２５０−
を添加し、攪拌しながら水５０ｔＰＬｔをゆつくシ滴下
して添加した。沈殿を吸引−過し、残存物を１回につき
１５０−のメタノールで２回煮沸にょシ抽出し、熱時吸
引濾過した。合わせたｐ液ｔ−濃縮した。

残存物を無水エタノール１０Ｃ１ｔ／で取シ上げ、エー
テル２００ｔ１ｔを添加した。混合物を４°Ｃで一夜放
置し、沈殿を吸引−過して除き、ｐ液を濃縮した。生成
した泊秋物をメタノール１５０ｍｊ中に溶解しり。コれ
ニｎｏｏｂｔ３　（５１（０，２２モル）およびジエチ
ルエーテル２００づを添加し、塩を放置して４℃で晶出
させた。沈殿を吸引−過し、エーテルで洗浄した。

収量：４４．ｌｉ＋、融点１７８〜１７９℃、〔α）２
５−＋ｓ、ｓ°　（ｃ−１、メタノール中）ｂ）　　Ｚ
−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｌｅｕ−ｏＩＤＣＣｔＬ　６．９　
’ｔ’　０℃で、ジメチルホルムアミド２００−中Ｚ−
Ａｒｇ（Ｚ２）−ｏＨｌ　７．３　ｇおよびＨ−１１ｓ
−０１、ＨＯＯｂｔａｌ’　　の溶液に添加した。混合
物１　ｏ　’ｃで２時間攪拌し、室温で約１０時間放置
した。沈殿を吸引濾過して捨てた。ｐ液を濃縮し、残存
物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で摩砕し、吸引濾過し、水
で十分に洗浄してから乾燥した。

精製のため、固体ライ温下メタノールとともに攪拌し、
冷却し、吸引−過して乾燥した。

収量：１７．４夕、融点１８０〜１８２°Ｃ１〔α）２
２＝　　　４．２°　（ｃ　””　１　、ジメチルホル
ムアミド中）ｃ）　　Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ｏｌ　　ジ
トシレートメタノール３５〇−中Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−
Ｌｅｕ−ｏ１１３、！Ｍの懸濁液にＰｄ／炭素触媒を添
加し、１Ｍのｐ−）ルエンスルホン削ヲ添加（自動滴定
器）してｐＨ４，５としながら、水素を通した。物質は
水素添加中に溶解する。反応終了後（ｐ−）ルエンスル
ホン酸が消費されなくなった時）、触媒を吸引濾過しｐ
液を濃縮した。残存物を水とともに攪拌した。不溶物は
吸引濾過して捨てた。

ｐ液を濃縮し、残存物をエーテルで摩砕した。

沈殿を吸引−過して乾燥した。

収量：９．９５．Ｑ、無定形物質、［：ａ）２２−＋１
．ｓｏ（ｃ−１、メタノール中） ｄ）　　Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ｏ
ｌ　　）フレートＮ−エチルモルホリン１．９９−およ
びＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＮＳｕ　５．８５１　ｔ
’ジメチルホルムアミド１０〇−中Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ
−ｏ１シトシレー）　８．６１　　の溶液に添加した。

混合物を室温で一夜放置した。

溶液を真空下に濃縮し、残存物ｉｎ−ペンタノール中に
溶解した。溶ｔＬを水で２回振とうしながら抽出した。

有機層を濃縮し、残存物をニーチルで摩砕した。沈殿を
吸引濾過した。

収量：９．０５，９．無定形物質、 〔α）２２−　−２６．２°　（ｃ−１、メタノール中
）ｅ）　　　Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｌｅｕ
−ｏｌ　　ジトシレートＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒ
ｇ−Ｌｅｕ−ｏｌ　　）シレート　７．５．９ｔメタノ
ール１５０づ中に溶解し、実施例２Ｃと同様にして接触
還元した。

収量ニア、４７，９、無定形物質、 〔α〕２２−−７．４°　（Ｃ−１、メタノール中）ｆ
）　　Ｚ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒ
ｇ−Ｌｅｕ−ｏ１ジトシレート ＤＣ０４４０〜を、０℃で、ジメチルホルムアミド２〇
−中のＺ−Ａｒｇ−１１ｓ−ＯＨ８４３ｙ、Ｈ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ｏ１シトシレー）１．
５８，９およびＨＯＯｂｔ３２６■の溶液に添加した。

混合物を０°Ｃで１時間、室温で２時間攪拌した。４°
Ｃで一夜放置俊、翌日、沈殿を吸引濾過した。沈殿を捨
て、ｐ液を真空下に濃縮した。残存物を酢酸８０−と水
８０−の間の向流分配（５段階）に付した。標題化合物
を含有する画分を濃縮して最後に凍結乾燥した。

収量：　１．８ｉ、不定形物質、 〔α）２０−−２９．５°　（ｃ＝１、メタノール中）
ｇ）　　Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａ
ｒｇ−Ｌｓｕ−ｏ１ジトシレートを９０％酢酸３０ゴ中
に溶解して実施例１ｂと同様にして接触還元した。アセ
テートへの転換のために、残存物を弱塩基性イオン交換
剤（アセテート型）とともに水溶液中で攪拌した。

交換剤を吸引濾過し、Ｐ液を凍結乾燥した。

収Ｎ　：　１．０１＋　　（（１）２３−−３４．７°
（Ｃ−１、水中）実施例　３ Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１
１ｓ−ｏｌこの化合物は実施例２と同様にして一製した
。

ａ）Ｈ−１１ｅ−ｏｌ　、ＨＯＯｂｔ 融点１７８〜１７９°Ｃ，（α）　２３．　Ｂ、Ｂｏ（
Ｃ−１、メタノール中）ｂ）　　Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−
１１ｓ−ｏ１融点１８０〜１８２℃、 〔α）２２＝　　４．２°（ｃ−１ジメチルホルムアミ
ド中）ｃ）　　Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−ｏｌ　ジトシレー
ト無定形物質、〔α）２２．＋７．９°（Ｃ−１メタノ
ール中）ｄ）　　Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１
１ｅ−ｏｌ　　）シレート無定形物質、〔α）２”−−
２２，２°（Ｃ−１メタノール中）ｅ）　　　Ｈ−Ａｓ
ｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ−ｏｌ　　ジトシレー
ト無定形物質、〔α）　２２．−４．２°（Ｃ−１メタ
ノール中）ｆ）　　　Ｚ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ（Ｏ
ｌＢｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ−ｏｌ　　ジトシレート無定
形物質、〔α）２０−−２６．１°（Ｃ−１メタノール
中）ｇ　）　　Ｈ−Ａｒ　ｇ−１１ｅ＝Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕルＪ＜−１１ｅ−ｏｌ　　）リア七テート無定形物質
、〔α）２”＝−３１，７°（Ｃ＝１　　水中　）実施
例　４ Ｈ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−イ
ンブチルアミドこの化合物は実施例２と同様に３４製し
た。

ａ）　　Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−イソブチルアミド融点　
１４８−１４９°Ｃ，（α）２２−＋７．７°　（Ｃ−
１ジメチルホルムアミド中） ｂ）　　　Ｈ−Ａｒｇ−イソブチルアミドトシレート無
定形物質、（Ｑ）２．．２−＋１３．３°（ｃ−１ｆｉ
メタノール中ｃ）　　　Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒ
ｇ−イソブチルアミドトシレート無定形物質、〔α）　
２５−−２１．０°（Ｃ−１メタノール中）ａ）　　　
Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−イソブチルアミ　ド
ジトシレート無定形物質、〔α）２２．−１．．５°（
Ｃ−１メタノール中）ｅ）　　　Ｚ−Ａｒｇ−１１ｅ−
Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−イソブチルアミドジトシ
レート 無定形物質、〔α、＋２０−−２２．９°（Ｃ＝１　メ
タノール中）ｆ　）　　Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ　
（ＯｔＪ気）−Ａｒｇ−インブチルアミドトリアセテー
ト無定形物質、〔α）２３−−２８．５°（Ｃ＝１　水
中）実施例　５ Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１
１ｅ−ＮＨ２この化合物は実施例２と同様にして調製し
た。

ａ）　Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−１１ｅ−Ｎ）（２融点　１
７８〜１８８°Ｃ，（α）２２−＋３．５°（Ｃ−１ジ
メチルホルムアミド中） ｂ）　　Ｈ−Ａｒｇ−１１ｓ−ＮＨ２ジトシレート無定
形物質、〔α）　２２＝＋９．８°（Ｃ−１メタノール
中）ｃ）Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｎ
Ｈ２）シレート無定形物質、〔α）２３−−１８．０°
（Ｃ−１メタノール中）ｄ）Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−
Ａｒ　ｇ−１１ｅ−ＮＨ２ジトシレート無定形物質、〔
α）２２．、−３．３°（Ｃ−１メタノール中）ｅ）Ｚ
−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１
ｅ−ＮＥ（２ジトシレート無定形物質、〔α）２０−−
２６．ｏｏ（Ｃ−１メタノール中）ｆ）Ｈ−Ａｒｇ−１
１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ−ＮＨ２）
リアセテート無定形物質、（（２）　２３−−３４．３
°（Ｃ−１水中）実施例　６ Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｖ
ａｌ−ＮＨ２この物質は実施例２と同様に調製した。

ａ）　Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｖａｌ−ＮＨ２融、Ｑ　　
１７４〜１７８°Ｃ％　（Ｑ）２２−＋４．６°（ｃ−
１ジメチルホルムアミド中） ｂ）Ｈ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−ＮＨ２’、；トシレート無定
形物質、〔α）２２−＋１１．８°（Ｃ＝１　メタノー
ル中）ｃ）　　Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｖａ
ｌ−ＮＨ２）シレート無定形物質、〔α〕管−−１６．
５°（Ｃ−１メタノール中）ｄ）　　Ｈ−Ａｓｐ（Ｏｔ
Ｂｕ）−Ａｒｇ−Ｖａｌ−ＮＨ２ジトシレート無定形物
質、〔α）２２＝２．７°（Ｃ＝１　メタノール中）ｅ
）　　Ｚ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒ
ｇ−Ｖａｌ−ＮＨ２ジトシレート無定形物質、（ａ）２
０−−２４．ｓ°（ｃ−１メタノール中）ｆ）　　Ｈ−
Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｖａｌ
−ＮＨ２）リアセテート無定形物質、〔α）２３−−３
６．２°（Ｃ＝１　水中）実施例　７ Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｔ
ｒｐ−ＮＨ２この物質は実施例２と同様に調製した。

ａ）　Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｔｒｐ−ＮＨ２融点　１７
２〜１７４℃、〔α）　２２−−−１．４°（Ｃ−１ジ
メチルホルムアミド中） ｂ）Ｈ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ２ジトシレート無定形物
質、〔α）２２−＋１３．５°（Ｃ−１メタノール中）
ｃ）　　Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｎ
Ｈ２ジトシレート無定形物質、〔α）２５．−１８．２
°（Ｃ−１メタノール中）ｄ）　　Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ２ジトシレート無定形物質
、〔α）２２．＝　　３．２°（ｃ−１、メタノール中
）ｅ）　　　　Ｚ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ
）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ２ジ　ト　シレート 無定形物質、〔α）　２０−−２５．０°（ｃ−１、メ
タノール中）ｆ）　　　Ｈ−Ａｒｇ−１１ｓ−Ａｓｐ（
ＯｔＥｕ）−Ａｒｇ−Ｔｈｐ−ＮＨ２）リアセテート無
定形物質、〔α）２！Ｉ＝−１１，９°（ｃ＝１、水中
）実施例　８ Ｈ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨａ
）　　Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｍａｌ−ＯｔＢｕ、Ｈ（
ＪＮ−エチルモルホリン１．３　ｍｌとＤＣＣ’　２．
２　、！ｉ’を、Ｄ″Ｃで、ジメチルホルムアミド２０
　ａｔ中Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ４，５Ｌ　Ｈ−Ｖ
ａｌ−ＯｔＢｕ、　ＨＣＩ　２．１ｇおよびＨＯＢｔ　
１．３５　＆の攪拌水溶液に添加した。混合物を０°Ｃ
で１時間撹拌しながら放置し、次に室温で一夜放置した
。沈殿を吸ジＩ濾過して捨てた。

ｐ液を真空下に１５縮した。残存物を酢ｒｆｆエチルと
水の間に分配した。酢酸エチル層ｒ、ＫＨｓｏ４／に２
ＳＯ４緩衝液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で続け
て洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。精製：
シリカケ゛ル上クロマトグラフィー、溶離液−ＣＨ２（
Ｊ２／アセトン／石油エーテル（９：０．５：２）収１
：五７Ｆ、油状物 上記物質をｐ＋（４，５（自動滴定：１Ｎメタノール性
ＨＣＩ添加）でメタノール中で接触還元（Ｐｄ／Ｂ５Ｌ
ＳＯ４）　Ｌ、た。還元終了後、触媒を吸引濾過して除
き、ｐ液を濃縮した。残存物をｎ−はンタノールとＮａ
Ｃｌ水溶液の間の同流分配に付した（５段階）。最初の
ペンタノール因゛分を濃縮し、残存物をエーテルで摩砕
した。

収量：１．２５ｇ、融点　１４１〜１４３°Ｃ１〔α）
２１＝　−１，７°　（ｃ＝１、メタノール中）ｂ）　
　Ｚ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＯｔＢｕＮ−二チルモルフオリ
ン１．５　ｍｌおよびＤＣＣ２．２Ｆ＆、ＯｏＣで、ジ
メチルホルムアミド２〇−中のＺ−Ｐｒｏ−ＯＨ２，４
９ｉ、　Ｈ−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ、　ＨＣＩ　２．１ｇお
よびＨＯＢｔ　１．３５　Ｉ！の溶液に添加した。その
後の工程は実施例８ａと同様にした。残存物を石油エー
テルで摩砕し、吸引濾過し乾燥した。

収鼠：２．８１．融点１１０−１１２°Ｃ１〔α）”　
−−６６，６°　（ｃ−１、メタノール中）ｃ）　　Ｚ
−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＯＨ ２−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ　２．６５１　’ｋ　９
０％　トリフルオロ酢酸２０ゴ中に溶解した。混合物を
室温で１時間放置し、濃縮した。残存物を水で摩砕した
。

沈殿を吸引−過しＰ２Ｏ５上で乾燥した。さらに精製す
るため、生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付
した。溶離液−ＣＨ２（Ｊ２／ＣＨｓＯａ／石油ｘ　−
ｆ　ル／酢酸／水（１８：１：２：Ｑ、１：０．１）収
量＝１．２ｇ　融点１６１〜１６６°Ｃ１〔α〕２２ク
ー５６．９°（Ｃ＝１、メタノール中）ｄ）　　Ｚ−Ｐ
ｒｏ−Ｖａｌ−ＬｙＳ（Ｂｏｃ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕＮ
−エチルモルホリン０．３８ｒＩｔｔとＤＣＣ’　Ｑ、
６６１１を０°Ｃで、ジメチルホルムアミド５ゴ中Ｚ−
Ｐｒ。

−Ｖａｌ−ＯＨ１，０５１１ｓ　Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）
−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ、　ＨＣｌ１．３ｇおよびＨＯＯｂ
ｔα５ｇの溶液に添加した。

混合物を０°Ｃで１時間攪拌し、室温で一夜放置した。

後処理は実施例８ａと同様にした。残存物をエーテルで
摩砕した。沈殿を吸づ目う過し乾燥した。

数＊：１．４５１！、融点１３９４１４１℃、〔α）２
２−＋７５．１°（Ｃ−１、メタノール中）ｅ）　　１
（−Ｐｒｏ−Ｍａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｖａｌ−Ｏｔ
Ｂｕ、Ｈ（ＪＺ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＬｙＳ（Ｂｏｃ　）
−’Ｖａｌ−ＯｔＢｕ　１．３２１　ｔ”実施例８ａと
同様にして接触還元した。

収ｆｆｉ：１＆、融点１５０〜１５７°Ｃ１〔α）２’
　−−５２，２°　（ｃ−１、メタノール中）ｆ）　　
Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ
）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕＨ−ｘチルモルホリン０．１８−
とＤＣＣＱ、３１．９’１　ｏ　’ｃで、ジメチルホル
ムアミド１０ｄ中Ｈ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ
）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ、　ＩＩＣ／　０．８９　＆、Ｚ
−Ａｒｇ（Ｚ２）−０ＨＯ，８１１およびＨＯＯｂｔ　
Ｏ，２３Ｆの溶液に添加し、実施例８ａと同様に操作を
継続した。残存物はエーテルで摩砕すると結晶化した。

数社：１．０２Ｎ、融点　８６〜９２°Ｃ１〔α）２５
−−５６．３°　（Ｃ−１、メタノール中）ｇ）　　Ｈ
−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ）ア
セテートＺ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ
（ＢＯｃ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ　Ｏ，９，ｊｉ＋を９０
％酢酸中に懸濁し、実施し１Ｊ１ｂのようにして接触還
元した。エーテル（０，５５，！ｉ’）に不溶である残
存物は９０％トリフルオロＩＹｌ：ｍ　ｓ　ｍｔに溶解
した。混合物を室温で１時間放置し、濃縮した。残存物
を水中に回収し、溶液を弱塩基性イオン交換剤（アセテ
ート型）とともに攪拌した。イオン交換剤を吸引濾過し
、Ｐ液を凍結乾燥した。精製：架橋デキストランゲ゛ル
上でのクロマトグラフィー。

収量：３（１１■、〔α）２４−　＋８９．５°（Ｃ−
１、水中）実施例　９ Ｈ−Ｄ−Ａｒ　ｇ−Ｉ　ｌ　ｅ−Ｌｅｕ−Ａｒ　ｇ−Ｉ
　ｌ　ｅ−ＯＨａ）　　Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＢ
ｚｌＤＣＣｔＬ　６　ｇｔ　０℃で、ジメチルホルムア
ミド１５０−中Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ−ＯＲ９，２５Ｌ　Ｈ−
１１ｅ−ＯＢｚｌ　）シレート１１．８１１およびＨＯ
Ｂｔ　４．０５　ｇの溶液に添加した。混合物を０°Ｃ
で１時間攪拌し、室温で一夜放置した。沈殿を吸引濾過
して捨てた。ｐ液を濃縮し、残存物を酢酸エチルと飽和
ＮａＨＣＯｓ水浴液の間に分配した。酢酬エチル層を水
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残存物
をエーテルで摩砕した。溶液をデカンテーションで除き
、残存物を石油エーテルで摩砕した。

沈殿を吸引濾過して乾燥した。

収量：　　１９．！Ｍ、　（α）２５−−２．７°（Ｃ
−１、メタノール中）Ｄ ｂ）　　Ｚ−ＤＱＡｒｇ−工１ｓ−ＯＨＩＮ　　ＮａＯ
Ｈ水溶液４１．８ｄ’ｅジオキサン７０　ｄ　％水３０
−およびメタノール１２−よりなる混合物中Ｚ−Ｄ−Ａ
ｒｇ−１１ｅ−ＯＢｚｌ　１９１１の溶液に添加し、混
合物を室温で１夜放置した。翌日、これを４ＮのＨＣＩ
　３．３−を用いて中和した。僑っだ溶液を浄化層を通
して吸引Ｐｉ７！ｉし、Ｆ液をｔ１縮した。

残存物をｎ−ペンタノール１２０づと水１２〇−の間に
分配した。水層をさらに４回ｎ−ペンタノールとともに
振とうしながらだｆ出した。ｎ−ペンタノール／ｎ　を
合わせて濃縮した。残存物を酢酸エチルで摩砕し、沈殿
を吸引を過した。

収量：ａ、４．ｐ　　　（α）２２−−Ｍ２．３°（ｃ
＝１．９０％酢醒中）ｃ）　　Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−００
ｂｔ Ｄｅｃ　２．０６１１　’ｋｃＨｚｃ１２４０−中Ｆｍ
ｏｃ　−Ｌｅｕ−ＯＨｉ５１およびＨＯＯｂｔ　１．６
３Ｎの溶液に添加したつ混合物をＯ″Ｃで１時間攪拌し
、室温で一夜放置した。沈殿を吸引濾過し、捨てた。Ｐ
液を濃縮し、残存物を石油エーテルで２回摩砕し、高真
空下に乾燥した。

収量：５．２ｇ、無定形物質 ｄ）　　Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＯＨＦｍｏｃ−Ｌ
ｅｕ−００ｂｔ　５　、Ｓ＋を室温で、ジメチルホルム
アミド５０蛇中アルギニン１．７４．９Ｎ　ＨＯＯｂｔ
ｌ、６１および過塩素酸ピリジニウム１．７９　Ｆの混
合物に添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、室温で
一夜放置した。透明な溶液を濃縮し、水を残存物に加え
た。ｐＨｆ　ＮａＨＣＯ３溶液で７に合わせた。沈ｌ１
２を吸引濾過し、水で洗浄して乾燥した。

収ｉａ：４．７９．％融点　１４５〜１５５”Ｃ（分解
）、〔α）２３−−１ａ５°（ｃ＝１、メタノール中）
ｅ）　　Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＢｚｌ
ＤＣ０８８０■を０°Ｃで、ジメチルホルムアミド２０
ｄ中Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＯＨ２，０４１１ＳＨ
−１１ｅ−ＯＢｚｌトシレー）１．５７．！ｉ’および
ＨＯＯｂｔ　Ｏ，６５，９の溶液に添加した。混合物を
０°Ｃで１時間攪拌し、室温で１夜放置した。沈殿を吸
引濾過して捨てた。

ｐ液を濃縮して、残存物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液の間に分配した。酢酸エチル會をさらに飽和Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液で２回、水で５回、しんとうしながら
抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残存物を
エーテルで摩砕し、吸引濾過した。

収量：２．５９．９（α）２４−−３６．４°（ｃ−１
、メタノール中）ｆ）　　　Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−
Ｌｅｕ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＢｚｌｕアセテートジエチ
ルアミン３．２５ｍＡ’にジメチルホルムアミド１５づ
中Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＢｚｌ　　２
．１８９　　の溶液に添加した。混合物を室温で１５分
間攪拌し、濃縮した。残存物を　−ｏシタノール１２５
蛇に溶解し、溶液を半濃厚ＮａＨＣＯ３水溶液で振とう
しながら抽出した。ｎ−はンタノール層＆　６ｍ縮し、
残存物をエーテルで摩砕し、吸引濾過した０ 収量：　Ｈ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−１１ｓ−ＯＢｚｌ　　ｉ
、４ｇＤＣＣ２２０■を０°Ｃで、ジメチルホルムアミ
ド１０づ中Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨ４２ｉ、ｓｑ
、Ｈ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−ＯＢｚｌ　４９０．６
Ｗ、過塩素酸ピリジニウム１７９．５ダおよびＨＯＯｂ
ｔ　１６３〜の溶液に添加した。混合物をＯ″Ｃで１時
間攪拌し、室温で一夜放置した。沈殿を吸引濾過して捨
てた。戸液を濃縮し、残存物Ｔｈｎ−”？ンタノール゛
５０づに溶解した。溶液を１回につき５０〜の半譲厚Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液で２回振とうしながら抽出し、濃縮し
た。残存物を酢酸で摩砕し、吸引濾過した０ 収急：８５６１−９ 精製のために、物質を１０％酢酸水溶ｔＬ４５−と酢峻
エチル４５−の間の向流分配に付した。

水層１〜４を＃縮し、残存物をエーテルで鋪砕し、吸引
濾過した。

数置：６２０′ｍ９、無定形物質、 〔α）２３−−３１．３°　（ｃ−１、メタノール中）
ｇ）　　Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｑｕ−Ａｒｇ−１
１ｅ−ＯＨジアセテートＺ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｅ
ｕ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＢｚｌ　　５１　ｏｑ　ｆ、実
施例１ｂのような方法で９０％酢酸１５ゴ中で接触還元
した。

収１ｄ：４４５〜、〔α）２１−−ｓ６．２°（Ｃ−１
水中）実施例　１０ Ｈ−Ａｒｇ−Ｉ　ｌｅ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｉ　１ｅ
−ＯＨａ）　　Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｒｇ−ＯＨこ
の物質は実施例９ｄと同様にして調製した。

融点１４５〜１５５℃（分解）、〔α］’、’＝−３ｉ
、３°（ｃ＝１、メタノール中） ｂ）　　Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＢ
ｚｌこの物質は実施例９ｅと同様にして調製した。

〔α〕背＝−９８°（ｃ＝１、メタノール中）ｃ）　　
Ｚ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｒｇ−ＩＩｓ−Ｏ
Ｂｚｌノアセテートこの物質は実施例９ｆと同様にして
調製した。

無定形物質、〔α〕甘せ−１８，３°（ｃ＝１、メタノ
ール中）ｄ）　　Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａ
ｒｇ−１１ｅ−ＯＨジアセテートこの物質は実施例９ｇ
と同様にして調製した。

無定形物質、〔α〕背＝−１４，０°（ｃ＝１、水中）
実施例　１１ Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ　−
０Ｈａ）　　Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−
ＯＢｚｌこの物質は実施例９ｅと同様にして調製した。

無定形物質、〔α〕背＝−１８，３°（ｃ＝１、メタノ
ール中）ｂ）　　Ｚ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ　ジアセテートこの物質は実施
例９ｆと同様にして調製した。

無定形物質、〔α）’７＝−２４．２°（ｃ＝１、メタ
ノール中）ｃ）　　Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ａｒ
ｇ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨジアセテートこの物質は実施例９
ｇと同様にして調製した。

無定形物質、〔α〕甘せ−３７．１°（ｃ＝１、水中）
実施例　１２ Ｈ−Ａｒｇ−Ｉ　ｌｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａ
ｌ−ＯＨａ）　　Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＯＨ
この物質は実施例９ｄと同様にして調製した。

融点１４０〜１５０℃（分解）、〔α〕背＝＋３０．８
°（Ｃ＝１、メタノール中） ｂ）　　Ｆｒａｏｃ−Ｉ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉ）−Ｖ
ｌｌｌ−ＯＢＺＩこの物質は実施例９ｅと同様にして調
製した。

ＤＡ　定形物’Ｊｊ　、Ｃα〕”Ｇ　＝＋　１１．２°
（Ｃ＝１、メタノール中）ｃ）　　Ｚ−Ａｒｇ−１１ｅ
−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｄ−ｖａｌ−ＯＢｚｌノアセテ
ートこの物質は実施例９ｆと同様にして調製した。

無定形物質、〔α〕背＝＋５２°（ｃ＝１、メタノール
中）ｄ）　　Ｈ−Ａｒｇ−１１ｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＦ（ジアセテートこの物質は実施例９
ｇと同様にして調製した。

無定形物質、〔α〕督＝＋１ｃＬ６°（ｃ　＝＝　１　
、水中）実施例　１３ Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−１１ｅ
−ＯＨａ）　　Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｌｓｕ−Ａｒｇ−１１ｅ
−ＯＢｚｌこの物質は実施例９ｅと同様にして調製した
。

無定形物質、〔α〕背−−５．７°（ｃ＝１、メタノー
ル中）ｂ）　　Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−
Ａｒｇ−１１ｅ−○Ｂｚｌジアセテートこの物質は実施
例９ｆと同様にして調製した。

無定形物質、〔α］、−−２．４（ｃ＝１、メタノール
中）ｃ）　　Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａ
ｒｇ−１１ｅ−ＯＨジアセテートこの物質は実施例９ｇ
と同様にして調製した。

無定形物質、〔α］’７＝−２０．３°（ｃ　＝　１　
、水中）実施例　１４ Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−ａｌ　ｌｏ−１１ｅ−Ｄ−Ｌｓｕ
−Ａｒｇ−Ｉ　ｌｅ−ＯＨジアセテートカラムクロマト
グラフィーによるＨ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｄ−Ｌｅｕ
−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨの精製において単離されたフラ
クションは、アミノ酸分析をするとＨ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ
−ａｌｌｏ−１１ｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｏ
Ｈであった。

無定形物質、アミノ酸分析結果Ｄ−ａｌｌｏ−工１ｅ（
０，９）、工１ｅ（１，０６）、Ｌｅｕ　（１，０３）
、Ａｒｇ　（１，８７）実施例　１５ Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ
−ＯＨａ）　　Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｄ−
Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＢｚｌジアセテートこの物質は実施
例９ｆと同様にして調製した。

無定形物質、〔α〕甘せ−６９°（ｃ−１、メタノール
中）ｂ）　　　Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｄ−
Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＥ（ジアセテートこの物質は実施例
９ｇと同様にして調製した。

無定形物質、〔α〕甘せ−３α５°（ｃ　＝　１　、水
中）実施例　１６ Ｈ−Ａｒ　ｇ−Ｄ−Ｖａ　１−Ｌｅｕ−Ａｒ　ｇ−Ｉ　
１　ｅ−ＯＨａ）　　Ｚ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＢｚ
ｌこの物質は実施例９ａと同様にして調製した。

無定形物質、〔α）２ｊ　＝＋ｔ　２°（Ｃ＝１、メタ
ノール中）ｂ）　　Ｚ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｍａｌ−ＯＨこの
物質は実施例？ｂと同様にして調製した。

〔α］ｐ＝−６．１°（ｃ＝１．９０％酢酸中）ｃ）　
　Ｚ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−１１ｅ−
ＯＢｚｌノアセテートこの物質は実施例９ｆと同様にし
て調製した。

無定形物質、〔α〕２シ＝−３０．７°（ｃ＝１、メタ
ノール中）ｄ）　　Ｈ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−
Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨジアセテートこの物質は実施例９
ｇと同様にして調製した。

無定形物質、〔α〕冒＝−１５，１°（ｃ＝１、水中）
実施例　１７ Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ（ｌｅ−ＯＨａ）
　　Ｚ−Ａｒｇ−１１ｓ−ＯＨ との物質は実施例９ａおよび９ｂと同様にして調製した
。〔α）％Ｆ＝５．９°（Ｃ＝１、メタノール中）ｂ）
　　Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−１１ｅ−ＯＭｅこの物質は実
施例１ａと同様にして調製した。

融点１２９〜１３０℃。

ｃ）　　Ｈ−Ａｒｇ−１１ｓ−ＯＭｓジトシレートこの
物質は実施例２ｃと同様にしてＺ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｉ
Ｉｓ−ＯＭｅを接触還元して調製した。無定形物質、〔
α］　Ｖ＝＋　６．４°（Ｃ＝１、メタノール中）ｄ）
　　Ｚ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＭｓ　トンレート
この物質は実施例２ｄと同様にして調製した。

無定形物質、〔α〕督＝−２０．６°（Ｃ＝１、メタノ
ール中）ｅ）　　ｉ（−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＭ
ｅジトシレートこの物質は実施例２ｅと同様にして調製
した。

無定形物質、〔α］　２２　＝＝　４．５°（ｃ＝１、
メタノール中）ｆ）　　Ｚ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｔｒｐ−
Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＭｅジトシレートこの物質は実施例
２ｆと同様にして調製した。

無定形物質、〔α〕ぜ＝−２７，５°（Ｃ＝１、メタノ
ール中）ｇ）　　Ｚ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ
−１１ｅ−ＯＨ）シレート水性ＮａＯＨを、ジオキサン
３０ｘｅ、水１０ｄおよびメタノ−／ｌ／　４１．１４
中のＺ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｏ
Ｍｅ２．７ｇの攪拌溶液に−が１３．５になるまで滴下
して添加した。１ＮのＮａＯＨは総量で５．２ゴ消費さ
れた。溶液を１Ｎのｐ−）ルエンスルホン酸水溶液０．
８２−でｐＨ７，８にまで調整し、真空下て濃縮した。

残存物をｎ−ブタノールに溶解し、溶液を水で３回抽出
した。合わせた水層をｎ−ブタノールで１回抽出した。

合わせタコ−ブタノール層を濃縮した。残存物をエタノ
ールに溶解し、溶液を酢酸エチルとエーテルの混合物中
に滴下して添加した。

収量：１．５９．Ｐ、［α〕’１＝−２５，２°（Ｃ＝
１、メタノール中）ｈ）　　Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｔｒ
ｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨジトシレートこの化合物は実
施例２ｃと同様番てしてＺ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−
Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨ）シレートの接触還元により調製
した。無定形物質、〔α〕貿＝−１α５°（ｃ＝１、メ
タノール中） 下記のペプチドも実施例１７と同じ条件で調製した。

Ｚ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−１１ｓ−ＯＭｅ
ジトシレートＺ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−１
１ｓ−ＯＨ）シレートＨ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ａ
ｒｇ−１１ｅ−ＯＨジトシレートＺ−Ａｒｇ−ＩＩｅ−
Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＩＩｓ−○ＭｅジトシレートＺ−Ａｒ
ｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−４１ｅ−ＯＨ）シレート
Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−工１ｅ−ＯＨジ
トシレートＺ−Ａｒｇ−工１ｅ−８ｅｒ（ｔ、Ｂｕ）−
Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＭｅジトシレートＺ−Ａｒｇ−１１
ｅ−８ｅｒ（ＦＪＢｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨ）シレ
ートＨ−Ａｒｇ−１１ｅ−３ｅｒ（もＦｌｕ）−Ａｒｇ
−１１ｅ−ＯＨジトシレートＺ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｄ−
３ｓｒ　（ｔＢｕ）−Ａｒ　ｇ−１１ｅｌ−ＯＭｅゾト
シレートＺ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｄ−８ｅｒ（ｔＢｕ）−
Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨ）シレートＨ−Ａｒｇ−Ｉｌｓ−
Ｄ−８ｅｒ　Ｃ、Ｂｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ−○Ｈゾトシ
レート各々の場合において、アミノ酸分析は予想値と一
致した。

実施例　１８ シフｏ　（Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−
１１ｓ）Ｂｏｃ−ＧＩＹ−○Ｔｃｐ７８′ｍ９、ＨＯＢ
ｔ３　Ｍ９およびＮ−エチルモルフォリン０．０２６ｍ
／を室温下、ジメチルホルムアミ）’　３　ｒｒｔｌ中
Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＦ（
ジトシレート２１０ηの溶液に添加した。混合物を室温
で数時間攪拌し、室温で一夜放置した。

混合物を真空下に濃縮し、残存物を水とエタノールを少
量加えた酢酸エチルの間に分配した。

酢酸エチル層を水でさらに１回抽出した。合わせた水層
を酢酸エチルで抽出した。合わせた水層を濃縮した。残
存物（Ｂｏｃ−（）ｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａ
ｒｇ−１１ｅ−ＯＨ）シレート）をトリフルオロ酢酸２
！！！中に溶解した。室温で４５分放置後、溶液を濃縮
し再度エーテルとともに蒸留した。樹脂（Ｈ−Ｇｌｙ−
Ａｒｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨ）シレ
ートドリフルオロアセテート）２００′ｍｇが残り、こ
れをジメチルホルムアミＰ２Ｏ０−中に溶解した。この
溶液にＣＨ２Ｃ４２中エチルメチルホスフイン酸無水物
の５０係溶液０．１−を添加し、攪拌しながらゆっくり
ツメチルホルムアミｒ５ｒＩＬｔ中Ｎ−エチルモルホリ
ン０，１６−の溶液を添加した。混合物を室温で２．５
時間攪拌し、少量の水の添加後、真空下に濃縮した。残
存物を少量のイソプロ・９ノールに溶解し、溶液を攪拌
エーテル中に滴下して添加した。

収量：６０■、ＦＡＢ質量分析を行うと予測した分子量
７４３を示した。

実施例　１９ シフｏ　（Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−
１１ｅ）この化合物は実施例１８と同様にしてＨ−Ａｒ
ｇ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨジトシレー
トから調製した。

ＦＡＢ質量分析を行なうと予測した分子量７０８を示し
た。

実施例　２０ Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＯＨａ
）　　　　Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−０もＢｕ　・２ＨＣ１
Ｎ−ｘチルモル７オリン３．９ｄとｚ−Ａｒｇ（ｚ２）
−ＯＴｃｐ　２２．７１を室温で、ツメチルホルムアミ
Ｐ５〇−中Ｈ−Ｌｅｕ−ＯｔＢｕ−ＨＣｔ＆　７１およ
びＨＯＢ　ｔ　４．０５ｇの溶液に添加した。２時間反
応させた後、氷水３００ｍ／を混合物に添加した。沈殿
を吸引濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で摩砕し、再度
吸引濾過し、水で洗浄して乾燥した。

収量：１１．６ＩＩ、〔α〕背＝−４，０°（Ｃ＝１、
メタノール中）ｂ）　　Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｃ）Ｉｎ
−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＯＨノアセテートＮ−エチルモルフ
ォリン０．５２ｍ／およびＤＣＣ８８０叩を０℃で、ツ
メチルホルムアミド５０Ｗｌ／中Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−
Ｌｅｕ−ｏｌｎ−ｏｓ　３．２７　ｇ、Ｈ−Ａｒ　ｇ−
Ｌｅｕ−０ｔＢｕ、２ＨＣｔ１．６６　ＥおよびＨＯＯ
ｂｔ　６５２９の溶液に添加した。混合物を０℃で１時
間そして室温で１時間攪拌Ｉ７室温で一夜放置した。沈
殿を吸引濾過した。イプチＰを半飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液を用いてＰ液から析出させた。沈殿（Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ
２）−Ｌｅｕ−Ｇ４ｎ−Ａｒ　ｇ−Ｌｅｕ−ＯｔＢｕ）
を吸引濾過し水で洗浄し乾燥した。

上記で得られ丸物質を実施例１ｂと同様にして９０％酢
酸中で接触還元した。

収ｉ　：　Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｅ
ｕ−ＯｔＢｕ　ｌ’リアセテ−トＡ７１ Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｓｕ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＯｔＢ
ｕ　）リアセテート６００■を９０チドリフルオロ酢酸
３−に溶解した。溶液を室温で１時間放置し、真空下に
濃縮した。残存物を水に溶解し、溶液を−がおおよそ４
になるまで弱塩基性イオン交換剤（アセテートを）とと
もに攪拌した。イオン交換剤を吸引濾過して除き、ろ液
を凍結乾燥した。

収量：２５８．８〜、〔α〕背＝−２８，９°（ｃ＝１
、水中）実施例　２１ Ｈ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＯＨａ
）　　Ｚ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−〇もＢ
ｕＨ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕジトシレートを実施例
２０ａおよび実施例２ｃと同様にして調製した。

Ｎ−エチルモルフォリン０．６６ｍｌ　オヨ（ｊ　ＤＣ
Ｃ１１２ｇを０℃で、ジメチルホルムアミド１５に／中
Ｈ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−○ｔＢｕジトシレート３．４１お
よびＺ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−０Ｈ１，９ＮおよびＨＯＢ
ｔ　Ｏ，６９，９の溶液に添加した。混合物を０℃で１
時間攪拌しながら放置し、次に室温で一夜放置した。沈
殿を吸引テ過して捨てた。ｐ液を濃縮し、残存物を酢酸
エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。

酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でさらに１回お
よび水で１回振とうしながら抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥し、濃縮した。残存物を石油エーテルで摩砕し、吸
引濾過した。

収量：３．３１．　融点１１５〜１２５℃（分解）、〔
α〕甘せ−３５，８°（ｃ＝１、メタノール中）ｂ）　
　Ｈ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕジ
トシレートこの物質は実施例２ｃと同様にして調製した
。

融点１０５〜１１０℃（分解）、〔α〕甘せ−２１７°
（ｃ＝１、メタノール中） ｃ）　　Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｖａｌ−０もＢｕＮ−エ
チルモルホリン１．３ｄおよびＤＣ’Ｃ２，ｉを０℃で
、ジメチルホルムアミド２〇−中Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−
ＯＨ５，７７ｊ；／　、　Ｈ−’Ｖａｌ−ＯｔＢｕ、Ｈ
Ｃ６２，１、ｌｉ’および）（ＯＯｂｔ　１．６３１の
溶液に添加した。その後の工程は実施例１ａと同様にし
た。

収量：４．５５ＩＩ、融点１０３〜１０５℃、〔α〕甘
せ　＋　９．２゜（ｃ　＝　１　、メタノール中） ｄ）　　Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｖａｌ−ＯＨｚ−Ａｒｇ
（ｚ２）−ｖａｘ−ｏｔＢｕ　４．ｓ　Ｉを９０チドリ
フルオロ酢酸約４５尻ノに溶解した。溶液を室温で１時
間放置し、濃縮した。残存物をエーテルで摩砕し、吸引
濾過した。

収量：５．５８，９．融点１４２〜１４４℃、〔α］２
ｊ＝−）−１，１゜（Ｃ＝１、メタノール中） ｅ）　　ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−ｖａｘ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ
）−Ａｒｇ−ｐｒｏ−ｏｔＢｕＮ−エチルモルホリン０
．４１！ｌおよびＤＣＣＯ，６８ｇを０℃でジメチルホ
ルムアミ）”１０ａｋ中Ｈ−′１￥ｒ（ｔＢｕ）−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕジトシレート２．８１１Ｚ−Ａ−
ｒｇ（Ｚ２）−Ｖａｌ−○Ｈ２，１，ＦおよびＨＯＯｂ
ｔ　０．５　、！ｉ＋の溶液に添加した。混合物を０℃
で１時間攪拌し、室温で一夜放置した。沈殿を吸引濾過
して捨てた。

テ液を真空下に濃縮した。残存物を酢酸エチルと水とに
分配した。これＫより物質が析出しこれを吸引濾過した
。この物質を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、水で１回
、毎回につき吸引濾過を行ない々から摩砕した。この物
質を酢酸エチルから再結晶した。

収量：２．６Ｊ１融点１４１〜１４７℃、〔α〕甘せ−
４１，８゜（ｃ＝１、メタノール中） ｆ）　　Ｈ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ　）リアセテートＺ−Ａｒｇ（Ｚ
２）−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｏ
ｔＢｕ　２．４ｊｌを実施例１ｂと同様にして接触還元
した。

デキストラングル上の精製後の収量：　ｔ１７２．９゜
〔α］’、’＝−３９．２°（ｃ＝１、水中）ｇ）　　
Ｈ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＯＨジ
アセテートＨ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ａ
ｒｃ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ　）リアセテート６７０■を９
０チドリフルオロ酢酸１０ｄとエチルメルカプタン１ｍ
ｊの混合物中に溶解した。

溶液を室温で１時間放置し、真空下に濃縮した。

残存物を水とも一ブチルメチルエーテルトニ分配した。

水層を−が′５．５〜４．０になるまで弱塩基性イオン
交換体（アセテート型）とともに攪拌した。イオン交換
剤を吸引濾過し、炉液、を凍結乾燥した。

収量：（デキストランデル上精製後）：３１０１１１９
゜アミノ酸分析結果は計算値と一致した。

実施例　２２ Ｈ−Ｌｙｓ−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１
１ｅ−ＮＨ２ジトシレートａ）　　Ｚ−Ｌｙｓ（Ｚ）−
１１ｅ−ＯＭｅＺ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−０Ｈ，ＤＣＨＡ　
２９．８　ＩＩおよびＨ−１１ｅ−ＯＭｅ。

ＨＣｔ９．０８．ＰをＤＭＦに溶解し、１５分後沈殿し
たＤＣＨＡ、　ＨＣｔを吸引濾過した。ろ液にＨｏＢｔ
　１０．１　ｇを添加し、０℃でＤＣＣｌｏ、Ｅ［’を
添加した。混合物を０℃で１時間そして室温でさらに１
時間反応させながら放置し、次に溶媒を真空下に除去し
た。残存物を酢酸中に回収し、尿素を戸去し、ろ液をＮ
ａＨＣ○３水溶液とＮａＣｔ水溶液で続けて撮とうし彦
から抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し
、残存物を酢酸二チル／ヘキサンから再結晶させた。

収量：２５．１Ｎ、融点１０３〜１０５℃、〔α〕。−
−１３，８゜（ｃ＝１、ＭｅＯＨ中） ｂ）　　Ｚ−Ｌｙｓ（Ｚ）−１１ｅ−ＯＨｚ−Ｌｙｓ（
Ｚ）−１１ｅ−ＯＭｅ　２３．２９をメタノール１５０
ｄ中に溶解し、攪拌しながら２ＮのＮａＯＨ水溶液５０
ｔＡ’を添加した。反応終了後、溶媒を真空下に除去し
、残存物を水中に溶解し、溶液を酢酸エチルで抽出した
。水層を冷却しながら、８２〜３まで酸性化し、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥し、溶媒を真空下に除去した後得られた残存物を酢
酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶した。

収量：１７．５Ｌ融点１１０〜１１２℃（分解）、〔α
〕。

＝＋２．４°（Ｃ＝１、ＤＭＦ　） ｃ）　　Ｚ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｉｅｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ
）−Ａｒｇ−１１ｅ−ＮＨ２実施例２２ｂおよび５ｄの
化合物から実施例２ｆと同様にして調製した。無定形物
質で正しいＦＡＢ質量分析スペクトルを示した。（９６
７、Ｍ＋Ｈ）ｄ）　　Ｈ−Ｌｙｓ−１１ｅ−Ａｓｐ（Ｏ
ｔＢｕ）−Ａｒｇ−ＩＩｓ−ＮＨ２ゾトシレート実施例
２２ｃの化合物から実施例２Ｃと同様にして調製した。

無定形物質で、正しいＦＡＢ質量分析ス４クトルを示し
た。（６９９、Ｍ＋Ｈ）（：α〕も０＝−２＆４°（ｃ
＝１、ＭｅＯＨ） 実施例　２３ Ｈ−ε−アミンヘキサノイル−ＩＩｓ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−Ａｒｇ−ＩＩｓ−Ｎ８２ジトシレート 実施例２２と同様にして調製した。

ａ）　　Ｚ−ε−アミノヘキサノイル−１１ｅ−ＯＭｅ
シロップ状油状物状物α〕背＝＝６．９°（Ｃ＝１、Ｍ
ｅＯ［（）ｂ）　　Ｚ−ε−アミノヘキサノイル−１１
ｅ−○Ｈ融点７３〜７５℃（分解）、〔α〕背＝−１−
５．１°（Ｃ＝１、ＤＭＦ　）ｃ）　　Ｚ−ε−アミノ
ヘキサノイル−Ｉ　ｌ　ｅ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ａ
ｒｇ−Ｉｌｅ−ＮＨ２ 無定形物質で、正しいＦＡＢ質量スペクトルを示した。

（８１９、Ｍ＋Ｈ） ｄ）　　Ｈ−ｅ−アミノヘキサノイル−Ｉ　１　ｅ−Ａ
ｓｐ　（ＯｔＢｕ　）　−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−ＮＨ２ノト
シレート 無定形物質で正しいＦＡＢ質量スペクトルを示した。（
６８４、Ｍ＋Ｈ）　（α）智＝−２０，６°（ｃ＝１、
ＭｅＯＨ）実施例　２４ Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１
１ｅ−ＮＨ２ジトシレートアセテート 実施例２と同様に調製した。

ａ）　　Ｚ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｎ
Ｈ２）シレートは実施例２ｄと同様に調製した。

無定形物質で正しいＮＭＲスペクトルを示した。

ｂ）　　Ｈ−Ｃ）ｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１ｅ−
ＮＨ２ゾトシレート実施例２Ｃと同様の接触還元により
調製した。

得られた無定形物質はその！まさらに反応した。

Ｃ）　　Ｚ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａ
ｒｇ−Ｉｎｓ−Ｎ’）１２　トシレートアセテート 実施例２４ｂの化合物とＺ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨから
実施例２ｆと同様にして調製した。最終精製はシリカゾ
ル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＣＨ２Ｃｔ２
／ＭｅＯＨ／Ｈ２０／ＡｃＯＨ＝　２０　：　７　：　
２　：　２　）で行なった。無定形物質で正しいＦＡＢ
質量スペクトルを示した。（８７６、Ｍ＋Ｈ）Ｃα）’
７＝−２３．９°（ｃ　＝　１　、達０Ｈ）ｄ）　　Ｈ
−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−１１
ｅ−ＮＨ２ジトシレートアセテート 実施例２ｃと同様に接触還元により調製した。

無定形物質で正しい質量スペクトルを示した。

（７４１、Ｍ＋Ｈ）　［α１２２＝＝１５．３°（ｃ＝
１．０５、ＭｅＯＨ）実施例　２５ Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−８ｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐｒ
ｏ−ＯｔＢｕａ）　　Ｚ−８ｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ−
Ｐｒｏ−０ちＢｕ　）シレートＤＣＣ３，３１９を０℃
でジメチルホルムアミｒ４０ｄ中Ｚ−８ｅｔ（ｔＢｕ）
−０Ｈ（１５ミリモル）　４．４３１　、　Ｈ−Ａｊｇ
−Ｐｒｏ−０ちＢｕジトシレート１０．０３．９および
ＨＯＢｔ２．０２，９の撹拌溶液に添加した。混合物は
実施例１ａと同様に後処理した。

０−一 収量：９８９、無定形、〔α〕　　　４９５°（ｃ＝１
、メタノール中） ｂ）　　Ｈ−８ｅｔ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｏｔ
ＢｕジトシレートＺ−３ｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐｒ
ｏ−ＯｔＢｕ　　）　　’ｙ　　し　−　ト　９２　ｙ
を実施例２ｃと同様に接触還元した。

２〇− 収ｉ：８．８５ｆＩ、無定形、〔α］、−−４α８°（
ｃ＝１、水中）ｃ）　　　Ｚ−Ａｒｇ−１１ｅ−８ｅｒ
（ｊＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕノアセテートＤ
ＣＣ２，２７を０℃でジメチルホルムアミド５０ｄ中Ｚ
−Ａｒｇ−１１ｓ−ＯＨ（１０ミリモル）４．２１ｇ、
Ｈ−８ｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕゾト
シレート８．１５．９およびＨｏｏｂｔ　１．６１の攪
拌懸濁液に添加した。混合物を０℃で１時間そして室温
で２時間攪拌し、−夜装置し、翌日に沈殿を吸引濾過し
た。ろ液を濃縮し、残存物をｎ−ペンタノールと半濃厚
ＮａＨＣＯｓ溶液とに分配した。ペンタノール層ヲ濃縮
し、残存物を酢酸エチルで摩砕した。

収量１１１１ 上記で得られた物質を酢酸水溶液中に溶解し、アセテー
ト型の弱塩基性イオン交換剤上でクロマトグラフィーに
付した。４ブチＰ含有溶離液を合わせて凍結乾燥した。

収量８．７５ｇ 上記で得られた物質５００■をシリカゾル上のクロマト
グラフィーに付して精製した。ｎ−ブタノール１５６０
ｄ、酢ｅ　１８１　ｒｎｌおよび水５５Ｃ１ｔＡ！の混
合物を用いて溶離した。

収量２５１■、〔α〕貸＝−６８．１°（ｃ　＝　１　
、水中）ｄ）　　　Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｘｅ−８ｅｒ（ｔＢ
ｕ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ　）リアセテートＺ−
Ａｒｇ−Ｉ　１ｅ−８ｅｒ　（ｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐｒ
ｏ　−ＯｔＢｕジアセテート（粗製）　４．４９を９０
チ酢酸約６０ｄに溶解し、実施例１ｂと同様に接触還元
した。

収量４．２５．９ 上記で得られた物質１１をシリカダル上のクロマトグラ
フィーに付した。塩化メチレン４５０ｄ１メタノール２
００１１ｄ、メチルグリコール１５０ゴ、水１００ｍＪ
および酢酸アンモニウム５ｇの混合物を氷酢酸でＰＨ６
に調整して溶離液に用いた。

収量５６０Ｅ９、無定形、〔α〕貿＝−５３．６°（ｃ
　＝　１　、水中）実施例　２６ Ｈ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐ
ｈｅ−ＮＨ２ａ）　　ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈ２ジシクロヘキシル尿素ＤＣＣ３，３Ｊを０℃でジメ
チルホルムアミ１′３〇−中Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−ＯＦ
（８，６５１（１５ミリモル）、Ｈ−Ｐｈｅ−ＮＨ２、
ＨＣＬ　３．０１　’１１ＨＯＯｂｔ　２．４５１およ
びＮ−エチルモルホリン１．９５＋＋ｔＡ’の攪拌溶液
に添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次に室温で
放置した。翌日までに混合物は固化した。混合物を半濃
厚ＮａＨＣＯ３溶液とともに攪拌し、固体を吸引濾過し
、ＫＨ８Ｏ４溶液と水で洗浄した。

収！１３．９１１（物質はまだほぼ等量のジシクロヘキ
シル尿素を含有）〔α〕甘せ−２，３（ｃ＝１．８０チ
酢酸中） ｂ）　　Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈ２，２ＨＣ２Ｏ４Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｐｈｅ−ＮＨ
２、ジシクロヘキシル尿素１ｉ５Ｊｌをジメチルアセト
アミｙ　２００　ｒ！Ｌｔ中に懸濁し、実施例２Ｃと同
様に接触還元した。この場合、ＩＮ　ＨＣ４Ｏａを滴定
に使用した。残存物を水中で攪拌した。不溶物を吸引濾
過し、炉液を凍結乾燥した。生成した油状物をジエチル
エーテルで２回、酢酸エチルで２回、毎回につきデカン
テーションしながら摩砕した。残存物を高真空下に乾燥
した。

収量９．５．９油状物 ＤＣＣ４Ｆを０℃でジメ千ルホルムアミト５〇−中上記
油状物９．５１１　％Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−０８５
，９ＬＨＯＢｔ　２゜４８ＦおよびＮ　−ｘ　ｆ　ｋ　
％　ルホリ７２．３７−の攪拌溶液に添加した。後処理
は実施例１ａと同様に行った。残存物はジエチルエーテ
ルで摩砕し、吸引濾過した。

収量９００１ 上記で得られた物質［Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ
−Ｐｈｅ−Ｎｌ２　、ＨＣ２Ｏ４〕８．７１を実施例２
ｃと同様に接触還元した。この場合１ＮのＨＣｌＯ４を
滴定に用いた。

収量７．８ｇ、無定形、〔α〕甘せ−４，０°（Ｃ＝１
、メタノール中） ｃ）　　Ｚ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐ
ｈｅ−ＮＨ２，ＨＣｔＯａＤＣＣ２，２Ｆを０℃で、ジ
メチルホルムアミＰ４〇−中Ｚ−Ｔｒｐ−ＯＨ３，４１
（１０ミリモル）、Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｓｐ−
Ｐｈｅ−ＮＨ２，２ＨＣｔＯａ　６．９２　ｇ、　ＨＯ
Ｂｔ　１．３５ＩおよびＮ−エチルモルホリン１．３　
ｍｌの攪拌溶液に添加した。後処理は実施例１ａと同様
に行った。

収量７．３　ｇ、無定形、〔α）２．；　＝−１７，５
°（ｃ＝１、メタノール中） ｄ）　　Ｈ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐ
ｈｅ−ＮＨ２−２ＨＣｔＯａＺ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ（Ｏｔ
Ｂｕ）−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ２７ＩＩを実施例２ｃと
同様にして接触還元した。Ｉ　Ｎ　ＨＣＩＤａを滴定に
用いた。

収ｆ１６．２＆、無定形、〔α）２０　　−、２．６°
（ｃ＝１、メタノール中） ｅ）　　Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｔｒｐ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，ＨＣｆｆｉ４ＤＣＣ２
２０■を０℃で、ジメチルホルムアミド１０ｍｊ中ｚ−
Ａｒｇ（Ｚ２）−ｏＨ５７７ｔｒｙ　（１ミリモル）、
Ｈ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−
ＮＨ２，２ＨＣｔＯ４８７９Ｔ９、ＨＯＯｂｔ　１６３
■およびＮ−エチルモルホリン０．１６１１Ｌｌの攪拌
溶液に添加した。後処理は実施例２５ｃと同様に行った
。この場合には物質のほとんどカｆｉ−ペンタノール層
から沈殿した。

収量１．１６ｇ、〔α’］背＝−１５，２°（ｃ＝１．
８０％酢酸中）ｆ）　　Ｈ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ（
０？、Ｂｕ）−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ２）リアセテート
Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｔｒｐ−ＡＳｐ（ＯｔＢｕ）−Ａ
ｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，ＨＣ２０４３ＩＩを実施例１ｂ
と同様にして接触還元した。

収量２．３１ 上記で得られた物質９６０■を実施例２５ｄと同様にク
ロマトグラフィーで精製した。

収量５４０　ｍ＆９、〔α弘＝１４．２°（ｃ　＝　１
　、水中）実施例　２７ Ｈ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｓｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＯＨａ
）　　Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｈｅ−○ｔＢｕＤＣ
Ｃ２，２９を０℃で、ジメチルホルムアミド５０１Ｌｔ
中Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）　−ＯＨ５，０２１（１０ミ
リモル）、Ｈ−Ｐｈｅ−○ｔＢｕ、Ｈｃｔ２．６１％Ｈ
ＯＢｔ　ｔ３５．９およびＮ−エチルモルホリン１．３
−の攪拌溶液に添加した。

後処理は実施例１ａと同様に行った。

収量６．２ｙ、〔α〕督＝−６７°（Ｃ＝１．９０％酢
酸中）ｂ）　　Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｈｅ−ＯＨ
Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ　２．９５
１を９０％水性トリフルオロ酢酸３０ｙＪに溶解した。

溶液を室温で１時間放置し、真空下に濃縮した。残存物
をジエチルエーテルで摩砕し吸引濾過した。

収量２．３２ＬＩ：α〕甘せ−２，３°（ｃ＝１、メタ
ノール中）ｃ）　　Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｈｅ−
Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕジエチルアミン４゜７
ｄをジメチルホルムアミド２０ｍ／中Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ
　（Ｚ）−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ　３．１７１の溶液に添加
した。混合物を室温で１０分間放置し、高真空下に濃縮
した。残存物を塩化メチレンに溶解し不溶物を戸去し、
溶液をシリカゾル上でクロマトグラフィーに付した。最
初の溶離液は塩化メチレン（親油性不純物を除去）で行
った。

物質は塩化メチレンとメタノールの９５：５混合物で溶
離した。

収量２．３２ ＤＣＣ９９Ｑ■を０℃で、ジメチルホルムアミド２０ａ
ｌ中上記得られたＨ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｈｓ−ＯｔＢｕ
　２．３２、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ１，５８１１（４
，５ミリモル）およびＨＯＢｔ　／）０７■の溶液に添
加した。後処理は実施例１ａと同様に行った。

収量２．７　Ｆ ジエチルアミン３．４２ｒｎｌをジメチルホルムアミド
２０−中の上記で得られたＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（
Ｚ）−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ　２．７　ｆ／の溶液に添加し
、後処理は上記と同じく行った。

収−ｉｌ、９１ ＤＣｏ　７２０■を０℃で、ジメチルホルムアミド２０
ｄ中上記で得られたＨ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ　（乙）−Ｐｈ
ｅ−ＯｔＢｕｔ９５Ｆ１Ｆｍｏｃ−Ｌｙｅ（Ｚ）−Ｐｈ
ｅ−ＯＨ２゜２ｇおよびＨＯＯｂｔ。

５３５〜の攪拌溶液に添加した。混合物をその前述のよ
うに放置し、沈殿を吸引濾過し、ろ液を濃縮した。残存
物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で摩砕し吸引濾過した。

収量３．１４１１．融点１７８〜１８２℃、〔α］、　
−−２０，８゜（Ｃ＝１．９０％酢酸中） ｄ）　　　Ｈ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈ
ｅ−ＯＦ、Ｂｕ　）リアセテートＦｍｏｃ−Ｌｙ８（Ｚ
）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ
　１　１１を実施例１ｂと同様にして接触還元した。

収量７５０■ 上記で得られた物質を実施例２５ｄと同様にしてクロマ
トグラフィーにより精製した。

収！４５０Ｍ９、ＣＣ１〕’１：　＝−２５，５°（Ｃ
＝１、水中）ｅ）　　Ｈ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌ
ｙｓ−Ｐｈｅ−ＯＨジアセテートＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ
）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ
　２．１ｙを９０チ水性トリフルオロ酢酸２１　ｒｕｔ
中に溶解した。溶液を室温で１時間放債し、真空下に濃
縮した。残存物をジエチルエーテルで摩砕し吸引濾過し
た。

収量１．９９　Ｆ 上記で得られたＦｍｏｃ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−Ｐｈｅ−Ｌ
ｅｕ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｈｅ−ＯＨ１１１を実施例１ｂ
と同様に接触還元した。

収量６３０１９ 精製のために、上記で得られたもの６３０■を実施例２
５ｄと同様にクロマトグラフィーに付した。

収量４５８ダ、〔α〕曾＝−９７°（ｃ　＝　１　、水
中）実施例　２８ Ｈ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ２
トリアセテートＤＣＣ１８２■を０℃で、ジメチルホル
ムアミＰＩＣｌｔ／中Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｈｅ−ＯＨ（実施例２７ｅ
参照）　９７０　＃　（０，８３ミリモル）およびＨＯ
Ｂｔ、ＮＨ３１２６■の攪拌溶液に添加した。後処理は
実施例２７Ｃ（最後のパラグラフ）と同様に行った。

収１９５０■ 上記で得られたＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｈｅ−Ｌｅ
ｕ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２９５０■を実施例１
ｂと同様に接触還元した。

収量６６５■ 上記で得られたＨ−Ｌｙ８−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌ’ｆ　
５−Ｐｈｅ−ＮＨ２トリアセテート６３５■を実施例２
５ｄと同様にしてクロマトグラフィーにより精製した。

収量２９８■、〔α〕甘せ−２１，４°（ｃ＝１、水中
）実施例　２９ Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−工１ｅ　−０ｈ
ａ）　　Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＯＨＦｍｏｃ−Ｖ
ａｌ−００ｂｔ　１４．５５１を室温で、アルギニン５
．２３，１３０ミリモル）、Ｈｏｏｂｔ、　４．８９　
＆および過塩素酸ピリジニウム５．４Ｉの攪拌懸濁液に
添加した。混合物を全部溶解するまで攪拌しながら放置
し、−夜装置した。溶液を濃縮し残存物に水を添加した
。−をＮａＨＣＯ３溶液で７に合わせた。

形成した沈殿を吸引濾過しこれを水で洗浄した。

収量４７０■、〔α］２Ｄ’＝−１＆６°（Ｃ＝１、メ
タノール中）ｂ）　　　Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−１
１ｓ−ＯＢｚｌＤＣＣ’　６６０■を０℃で、ジメチル
ホルムアミド１５ｍｇ中Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｏ
Ｈ１，４９ｇ　（５ミリモル）、Ｈ−１１ｅ−ＯＢｚｌ
　）シレート１．１１およびＨＯＯｂｔ　４８９■の攪
拌溶液に添加した。後処理は実施例２ｂと同様に行った
。

収量２．２９、〔α〕も１＝−３Ｑ、Ｑｏ（Ｃ＝１、メ
タノール中） ｃ）　　Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯｔＢｕＤＣＣ２
，２１？を０℃で、ジメチルホルムアミド８０ｄ中Ｈ−
１１ｅ−ＯｔＢｕ、ＨＣｌ２．２３　＆、Ｆｍｏｃ−Ａ
ｒｇ−ＯＩ（４Ｆ　（１０ミリモル）および１（ＯＢｔ
、　１．３５　Ｆの攪拌溶液に添加した。後処理は実施
例２ｂと同様に行った。

収量５．６５１！、〔α〕も１＝−１五８°（Ｃ＝１、
メタノール中） ｄ）　　　Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨＦｍｏｃ−
Ａｒｇ−１１ｓ−ＯｔＢｕ　１５．８９を９０チ水性ト
リフルオロ酢酸１５０ｄＫ溶解した。溶液を室温で１時
間放置し、濃縮した。残存物をエチルエーテルで２回、
毎回エーテルをデカンテーションして捨てながら摩砕し
た。水を残存物に添加し、−を飽和ＮａＨＣＯｓ溶液で
合わせた。沈殿を吸引濾過して乾燥した。

収量９．８１、〔α壮＝−５，３°（Ｃ＝１、メタノー
ル中）ｅ）　　Ｈ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＩＩｓ−ＯＢｚｌ
ゾエチルアミン３１．５ａｔ／をツメチルホルムアミｙ
　２００　ｗ中のＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−１１ｅ−
ＯＢｚｌ　２１９（３０ミＩＪモル）の溶液に添加した
。混合物を室温で１０分間放置し、真空下に濃縮した。

残存物をジエチルエーテルで摩砕し吸引濾過した。

収量１３．８１１［α冗＝−２７．２°（ｃ　＝　１　
、メタノール中） ｆ）　　Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｍａｌ−Ａｒｇ−
１１ｓ−ＯＢｚｌＤＣＣ３，３１を０℃で、ジメチルホ
ルムアミド１５〇−中ＦＴ！ＩＯＣ−Ａｒｇ−１１ｅ−
ＯＨ７，４１（１５ミリモル）、Ｈ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−
１１ｅ−○Ｂｚ１７．１５ｇおよびＨＯＯｂ！、　２．
４４　Ｆの撹拌？ＢＨに添加した。後処理は実施例２ｂ
と同様に行った。乾燥した残存物をエチルエーテルで摩
砕し、吸引濾過して乾燥した。

収量１４．１．９．［α）習＝−３３，５°（ｃ　＝　
１　、メタノール中） ｇ）　　Ｈ−Ａｒｇ−１１ｅ−ｖａｌ−Ａｒｇ−１１ｅ
−ＯＢｚｌ　）リアセテートジエチルアミン５，１５ｗ
ｔ１をジメチルホルムアミＦ’　２０　ｒｕｇ中のＦｍ
ｏｃ−Ａｒｇ−１１ｓ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＢ
ｚｌ２、９　ｇ（３Ｓ　１７モル）の溶液に添加し、混
合物を室温で１０分間放置した。次にこれを真空下に濃
縮し、残存物をジエチルエーテルで摩砕した。

収量２，７ｙ 上記で得られた物質８００１９を実施例２５ｄと同様に
クロマトグラフィーに付した。

収量７２５１９、〔α〕’１：＝−２７．７°（ｃ＝１
．９ｏチ酢酸中）ｈ）　　Ｈ−Ａｒｇ（ｌｅ−Ｖａｌ−
Ａｒｇ−１１ｓ−ＯＨジアセテートＨ−Ａｒｇ−１１ｅ
−Ｖａｌ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＢｚｌ　（粗製）　１．
５　、Ｐを実施例１ｂと同様に接触還元した。

収量１．３ｇ 上記で得られた物質７００■を実施例２５ｄと同様にク
ロマトグラフィーに付した。

収量４０５ｍ９、〔α）’７＝−４７．１°（ｃ＝１、
水中）実施例　３０ シフｏ　（Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−
１１ｅ）ジアセテートＨ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｄ−Ｌ
ｅｕ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＯＨノアセテート（実施例１３
ｃ参照）　１．４　＆を過塩素酸型の弱塩基性イオン交
換剤上でクロマトグラフィーに付した。溶離液を凍結乾
燥した。

収量Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ（ｌｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−１１
ｅ−ＯＨジノヤ−クロレート１．３４３Ｆ ジメチルホルムアミｒ１００Ｎｌ中上記得られたＨ−Ｄ
−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−１１ｓ−ＯＨ
ツノ々−クロレート６７０　ｎ９（１ミリモル）、ＨＯ
Ｂｔ　２７０１１９およびＮ−エチルモルホリン０．１
３ｄを、室温で、ツメチルホルムアミド５〇−中ＤＣＣ
４１０■の攪拌溶液にゆっくり滴下して添加した。混合
物を室温で一夜放置した。翌日、さらにＤＣＣ３００〜
を添加し、混合物を室温で２日間放膜した。次にこれを
真空下に濃縮した。残存物を酢酸エチルと希酢酸水溶液
とに分配した。水層を凍結乾燥した。

収量６５５■ 上記で得られた物質をアセテート型の弱塩基性イオン交
換剤上でクロマトグラフィーに付した。溶離剤として水
を使用した。被ブチド含有溶離液を凍結乾燥した。

収量５４８■、〔α〕甘せ−１６，７°（ｃ＝１、水中
）実施例　３１ Ｈ−Ａｒ　ｇ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ　（Ｓ　ｔＢｕ　）−Ａ
ｒ　ｇ−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕａ）　　Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ−
Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ、ＨＣｔ０４ＤＣＣ３，３，９を０℃
で、ジメチルホルムアミｒ３０ｔＩＬｌ中Ｆｍｏｃ−Ａ
ｒｇ−ＯＨ５，９５１！　（１５ミリモル）、Ｈ−Ｐｒ
ｏ−ＯｔＢｕ　２．５７　Ｆ　、　ＨＯＢｔ　２．０２
．９および過塩素酸ピリジニウム２．７１の攪拌溶液に
添加した。

後処理は実施例１ａと同様に行った。残存物をジエチル
エーテルで摩砕し吸引濾過した。

収＊　９．４　ｇ 特性分析のため、上記で得られた物質７５０ダを４０チ
酢酸水溶液に溶解し溶液をアセテート型の弱塩基性イオ
ン交換剤上でクロマトグラフィーに付した。溶出液を濃
縮して凍結乾燥した。

収量Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＯｂＢｕアセテート６
９０η、Ｃ３２［（４３Ｎ５０７　（ＭＷ　６０９．７
　）、〔α］　２８　＝−ａ　４．２°（ｃ＝１、メタ
ノール中）、アミノ酸分析による物質の純度−９３％ ｂ）　　Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＯＨＦ＋ｎｏｃ−
Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＯｈＢｕ、ＨＣｌＯ４５，５１を９０
チ水性トリフルオロ酢酸８５ｄ中に溶解した。溶液を室
温で１時間放置し、真空下に濃縮した。残存物をジエチ
ルエーテルで摩砕し吸引濾過した。

収量７．９ｇ 上記で得られた物質７．１．ｌを水１００ｄ中に懸濁し
た。ＰＩＨを飽和ｒＪａＨｃＯ３溶液で６に合わせた。

混合物を４℃で２日間放置し、沈殿を吸引濾過してＰ２
Ｏ５上で真空下に乾燥した。

収量＆１５１、〔α〕背＝−３２，２°（Ｃ＝１．８０
チ酢酸水溶液中） ｃ）　　　　　Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｐｈｅ−ＯｂＢｕ
ＤＣＣ６，６，９を０℃で、ジメチルホルムアミド７０
耐中Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−０Ｈ１７，３ＪｉＦ　（３０
ミリモル）、Ｈ−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ、ＨＣｔ７．７３　
ｙ、　ＨＯＯｂｔ　４．９　、Ｓ＋およびＮ−エチルモ
ルホリン３．９−の攪拌溶液に添加シた。後処理は実施
例１ａと同様に行つた。残存物をジエチルエーテルで摩
砕し吸引濾過し、真空下に乾燥した。

収ｉ１９．Ｆ、〔α）２ａ、＝　　ＣＬ５°（ｃ＝１．
８０％酢酸水溶液中） ｄ）　　Ｈ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ、［（Ｃ２Ｏａ
ジメチルホルムアミド２００　ａｔ中にｚ−Ａｒｇ（ｚ
２）−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ　１８．６　Ｎを溶解し、水素
を用いてＰｄ／Ｃで接触還元した。自動滴定器を用いて
１ＮのＨＣｌＯ４を添加することにより還元中ｐＨを５
に維持した。還元終了後、触媒を吸引濾過し、ろ液を濃
縮した。残存物を水に溶解し、溶液を浄化層を通して濾
過し凍結乾燥した。

収量２ｔ１．ｆ油状物 油状物をジエチルエーテルで２回摩砕し、ジエチルエー
テルをデカンテーションで除き、油状の残存物を真空下
に乾燥した。

収量１８．１　（１３５％、即ちまだ溶媒分を含有して
いる） ｅ）　　Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐｈ
ｅ−ＯｔＢｕアセテートＤＣＣ２，２１を０℃でジメチ
ルホルムアミド４０ｄ中Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）
−ＯＨ４，３１１（１０ミリモル）、Ｈ−Ａｒｇ−Ｐｈ
ｅ−ＯｔＢｕ、２ＨＣｔＯ４（上記得られた油状物質）
　７．７４．９．　ＨＯＢｚ　１３５９およびＮ−エチ
ルモルホリン１．３−の攪拌溶液に添加した。混合物を
実施例１ａと同様に後処理した。残存物はジエチルエー
テルで摩砕し、乾燥した。

収量８ｙ 上記で得られた物質１．３９を５５憾酢酸３０ｍ１に溶
解し、溶液をアセテート型の弱塩基性イオン交換剤上で
クロマトグラフィーに付した。

溶離剤として５５％酢酸を用いた。溶出液を濃縮し、残
存物を水中に回収し、凍結乾燥した。

収量１０６ｇ、〔α〕貿＝−４５，５°（Ｃ＝１、メタ
ノール中）アミノ酸分析によるベプチｒ塩基含有量；７
９％ｆ）　　Ｈ−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐｈｅ
−ＯｔＢｕ、ＨＣ４Ｏａジエチルアミン２１　ａｔ　（
２００ミリモル）を室温でジメチルホルムアミ）’１０
０１Ｌｔ中Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｐ
ｈ８−ＯｔＢｕ、ＨＣｌＯ４（実施例３１ｅの粗製物質
）１７．８４９（２０ミＩＪモル）の溶液に添加した。

混合物を室温で１０分間攪拌し、真空下に濃縮した。残
存物をジエチルエーテルで２回デカンテーションをしな
がら摩砕した。油状の残存物を高真空下に乾燥した。

収量１４．６．９ ｇ）　　　Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ（ＳｔＢ
ｕ）−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕゾアセテートＤＣＣ２
，２，９を０℃で、ジメチルホルムアミド４０ｄ中Ｆｍ
ｏｃ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＯＨ４，９４１／　（１０ミリ
モル）、Ｈ−Ｃｙｓ（Ｓｌｕ）−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｏｔ
Ｂｕ、ＨＣｌＯ４５，７ｇ　（１０ミリモル）、Ｆ（Ｏ
Ｏｂｔ、　１６３１９および過塩素酸ピリジニウム１．
８ｙの溶液に添加した。後処理は実施例１ａと同様に行
なった。残存物をジエチルエーテルで摩砕した。

収量８．７１ 上記で得られた物質５００りを実施例２５ｄと同様にし
てクロマトグラフィーにより精製した。

収量３４１■、〔α〕竪＝−６０．８°（ｃ　＝　１　
、水中）アミノ酸分析によるペプチド塩基含有量ニア７
％ｈ）　　　Ｈ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）
−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ　トリアセテートジエチル
アミン３．３２ｄをジメチルホルムアミ１’２０ｍ中Ｆ
ｍｏｃ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ　（ｓ　ｔＢｕ）−Ａ
ｒｇ−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ　（粗製）五３９の溶液に添加
した。室温で１０分間放置後、混合物を真空下に濃縮し
た。

残存物をエーテルで摩砕し、吸引濾過した。

収−ｆ　２．７　ｇ この物質を実施例２５ｄと同様にクロマトグラフィーに
より精製した。

収量ｔ３２９、〔α〕’、＝−４２．４°（Ｃ＝１、水
中）アミノ酸分析によるベプチｒ塩基含有量ニア２チ実
施例　３２ シクロ（Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｄ
−Ｖａｌ）ａ）　　Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｏ
ＨＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−００ｂｔ　９．９７．９を室
温で、ジメチルボルムアミド１０〇−中アルギニン５．
４８１１＜　２０ミリモル）、ＨＯＯｂｔ　５．２６　
Ｊおよび過塩素酸ピリジニウム＆６１１の攪拌懸濁液に
添加した。混合物を全部溶解するまで攪拌し、−夜装置
した。

次にこれを濃縮し、残存物に水を添加した。

ＮａＨＣＯ３溶液を添加して−を７に調整した。沈殿を
吸引濾過し、乾燥した。； 収量１ｃＬ２１１１〔α］’、ｐ＝＋２９．２°（ｃ＝
１、メタノール中） ｂ）　　Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−
ＯＢｚｌＤＣＣ５，３Ｎを０℃で、ジメチルホルムアミ
Ｐ７５ｍｌ中Ｆｒｎｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＯＨ７
，６４１（１５ミリモル）、Ｈ−Ｄ−Ｍａｌ−ＯＢｚｌ
　トシレート５．７１１およびＨＯＯｂｔ　２．４５　
＆の攪拌溶液に添加した。通常どおりの処理を行ない、
残存物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配
した。次に酢酸エチル溶液を水で撮とうしながら抽出し
、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。

収ｉ８．２．９、〔α〕ｖ＝＋１１．２°（ｃ＝１、メ
タノール中）ｃ）　　Ｈ−Ｄ−Ｌｓｕ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖ
ａｌ−ＯＢｚｌジエチルアミノアミ　２．０５ｙｇをジ
メチルホルムアミ　　）’６０ｍｊ　中　Ｆｍｏｃ−Ｄ
−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｍａｌ−ＯＢｚｌ　　８．０４
．１１１．５ミＩＪモル）の溶液に添加した。混合物を
室温で１５分放置し、濃縮した。残存物をｎ−被ンタノ
ールとＮａＨＣＯ３溶液との間に分配した。

ペンタノール層を濃縮し、残存物をジエチルエーテルで
摩砕した。

収量五８ｙ、〔α〕￥）。＝−３，０°（Ｃ＝１、メタ
ノール中）ｄ）　　　Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｄ−Ｌ
ｅｕ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−○ＢｚｌゾアセテートＤＣ
Ｃ１，６５ＩＩを０℃でゾメチルホルムアミド７５ａｌ
中Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｘｌｅ−ＯＨ（実施例９ｂ参照）３
．１６．！ｉ’１Ｈ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ
−ＯＢｚｌ　ｌ　５７９、ＨＯＯｂ　ｌ、　１．２３１
および過塩素酸ピリジニウム１．３５．９の攪拌溶液に
添加した。通常どおりの後処理を行かい、残存物をｎ−
ペンタノールと半飽和ＮａＨＣＣｌ３溶液との間に分配
した。ｎ−ペンタノール層を濃縮し、残存物を酢酸エチ
ルで摩砕し、そして吸引濾過した。物質を５段階の酢酸
エチルと１０％酢酸水溶液との間の向流分配に付した。

化合物は酢酸層に存在した。これらを合わせて濃縮した
。残存物をジエチルエーテルで摩砕した。

収量４．５５！ｉ、（α）２５＝＋１１．４°（ｃ−１
、メタノール中）ｅ）　　Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｄ
−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨジアセテートＺ−
Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ
−ＯＢｚｌ　４．４　Ｅを実施例１ｂと同様にして接触
還元した。

収量３．７ｇ 上記で得られた化合物７７０〜を実施例２５ｄと同様に
クロマトグラフィーにより精製した。

収量３５０■、〔α］２ｊ＝−１０．６°（ｃ＝１、水
中）ｆ）　　シフｏ（Ｄ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｌｅｕ
−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ）ジアセテートＨ−Ｄ−Ａｒｇ−
１１ｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨノアセ
テート（粗製）２ｇを実施例３０と同様にして相当する
ツバ−クロレートに転換した。

収量１．７８　ｇ 上記で得られた物質６５６■（１ミリモル）を実施例３
０と同様にして環化した。

収量６８３１Ｍ９ 上記で得られた物質を実施例２５ｄと同様にしてクロマ
トグラフィーにより精製した。

収量３６６■、〔α］２ｊ＝＋２０．５°（ｃ　＝　１
　、水中）使用した略号 アミノ酸に対して使用した略号は、例えばｒＥｕｒｏｐ
、Ｊ、ＢｉｏｃｈｅｍＪ　１３Ｂ、９　（１９８４）に
記載のベプチＰ化学上通常に用いられる３文字コーｒに
対応している。他の略号については下記のとおりである
。

Ｂｏｃｔ−ブチルオキシカルボニル Ｂｚｌ　　ベンジル Ｆｒｎｏｃ　　９−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ルＭｅ　　　メチル Ａｃ　　　アセチル ＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミドＦＡＢ　　高速
原子衝撃（ｆａｓｔ　ａｔｏｍ　ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎ
ｔ）ＨＯＢｔ　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＭ
　　分子ピーク Ｚ　　　ベンジルオキシカルボニル ＮＳｕ　　スクシンイミＰ Ｔｃｐ　　２，４．５−）リクロロフェニルＨＯＯｂｔ
　３−に：）Ｆｏ＋シー４−オ＊７−３．４−ノヒｒロ
ーベンゾ［ａ］−１，２，３−トリアジン ＤＣ［（Ａ　　ジシクロヘキシルアミン特６午出頚人　
　ヘキスト・アクチェンゲセルシャフト代　堆　人　　
弁理士　　高　　木　　千　　嘉“外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I Ｒ＾Ｎ−Ｌ−Ｎ−Ｂ＾２−Ｒ＾Ｃ（ I ） 〔式中、Ｒ＾Ｎは式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＾２は水素または式Ｒ−〔Ａ〕＿ｎ−ＮＨ
   −の基を表し； Ｒ＾３はアミノ、グアニジノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）−ア
   ルキルアミノまたはジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿３）−アルキル
   アミノを表わし； ｍは１から６の整数を表わし； Ａは式−ＮＨ−ＣＲ＾４Ｒ＾５−ＣＯ−の基を表わし；
   Ｒは水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルカノイル、（Ｃ＿
   ７−Ｃ＿１＿１）−アロイルただし芳香族基部分は場合
   により（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４）−アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルチオ
   、ハロゲン、カルバモイル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アル
   コキシカルボニル、および／またはスルフアモイルで１
   置換または２置換されたものであるか、またはメチレン
   ジオキシで１置換されたものを表わすか、または（Ｃ＿
   ５−Ｃ＿７）−シクロアルキル−（Ｃ＿１−Ｃ＿３）−
   アルカノイルまたは（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４）−アリール
   −（Ｃ＿１−Ｃ＿３）−アルカノイルを表わすがただし
   Ｒが水素でない基に含まれる−ＣＨ＿２基は場合により
   −Ｏ−または−Ｓ−で置き換えてもよいものであり； ｎは０または１であり； Ｒ＾４およびＲ＾５は同じかまたは異なつていて水素、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルまたは（Ｃ＿７−Ｃ＿１
   ＿１）−アルカノイルを表わす）の基を表わし； Ｌはｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏまたは式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ＾６
   ）−ＣＯ−の基を表わし； Ｒ＾６は（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルただし場合によ
   り水酸基、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシ、（Ｃ＿１
   −Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル、カルバモイルまた
   は Ｒ−ＮＨ（Ｒは上記のものであるが水素ではないもの）
   で１置換されているものを表わすか、または（Ｃ＿７−
   Ｃ＿１＿１）−アラルキルただし場合により芳香族環が
   （Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシで１置換されているも
   のを表わすか、または３−インドリルメチルを表わし； Ｎはｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏまたは式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ＾７
   ）−ＣＯ−の基を表わし； Ｒ＾７は（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルただし場合によ
   り水酸基、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシ、（Ｃ＿１
   −Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル、カルバモイルまた
   は Ｒ−ＮＨ（Ｒは上記のものであるが水素ではない）で１
   置換されているものを示すか、または（Ｃ＿７−Ｃ＿１
   ＿１）−アラルキルただし場合により芳香族環が（Ｃ＿
   １−Ｃ＿６）−アルコキシで１置換されているものを表
   わすか、または３−インドリルメチルを表わし； Ｂ＾２は好ましくは式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒとｍは上記のもの）の基を表わし；Ｒ＾Ｃは
   式−ＮＲ＾９−ＣＨ（Ｒ＾８）−（ＣＯ）＿ｐ−Ｒ＾１
   の基を表わし；Ｒ＾８はＲ＾７と同じものを表わすがた
   だし−ＮＨ−に対してβ位のＣＨ、ＣＨ＿２またはＣＨ
   ＿３基は場合によりモノヒドロキシル化されているもの
   であり、そして Ｒ＾９は水素を表わすか；または Ｒ＾８とＲ＾９はいつしよになつて−〔ＣＨ＿２〕＿３
   −または−〔ＣＨ＿２〕＿４を表わし； ｐは０または１であり； Ｒ＾１はｐ＝０の場合には水素、水酸基または（Ｃ＿１
   −Ｃ＿６）−アルコキシを表わし；Ｒ＾１はｐ＝１の場
   合にはＯＲ＾１＾０またはＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１を表
   わし；そして、 Ｒ＾１＾０とＲ＾１＾１は同じかまたは異なつていて、
   水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルまたは（Ｃ＿７−
   Ｃ＿１＿１）−アラルキルを表わすか；またはＮＲ＾１
   ＾０Ｒ＾１＾１はピロリジノ、ピペリジノまたはモルフ
   オリノを表わすか；または ｐは１であり； ＲとＲ＾１はいつしよになつて結合手を表わし、そして
   他の基は上記のものである〕の化合物および生理学的に
   許容されるその塩。 ２）Ｌはイソロイシン、バリン、スレオニン、セリン、
   Ｏ−（Ｃ＿１−Ｃ＿９）−アルキルスレオニン、Ｏ−（
   Ｃ＿１−Ｃ＿９）−アルキルセリン、ロイシン、プロリ
   ンの基またはグルタミン酸またはアスパラギン酸のω−
   （Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルエステル（好ましくはｔ
   −ブチルエステル）の基を表わし； Ｎはバリン、イソロイシン、ロイシン、フエニルアラニ
   ン、トリプトフアン、チロシンただし場合によりＯ−（
   Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル化されたもの、グルタミン
   、アスパラギン、γ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルグ
   ルタメートまたはβ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルア
   スパルテートまたはε−アシル−リジンの基を表わし、
   そして Ｂ＾２はＡｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、ＬｙｓまたはＤ−Ｌｙｓ
   を表わす特許請求の範囲第１項に記載の式 I の化合物
   および生理学的に許容されるその塩。 ３）ｐが１であり、ＲとＲ＾１はいつしよになつて結合
   手を示す特許請求の範囲第１または２項に記載の式 I
   の化合物および生理学的に許容されるその塩。 ４）ＲとＲ＾１がいつしよになつて結合手を示すもので
   はない特許請求の範囲第１または２項に記載の式 I の
   化合物および生理学的に許容されるその塩。 ５）フラグメントを末端カルボキシル基またはその反応
   性誘導体と結合するか、遊離アミノ基を有する適切なフ
   ラグメントと結合すること、ただしその際適切には他の
   官能基の保護のために一時的に導入した保護基（複数も
   可）を除去すること、および適切な場合にはこのように
   して得た化合物を生理学的に許容されるその塩に転換す
   ることよりなる特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１
   項に記載の式 I の化合物の調製方法。 ６）特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の
   式 I の化合物の医薬としての使用。 ７）特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の
   式 I の化合物の利尿作用およびナトリウム尿排泄作用
   を有する医薬としての使用。 ８）特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の
   式 I の化合物を含有する医薬品。 ９）特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の
   化合物を担体、そして適切な場合には他の添加剤および
   助剤とともに、投与に適する形態に転換することを含む
   特許請求の範囲第８項に記載の医薬品の調整方法。