JPS62280220A - 高分子量ポリラクチド又はポリグリコリドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 （産業上の利用分野） 本発明は礼酸、グリコール酸の脱水重縮合反応によって
得られるポリラクチド、ポリグリコリド又はそれらの共
重縮合体の製造方法に関し、珠に徐放性重合体として有
用なる高分子量のポリラクチド、ポリグリコリド又はそ
れらの共重縮合体を提供することを目的とするものであ
る。

ポリラクチド、ポリグリコリド又はそれらの共重縮合体
は徐放性重合体として、縫合糸等の生体分解性医用材料
、除草剤、土壌殺菌剤等の土壌処理用農薬組成物、マイ
クロカプセルとしての基剤等として、近年多方面に利用
されている。

この徐放性重合体が具イｆすべき条件として、農薬組成
物の場合では長期間にわたり薬剤成分を放出することが
必要とされ、そのためには適度に高分子量であることが
必要である。　また医用材料として使用される場合につ
いても重合体材料が生体に癒合するまでの期間に必要な
強度を保持し、その後は速やかに分解吸収されることが
必要であり、同様に高分子量の重合体が要求されている
。

（従来の技術） 高分子量のポリラクチド、ポリグリコリド等を得る方法
として一般に１し酸、グリコール酸からラクチド、グリ
コリドを製造し、これを６１１環重合してポリラクチド
、ポリグリコリドを製造する方法が知られているが、こ
の方法によると高分子量のものが得られる反面、ラクチ
ド、グリコリドの袈造に際して多大の労力と費用を必要
とし、経済的でない、　また別の方法として、１Ｌ酸、
グリコール酸から直接ポリラクチド、ポリグリコリドを
得る方法があるが、この方法は簡易な重縮合方法である
反面、高分子量の重縮合体力！得られない。

（発明が解決しようとする問題点） そこで本発明者らは安価で高分子量の重縮金品を得べく
、１し酸、グリコール酸からの直接重縮合法による検討
を行った。

ｆＬ酸、グリコール酸の直接重縮合反応は、二塩基酸と
多価アルコールによるエステル化反応と同様に逐次反応
であり、反応時間と共に分子量は増大する。　しかしこ
の反応は平衡反応であり、その平衡定数が著しく小さい
ため、分子量を増大させる為には触媒を必要とする。

一般にこの種の触媒として金属塩、金属酸化物等が使用
されるが、１ＬＰ！！、グリコール酸等のオキシ酸の場
合には、たとえｆＬ縮合反応でエステル結合が生成して
もポリマーの分解作用も併有するため、この作用により
高分子量の重縮金品を得ることば困難であった。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らはこれらの知見をもとに高分子量のポリラク
チド、ポリグリコリド又はそれらの共重縮合体を得べく
、乳酸、グリコール酸の直接脱水重縮合法から得られる
重縮合体を、更に高分子量化する方法について鋭意研究
を進めたが、その結果、これらの重縮合体をジクロリド
化合ＯＩ等の酸塩化物と反応させた後、溶融重縮合反応
を行わせるか、又はアミン化合物を添加反応させること
により、前記重縮合体を更に高分子量化させることが容
易であることを見い出し、本発明を完成させたものであ
る。

即ち、本発明は低分子量のポリラクチド、ポリグリコリ
ド又はそれらの共重縮合体を、ジクロリド化合物又は塩
化チオニルから選ばれた酸塩化物と反応させた後、溶融
重縮合反応を行わせるか、又はアミン化合物を添加反応
させることからなる高分子量ポリラクチド、ポリグリコ
リド又はそれ・　らの共重縮合体の製造法に関する。

（作　用） 本発明に使用するモノマーは、乳酸、グリコール酸であ
って、１Ｌ酸に関してはＤ型またはＬ型のいずれであっ
ても、あるいはラセミ体であってもよい。

反応を行う際にこれらの濃度について特に限定はされな
いが、重縮合反応開始時の濃度が低い場合には反応の切
期に生成するオリゴマー等の揮散量が多くなり、収率が
低下することがら、モノマー濃度が低い場合には開始前
、適度に濃縮を行い使用することが望ましい。

！！縮縮尺反応、ｆＬ酸、グリコール酸、又は乳酸とグ
リコール酸の混合物を、無触媒或いは触媒としてスズ化
合物等を添加後、減圧下、又は窒素ガス等の不活性ガス
の導入下で、１５０〜２５０°Ｃに加温をしながら行う
。

反応の開始後、重縮合体の分子量は逐次上昇し、開始後
１〜１０時間で重縮合体の数平均分子量は１０００〜６
０００の範囲となる。　本発明で使用する（氏分子量の
ポリラクチド、ポリグリコリド又はそれらの共重縮合体
の分子量としては、通常この範囲のものであり、分子量
が６０００を超えるものを使用しても別設支障はないが
、この範囲のものを直接脱水重縮合法により得ることは
困難であり、実質上これ以上のものを用いることは経済
的に好ましくない。　また、分子量が１０００を下回る
と、本発明の高分子量重縮合体を得ることが極めて困難
となる。

尚、重縮合反応時に逐次上昇する重縮合体の数平均分子
量は、一定時間毎に反応液を採取し、次の方法で分子量
測定を行う。

く分子量測定方法〉 反応液の約１ｇを２０ｍ【のベンジルアルコールに力１
１熱溶解し、冷却後フェノールフタレ・インを指示薬に
用゛い０．０２５Ｎの水酸化カリウムのベンジルアルコ
ール溶液で滴定する。　滴定に際しては空気中の二酸化
炭素等の妨害を除去するためＮ２ガスを導入しながら窒
素雰囲気下で行う。

１１１ｉ２値より次式により重縮合体の分子量を求める
。

但しＷ：重縮合体重量（ｇ） ｆ　　：　　Ｑ、０２５Ｎ水酸化カリウム？８液のファ
クターＳ　：　　　　　　　　　°　　　　　　　　　
滴２推（ソン７°ル）（ｍｌ）Ｂ　：　　　　　　　　
　°　　　　　　　　　滴定量（７″′Ｖンク）（ｆｆ
ｌｌ）Ｍｎ＝　重縮合体の数平均分子量 尚、この方法は重縮合体末端基のカルボキシル基量を定
量することにより、この値から分子量を算出し求めるも
のであり、本発明でいう分子量は数平均分子量をいう。

この様にして得られるポリラクチド、ポリグリコリド又
はそれらの共を縮合体を有機溶媒に５〜６０ｆｆｌｆｆ
ｉ％の濃度で溶解させる。

有機溶媒としては、上記重縮合体を溶解するものであれ
ば何れのものでもよいが、ベンゼン、クロルベンゼン、
ｌ・ルエン、キシンン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等の使用が一般的である。

次いで、本発明ではこの重縮合体溶液に酸塩化物を添加
し、重縮合体末端基を酸クロリド化することにより活性
化させる。　本発明で用いる酸塩化物としては、塩化チ
オニル、又はジクロリド化合物である塩化オキサリル、
塩化サクシニル、二塩化テレフタロイル等が挙げられる
。

尚、これら以外の酸塩化物として、例えばモノクロリド
化合物である塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ベ
ンゾイル等を用いた場合には末端基の酸クロリド化は行
えるが、本発明でいう高分子量化を行うことができない
。

また酸塩化物は、重縮合体の分子鎖末端のカルボキシル
基量に対し、０．２５〜２モルの範囲で使用する。　即
ち、０．２５モルを下回ると本発明の高分子量化が達成
できず、また２モルを上回ると高分子量化は可能であっ
ても、前記酸塩化物を重縮合体中に多含する結果、得ら
れた高分子量ｇＬ重縮合体劣化を誘起し、低分子量化す
ることより好ましくない。

尚、前掲の１重縮合体の分子鎖末端のカルボキシル基量
は、前記分子量測定法によって算出する重縮合体の数平
均分子量から、次式により算出されるものである。

Ｘ＝　　− ｎ 但しＸ：重縮合体のカルボキシル基ｉ（ｍｏｌ／ｇ）＋
１ｎ：重縮合体の数平均分子量 酸塩化物の添加後反応は、温度２０〜１００℃で０，５
〜１０時間攪はん下で行う。

この時の温度と時間の関係は、一般に相反する関係にあ
り、２０°Ｃでは８時間、６０°Ｃでは４時間、１００
０Ｃでは１時間となる。

このようにして得られる酸塩化物と反応後の重縮合体溶
液を、減圧下又は窒素ガス導入下で適度に加温し、有機
溶媒を除去した後、続いて１５０へ一２５０°Ｃに加温
して溶融重縮合反応を１〜１０時間行うことにより本発
明の高分子量重縮合体を得ることができる。

また他方、前記酸塩化物と反応後の重縮合体溶液に、ア
ミン化合物を添加反応させることによっても、本発明の
高分子１重縮合体を得ることができる。

その方法として、先ずアミン化合物は、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、とリジン等を使用し、酸塩化物処理前の重縮
合体の分子鎖末端のカルボキシル基量に対し、０．５〜
２モルの範囲となる割合で添加する。　これを反応温度
３０〜１００°Ｃで、１〜８時間反応させることにより
、本発明の高分子量重縮合体を得ることができる。

この様にして得られる本発明の高分子量ポリラクチド、
ポリグリコリド又はそれらの共ｉ縮合体の分子量は高く
、通常の直接脱水重縮合法でｆ′Ｆられる重縮合体の分
子量は、触媒無添加系で約４０００、スズ化合物等の触
媒添加系では約７０００が各々限界であるのに対して、
本発明の方法によれば、この分子量は約４００００にま
で上昇させることが可能である。

従って、本発明品が高分子量であるがために、重縮合体
の分解性が著しく低く、またこの重縮ぞ体を成型した際
の強度が大きい等の優れた特性を有する。　因って、徐
放性基剤として例えば生イ（吸収材料、医薬、農薬等の
薬剤徐放性マトリックス、マイクロカプセル基剤、土壌
改良剤への利月のみならず、崩壊性農業用フィルム、界
面活性剤、果実の品質向上剤、気体分離透過膜等、幅広
い利用用逮をイｆする。

更に本発明品は、ある一定期間までの分解性か著しく低
く、その後急速に分解が進行するという従来の直接脱水
重縮合法で得られなかった分解’＋１７性を有すること
より、例えば薬剤除放性マトリックスに応用した場合に
は、薬剤の放出俊速やかに重縮合体基剤が分解する等の
長所を有する。

（実施例） 以下に本発明の実施例を掲げて説明を行うが、本発明は
これらに限定されるものではない。

尚、％は特にことわらない限り全て重量％を示す。

実施例１ 攪はん機、温度計、コンデンサーを備えた５００ｆｆｉ
Ｉ容の三つロフラスコに９０％Ｌ−テｌ、　＠　４００
（を入れ、攪はん下、温度８５°Ｃ，減圧度１００ｍｍ
ＨｇでＬ−＝１．酸を濃縮した９ 約４５ｇの水が流出した後、温度、減圧度を除々に上昇
し、２００°Ｃ１Ｌ５ｍｍＨｇで１２時間の反応を行っ
た。

この時得られた重縮合体の数平均分子量は３１００であ
った。

実施例２ Ｎ２ガス導入管、温度計、コンデンサーを備えた２００
１１１１容ガラス製の反応器に、９０％Ｌ−７Ｌ酸９０
ｊとグリコール酸６０．８［を入れ、Ｎ２ガスを３００
ｍ１／ｍｉｎの流量で溶液中に吹込みながら、温度を２
０５°Ｃに昇温しな。この温度を保持しつつ１０時間の
反応を行った。

この時得られた正縮合体の数平均分子量は３２００であ
った・ 実施例３ 実施例１と同じフラスコに９０％ＤＬ−乳酸４００ｇを
入れ、攪はん下、温度９０°Ｃ，減圧度１００ｍｍＨｇ
−′Ｃ−０Ｌ−１し酸を濃縮した。

約４５トの水が流出した後、塩化第一スズ（Ｓｎｃｌｐ
・２ＨａＯ）を０１８ｇ添加し、温度、減圧度を徐々に
上昇し、２０５°Ｃ１１０Ｃ１１Ｏで８時間の反応を行
った。

この時得られた重縮合体の数平均分子量は６０００であ
った。

実施例４ 実施例１で得られた重縮合体（分子鎖末端のカルボキシ
ル某社３．２３Ｘ１０−’ｍａｔ／ｇ）の１００ｇを粉
砕し、実施例１と同様のフラスコに入れ、ベンゼン２０
０ｍ１を加えて攪はん下重縮合体を溶解した。

これに第１表に示した塩化チオニル及び各種の酸塩化物
の所定量を添加し、８２°Ｃ１４時間の反応を行った。

次いで、減圧度１００１！ｌｌｌｌＨｇでベンゼンを除
去した後、２０５°Ｃ，減圧度１５ｍｍＨｇで４時間の
反応を行った。

反応後の重縮合体をクロロホルム２００ｍ１に溶解させ
、次にこれを多量のメタノール中に析出し、更にメタノ
ールで洗浄後、３０°Ｃで一任夜真空乾燥した。

この様にして得た重縮合体の数平均分子量を測定し、結
果を第１表に示した。

実施例５ 実施例２で得られた重縮合体（分子鎖末端のカルボキシ
ル基ｌ　３．Ｌ３ＸＩＱ−’ｍｏｌ／ｇ）ノ１００ｇを
粉砕し、実施例１と同様のフラスコに入れ、トルエン２
００ｉ１を加えて攪はん下重縮合体を溶解した。

これに塩化オキサリル４．８ｇ（３，３８Ｘ１０−２ｍ
ｏｌ）を添加し、７８℃、６時間の反応を行った。

次いで、トリエチルアミン４．０ｇ（３，９６Ｘ１０−
２ｍｏｌ）を反応系に徐々に滴下し、８３℃、２時間の
反応を行なった。

反応後の重縮合体を多量のメタノール中に析出し、更に
メタノールで洗浄後、３０°Ｃで一任夜真空乾燥した。

この様にして得た本発明重縮合体の数平均分子量は１７
８００であった。

実施例６ 実施例３で得られた重縮合体（分子鎖末端のカルボキシ
ル基ｊＪｆ　１．２９Ｘ１０−’ｍｏｌ／ｇ）のＢｏｇ
を粉砕し、実施例１と同様のフラスコに入れ、キシレン
２５０１１を加えて攪はん下重縮合体を溶解した。

コｎ　ｉ：　ｉ　化”ｆ　クシ＝　ル３．Ｏｇ（１，９
４Ｘ１０−２ｍａｌ）を添力［し、８５℃、５時間の反
応を行った。

次いで、減圧度５０ｍｍＨｇでキシレンを除去した後、
２０υＣ，ｉＪ＆圧度８ｍＩＩＩＨｇで５時間の反応を
行った。

反応後の重縮合体をクロロホルム３００ｍ１ｌ：溶解さ
せ、次にこれを多量のメタノール中に析出し、更にメタ
ノールで洗浄後、３０°Ｃで一任夜興空乾燻した。

この様にして得た本発明重縮合体の数平均分子量は３７
７００であった。

実施例７ 実施例４で得た本発明及び比較例の重縮合体を使用し、
重縮合体の加水分解性を調べた。

試験方法は、これらの重縮合体を粉砕して２４〜４８ｍ
ｅｓｈとしたものを、５０ｍ１容のスクリュウ瓶に１０
０ｇづつ採り、水３０ｍ１を加え密閉し、３７°Ｃ恒温
で保存した。

これを所定期間放置した後、重縮合体の乾燥」量を測定
し、次式により重縮合体の加水分解率を求めた。

但しＹ−重縮合体の加水分解率（％） Ｗ：ｉ縮合体の乾燥後の重量（ｇ） 結果を第２表に示した。

第２表

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 低分子量のポリラクチド、ポリグリコリド又はそれらの
   共重縮合体を、ジクロリド化合物又は塩化チオニルから
   選ばれた酸塩化物と反応させた後、溶融重縮合反応を行
   わせるか、又はアミン化合物を添加反応させることから
   なる高分子量ポリラクチド、ポリグリコリド又はそれら
   の共重縮合体の製造法。